ES2334181T3 - Vacunas combinadas que comprenden antigeno de superficie de la hepatitis b y otros antigenos. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPOSICIONES DE VACUNA MULTIVALENTES EFECTIVAS Y ESTABLES QUE COMPRENDEN EL ANTIGENO DE SUPERFICIE DE LA HEPATITIS B (HBSAG) EN LAS QUE EL COMPONENTE HBSAG ES ESTABLE DURANTE UNA SEMANA A 37 C Y ES ALTAMENTE INMUNOGENICO, POR EJEMPLO CUANDO LA VACUNA SE ADMINISTRA A NIÑOS. LAS COMPOSICIONES COMPRENDEN TIPICAMENTE HBSAG ADSORBIDO EN FOSFATO DE ALUMINIO Y OTROS ANTIGENOS, ESPECIALMENTE AQUELLOS ADECUADOS PARA SU USO EN UNA VACUNA PEDIATRICA, ADSORBIDOS EN FOSFATO DE ALUMINIO O EN HIDROXIDO DE ALUMINIO. SE DESCRIBEN ASIMISMO METODOS PARA PREPARAR LAS VACUNAS Y EL USO DE FOSFATO DE ALUMINIO PARA ESTABILIZAR EL HBSAG EN UNA FORMULACION MULTIVALENTE DE VACUNA.
Description
Vacunas combinadas que comprenden antígeno de
superficie de la hepatitis B y otros antígenos.
La presente invención se refiere a nuevas
formulaciones de vacuna, procedimientos para prepararlas y a su uso
en tratamiento. En particular, la presente invención se refiere a
nuevas formulaciones de vacuna combinadas que incluyen un
componente de vacuna contra la hepatitis B para tratar las
infecciones producidas por la hepatitis B.
La infección con el virus de la hepatitis B (HN)
es un problema extendido, pero en la actualidad se dispone de
vacunas que se han usado para la inmunización masiva, por ejemplo el
producto "Engerix-B" (marca registrada de
SmithKline Beecham plc). Engerix B (marca registrada) tiene como
componente antigénico de la hepatitis B el antígeno de superficie
de la hepatitis B (HbsAg) que se obtuvo mediante técnicas de
ingeniería genética.
No obstante, a menudo es necesario o deseable
administrar una vacuna contra la hepatitis B al mismo tiempo que
otras vacunas, lo que puede implicar múltiples inyecciones. Los
problemas asociados con las inyecciones múltiples incluyen un
procedimiento de administración más complicado y un gran volumen de
inyección total.
Por tanto, existe la necesidad de una vacuna
combinada que comprende un antígeno de la hepatitis B en combinación
con otros antígenos. Los otros antígenos son, en particular, los
que en una formulación de vacuna son capaces de prevenir la
hepatitis A (HA), la difteria (D), el tétanos (T), la pertussis con
células enteras (Pw), la pertussis acelular (Pa), haemophilus
influenzae b (i.e.) y la polio.
El hidróxido de aluminio (HA) es ampliamente
usado como adyuvante en la formulación de vacunas. Por ejemplo,
Engerix B (marca registrada) usa el antígeno de superficie de la
hepatitis B (HBsAg) adsorbido en hidróxido de aluminio. Los
inventores también han usado con éxito AH en la formulación de la
vacuna frente a la hepatitis A y en las vacunas combinadas de TD,
DTPw y DTPa. No obstante, cuando el HbsAG adsorbido en AH se usa en
combinación con otras vacunas en una formulación combinada, existe
una considerable disminución de la respuesta inmunitaria al HbsAg,
lo que tiene como resultado menor o insuficiente seroprotección tras
la vacunación. Además, la estabilidad del componente de HBsAg de la
vacuna combinada es mala.
Se ha usado HbsAg adsorbido en fosfato de
aluminio (AP) en una vacuna monovalente comercialmente disponible
(HEPPACINE; marca registrada) hecha por Korean Cheil Sugar Co Ltd.
Los inventores han encontrado que no hay una diferencia
significativa en las propiedades inmunogénicas entre la vacuna
monovalente de HbsAg adsorbido en AH (Engerix B, marca registrada)
y una vacuna monovalente de HbsAg adsorbido en AP.
La tesis para grado de maestro de Choi Chang
Back en la Korea University desvela una composición de vacuna con
HbsAg, difteria, tétanos y componentes celulares de pertusis con
microorganismos enteros.
La publicación de la solicitud de patente
europea número 0 339 667 desvela una vacuna bivalente que comprende
HbsAg y un antígeno de la hepatitis A en la que como adyuvante se
usan hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio. No obstante,
parece que no se aprecia la necesidad de evitar el hidróxido de
aluminio como adyuvante para una vacuna multivalente que comprende
HbsAg. Además, parece no haber divulgación alguna en este documento
u otro de una vacuna bivalente o multivalente de la hepatitis B en
la que al menos un antígeno distinto al HbsAg está adsorbido en
hidróxido de aluminio y el HBsAg está adsorbido en fosfato de
aluminio.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición de vacuna que comprende (i) un componente de
antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) y (ii) componentes
de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) y polio inactivada
(IPV), al menos uno de los cuales está adsorbido en hidróxido de
aluminio o fosfato de aluminio.
