ES2308274T3

ES2308274T3 - Procedimiento para fabricar multiparticulados farmaceuticos.

Info

Publication number: ES2308274T3
Application number: ES04799005T
Authority: ES
Inventors: Leah E. c/o Pfizer Global Res. & Dev. APPEL; M. D. c/o Pfizer Global Res. & Dev. CREW; D. T. c/o Pfizer Global Res. & Dev. FRIESEN; R. J. c/o Pfizer Global Res. & Dev. RAY
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2003-12-04
Filing date: 2004-11-24
Publication date: 2008-12-01
Anticipated expiration: 2024-11-24
Also published as: AR046467A1; IL175655A0; BRPI0417360A; CN1889932A; DK1691787T3; DE602004014805D1; TW200529887A; ATE399536T1; SI1691787T1; NO20063113L; KR100844628B1; CA2547774A1; TWI270381B; WO2005053655A1; RU2331410C2; EP1691787B1; US7951403B2; RU2006119446A; JP2007513145A; KR20060109479A

Abstract

Un procedimiento para formar multiparticulados, que comprende proporcionar un fármaco en forma cristalina que incluye una especie volátil que tiene una presión de vapor de al menos 1 KPa) a una temperatura operativa T seguida de las siguientes etapas: (a) formar una mezcla fundida que comprende dicho fármaco y un vehículo a dicha temperatura T; (b) formar gotas de dicha mezcla fundida; y (c) congelar dichas gotas en un medio de congelación para formar multiparticulados que comprenden dicho fármaco y dicho vehículo en el cual dicha especie volátil se añade durante al menos una de las etapas (a), (b) y (c).

Description

Procedimiento para fabricar multiparticulados farmacéuticos.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar multiparticulados que comprenden un fármaco cristalino suspendido en un vehículo que mantiene la forma cristalina deseada del fármaco en el multiparticulado.

Es bien sabido que algunos fármacos son capaces de existir en diferentes formas cristalinas. Un ejemplo específico de un fármaco que existe en una de las diversas formas cristalinas es la azitromicina, para la cual se han identificado hasta ahora al menos 13 formas cristalinas diferentes. Véase La publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 20030162730 comúnmente reconocida.

También es bien sabida que las diferentes formas cristalinas de un fármaco pueden tener diferentes propiedades. Por ejemplo, las diferentes formas cristalinas pueden variar en lo relativo a solubilidad en agua, estabilidad física (el grado al cual la forma permanece en su estado cristalino o amorfo), reactividad química y eficacia terapéutica.

Los fármacos cristalinos se pueden administrar en forma de multiparticulados. Los multiparticulados comprenden una multiplicidad de partículas cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil deseada de un fármaco. Se presentan otros ejemplos de multiparticulados en, por ejemplo Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994) y Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989).

Un procedimiento especialmente eficaz de formar multiparticulados es por un procedimiento de fusión-congelación. Este procedimiento implica formar una mezcla fundida que comprende el fármaco en forma cristalina y un vehículo, atomizar la mezcla para formar gotas y enfriar las gotas para formar los multiparticulados. Un problema que surge cuando se forman multiparticulados usando un procedimiento de fusión-congelación es que la forma cristalina inicial del fármaco es susceptible de cambiar desde la forma cristalina deseada a otra forma menos deseable.

La conversión de un fármaco desde una forma cristalina a otra durante el procedimiento usado para formar el multiparticulado puede ser indeseable por una cualquiera de diversas razones. El fármaco en una forma cristalina puede tener propiedades que son superiores a las de otra forma cristalina, tal como una mayor solubilidad en agua en una forma comparada con otra. Alternativamente, el fármaco cuando se convierte en la forma amorfa u otra forma cristalina puede tener una menor estabilidad química; por ejemplo la forma amorfa u otra forma cristalina puede ser más reactiva con el vehículo o más propensa a la oxidación que la forma cristalina deseada. Además, algunas formas cristalinas pueden tener diferentes biodisponibilidades.

Por lo tanto, lo que se necesita es un procedimiento para formar multiparticulados que contienen un fármaco en los cuales la conversión del fármaco en otra forma cristalina o en la forma amorfa se mantiene en niveles aceptablemente bajos.

Breve sumario de la invención

Algunas formas farmacológicas cristalinas incluyen especies volátiles en la estructura de cristal. Ejemplos de tales formas cristalinas y sus especies volátiles correspondientes incluyen hidratos, que incorporan agua; solvatos, que incorporan un disolvente; y una forma de sal, que incorpora un contraión que es capaz de convertirse en una especie volátil, tal como acetato o un clorhidrato. La azitromicina en la forma de dihidrato cristalino es un ejemplo de una forma cristalina que incluye el agua de la especie volátil. Un ejemplo de una forma de sal de un fármaco cristalino que incorpora un contraión capaz de convertirse en una especie volátil es clorhidrato de cetiricina, que incluye un contraión de cloruro como especie volátil. Un mecanismo que hace que algunos fármacos también de forma durante un procedimiento de fusión-congelación es que la forma cristalina del fármaco pierde tal especie volátil y se convierte de la forma cristalina inicial o deseada en otra forma cristalina o en la forma amorfa.

La presente invención es un procedimiento mejorado de fusión-congelación para formar multiparticulados que contienen un fármaco en forma cristalina en el cual la forma cristalina del fármaco incluye una especie volátil, concretamente, la adición de la especie volátil bien a la mezcla fundida de fármaco y vehículo o a una atmósfera en contacto con la mezcla fundida (i) durante la formación de la mezcla fundida o (ii) durante su formación en gotas o (iii) durante ambas (i) y (ii). Preferiblemente, se añade suficiente especie volátil de modo que la actividad de la especie volátil en la mezcla fundida y/o en la atmósfera sea igual o superior a la actividad de la especie volátil en la forma cristalina del fármaco a la temperatura operativa máxima del procedimiento de fusión-congelación. La conversión no deseada de formas farmacológicas cristalinas en otras formas se mantienen en niveles aceptables añadiendo la especie volátil, lo cual mantiene eficazmente una actividad elevada de la especie volátil en la mezcla fundida o en una atmósfera en contacto con la mezcla fundida, o en ambas, manteniendo de este modo un gradiente de potencial bajo por pérdida de la especie volátil de la forma cristalina deseada, lo cual a su vez mantiene el fármaco en la forma cristalina deseada durante la formación de los multiparticulados, formando de este modo multiparticulados en los cuales el fármaco está presente sustancialmente en su forma cristalina.

\newpage

En una realización separada, los multiparticulados se forman usando un procedimiento de fusión congelación que comprende las etapas de: (a) proporcionar un fármaco capaz de existir en forma cristalina que incluye una especie volátil que tiene una presión de vapor de al menos 0,01 atmósfera a una temperatura operativa T; (b) formar una mezcla fundida que comprende el fármaco y un vehículo a la misma temperatura T; (c) formar gotas a partir de la mezcla fundida; (d) solidificar las gotas en un medio de congelación para formar multiparticulados que comprenden el fármaco y el vehículo, y (e) añadir una cantidad de la especie volátil en al menos una de las etapas (b), (c) y (d). El fármaco puede inicialmente estar presente como (1) una forma farmacológica cristalina, o (2) una mezcla de formas farmacológicas cristalinas. La cantidad de especie volátil añadida e la etapa (e) es suficiente para proporcionar un grado relativo de mejora en la cristalinidad del fármaco de al menos 1,1 en comparación con un multiparticulado fabricado usando un procedimiento de control. El procedimiento de control es el mismo que el anterior, pero sin la adición de especie volátil.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

Los multiparticulados fabricados por el procedimiento de la presente invención comprenden un fármaco cristalino y un vehículo.

El término "multiparticulado" significa una forma de dosificación que comprende una multiplicidad de partículas cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil deseada del fármaco. Las partículas tienen generalmente un diámetro medio de aproximadamente 40 a aproximadamente 3.000 \mum, preferiblemente de 50 a 1.000 \mum y más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 \mum. Aunque los multiparticulados pueden tener cualquier forma y textura, se prefiere que sean esféricos, con una textura de superficie lisa. Estas características físicas tienden a mejorar propiedades de flujo, "sensación en boca", facilidad para tragar y facilidad de recubrimiento uniforme, si se requiere.

Tal como se usa en la presente invención, el término "aproximadamente" significa el valor especificado \pm el 10% del valor especificado.

Fármacos

Los multiparticulados fabricados por el procedimiento de la presente invención incluyen un fármaco. El término "fármaco" tal como se usa en el presente documento incluye, a título de ejemplo y sin limitación, cualquier sustancia fisiológica o farmacéuticamente activa que produce un efecto localizado o sistémico en animales. Se entiende que el término "animales" incluye los mamíferos, incluyendo los seres humanos y otros animales.

Al menos el 70% en peso del fármaco presente en el multiparticulado formado por el procedimiento de la invención debería estar en la formar cristalina deseada. Preferiblemente, el fármaco en la composición es "sustancialmente cristalino", lo cual significa que la cantidad de fármaco en la forma cristalina deseada en el multiparticulado es al menos aproximadamente el 80% en peso. Más preferiblemente, el fármaco en la composición es "casi completamente cristalino", lo cual significa que la cantidad de fármaco en la forma cristalina deseada en el multiparticulado es al menos aproximadamente el 90% en peso. Más preferiblemente, el fármaco en el multiparticulado es "esencialmente cristalino", lo cual significa que la cantidad de fármaco en la forma deseada en el multiparticulado es al menos aproximadamente el 95% en peso.

El fármaco puede ser cualquier fármaco que se puede administrar en forma cristalina en multiparticulados, y en el cual la forma cristalina deseada incluye una especie volátil. La especie volátil puede ser agua o disolvente, o puede ser una contraión que es capaz de convertirse en una forma volátil. En general, la especie volátil debería ser suficientemente volátil de modo que la forma farmacológica cristalina se mantenga en un contenedor abierto a la máxima temperatura de procesamiento del procedimiento de fusión-congelación, una parte sustancial de la especie volátil se pierde a lo largo de un periodo de aproximadamente 30 minutos. Generalmente, esto significa que la presión de vapor de la forma libre de la especie volátil es al menos 1kPa (0,01 atm) a la máxima temperatura operativa del procedimiento de fusión-congelación. Preferiblemente, la presión de vapor de la forma libre de la especie volátil es al menos 5 kPa (0,05 atm) y más preferiblemente al menos 10 kPa (0,1 atm).

Las formas cristalinas ejemplares que incorporan agua como la especie volátil son hidratos farmacológicos, tales como monohidratos, dihidratos, hemihidratos, sesquihidratos, etc. Los fármacos ejemplares capaces de existir en formas cristalinas que contienen agua incluyen dihidrato de azitromicina, dihidrato de sildenafil. monohidrato de doxiciclina, monohidrato de clorhidrato de ziprazidona, tetrahidrato de benzatina de penicilina G, trihidrato de amoxicilina y trihidrato cálcico de atorvastatina.

Otras especies volátiles ejemplares son disolventes presentes en estructuras de cristal solvatadas. Tales disolventes incluyen etanol, n-propanol, isopropanol, propilenglicol, ciclohexano, tetrahidrofurano, actona y acetonitrilo. La forma cristalina puede también incluir dos o más disolventes volátiles, o uno o más disolventes volátiles y agua. Los fármacos ejemplares capaces de existir en formas cristalinas de solvato incluyen monohidrato de azitromicina/solvato de monociclohexano, monohidrato de azitromicina/solvato de hemietanol, monohidrato de azitromicina/solvato de monotetrahidrofurano, monohidrato de azitromicina/solvato de hemo-n-propanol y hemihidrato de hemietanolato HCl de doxiciclina.

Otra especie volátil ejemplar es el contraión de cloruro, que puede formar sales de clorhidrato con fármacos básicos. En algunas condiciones de procesamiento, la sal de clorhidrato se elimina del cristal farmacológico, liberando HCl y cambiando la estructura de cristal del fármaco. Fármacos ejemplares capaces de existir en formas cristalinas que incluyen el ión de cloruro incluyen HCl de cetirizina, HCl de ziprasidona, HCl de seudoefedrina, HCl de sertralina, HCl de prazosina, HCl de donepezilo, hemihidrato de hemietanolato de HCl de doxiciclina, y HCl de doxepina.

Otra especie volátil ejemplar más es el contraión de acetato, que puede formar sales de acetato con fármacos básicos. En algunas condiciones de procesamiento, la sal de acetato se elimina del cristal farmacológico, liberando ácido acético y cambiando la estructura de cristal del fármaco. Fármacos ejemplares capaces de existir en formas cristalinas que incluyen el ión de acetato incluyen acetato de megstrol, acetato de fludrocortisona, acetato de mafenida, acetato de noretindrona y acetato de cortisona.

Las clases preferidas de fármacos incluyen, pero no se limita a ellos, antihipertensivos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, agentes anticonvulsionantes, agentes reductores de glucosa en sangre, descongestivos, antihistaminicos, antitusivos, antineoplásicos, betabloqueantes, antiinflamatorios, agentes antisicóticos, potenciadores cognitivos, agentes antiateroscleróticos, agentes reductores de colesterol, agentes antiobesidad, agentes de trastornos autoinmunes, agentes antiimpotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes antiparkisonianos, agentes antienfermedad de Alzeimer, antibióticos, antidepresivos, y agentes antivirales, inhibidores de la glicogen fosforilasa, e inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol

Un fármaco preferido para su uso con la presente invención es la azitromicina. La azitromicina es el nombre genérico para el fármaco 9a-aza-9a-metil-9-desoxo-9a-homoeritromicina A, un compuesto antimicrobiano de espectro ancho derivado de eritromicina A. Por lo tanto, la azitromicina y algunos derivados de la misma son útiles como antibióticos. La azitromicina puede existir en una diversidad de formas cristalinas, que incluyen una amplia variedad de hidratos, solvatos y formas de sal. La invención es apropiada para todas las formas de este tipo donde la forma cristalina incluye una especie volátil tal como se ha definido anteriormente. Los diversos polimorfos de azitromicina cristalina se revelan en la publicación de solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº 20030162730, publicada el 28 de agosto de 2003; las patentes de los Estos Unidos Nº 6.365.574 y 6.245.903; las publicaciones de solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 20010047089, publicada el 29 de noviembre de 2001 y 20020111318 publicada el 15 de agosto de 2002; y las publicaciones de solicitud internacional nº WO 01/00640, WO 01/49697, WO 02/10181 y WO 02/42315. En una realización preferida, la azitromicina está en forma de dihidrato cristalino, descrito en la patente de los Estados Unidos Nº 6.268.489.

Procedimiento de fusión-congelación

Los multiparticulados se forman usando un procedimiento de fusión-congelación, que comprenden tres etapas básicas: (1) formar una mezcla fundida que comprende el fármaco cristalino y el vehículo; (2) atomizar la mezcla fundida para formar gotas; y (3) solidificar las gotas para formar los multiparticulados. Los inventores han encontrado que una clave para mantener la forma cristalina deseada del fármaco durante un procedimiento de fusión-congelación es mantener una alta actividad de especie volátil en la mezcla fundida o en una atmósfera y/o un fluido con el cual la mezcla fundida entra en contacto o tanto en la mezcla como en la atmósfera de la mezcla. La actividad de la especie volátil en la mezcla fundida y/o la atmósfera se mantiene preferiblemente de modo a ser equivalente a o superior a la de la forma cristalina deseada del fármaco. Esto garantiza que la especie volátil presente en la forma cristalina del fármaco permanece en equilibrio con la mezcla fundida y/o la atmósfera previniendo de este modo la pérdida de especie volátil de la forma cristalina deseada del fármaco respecto de la mezcla fundida y/o de la atmósfera.

Tal como se usa en el presente documento, la "actividad" de la especie volátil en fármaco cristalino es una medida relativa de la energía libre de la especie volátil en un estado particular, y es igual a la relación de la fugacidad de la especie volátil en equilibrio con la especie volátil en fármaco cristalino dividido por la fugacidad de la especie volátil pura en las condiciones de procesamiento. Dicho de una manera simplificada, actividad es la concentración de especie volátil normalizada respecto de (i) las concentraciones de especies volátiles puras líquidas o puras sólidas, o (ii) la presión de vapor de especie volátil en equilibrio con la especie volátil pura sólida o pura líquida, dependiendo de la temperatura. En muchos casos, la actividad de especie volátil puede ser aproximada por la relación de la presión parcial de especie volátil en equilibrio con la especie volátil en el fármaco cristalino dividido por la presión de vapor de saturación de la especie volátil en las condiciones de procesamiento. Véase por ejemplo, Lewis et al., Thermodynamics (1961).

La actividad de especie volátil en fármaco cristalino en condiciones de procesamiento se puede determinar experimentalmente por ejemplo, por un ensayo de sorción dinámica de vapor como sigue. Una muestra de fármaco cristalino que contiene la especie volátil se dispone en una cámara que contiene una atmósfera saturada con la especie volátil a la temperatura y la presión absoluta usadas durante el procesamiento de la mezcla fundida. La muestra de deja que se equilibre en estas condiciones y se registra el peso de la muestra. Mientras se mantiene la temperatura y la presión absoluta en la atmósfera, el peso de la muestra de fármaco cristalino se controla a medida que se reduce la presión parcial de la especie volátil en la atmósfera en la cámara. Cuando la presión parcial de la especie volátil en la cámara se reduce por debajo del nivel equivalente a la actividad de especie volátil en el fármaco cristalino, la muestra empieza a perder peso a medida que se pierde especie volátil de la estructura de cristal. A partir de estos datos, se puede determinar la actividad de especie volátil en el fármaco cristalino en las condiciones de procesamiento. Se entiende que el experto en la técnica se dará cuenta que se ha de tener cuidado durante tal evaluación para garantizar que ninguna especie volátil se separe de la estructura farmacológica cristalina (por ejemplo, especie volátil absorbida o condensada sobre los cristales farmacológicos de superficie).

Otro modo de determinar la actividad de especie volátil en fármaco cristalino en las condiciones de procesamiento es midiendo el cambio en el estado cristalino del fármaco en función de la cantidad de especie volátil presente en la mezcla fundida. Una serie de mezclas del fármaco cristalino, el vehículo y cantidades variables de especie volátil se preparan y disponen en recipientes estancos. Los recipientes se calientan a continuación a la temperatura de procesamiento usada para formar los multiparticulados y se mantienen a esta temperatura durante un periodo de tiempo, tal como 90 minutos. Durante este tiempo, una muestra de la atmósfera de los recipientes, es decir, se puede tomar el "espacio superior" de los recipientes y se puede medir la presión parcial de especie volátil en el espacio superior usando técnica estándar, tales como cromatografía. Los recipientes se enfrían a continuación y se puede determinar la concentración de la forma cristalina deseada del fármaco en cada muestra usando técnica estándar, como las descritas anteriormente. La concentración de la forma cristalina deseada del fármaco en la muestran se traza a continuación como función de la cantidad de especie volátil incluida en la mezcla o la concentración de especie volátil presente en el espacio superior. A partir de estos datos, se puede determinar la actividad de especie volátil en el fármaco cristalino en las condiciones de procesamiento.

La cantidad de la forma cristalina deseada del fármaco en las muestras y en los multiparticulados se puede determinar usando el análisis de difracción de rayos X de polvos (PXRD). En un procedimiento ejemplar, se puede llevar a cabo el análisis PXRD sobre un difractómetro Brucker AXS D8 Advance. En este análisis, las muestras de aproximadamente 500 mg se envasan en vasos de muestras Lucite y la superficie de las muestras se alisa usando un portamuestras de vidrio para proporciona una superficie de muestra consistentemente lisa que está a nivel con la parte superior del vaso de muestras. Las muestras se giran en el plano \varphi a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de orientación del cristal. La fuente de rayos X (S/B Kcu_{\alpha}, \lambda=1,54 \ring{A} se opera a una tensión de 45 kV y una corriente de 40 mA. Los datos de cada muestra se recogen a lo largo de un periodo de aproximadamente 20 a 60 minutos en un modo de exploración por detección continua a una velocidad de exploración de aproximadamente 1 a 15 segundos/etapa y una dimensión de etapa de 0,02º/etapa. Se recogen los difractogramas a lo largo del intervalo 2\theta de 4º a 30º.

La cristalinidad de la muestra de ensayo se determina por comparación con dos o más estándares de calibración constituidos por mezclas físicas de fármaco cristalino y vehículo. Cada mezcla física se mezcla durante 15 minutos en un mezclador Turbula. Usando el software de instrumentos, el área bajo la curva de difractograma se integra en el intervalo 2 \theta usando un valor de base lineal. Este intervalo de integración incluye tanto picos específicos de fármaco como son posibles a la par que excluye los picos relacionados con el vehículo. Una curva de calibración lineal del porcentaje de fármaco cristalino respecto del área bajo la curva de difractograma se genera a partir de los estándares de calibración. La cristalinidad de la muestra de ensayo se determina entonces usando estos resultados de calibración y el área bajo la curva para la muestra de ensayo. Los resultados se presentan como el porcentaje medio de cristalinidad de fármaco por masa de cristal.