La presente divulgación también describe una
composición de vacuna combinada que comprende antígeno de superficie
de la hepatitis B (HbsAg) y un número (n) de otros antígenos en
combinación con un adyuvante que comprende una o más sales de
aluminio en las que el valor de n es 1 o superior y en las que el
adyuvante usado para adsorber el HbsAg es fosfato de aluminio, con
la condición de que cuando n es 1, el otro antígeno no es un
antígeno contra la hepatitis A.
Preferentemente n es 2, 3, 4, 5 ó 6.
La ventaja de la invención es que no hay una
disminución considerable en la inmunogenicidad del HbsAg en la
formulación de vacuna combinada. Evitar el uso de AH para adsorber
el componente de HBsAg en la formulación de la vacuna también da
lugar a un producto de una estabilidad marcadamente superior. Otra
ventaja de la invención es que los problemas anteriores asociados
con múltiples inyecciones se superan, o al menos se mitigan, y se
proporciona una formulación combinada altamente inmunogénica. Las
composiciones de la invención son particularmente adecuadas para
administrar a niños.
En particular, los inventores han encontrado en
estudios clínicos humanos que, cuando el HbsAg adsorbido en AP se
combina con uno o más antígenos adsorbidos en AH o adsorbidos en AP
en una vacuna combinada, no se produce ninguna disminución
sustancial en la inmunogenicidad. La estabilidad del HBsAg adsorbido
en AP en la formulación también es mayor que el HBsAg adsorbido en
AH.
De acuerdo con esto, en otro aspecto se
proporciona una composición de vacuna de acuerdo con la invención
en la que al menos uno de los antígenos distintos a HBsAg está
adsorbido en fosfato de aluminio.
En otro aspecto preferido, al menos uno de los
antígenos distintos al HBsAg está adsorbido en AH.
En una forma de realización, la vacuna combinada
comprende el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
adsorbido en AP y un antígeno adsorbido en AP o en AH seleccionado
de un antígeno que proporciona inmunidad contra uno o más de los
siguientes difteria (D); tétanos (T); pertussis (P); polio
inactivada (IPV); haemophilus influenzae b (Hib) y hepatitis
A (HA).
En una vacuna pediátrica también se pueden
incluir otros antígenos compatibles, por ejemplo antígenos que se
sabe que son eficaces contra la meningitis B, la meningitis A y la C
y la otitis media.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "bivalente" se usa para hacer referencia a una
vacuna que comprende una combinación de dos antígenos en total
(incluido el HBsAg). El término "multivalente" se aplica a una
composición de vacuna que comprende más de dos antígenos, por
ejemplo tres, cuatro o cinco o seis antígenos.
El significado de los términos "fosfato de
aluminio" e "hidróxido de aluminio", como se usan en la
presente memoria descriptiva, incluyen todas las formas de
hidróxido de aluminio o de fosfato de aluminio que son adecuados
para adyuvar vacunas.
Por ejemplo, el fosfato de aluminio puede ser un
precipitado de fosfato de aluminio insoluble (amorfo, semicristalino
o cristalino), que opcionalmente, pero no exclusivamente, se puede
preparar mezclando sales de aluminio y sales de ácido fosfórico
solubles. El "hidróxido de aluminio" puede ser un precipitado
de hidróxido de aluminio insoluble (amorfo, semicristalino o
cristalino), que opcionalmente, pero no exclusivamente, se puede
preparar neutralizando una solución de sales de aluminio.
Particularmente adecuadas son las diversas formas de geles de
hidróxido de aluminio y de fosfato de aluminio disponibles de
fuentes comerciales, por ejemplo Alhydrogel (hidróxido de aluminio,
suspensión al 3% en agua) y Adju-fos (fosfato de
aluminio, suspensión al 2% en solución salina) suministrados por
Superfos (Vedbaek, 2950 Dinamarca).
En lo referente a la elección del adyuvante se
obtienen resultados excelentes cuando el HBsAg está adsorbido en AP
y al menos uno de los antígenos distintos al HBsAg está adsorbido en
AH. No obstante, pueden usarse otros adyuvantes adecuados. Por
ejemplo, uno o todos los antígenos distintos al HBsAg pueden
absorberse en AP.