Como se ha mencionado anteriormente, la actividad de la especie volátil en la mezcla fundida y/o en la atmósfera en contacto con la mezcla fundida es preferiblemente equivalente a o superior a la de la forma cristalina del fármaco mientras se forman los multiparticulados. La cantidad preferida de especie volátil añadida para mantener cualquier pérdida de especie volátil del fármaco cristalino en niveles aceptables se puede determinar a partir de los ensayos descritos anteriormente. Preferiblemente, la presión parcial de especie volátil en cualquier atmósfera en contacto con la mezcla fundida debería ser igual o superior a la de la presión parcial a la cual la muestra de fármaco cristalino empieza a perder peso o cambia la forma cristalina.

Sin embargo, para reducir la velocidad de conversión de la forma cristalina deseada en una forma no deseada, sólo se requiere elevar la actividad de la especie volátil en la mezcla fundida o atmósfera en contacto con la mezcla fundida, bien durante su formación o durante su formación en gotas para formar los multiparticulados. La cantidad de especie volátil añadida bien a la mezcla fundida o a la atmósfera en cuestión puede ser menor a la cantidad necesaria para la actividad en la mezcla fundida o la atmósfera en cuestión para igual la actividad en la forma cristalina. Incluso si la actividad de la especie volátil en la mezcla fundida o la atmósfera en cuestión no puede igualar a la de la forma cristalina del fármaco, la actividad se puede elevar lo suficiente para reducir la pérdida de la forma cristalina deseada a un nivel aceptable.

Es deseable añadir la especie volátil en una cantidad suficiente de modo que la cantidad de fármaco en la forma cristalina deseada en el multiparticulado se incremente respecto de un multiparticulado formado usando un procedimiento de control en el cual no se añade la especie volátil. El procedimiento de control es el mismo procedimiento usado para formar el multiparticulado pero sin la adición de la especie volátil separada de la propia forma cristalina. Por ejemplo, en un procedimiento usado para formar un multiparticulado que comprende un hidrato en el cual se añade agua durante el procedimiento, no se añadiría agua durante el procedimiento de control.

Una medida útil para evaluar la cantidad de especie volátil a añadir durante el procedimiento de fusión-congelación es determinar un grado relativo de mejora en la cristalinidad, lo cual significa la relación de (1) la cantidad de fármaco en un multiparticulado formado usando un procedimiento de control que no está en la forma cristalina deseada respecto de (2) la cantidad de fármaco en un multiparticulado formado por un procedimiento de la invención en el cual no está en la forma cristalina deseada. La cantidad de fármaco que no está en la forma cristalina deseada se puede tomar como el 100% en peso menos la cantidad de fármaco en la forma cristalina deseada. Por ejemplo, si la cantidad de fármaco en el multiparticulado formado por el procedimiento de control que está en la forma cristalina deseada es del 75% en peso, y la cantidad de fármaco en el multiparticulado formado por el procedimiento de la invención que está en la forma cristalina deseada es del 80% en peso, el grado relativo de mejora en la cristalinidad es de (100% en peso - 75% en peso)/(100% en peso - 80% en peso) o 1,25.

Se añade una cantidad adicional de especie volátil a la mezcla fundida o a una atmósfera de procedimiento durante el procedimiento de fusión-congelación en una cantidad suficiente para producir un grado relativo de mejora en la cristalinidad superior a 1, preferiblemente al menos 1,1, más preferiblemente al menos 1,25, más preferiblemente al menos 1,5, incluso más preferiblemente al menos 2, y más preferiblemente al menos 3.

En general, la cantidad de especie volátil añadida depende de la naturaleza de la forma cristalina del fármaco, los excipientes en la mezcla fundida, y las condiciones de procesamiento. Donde se añade la especie volátil a una de las atmósferas de procesamiento, la especie volátil se puede añadir en una cantidad del 30%, el 50% o hasta del 100%, o más de la presión de vapor de saturación en la atmósfera en cuestión a las condiciones de procedimiento. Donde se añade la especie volátil a la mezcla fundida, la especie volátil se puede añadir en una cantidad del 30%, el 50% o de hasta el 100% o más de la solubilidad de la especie volátil en la mezcla fundida a las condiciones de procedimiento. Para algunas formas cristalinas, se puede añadir una menor cantidad de especie volátil para conseguir niveles aceptables de fármaco en la forma cristalina deseada en el microparticulado resultante.

La cantidad de especie volátil presente en la mezcla fundida y/o en una atmósfera de procesamiento debería ser suficientemente superior de modo que al menos el 70% en peso, más preferiblemente al menos el 80% en peso, e incluso más preferiblemente al menos el 90% en peso del fármaco en los multiparticulados está en la forma cristalina deseada.

La primera etapa en el procedimiento de fusión-congelación es combinar el fármaco y el vehículo para formar una mezcla fundida. Tal como se usa en el presente documento, "mezcla fundida" se refiere a una suspensión de partículas sustancialmente cristalinas de fármaco en un vehículo suficientemente calentado de modo que la mezcla se vuelve suficientemente fluida para que la mezcla se pueda formar en gotas o atomizarse. La atomización de la mezcla fundida se puede llevar a cabo usando cualquiera de los procedimientos de atomización descritos más adelante. Generalmente, la mezcla se funde en el sentido en que fluirá cuando se someta a una o más fuerzas tal como la presión, la fuerza de cizallado o la fuerza centrífuga, tal como la ejercida por un atomizador de disco giratorio o centrífugo.

Generalmente, una mezcla es suficientemente fluida para su atomización cuando la viscosidad de la mezcla fundida es inferior a aproximadamente 20.000 cp, preferiblemente inferior a aproximadamente 15.000 cp, y más preferiblemente inferior a aproximadamente 10.000. A menudo, la mezcla se vuelve líquida cuando la mezcla se calienta por encima del punto de fusión de uno o más componentes del vehículo, en los casos en que el vehículo es suficientemente cristalino para tener un punto de fusión relativamente nítido; o cuando los componentes del vehículo son amorfos, por encima del punto de ablandamiento de uno o más componentes de vehículo. En tales casos, una parte del fármaco se puede disolver en el vehículo fluido y una parte del vehículo puede permanecer sólida.

Virtualmente se puede usar cualquier procedimiento para formar la mezcla fundida. Un procedimiento implica calentar el vehículo en un tanque hasta que sea fluido y a continuación añadir el fármaco al vehículo fundido. Generalmente, el vehículo se calienta a una temperatura de aproximadamente 10ºC o más por encima de la temperatura a la cual se vuelve fluido. Cuando uno o más de los componentes del vehículo es cristalino, éste está generalmente aproximadamente 10ºC por encima del punto de fusión del material con punto de fusión más bajo del vehículo. Cuando el vehículo comprende una mezcla de vehículos o cuando se combinan excipientes opcionales con el vehículo, el vehículo se calienta a una temperatura de aproximadamente 10ºC o más por encima del punto de fusión del excipiente o vehículo con punto de fusión más bajo en la composición. El procedimiento se lleva a cabo de manera que al menos una parte de la alimentación permanece fluido hasta ser atomizado.

Una vez que el vehículo se ha vuelto fluido, el fármaco se puede añadir al vehículo fluido o "fundido". Aunque el término "derretido" se refiere generalmente de manera específica a la transición de un material cristalino de su estado cristalino a su estado líquido, lo cual ocurre en su punto de fusión, y el término "fundido" se refiere generalmente a tal material cristalino en su estado fluido, tal como se usa en el presente documento, los términos se usan en un sentido más amplio. En el caso de "derretido" el término se refiere al calentamiento suficiente de cualquier material o mezcla de materiales de modo que se vuelva fluido en el sentido en que pueda ser bombeado o atomizado de manera similar a un material cristalino en estado fluido. De manera similar, el término "fundido" se refiere a cualquier material o mezcla de materiales que está en tal estado fluido. Alternativamente, tanto el fármaco como el vehículo sólido se pueden añadir al tanque y la mezcla se puede calentar hasta que el excipiente se haya vuelto fluido.

Una vez que el vehículo se ha derretido y que el fármaco se ha añadido, la mezcla de alimentación se mezcla para garantizar que el fármaco se distribuye uniformemente en la mezcla fundida. La mezcla se hace generalmente usando medios mecánicos, tales como agitadores de varilla, mezcladores de acción magnética y barras de agitación, mezcladores planetarios y homogeneizadores. Opcionalmente, los contenidos del tanque se pueden bombear fuera del tanque a través de un mezclador estático o extrusionador en línea y a continuación se devuelven al tanque. La cantidad de cizalladura usada para mezclar la mezcla fundida debería ser suficientemente elevada para garantizar la distribución uniforme del fármaco en el vehículo fundido. Puesto que se desea mantener el fármaco en estado cristalino, se prefiere que la cizalladura no sea tan alta como para cambiar la forma del fármaco, es decir, para causar un incremento en la cantidad de fármaco amorfo o un cambio en la forma cristalina del fármaco. Igualmente se prefiere que la cizalladura no sea tan elevada como para reducir la dimensión de partícula de los cristales de fármaco. La mezcla fundida se puede mezclar desde unos pocos segundos a varias horas, dependiendo el tiempo de mezclado de la viscosidad de la mezcla fundida y la solubilidad del fármaco y cualesquiera excipientes opcionales en el vehículo.

Cuando se prepara la mezcla fundida usando tal sistema de tanque, el fármaco se puede mantener en su forma cristalina inicial garantizando que la actividad de especie volátil en la mezcla fundida es suficientemente elevada para que la especie volátil en los cristales de fármaco no sea eliminada por disolución en la mezcla fundida. Esto se puede conseguir añadiendo una cantidad adicional de especie volátil a la mezcla fundida, al fármaco cristalino, o a ambos, lo cual da como resultado una actividad elevada de especie volátil en la mezcla fundida. Por ejemplo, si la forma cristalina del fármaco es un dihidrato, el hidrato cristalino se puede convertir en otra forma cristalina si se pone en contacto con el vehículo fundido seco. Un procedimiento para garantizar que el hidrato cristalino no se convierte en otra forma cristalina por la pérdida de agua de hidratación es añadir una pequeña cantidad de agua a la alimentación fundida para garantizar que hay suficiente agua para prevenir la pérdida de la forma del hidrato cristalino.

En una realización, la mezcla fundida está en contacto con una primera atmósfera. La primera atmósfera puede ser oxígeno, nitrógeno, helio, argón, dióxido de carbono y similar. En tales casos, se puede añadir una cantidad adicional de la especie volátil a esta primera atmósfera para dar como resultado una actividad suficientemente elevada de especie volátil en la primera atmósfera de modo que la especie volátil en los cristales de fármaco no se elimine por vaporización en la primera atmósfera. Añadir la cantidad adicional de especie volátil a la primera atmósfera también ayuda a mantener una actividad elevada de especie volátil en la mezcla fundida, limitando también la pérdida de especie volátil de los cristales de fármaco.

Alternativamente, allí donde la especie volátil es un disolvente distinto del agua, se añade un disolvente adicional a la atmósfera en cuestión y/o a la mezcla fundida. Allí donde la especie volátil es un contraión, la forma de fase gaseosa de la especie volátil se puede añadir a una atmósfera de procesamiento. Por ejemplo, allí donde el contraión es el ión de cloruro, la atmósfera en cuestión puede contener HCl. Alternativamente, la forma iónica del contraión se puede añadir en forma de solución. Por ejemplo, se puede añadir una solución acuosa de HCl a la mezcla fundida

Como ejemplo específico de conversión no deseada de una forma cristalina estable de fármaco en una forma menos estable, los inventores han encontrado que cuando el dihidrato de azitromicina cristalino más estable está en contacto con el vehículo fundido seco y una primera atmósfera durante la formación de la mezcla fundida para un procedimiento de fusión-congelación, a menudo se convierte en otras formas cristalinas menos estables de azitromicina, tales como el monohidrato. Un procedimiento para garantizar que el dihidrato de azitromicina cristalino no se convierte en otra forma cristalina menos estable por pérdida de agua es humidificar la primera atmósfera, por ejemplo, humidificando el espacio superior en el tanque de mezcla durante el mezclado. Alternativamente, se puede añadir una pequeña cantidad de agua, del orden del 30 al 100% en peso de la solubilidad de agua en la mezcla fundida a la temperatura de procesamiento a la mezcla para garantizar la presencia de agua suficiente para minimizar la pérdida de la forma cristalina de dihidrato de azitromicina. Alternativamente, se puede añadir agua tanto al espacio superior del tanque como a la mezcla fundida.

Un procedimiento alternativo para preparar la mezcla fundida es usar dos tanques, derretir un primer excipiente en un tanque y un segundo en otro. El fármaco se añade a uno de estos tanques y se mezcla como se ha descrito anteriormente. Se han de tomar las mismas precauciones respecto de la actividad de la especie volátil en los tanques que con un sistema de doble tanques. Las dos fusiones se bombean entonces a través de un mezclador o extrusionador estático en línea para producir una única fusión fundida que se dirige al procedimiento de atomización descrito anteriormente. Tal sistema doble tiene ventajas cuando uno de los excipientes reacciona con el fármaco o cuando los excipientes son mutuamente reactivos, tal como cuando uno es un agente reticulador que reacciona con el segundo para formar un multiparticulado reticulado. Un ejemplo de esto último es el uso de un agente de reticulación iónica con ácido algínico como excipiente.

Otro procedimiento que se puede usar para preparar la mezcla fundida es usar una sistema de tanque continuamente agitado. En este sistema, el fármaco y el vehículo se añaden continuamente a un tanque calentado y equipado con medios de agitación continua, mientras que la mezcla fundida se elimina continuamente del tanque. Los contenidos del tanque se calientan para que de este modo la temperatura de los contenidos esté aproximadamente 10ºC o más por encima de la temperatura a la cual la mezcla se vuelve fluida. El fármaco y el vehículo se añaden en tales proporciones que la mezcla fundida eliminada del tanque tiene la composición deseada. El fármaco se añade típicamente en forma sólida y se puede precalentar antes de su adición al tanque. El fármaco se debería calentar en condiciones con actividad de especie volátil suficientemente elevada para prevenir la pérdida de especie volátil de la forma cristalina y la posterior conversión de la forma cristalina en otra forma cristalina o en la forma amorfa. El vehículo se puede también precalentar o incluso derretir antes de su adición al sistema de tanque continuamente agitado. Se puede una gran variedad de procedimientos mezcladores con tal sistema, tales como los descritos anteriormente, teniendo siempre cuidado de mantener una alta actividad de la especie volátil en el vehículo y en la primera atmósfera del tanque en contacto con la mezcla fundida para de este modo mantener la forma cristalina del fármaco.

Un procedimiento especialmente preferido para formar la mezcla fundida es mediante un extrusionador. "Por extrusionador" se entiende un dispositivo o una serie de dispositivo que crean un extrusionado fundido por calor y/o fuerzas de cizallado y/o producen un extrusionado uniformemente mezclado a partir de una alimentación sólida y/o líquida (por ejemplo fundida). Tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a extrusionadores de tornillo único, extrusionadores de doble tornillo, que incluyen extrusionadores de co-rotación, de contra-rotación, extrusionadores de engranado y tagentes; extrusionadores de múltiples tornillos; extrusionadores de ariete constituidos por un cilindro calentado y un pistón para extruir la alimentación fundida; extrusionadores de bomba de engranajes constituidos por una bomba de engranajes calentada, generalmente de contra-rotación, que calienta y bombea simultáneamente la alimentación fundida; y extrusionadores transportadores. Los extrusionadores transportadores comprenden medios para transportar alimentaciones sólidas y/o en polvo, tales como un transportador de tornillo o un transportador neumático, y una bomba. Al menos una parte de los medios transportadores se calienta a una temperatura suficientemente elevada para producir la mezcla fundida. La mezcla fundida se puede opcionalmente dirigir a un tanque de acumulación, antes de ser dirigida a una bomba, que dirige la mezcla fundida a un atomizador. Opcionalmente se puede usar un mezclador en línea antes o después de la bomba para garantizar que la mezcla fundida es sustancialmente homogénea. En cada uno de estos extrusionadores la mezcla fundida se mezcla para formar un extrusionado uniformemente mezclado. Tal mezclado se puede conseguir por diversos medios mecánicos y de procesamiento, que incluyen elementos mezcladores, elementos amasadores y el mezclado de cizalladura por reflujo. De este modo, en tales dispositivos, se suministra la composición al extrusionador, el cual produce una mezcla fundida que puede dirigirse al atomizador.

En una realización, la composición se suministra al extrusionador en forma de un polvo sólido, partículas sólidas, o gránulos sólidos. La alimentación sólida se puede preparar usando procedimientos bien conocidos en la técnica para obtener mezclas en polvo con una alta conformidad del contenido. Véase Remington's Pharmaceutical Sciences (16ª Edición, 1980). Generalmente, es deseable que las dimensiones de partícula del fármaco y el vehículo sean similares para obtener una mezcla uniforme, aunque esto no es esencial para lleva a la práctica con éxito la invención.

Un ejemplo de un procedimiento para preparar la mezcla es como sigue. Si fuese necesario, el vehículo se muele en primer lugar para que de este modo su dimensión de partícula sea aproximadamente la misma que la del fármaco; a continuación, el fármaco y el vehículo se mezclan en un mezclador V durante 20 minutos; la mezcla resultante se desagrega para eliminar las grandes partículas y se mezcla finalmente durante 4 minutos adicionales. En algunos casos es difícil moler el vehículo a la dimensión de partícula deseada puesto que muchos de estos materiales tienden a ser sustancias cerosas y el calor generado durante el proceso de molienda puede estropear el equipo triturador. En tales casos, las pequeñas partículas del vehículo se pueden formar usando un procedimiento de fusión o pulverización-congelación, tal como se ha descrito anteriormente. Las partículas congeladas resultantes de vehículo se pueden mezclar con el fármaco para producir la alimentación para el extrusionador.

Otro procedimiento para producir la alimentación para el extrusionador es fundir el vehículo en un tanque, añadir a la mezcla el fármaco como se ha descrito anteriormente para el sistema de tanque, y a continuación enfriar la mezcla fundida, produciendo una mezcla solidificada de fármaco y vehículo. Esta mezcla solidificada se puede entonces moler a una dimensión de partícula uniforme y se suministra al extrusionador.

Igualmente se puede usar un sistema de extrusionador de doble alimentación para producir la mezcla fundida. En este sistema el vehículo y el fármaco cristalino, típicamente ambos en forma de polvo, son suministrados a través de los mismos o diferentes orificios de alimentación. De este modo, se elimina la necesidad de mezclar los componentes.

Alternativamente, el vehículo en forma sólida se puede suministrar al extrusionador a través de un primer orificio de distribución, permitiendo que el extrusionador derrita el vehículo. El fármaco se añade a continuación al vehículo fundido a través de un segundo orificio de distribución de alimentación situado de manera retirada a lo largo de la longitud del extrusionador, reduciendo de este modo el tiempo de contacto del fármaco con el vehículo fundido. Cuando más cerca se encuentra el segundo orificio de distribución de alimentación a la salida del extrusionado, más corto es el tiempo de permanencia del fármaco en el extrusionador. Los extrusionadores de alimentaciones múltiples se pueden usar cuando el vehículo comprende más de un excipiente.

En otro procedimiento ejemplar, la composición está en forma de mayores partículas sólidas o una masa sólida, en lugar de un polvo, cuando se suministra al extrusionador. Por ejemplo, se puede preparar una mezcla solidificada como se ha descrito anteriormente y a continuación se moldea para ajustarse dentro del cilindro de un extrusionador de ariete y se usa directamente sin moler.

En otro procedimiento, el vehículo se puede derretir en primer lugar, por ejemplo en un tanque, y ser suministrado al extrusionador en forma fundida. El fármaco cristalino, típicamente en forma de polvo, se puede entonces introducir al extrusionador a través del mismo o diferente orificio de distribución usado para suministrar el vehículo al interior del extrusionador. Este sistema tiene la ventaja de separar la etapa de fusión del vehículo de la etapa de mezclado, reduciendo el tiempo de contacto del fármaco con el vehículo fundido.

En cada uno de los procedimientos anteriores, el extrusionador se debería diseñar para producir una alimentación fundida con los cristales de fármaco distribuidos en el vehículo. Generalmente, la temperatura del extrusionado debería estar 10ºC o más por encima de la temperatura a la cual la mezcla fármaco/vehículo se vuelve fluida. En los casos en donde el vehículo es un único material cristalino, esta temperatura es típicamente de aproximadamente 10ºC o más superior al punto de fusión del vehículo. Las diversas zonas en el extrusionador se deberían calentar a temperaturas apropiadas para obtener la temperatura de extrusionado deseada así como el grado deseado de mezclado o cizallado, usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Como se ha indicado anteriormente para el mezclado mecánico, se debería usar un cizallado suficiente para producir una mezcla fundida sustancialmente uniforme; sin embargo, el cizallado no debería ser tan elevado como para que se cambie la forma cristalina del fármaco o que se forme el fármaco amorfo.