\vskip1.000000\baselineskip
Una vacuna de combinación estable de acuerdo con
la invención es
DTP-IPV (vacuna de
la polio con microorganismos inactivados) - Hepatitis
B
Se apreciará que, para una vacuna que contiene
un componente Hib, El antígeno Hib se usa de forma extemporánea
formulando la vacuna justo antes de la administración. De este modo,
dentro del alcance de la invención se puede preparar, por ejemplo,
la siguiente composición de vacuna combinada.
IPV-DTP-Hib-Hepatitis
B.
Más específicamente, vacunas concretas dentro
del alcance de la invención son:
Difteria-tétanos-pertussis
(DTP adsorbida en AH o AP)-Hepatitis B (HBsAg
adsorbido en
AP)
Difteria-tétanos-(DT
adsorbida en AH o AP)-Hepatitis B (HBsAg adsorbido
en
AP).
Por "estable", como se usa en la presente
memoria descriptiva para describir una vacuna de acuerdo con la
invención, se quiere decir una vacuna que se puede conservar a 37ºC
durante una semana sin ninguna pérdida sustancial de
inmunogenicidad del componente d' HBsAg.
Por "efectiva", como se usa en la presente
memoria descriptiva, se quiere decir una composición de vacuna que
se caracteriza porque la inmunogenicidad del HBsAg en la vacuna
combinada es tal que se encuentra un título medio geométrico de al
menos 200 mlU/ml, preferentemente 300 mlU/ml o superior, en niños un
mes después de la tercera dosis de la vacuna cuando la vacuna se
administra a intervalos de un mes en un programa de vacunación
adecuado.
En otro aspecto, la composición de vacuna
multivalente de acuerdo con la invención comprende HBsAg y un
adyuvante estabilizante seleccionado de modo que la vacuna se pueda
conservar a 37ºC durante una semana sin ninguna pérdida sustancial
de inmunogenicidad del componente de HBsAg. Preferentemente, la
composición de vacuna multivalente se caracteriza además por dar
lugar a un título medio geométrico de al menos 200 mlU/ml (un mes
después de la tercera dosis), preferentemente 300 mlU/ml o mayor,
en niños cuando la vacuna se administra a intervalos de un mes en
un programa de vacunación adecuado.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "programa de vacunación adecuado" significa un
programa conocido para los expertos en la técnica para administrar
un curso de dosis de una vacuna, especialmente para dosis
pediátricas. Por ejemplo, puede usarse un programa de 3, 4 y 5
meses. Esto es particularmente adecuado para, por ejemplo, vacunas
que contienen DTP-HBsAg de acuerdo con la
invención.
Los demás antígenos en la formulación de vacuna
multivalente pueden adsorberse en AP o AH (o ambos) y están
adsorbidos, de forma ventajosa, en AH como se muestra, a
continuación, en los ejemplos de la presente memoria
descriptiva.
De forma ventajosa, la formulación de vacuna de
acuerdo con la invención comprende una vacuna de pertussis.
El componente de pertussis es, adecuadamente,
una vacuna de pertussis con células enteras o una vacuna de
pertussis acelular que contiene antígenos parcialmente o altamente
purificados.
Opcionalmente, las combinaciones anteriores
pueden incluir un componente que es protector contra la hepatitis
A, es decir un antígeno del VHA.
De forma ventajosa la vacuna de combinación de
la hepatitis B es una vacuna pediátrica.
La preparación de los antígenos y el
procedimiento de adsorción con los adyuvantes son bien conocidos en
la técnica, véase, por ejemplo, más adelante.
La preparación del antígeno de superficie de la
hepatitis B (HBsAg) está bien documentada. Véase, por ejemplo,
Harford y col. (1983) en Develop. Biol. Standard 54,
página 125, Gregg y col. (1987) en Biotechnology 5,
página 479, documento EP A-0 226 846, documento EP
A-0 299 108 y referencias citadas en los mismos.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión "antígeno de superficie de la hepatitis B" o
"HBsAg" incluye cualquier antígeno de HBsAg o fragmento del
mismo que muestra la antigenicidad del antígeno de superficie del
VHB. Debe entenderse que, además de la secuencia de 226 aminoácidos
del antígeno s del HBsAg (véase Tiollais y col, Nature, 317, 489
(1985) y las referencias en el mismo), el HBsAg como se describe en
la presente memoria descriptiva puede, si se desea, contener toda o
parte de una secuencia pre-S tal como se ha
descrito en las referencias anteriores y en el documento
EP-A-0278 940. En particular, el
HBsAg puede comprender un polipéptido que comprende una secuencia
de aminoácidos que comprende los residuos 12-52,
seguidos por los residuos 133-145, seguidos por los
residuos 175-400 de la proteína L del HBsAg respecto
al marco de lectura abierto en un virus de la hepatitis B de
serotipo ad (este polipéptido se denomina L*; véase el documento EP
0 414 374). El HBsAg dentro del alcance de la invención puede
también incluir el polipéptido
preS1-preS2-S descrito en el
documento EP 0 198 474 (Endotronics) o sus análogos tales como los
que se describen en el documento EP 0 304 578 (Mc Cormick y Jones).