Tal como se ha descrito anteriormente para otros procedimientos, es deseable mantener una alta actividad de especie volátil en la mezcla fundida para limitar la pérdida de la especie volátil de la forma cristalina del fármaco a niveles aceptables. Esto se puede conseguir (i) añadiendo la especie volátil a la alimentación del extrusionador, (ii) inyectando la especie volátil directamente dentro del extrusionado midiendo una cantidad controlada de especie volátil en un orificio separado de distribución de alimentación o (iii) tanto por (i) como (ii). En cualquier caso, se debería añadir suficiente especie volátil para garantizar que la actividad de la especie volátil es suficientemente alta para mantener la forma deseada del fármaco cristalino.

Por ejemplo, cuando el fármaco es una forma cristalina de hidrato, es deseable mantener la actividad del agua de cualquier material en contacto con el fármaco en el intervalo del 30% al 100% de humedad relativa (HR). Esto se puede conseguir garantizando que la concentración de agua en la mezcla fundida es del 30% al 100% de la solubilidad del agua en la mezcla fundida a la máxima temperatura del procedimiento. En algunos caso, se puede añadir un pequeño exceso de agua por encima del 100% del límite de la solubilidad del agua a la mezcla.

Una vez que se ha formado la mezcla fundida, se suministra a un atomizador que rompe la alimentación fundida en pequeñas gotitas. Virtualmente se puede usar cualquier procedimiento para suministrar la mezcla fundida al atomizador, incluyendo el uso de bomba y diversos tipos de dispositivos neumáticos tales como recipientes presurizados o tubos de pistón. Cuando se usa un extrusionador para formar la mezcla fundida, se puede usar el propio extrusionador para suministrar la mezcla fundida al atomizador. Típicamente, la mezcla fundida se mantiene a una temperatura elevada mientras se suministra la mezcla al atomizador para prevenir la solidificación de la mezcla y mantener el flujo de mezcla fundida.

Generalmente, la atomización se produce de una de las diversas maneras, que incluyen (1) por boquillas de presión o de un solo fluido; (2) por boquillas de dos fluidos; (3) por atomizadores de discos giratorios o centrífugos; (4) por boquillas ultrasónicas; y (5) por boquillas mecánicas vibratorias, Se pueden encontrar descripciones detalladas de los procedimientos de atomización en Lefevre, Atomization and Sprays (1989) o en Perry's Chemical Engineers' Handbook (7º Edición, 1997).

Hay muchos tipos y diseños de boquillas de presión, que suministran generalmente la mezcla fundida a alta presión a un orificio. La mezcla fundida sale del orificio en forma de filamento o en forma de lámina fina que se rompe en filamentos que a continuación se rompen en gotitas. La caída de presión operativa a través de las boquillas de presión varía de 0,1 MPa a 0,7 MPa, dependiendo de la viscosidad de la alimentación fundida, la dimensión del orificio, y la dimensión deseada de los multiparticulados.

En las boquillas de dos fluidos, la mezcla fundida se expone a una corriente de gas, típicamente oxígeno o nitrógeno, que fluye a alta velocidad. En las configuraciones de mezcla interna, la mezcla fundida y el gas se mezclan en el interior de la boquilla antes de ser descargada a través del orificio de boquilla. En las configuraciones de mezcla externa, el gas de alta velocidad en el exterior de la boquilla entra en contacto con la mezcla fundida. La caída de presión del gas a través de tales boquillas de dos fluidos varía típicamente entre 0,05 MPa y 0,1 MPa. La actividad de especie volátil en el gas usado en tales boquillas de dos fluidos se puede mantener alta para mantener la pérdida de la forma cristalina deseada del fármaco a niveles aceptables.

En los atomizadores centrífugos, también conocidos como atomizadores rotativos o atomizadores de disco s giratorios, la mezcla fundida se suministra sobre una superficie giratoria, donde se produce su dispersión por la fuerza centrífuga. La superficie giratoria puede tomar diversas formas, ejemplos de la cuales incluyen un disco plano, un vaso, un disco con paletas y una rueda ranurada. La superficie del disco también se puede calentar para ayudar a la formación de los multiparticulados. Se observan diversos mecanismos de atomización con atomizadores centrífugos de discos planos y de vaso, dependiendo del flujo de mezcla fundida hacia el disco, la velocidad de rotación del disco, el diámetro del disco, la viscosidad de la alimentación, y la tensión superficial y la densidad de la alimentación. A caudales bajos, la mezcla fundida se dispersa a través de la superficie del disco y cuando alcanza el borde del disco forma una gota discreta, que a continuación cae del disco. A medida que crece el flujo de mezcla fundida hacia el disco, la mezcla tiende a salir del disco en forma de filamento, en lugar de en forma de una gota discreta. El filamento se rompe a continuación en gotas de dimensión regularmente uniformes. Incluso a caudales superiores, la mezcla fundida sale del borde del disco en forma de una lámina continua fina, que posteriormente se desintegra en filamentos y gotas de dimensiones irregulares. El diámetro de la superficie giratoria varía generalmente entre 2 cm y 50 cm, y la velocidad de rotación varía de 500 rpm a velocidades superiores a 100.000 rpm, dependiendo de la dimensión deseada de los multiparticulados.

En las boquillas ultrasónicas, se proporciona la mezcla fundida a través de o sobre un transductor o una bocina, que vibra a frecuencias ultrasónicas, atomizando la mezcla fundida en pequeñas gotas. En boquillas mecánicas vibratorias, la mezcla fundida se proporciona a través de una aguja que vibra a una frecuencia controlada, atomizando la mezcla fundida en pequeñas gotas. En ambos casos, la dimensión de partículas producida se determina mediante el caudal de líquido, la frecuencia del ultrasonido o la vibración y el diámetro del orificio.

En una realización preferida, el atomizador es un atomizador de disco giratorio o centrífugo, tal como el atomizador rotatorio FX1 100-mm fabricado por Niro A/S (Soeborg, Dinamarca).

La mezcla fundida que comprende el fármaco y el vehículo se suministra al procedimiento de atomización tal como se ha descrito anteriormente. Preferiblemente, la mezcla fundida se funde antes de congelarse durante al menos 5 segundo, más preferiblemente al menos 10 segundos, y más preferiblemente al menos 15 segundos para de este modo garantizar la que el fármaco cristalino se distribuye sustancialmente de manera uniforme en el vehículo. Igualmente se prefiere que la mezcla fundida permanezca fundida durante no más de aproximadamente 20 minutos, más preferiblemente no más de 15 minutos, y más preferiblemente no más de 10 minutos para limitar el tiempo que el fármaco está expuesto a la mezcla fundida. Cuando se usa un extrusionador para producir la mezcla fundida, los tiempos anteriores se refieren al tiempo medio desde el momento de la introducción del material en el extrusionador hasta el momento de la congelación de la mezcla fundida. Tal tiempo medio se puede determinar por procedimientos bien conocidos en la técnica. En un procedimiento ejemplar, se añade una pequeña de tinte u otro compuesto similar a la alimentación mientras el extrusionador está funcionando en condiciones nominales. Los multiparticulados congelados se recogen a continuación a lo largo del tiempo y se analizan para el tinte, a partir del cual se determina el tiempo medio.

En una realización, durante el procedimiento de atomización las gotas de mezcla fundida están en contacto con una segunda atmósfera. La segunda atmósfera puede ser oxígeno, nitrógeno, helio, dióxido de carbono y similares. En tales casos, se puede añadir una pequeña cantidad de la especie volátil a esta segunda atmósfera para dar como resultado una actividad suficientemente alta de la especie volátil en la atmósfera de modo que la especie volátil en los cristales de fármaco no se elimina por vaporización en la segunda atmósfera.

Una vez que se ha atomizado la mezcla fundida, las gotas se congelan, típicamente por contacto con un medio de congelación, tal como un gas o un líquido a una temperatura inferior a la temperatura de solidificación de las gotas. Típicamente, es deseable que las gotas se congelen en menos de aproximadamente 60 segundos, preferiblemente en menos de aproximadamente 10 segundos, más preferiblemente en menos de aproximadamente 1 segundo. La etapa de congelación se produce a menudo en un espacio cerrado para simplificar la recogida de los multiparticulados. A menudo se introduce un gas o líquido de enfriamiento en el espacio cerrado para mantener una temperatura de congelación constante.

Para mantener la forma cristalina del fármaco y prevenir la pérdida de la especie volátil y la conversión a otras formas cristalinas, la actividad de la especie volátil en el medio de congelación se debería mantener alta para evitar la pérdida de la especie volátil, como se ha indicado anteriormente. Por ejemplo, cuando la forma cristalina es un hidrato, la humedad del medio de congelación se debería mantener al 30% de HR o más para mantener la forma cristalina de hidrato del fármaco.

En una realización distinta, los multiparticulados se forman usando un procedimiento de fusión-congelación que comprende las etapas de: (a) proporcionar un fármaco capaz de existir en forma cristalina que incluye una especie volátil que tiene una presión de vapor de al menos 0,01 atmósfera a una temperatura operativa T; (b) formar una mezcla fundida que comprende el fármaco y un vehículo a la misma temperatura T; (c) formar gotas a partir de la mezcla fundida; (d) solidificar las gotas en un medio de congelación para formar multiparticulados que comprenden el fármaco y el vehículo; y (e) añadir una cantidad de la especie volátil en al menos una de las etapas (b), (c) y (d). El fármaco se puede presentar inicialmente como (1) una forma farmacológica cristalina, (2) una mezcla de formas farmacológicas cristalinas, (3) un fármaco amorfo, o (4) cualquier combinación de (1), (2) o (3). La cantidad de especie volátil añadida en la etapa (e) es suficiente para proporcionar un grado relativo de mejora en la cristalinidad del fármaco de la menos 1,1 en comparación con un multiparticulado fabricado usando un procedimiento de control. El procedimiento de control es esencialmente el mismo que el anterior, pero sin la adición de especie volátil. El fármaco usado para formar la mezcla fundida no necesita encontrarse en la forma cristalina deseada, pero puede tener cualquier forma, incluyendo otras formas cristalinas, un fármaco amorfo o mezclas de fármaco cristalino y amorfo. En una realización preferida, al menos una parte del fármaco usado para formar la mezcla fundida se presenta en la forma cristalina deseada. Durante el procedimiento de formación de los multiparticulados, la adición de especies volátiles aumenta la cantidad de fármaco presente en los multiparticulados en la forma cristalina deseada respecto de un procedimiento en el cual no se añade ninguna de las especies volátiles.

Se revelan detalles adicionales con más profundidad del procedimiento de fusión-congelación en las Solicitudes de patente de los Estados Unidos con números de serie 60/527244 ("Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Metl-Congeal Processes" Expediente de agente no PC25015) y 60/527315 ("Extrusion Process for Forming Chemically Stable Drug Multiparticulates" Expediente de agente No PC25122), presentada el 4 de diciembre de 2003.

Vehículos

Los multiparticulados incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no ser perjudicial para el paciente. El vehículo funciona como una matriz para el multiparticulado y afecta a la velocidad de liberación de fármaco a partir del multiparticulado. El vehículo puede ser un material único o una mezcla de dos o más materiales.

El vehículo constituirá generalmente entre aproximadamente el 10% en peso y aproximadamente el 95% en peso del multiparticulado, preferiblemente el aproximadamente el 20% en peso y aproximadamente el 90% en peso del multiparticulado, y más preferiblemente entre aproximadamente el 40% en peso y aproximadamente el 70% en peso de los multiparticulados, basado en la masa total del multiparticulado. El vehículo es preferiblemente sólido a temperaturas de aproximadamente 40ºC. Los inventores han encontrado que si el vehículo no es sólido a 40ºC, se pueden dar cambios en las características físicas de la composición a lo largo del tiempo, especialmente cuando se almacena a temperaturas elevadas, tales como a 40ºC. Preferiblemente el vehículo es un sólido a temperaturas de aproximadamente 50ºC y más preferiblemente a aproximadamente 60ºC. También es deseable que la temperatura a la cual se derrite el vehículo o se vuelve fluido no sea demasiado alta. Preferiblemente, el punto de fusión del vehículo no sobrepasa aproximadamente 200ºC o el punto de fusión del fármaco, cualquiera que sea es menor. A temperaturas de procesamiento excesivamente altas durante el procedimiento de formación de multiparticulados, la solubilidad del fármaco en el vehículo puede ser alta, dando como resultado un gran porcentaje de fármaco disuelto en la mezcla fundida, lo cual a menudo da como resultado la formación de fármaco amorfo en el multiparticulado resultante. Por consiguiente, se prefiere que el vehículo tenga un punto de fusión que no sobrepase aproximadamente 180ºC, que más preferiblemente no sobrepase aproximadamente 150ºC, y más preferiblemente que no sobrepase aproximadamente 130ºC.

Los ejemplos de vehículos apropiados para su uso en los multiparticulados de la presente invención incluyen ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba, y cera de abejas; glicéridos, tales como gliceril monooleato, gliceril monoestearato, gliceril palmitoestearato, derivados de aceite de ricino polietoxilado, aceites vegetales hidrogenados, gliceril mono-, di- o tribehenatos, gliceril tristearato, gliceril tripalmitato; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico, y polietilenglicol; y las mezclas de los mismos.

Excipientes opcionales

Los multiparticulados pueden opcionalmente incluir excipientes para ayudar en la formación de los multiparticulados, para afectar a la velocidad de liberación de azitromicina a partir de los multiparticulados, o para otros fines conocidos en la técnica.

Los multiparticulados pueden opcionalmente incluir un potenciador de disolución. Los potenciadores de disolución aumentan la velocidad de disolución del fármaco del vehículo. En general, los potenciadores de disolución son compuestos anfífilos y generalmente son más hidrófilos que el vehículo. Los potenciadores de disolución constituirán generalmente aproximadamente entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 3'% en peso de la masa total del multiparticulado. Los potenciadores ejemplares de diosolución incluyen alcoholes tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico y polietilenglicol; tensioactivos tales como poloxámeros (tal como el poloxámero 188, el poloxámero 237, el poloxámero 338 y el poloxámero 407), sales de docusato, éteres de alquilo de polioxietileno, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, polisorbatos, ésteres de alquilos de polioxietileno, lauril sulfato de sodio, y monoésteres de sorbitano; azúcares tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, carbonato sódico, sulfato de magnesio, y fosfato de potasio; aminoácidos tales como alanina y glicina; y las mezclas de los mismos. Preferiblemente, el potenciador de disolución es un tensioactivo, y más preferiblemente, el potenciador de disolución es un poloxámero.

Otra clase útil de excipientes que se pueden incluir opcionalmente en los multiparticulados incluyen materiales usados para ajustar la viscosidad de la mezcla fundida usada para formar los multiparticulados. La viscosidad de la mezcla fundida es una variable clave en la obtención de multiparticulados con una distribución estrecha de dimensión de partículas. Los excipientes de ajuste de viscosidad constituirán generalmente entre el 0 y el 25% en peso del multiparticulado, basado en la masa total del multiparticulado. Generalmente, cuando se emplea un procedimiento de fusión-congelación de disco giratorio, se prefiere que la viscosidad de la mezcla fundida sea al menos aproximadamente 1cp e inferior a aproximadamente 10.000 cp, más preferiblemente al menos 50 cp e inferior a aproximadamente 1000 cp. Si la mezcla fundida tiene una viscosidad fuera de estos intervalos, se puede añadir un excipiente de ajuste de viscosidad para obtener una mezcla fundida dentro del intervalo preferido de viscosidad. Los ejemplos de excipientes de reducción de viscosidad incluyen alcohol estearílico, alcohol cetílico y polietilenglicol de bajo peso molecular (inferior a aproximadamente 1000 dáltones) alcohol isopropílico, y agua. Los ejemplos de excipientes de aumento de viscosidad incluyen cera microcristalina, cera de parafina, cera sintética, polietilenglicoles de alto peso molecular (superior a aproximadamente 5000 dáltones) dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, azúcares y sales.

Se pueden añadir otros excipientes para ajustar las características de liberación de los multiparticulados o para mejorar el procesamiento y constituirán típicamente entre el 0 y el 50% en peso del multiparticulado, basado en la masa total del multiparticulado. Por ejemplo, se pueden usar ácidos o bases para reducir o acelerar la liberación del fármaco, dependiendo de la naturaleza del fármaco y otros excipientes. Los ejemplos de bases que se pueden incluir en la composición incluyen fosfato de sodio di- y tribásico, fosfato de calcio di- y tribásico, mono-, di-, y trietanolamina, bicarbonato sódico, citrato de sodio dihidrato, polímeros y copolímeros de metacrilato aminofuncionalizado, tales como EUDRAGIT E100 de Rohm GmbH, así como otras sales de óxido, hidróxido, fosfato, carbonato, bicarbonato y citrato, que incluyen diversas formas hidratadas y anhidras conocidas en la técnica.

Se pueden añadir otros excipientes más para reducir la carga estática sobre los multiparticulados; los ejemplos de tales agentes antiestáticos incluyen talco y dióxido de silicio coloidal.

Los aromatizantes, colorantes y otros excipientes también se pueden añadir en sus cantidades usuales para sus fines usuales.

En una realización, el vehículo y uno o más excipientes opcionales forman una solución sólida, lo cual significa que el vehículo y uno o más excipientes opcionales forman una única fase termodinámicamente estable. en tales casos, se pueden usar excipientes que no son sólidos a una temperatura inferior a aproximadamente 40ºC, siempre y cuando la mezcla de vehículo/excipiente sea sólida a una temperatura de hasta aproximadamente 40ºC: Esto dependerá del punto de fusión de los excipientes y la cantidad relativa de vehículo incluida en la composición. Generalmente, cuanto mayor es el punto de fusión de un excipiente, mayor es la cantidad de un excipiente de punto de fusión bajo que se puede añadir a la composición mientras se sigue manteniendo un vehículo en una fase sólida a 40ºC.

En otra realización, el vehículo y uno o más excipientes opcionales no forman una solución sólida, lo cual significa que el vehículo y uno o más excipientes opcionales forman dos o más fases termodinámicamente estables. En tales casos, la mezcla vehículo/excipiente se pueden fundir totalmente a temperaturas de procesamiento usadas para formar multiparticulados o un material puede ser sólido mientras el(los) otro(s) están fundidos, dando como resultado una suspensión de un material en la mezcla fundida.

Cuando el vehículo y uno o más excipientes opcionales no forman una solución sólida sino una deseada, por ejemplo para obtener un perfil de liberación controlada específico, se puede incluir un tercer excipiente en la composición para producir una solución sólida que comprende el vehículo, uno o más excipientes opcionales, y el tercer excipiente. Por ejemplo, puede ser deseable usar un vehículo que comprende cera microcristalina y un poloxámero para obtener un multiparticulado con el perfil de liberación deseado. En tales casos no se forma una solución sólida, en parte debido a la naturaleza hidrófila de la cera microcristalina y la naturaleza hidrófila del poloxámero. Incluyendo una pequeña cantidad de un tercer componente, tal como alcohol estearílico, en la formulación, se puede obtener una solución sólida dando como resultado un multiparticulado con el perfil de liberación deseado.

Se prefiere que el fármaco tenga una baja solubilidad en el vehículo fundido cuando se define la solubilidad como la masa de fármaco disuelto en el vehículo dividido por la masa total de vehículo y fármaco disuelto a las condiciones de procesamiento a las cuales se forma la mezcla fundida. Preferiblemente, la solubilidad de fármaco en el vehículo es inferior a aproximadamente el 20% en peso, más preferiblemente inferior a aproximadamente el 10% en peso, e incluso más preferiblemente inferior a aproximadamente el 5% en peso. La solubilidad de fármaco en un vehículo fundido se puede medir añadiendo lentamente fármaco cristalino a una muestra fundida del vehículo y determinando el punto al cual el fármaco ya no se disolverá más en la muestra fundida, bien visualmente o mediante técnicas analíticas cuantitativas, tales como la difusión luminosa. Alternativamente, se puede añadir un exceso de fármaco cristalino a una muestra del vehículo fundido para formar una suspensión. Esta suspensión se puede a continuación filtrar o centrifugar para eliminar cualquier fármaco no disuelto y la cantidad de fármaco disuelto en la fase líquida se puede medir usando técnicas cuantitativas estándar, tales como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Cuando se llevan a cabo estos ensayos, la actividad de especie volátil, en el vehículo, la atmósfera o el gas a la cual se expone el fármaco se debería mantener suficientemente alta para que de este modo la forma de cristal del fármaco no cambie durante el ensayo, como se ha mencionado anteriormente.

En un aspecto, los multiparticulados están en forma de una "matriz no-desintegrante", lo cual significa que al menos una parte del vehículo no se disuelve o desintegra después de la introducción del multiparticulado a un entorno de uso acuoso. En tales casos, el fármaco y opcionalmente uno o más vehículos, por ejemplo, un potenciador de disolución, son liberados a partir del multiparticulado por disolución. Al menos una parte del vehículo no se disuelve o desintegra y se excreta cuando el entorno de uso está in vivo, o permanece suspendido en una solución de ensayo cuando el entorno de uso está in vitro. en este aspecto, se prefiere que el vehículo tenga una baja solubilidad en el entorno de uso acuoso. Preferiblemente, la solubilidad del vehículo en el entorno de uso acuoso es inferior a aproximadamente 1 mg/ml, más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,1 mg/ml, y más preferiblemente inferior a 0,01 mg/ml. Ejemplos de vehículos adecuados de baja solubilidad incluyen ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba y cera de abejas; glicéridos, tales como gliceril monooleato, gliceril monoestearato, gliceril palmitoestearato, gliceril mono-, di- o tribehenatos, gliceril triestearato, gliceril tripalmitato; y las mezclas de los mismos.

En una realización, el multiparticulado comprende aproximadamente entre el 20 y aproximadamente el 70% en peso de fármaco, entre aproximadamente el 25 y aproximadamente el 80% en peso de un vehículo, y entre aproximadamente el 0,1 y el 30% en peso de un potenciador de disolución basado en la masa total del multiparticulado.

En una realización preferida, el multiparticulado comprende entre aproximadamente el 35% y aproximadamente el 55% en peso de fármaco, entre aproximadamente el 40% y aproximadamente el 60% en peso de un excipiente seleccionado entre ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba y cera de abejas; glicéridos, tales como gliceril monooleato, gliceril monoestearato, gliceril palmitoestearato,, derivados polietoxilados de aceite de ricino, aceites vegetales hidrogenados, gliceril mono-, di- o tribehenatos, gliceril triestearato, gliceril tripalmitato; y las mezclas de los mismos; y entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 15% en peso de un peso de un potenciador de disolución seleccionado entre tensioactivos, tales como tensioactivos tales como poloxámeros, éteres alquilo de polixoeltileno, polisorbatos, ésteres de alquilos de polioxietileno, lauril sulfato de sodio, y monoésteres de sorbitano; alcoholes, tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico y polietilenglicol; azúcares tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, carbonato sódico, sulfato de magnesio, y fosfato de potasio; aminoácidos tales como alanina y glicina; y las mezclas de los mismos. En otra realización, los multiparticulados fabricados por el procedimiento de la presente invención comprenden (a) fármaco cristalino; (b) une vehículo glicerido que tiene al menos un sustituyente alquilato de al menos 16 átomos de carbono; y (c) un copolímero bloque de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámero). Al menos el 70% del fármaco en el multiparticulado es cristalino. La elección de estos excipientes vehículos particulares permite el control preciso de la velocidad de liberación del fármaco sobre una gran variedad de velocidades de liberación. Pequeños cambios en las cantidades relativas del vehículo glicérido y el poloxámero dan como resultado grandes cambios en la velocidad de liberación del fármaco. Esto permite que la velocidad de liberación del fármaco a partir del multiparticulado sea controlada precisamente seleccionado la relación apropiada de fármaco, vehículo glicérido y poloxámero. Estos materiales de matriz tienen la ventaja adicional de liberar casi todo el fármaco a partir del multiparticulado. Tales multiparticulados se presentan más en detalle en la solicitud de patente de los Estados Unidos con número de serie 60/527329 ("Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles" número de expediente de agente PC25020) comúnmente asignada, presentada el 4 de diciembre de 2003.

Formas de dosificación

Los multiparticulados son susceptibles de ser usados en formas de dosificación escalar según el peso de un animal individual con necesidad de tratamiento poniendo simplemente a escala la masa de partículas en la cantidad de dosificación para concordar con el peso del animal. Los multiparticulados se pueden administrar usando cualquier forma de dosificación conocida, incluyendo: polvos o gránulos que se pueden tomar bien oralmente bien secos o reconstituidos por adición de agua u otros líquidos para formar una pasta, pasta suspendida, suspensión o solución; comprimidos, cápsulas; un paquete de dosificación unitaria, algunas veces denominado sen la técnica como un "sobre" o un "polvo oral de constitución" (POC); y píldoras. Se pueden mezclar, oler o granular diversos aditivos con las composiciones de esta invención para formar un material apropiado para las anteriores formas de dosificación.

Los multiparticulados fabricados por el procedimiento de la invención están destinados a la liberación controlada de fármaco después de su introducción dentro de un entorno de uso. Tal como se usa en el presente documento, un "entorno de uso" puede ser bien el entorno in vivo del tracto gastrointestinal, subdérmico, intranasal, bucal, intratecal, ocular, intraauricular, subcutáneo, tracto vaginal, arterial y vasos sanguíneos venosos, tracto pulmonar o tejido intramuscular de un animal, tal como un mamífero y en particular un humano; o en entorno in vitro de una solución de ensayo, tal como tampón gástrico simulado (GB), solución salina de tampón fosfato (PBS), o una solución duodenal de ayuno modelo (MFD).

Los multiparticulados también se pueden postratar para mejorar la cristalinidad del fármaco y/o la estabilidad del multiparticulado. En una realización, los multiparticulados comprenden fármaco y al menos un vehículo, teniendo el vehículo un punto de fusión de T_{m}ºC; los multiparticulados se tratan con al menos uno de las etapas (i) calentar los multiparticulados a una temperatura de al menos aproximadamente 35ºC e inferior a al menos (T_{m}ºC - 10ºC), y (ii) exponer los multiparticulados a un agente potenciador de la movilidad. Esta etapa de postratamiento da como resultado un incremento en cristalinidad de fármaco en los multiparticulados, y típicamente en la mejora en al menos uno de la estabilidad química, estabilidad física y estabilidad de disolución de los multiparticulados. Los procedimientos de postratamiento se presentan más en detalle en la Solicitud de patente de los Estados Unidos con número de serie 60/527329 ("Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles" número de expediente de agente PC25020) comúnmente asignada, presentada el 4 de diciembre de 2003.

La invención también proporciona un procedimiento para tratar un paciente con necesidad de terapia administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende multiparticulados que contienen fármaco formados por el procedimiento de la invención. El término "paciente" se entiende que incluye todos los tipos de animales, incluyendo mamíferos y humanos. La cantidad de fármaco que se administra variará necesariamente según principios bien conocidos en la técnica, tomando en cuenta factores tales como la gravedad de la enfermedad o afección tratada y el tamaño y la edad del paciente. En general, el fármaco se ha de administrar de manera que se reciba una dosis efectiva, determinándose la dosis efectiva a partir de intervalos de seguridad y eficaces de administración conocidos para el fármaco.

Otras características y realizaciones de la invención se harán evidentes a partir de los siguientes ejemplos, que se dan a título ilustrativo de la invención, en lugar de limitativo en su alcance deseado.

Ejemplo 1

La cantidad de agua requerida para mantener la forma dihidrato de azitromicina mientras se forman multiparticulados mediante un procedimiento de fusión-congelación se determina como sigue. La composición de los multiparticulados fue del 50% en peso de dihidrato de azitromicina, el 46% en peso de excipiente de matriz COMPRITOL 888 ATO (una mezcla de gliceril monobehenato al 13%-21% en peso, gliceril dibenhenato al 40-60% en peso, y gliceril tribehenato a aproximadamente el 35% en peso de Gattefossé Corporation de Paramus, Nueva Jersey) y potenciador de disolución de poloxámero al 4% en peso PLURONIC F127 (copolímero bloque de polioxietileno-polioxipropileno, de BASF Corporation de Mt. Olive, Nueva Jersey), Se prepararon mezclas de estos materiales que contenían cantidades variables y se analizaron por PXRD.

Para formar cada mezcla, se añadieron 100 g de dihidrato de azitromicina, 92 g de COMPRITOL 888 ATO, y
8 g de PLURONIC F127, aun vaso estanco de acero inoxidable con cámara de agua. Se añadieron diversas cantidades de agua a cada mezcla para obtener concentraciones de agua variables. Una vez estanqueizado, se puso en circulación el agua calentado a 90ºC, a través de la cámara de agua, y el vaso y la línea de muestreo se encerraron en un horno mantenido a 90ºC. Se agitó el contenido de cada vaso mientras se mantenía la temperatura a 90ºC, dando como resultado una suspensión de dihidrato de azitromicina en el vehículo fundido. Después de agitar cada vaso durante 90 minutos, se recogió una muestra del contenido de los vasos en un vial de vidrio. El vial se tapó y se retiró del horno, a continuación se dispuso en un baño de nitrógeno líquido durante aproximadamente 5 minutos para solidificar la muestra. La muestra se equilibró a temperatura ambiente y se molió hasta el estado de polvo. Se analizó una muestra de polvo por PXRD y se determinó la concentración de dihidrato cristalino de azitromicina por comparación con muestras control. El contenido de agua del polvo se determinó por valoración de Karl Fischer. Los resultados de estos ensayos se muestran en la Tabla 1 y revelan que se necesita al menos aproximadamente el 2,2% en peso de agua en las mezclas para mantener altos niveles de cristalinidad de dihidrato de azitromicina en la muestra fundida.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1

1

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

Se fabricaron multiparticulados que comprenden 50% en peso de dihidrato de azitromicina, 47% en peso de
COMPRITOL 888 ATO y 3% en peso de PLURONIC F127 como sigue. En primer lugar, se mezclaron 492 g de dihidrato de azitromicina, 462 g de COMPRITOL 888 ATO y 30 g de PLURONIC F127 en un mezclador de doble casco durante 20 minutos. A continuación esta mezcla se desolidariza usando el triturador Fitzpatrick L1A a 3000 rpm, cuchillas avanzaron usando un tamiz de 0,1651 cm. La mezcla se mezcló de nuevo en un mezclador de doble casco durante 20 minutos, formando una alimentación premezclada.

La alimentación premezclada se suministró a un extrusionador de doble tornillo de 19 mm B&P (MP19-TC con una relación de 25 UD adquirido a B&P Process Equipement and Systems, LLC, Saginaw, MI) a una velocidad de 124 g/min. Se bombeó agua líquida dentro del extrusionador a una velocidad de 3,7 g/min. La concentración de agua proporcionada al extrusionador correspondió a aproximadamente el 3% en peso de la alimentación premezclada. Como se demuestra en el Ejemplo 1, esta fue una cantidad suficiente de agua para mantener la forma de dihitrato cristalino de azitromicina a 90ºC. El extrusionado produjo una suspensión de alimentación fundida de dihidrato de azitromicina en el COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127 a una temperatura de aproximadamente 90ºC. El tiempo medio de permanencia de la azitromicina en el extrusionador de doble casco fue de aproximadamente 60 segundos, y el tiempo medio total que la azitromicina estuvo expuesta a la suspensión fundida fue inferior a aproximadamente 3 minutos. La suspensión de alimentación se suministró al centro de un atomizador de disco giratorio.

El atomizador de disco giratorio, que se fabrico a la medida, consiste en un disco de cero inoxidable en forma de bol de 10,1 cm de diámetro. La superficie del disco se calienta con calentador de película fina por debajo del disco de aproximadamente 90ºC. Este disco se monta sobre un motor que acciona el disco hasta aproximadamente 10.000 rpm. Todo el conjunto está encerrado en una bolsa de plástico de aproximadamente 243,84 cm de diámetro para permitir la congelación y la captura de multiparticulados formados por el atomizador. El aire se introduce desde un orificio por debajo del disco para proporcionar la refrigeración de los multiparticulados al congelarse e inflarse la bolsa a sus forma y dimensión deseadas. La superficie del atomizador de disco giratorio se mantuvo a aproximadamente 90ºC y el disco giró a 5500 rpm mientras se formaban los multiparticulados de azitromicina.

Un equivalente comercial apropiado a este atomizador de disco giratorio es el atomizador rotatorio 100 mm FX1 fabricado por Niro A/S (Soeborg, Dinamarca).

Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se congelaron en el aire ambiente y se recogieron un total de 561 g de multiparticulados. Se evaluaron muestras de los multiparticulados por PXRD, las cuales mostraron que el 93\pm6% de la azitromicina en los multiparticulados estaba en forma de dihidrato cristalino.

\newpage

Control 1

Para el control 1 (C1), se produjeron multiparticulados como los descritos en el Ejemplo 2 con las variables anotadas en la Tabla 2, pero sin añadir agua al extrusionador

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2

2

\vskip1.000000\baselineskip

Se evaluaron muestras de multiparticulados de C1 por PXRD, que mostraron que el 73\pm7% de la azitromicina en los multiparticulados estaba en forma de dihidrato cristalino.

Tomados juntos, los datos del Ejemplo 2 y Control 1 muestran que manteniendo una concentración de agua de solamente el 3% en peso en la mezcla fundida dio como resultado una porcentaje mucho mayor de la forma de dihidrato cristalino más estable en los multiparticulados, en comparación con la no-adición de agua. En particular, la adición de agua a la alimentación fundida dio como resultado un grado relativo de mejora en la cristalinidad de (100% en peso - 73% en peso)/(10% en peso - 93% en peso) o 3,9.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

Los multiparticulados que comprenden el 40% en peso de dihidrato de azitromicina y el 60% en peso de cera microcristalina se prepararon usando el siguiente procedimiento de fusión-congelación. En primer lugar se añadieron 150 g de cera microcristalina y 5 g de agua a un tanque de acero inoxidable con cámara de agua equipado con una pala de mezclado mecánico. El fluido de calentamiento a 97ºC se puso en circulación a través de la cámara del tanque. Después de aproximadamente 40 minutos, la mezcla se fundió, teniendo una temperatura de aproximadamente 94ºC. A continuación, se añadieron 100 g de dihidrato de azitromicina que se habían precalentado a 95ºC y a 100% de HR y 2 g de agua a la muestra fundida y se mezcló a una velocidad de 370 rpm durante 75 minutos, dando como resultado una suspensión de alimentación del dihidrato de azitromicina en cera microcristalina.

Usando una bomba de engranajes, la suspensión de alimentación se bombeó a continuación a una velocidad de 250 cm^{3}/min al centro del atomizador de disco giratorio del Ejemplo 2, girando a 7.500 rpm, cuya superficie se mantuvo a 100ºC. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se congelaron en aire ambiente. La dimensión media de partícula se determinó que era de 170 \mum usando un analizador de dimensión de partícula Horiba LA-91 0. Se evaluaron también muestras de los multiparticulados por PXRD, que mostraron que el 93\pm10% de la azitromicina en los multiparticulados estaba en forma de dihidrato cristalino.

\vskip1.000000\baselineskip

Control 2

Se prepararon multiparticulados que tenían la misma composición que los del Ejemplo 3 como en el Ejemplo 3, salvo que el dihidrato de azitromicina se calentó a 100ºC a humedad relativa ambiente y no se añadió agua adicional al tanque de alimentación cuando se mezcló la azitromicina con la cera microcristalina fundida. La dimensión media de partícula se determino que era de 180 \mum usando un analizador de dimensión de partícula Horiba LA-91 0. Se evaluaron también muestras de los multiparticulados por PXRD, que mostraron que solamente el 67% de la azitromicina en los multiparticulados era cristalina y que tanto las formas dihidrato como no-dihidrato estaban presentes en los multiparticulados.

Tomados juntos, los datos del Ejemplo 3 y Control 2 muestran que la adición de incluso pequeñas cantidades de la especie volátil a la alimentación fundida mantiene un gran porcentaje de dihidrato cristalino en los multiparticulados. La adición de agua dio como resultado un grado relativo de mejora en la cristalinidad de (100% en peso - 67% en peso)/(10% en peso - 93% en peso) o 4,7.

\newpage

Ejemplo 3

Se fabricaron multiparticulados que comprenden 50% en peso de dihidrato de azitromicina, 47% en peso de
COMPRITOL 888 ATO y 3% en peso de poloxámero 407 (de un copolímero de bloque de óxidos de etileno y propileno disponible comercialmente como PLURONIC F127 o LUTROL F127) usando el siguiente procedimiento. En primer lugar, se pesaron mezclaron 140 g de dihidrato de azitromicina y se pasaron a través de Quadro Comil 196S con una velocidad de trituración de 900 rpm. El triturador estaba equipado con un tamiz N0 2C-075-H050/60 (redondo especial, 0,1905 cm), un propulsor No. 2F-1607-254, y un espaciador de 0,5715 cm entre el propulsor y el tamiz. A continuación se pesaron 8,4 kg de LUTROL F127 y 131,6 kg de COMPRITOL 888 ATO y se pasaron a través de un triturador Quadro 194S Comil. La velocidad del triturador se estableció en 650 rpm. El triturador se equipó con un tamiz No 2C-075-R03751 (0,1951 cm), un propulsor No 2C-1601-001 y un espaciador de 0,5715 cm entre el propulsor y el tamiz. La mezcla se mezcló usando un mezclador Gallay de cuba de acero inoxidable de 1,07604 metros cúbicos que giró a 10 rpm durante 40 minutos, para un total de 400 dotaciones, formando una alimentación premezclada.

La alimentación premezclada se suministró a un extrusionador de doble tornillo de 50 mm (modelo ZSE 50 American Leistritz Extruder Corporation, Someville, NJ) a una velocidad de aproximadamente 20 kg/hora. el extrusionador se hizo funcionar en modo de co-rotación a aproximadamente 100 rpm y se conecto con una unidad de fusión/pulverización-congelación. El extrusionador tenía cinco zonas de barril segmentadas y una longitud global de extrusionador de 20 diámetros de tornillo (1,0 m). SE inyectó agua dentro del barril numero 2 a una velocidad de 6,7 g/min (2% en peso). La velocidad de la extrusión del extrusionador se ajustó para de este modo producir una suspensión de alimentación fundida del dihidrato de azitromicina en COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127 a una temperatura de aproximadamente 90ºC.

La suspensión de alimentación se suministró al atomizador de disco giratorio calentado del Ejemplo 2, girando a 6500 rpm y manteniéndose a una temperatura de aproximadamente 90ºC. El tiempo total máximo que la azitromicina estuvo expuesta a la suspensión fundida fue inferior a 10 minutos. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se enfriaron y congelaron en presencia de aire de enfriamiento puesto en circulación a través de la cámara de recogida de producto. La dimensión media de partícula se determinó que era aproximadamente de 200 \mum usando un analizador de dimensión de partícula Malvern.

Los multiparticulados así formadas se postrataron colocando una muestra en un barril estanco que a continuación se colocó en una cámara de atmósfera controlada a 40ºC durante 10 días. Las muestras de los multiparticulados postratados se evaluaron por PXRD, las cuales mostraron que el 99% de la azitromicina en los multiparticulados estaba en forma de dihidrato cristalino.

Claims

1. Un procedimiento para formar multiparticulados, que comprende proporcionar un fármaco en forma cristalina que incluye una especie volátil que tiene una presión de vapor de al menos 1 KPa) a una temperatura operativa T seguida de las siguientes etapas:

(a): formar una mezcla fundida que comprende dicho fármaco y un vehículo a dicha temperatura T;

(b): formar gotas de dicha mezcla fundida; y

(c): congelar dichas gotas en un medio de congelación para formar multiparticulados que comprenden dicho fármaco y dicho vehículo

en el cual dicha especie volátil se añade durante al menos una de las etapas (a), (b) y (c).

2. Procedimiento según la reivindicación 1 en el cual dicha especie volátil se añade durante la etapa (a) a dicha mezcla fundida en una cantidad suficiente para mantener su actividad en dicha mezcla fundida igual o superior a la actividad de dicha especie volátil en dicho fármaco en forma cristalina.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 en el cual dicha especie volátil se añade durante la etapa (a) a una primera atmósfera en contacto con dicha mezcla fundida en una cantidad suficiente para mantener la actividad de dicha especie volátil en dicha primera atmósfera igual o superior a la actividad de dicha especie volátil en dicho fármaco en forma cristalina.

4. Procedimiento según la reivindicación 1 en el cual dicha especie volátil se añade durante la etapa (b) a una segunda atmósfera en contacto con dichas gotas en una cantidad suficiente para mantener la actividad de dicha especie volátil en dicha segunda atmósfera igual o superior a la actividad de dicha especie volátil en dicho fármaco en forma cristalina.

5. Procedimiento según la reivindicación 1 en el cual dicha especie volátil se añade durante la etapa (c) a dicho medio de congelación en una cantidad suficiente para mantener la actividad de dicha especie volátil en dicho medio de congelación igual o superior a la actividad de dicha especie volátil en dicho fármaco en forma cristalina.

6. Procedimiento según la reivindicación 1 en el cual dicha mezcla fundida de la etapa (c) comprende, además, un potenciador de disolución.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el cual dicha especie volátil se añade en una cantidad suficiente para proporcionar un grado relativo de mejora en la cristalinidad de fármaco de al menos 1,1 en comparación con los multiparticulados fabricados por un procedimiento de control que comprende el procedimiento según la reivindicación 1, etapas (a) a (c).

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el cual al menos el 70% en peso de dicho fármaco en dichos multiparticulados está en forma cristalina.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el cual dicha forma cristalina es un hidrato.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el cual dicha forma cristalina es un solvato.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el cual dicha forma cristalina es una forma de sal y dicha especie volátil es un contraión que es capaz de convertirse en una forma volátil.

12. Procedimiento según la reivindicación 11 en el cual dicho contraión es un ión de cloruro.

13. Procedimiento según la reivindicación 2 en el cual dicha especie volátil se inyecta dentro de un extrusionador que contiene dicha mezcla fundida.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el cual dicha especie volátil está en forma de vapor.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el cual dicha especie volátil está en forma de líquido.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el cual dicho fármaco es azitromicina.

17. Procedimiento según la reivindicación 16 en el cual dicha forma de azitromicina es dihidrato de azitromicina y dicha especie volátil es agua.