El HBsAg tal como se describe en la presente memoria descriptiva
puede también hacer referencia a mutantes, pro ejemplo el
"mutante de escape" descrito en el documento WO 91/14703 o la
publicación de solicitud de patente europea número 0 511 855 A1,
especialmente el HBsAg en el que la sustitución de aminoácido en la
posición 145 es a arginina desde glicina.
Normalmente, el HBsAg estará en forma de
partícula. Las partículas pueden comprender, por ejemplo, la
proteína S sola o pueden ser partículas compuestas, por ejemplo
(L*, S), en las que L* es como se ha definido en lo que antecede y
s indica la proteína S del HBsAg. Dicha partícula está, de forma
ventajosa en la forma en la que se expresa en levaduras.
Antígenos adecuados para usar en vacunas de
acuerdo con la invención ya están comercialmente disponibles y se
pueden obtener detalles de la Organización Mundial de la Salud. Por
ejemplo, el componente IPV puede ser la vacuna de la polio con
microorganismos inactivados de Salk. La vacuna de pertussis puede
comprender un producto con células enteras, un producto acelular o
un producto producido de forma recombinante. En particular, el
componente de pertussis puede ser TP (toxinas de pertussis) o
subfracciones de las mismas, FHA (antígeno de hemaglutinina
filamentosa), aglutinógenos (fimbrial) y proteínas de la membrana
externa, incluida la proteína de 69 kDa (pertactina, aglutinógeno
no fimbrial). Referencias: Robinson, A., Irons, L. I. &
Ashworth, A. E., Vaccines, 3, 1985, 11-22; and
Brennan, H. J., Li, S. M., Cowell, J. L., Bishen, M. E., Steven, A.
C. Novotny., P, Manclarck, C. R., Infection and Immunity, 56, 1988,
3189-3195.
El componente que confiere protección contra la
hepatitis A es, preferentemente, el producto conocido como
"Havrix" (marca registrada, SmithKline Beecham Biologicals),
que es una vacuna atenuada con microorganismos muertos derivada de
la cepa HM-175 del VHA [véase, "Inactivated
Candidate Vaccines for Hepatitis A" por F.E. Andre, A. Hepburn y
E.D'Hondt (1980), Prog. Med. Virol. Vol 37, páginas
72-95 y la monografía de producto "Havrix"
publicada por SmithKline Beecham Biologicals (1991).
Flehmig y col. (loc cit., páginas
56-71) han revisado los aspectos clínicos,
virología, inmunología y epidemiología de la hepatitis A y han
tratado los abordajes al desarrollo de vacunas contra esta frecuente
infección vírica.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión "antígeno de VHA" se refiere a cualquier antígeno
capaz de estimular anticuerpos neutralizantes frente al VHA en seres
humanos. Preferentemente, el antígeno del VHA comprende partículas
víricas atenuadas inactivadas o puede ser, por ejemplo, una cápside
de VHA o proteína viral del VHA, que puede obtenerse,
convenientemente, mediante tecnología de ADN recombinante.
Generalmente, la preparación de la vacuna se
describe en New Trends and Developments in Vaccines (1978), editado
por Voller y col., University Park Press, Baltimore, Maryland
EE.UU.
La cantidad de antígeno en cada dosis de vacuna
se selecciona como una cantidad que incluye una respuesta
inmunoprotectora sin efectos secundarios adversos significativos en
los vacunados típicos. Tal cantidad variará en función de qué
inmunógenos específicos se emplean. Generalmente cabe esperar que
cada dosis comprenda 1-1000 \mug de inmunógeno
total, preferentemente 2-100 \mug, más
preferentemente 1-40 \mug, más preferentemente
1-5 \mug. Una cantidad óptima para una vacuna
concreta puede determinarse mediante estudios estándar que implican
observación de títulos de anticuerpos y otras respuestas en sujetos.
Un curso de vacunación principal puede incluir 2 ó 3 dosis de
vacuna, administradas con una separación de uno a dos meses,
siguiendo las recomendaciones de la OMS para la inmunización de
DTP.
La divulgación describe un procedimiento para
prevenir la hepatitis B y otras infecciones en seres humanos,
especialmente niños, en el que el procedimiento comprende tratar a
un sujeto humano que lo necesite con una dosis inmunológicamente
efectiva de una vacuna de acuerdo con cualquier aspecto de la
invención, tal como se ha descrito en lo que antecede en la
presente memoria descriptiva.
En otro aspecto de la invención se proporciona
una composición de vacuna de acuerdo con la invención para su uso
en medicina.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
el uso del HBsAg para la fabricación de una vacuna de combinación
de acuerdo con la invención para la profilaxis de las infecciones
virales de la hepatitis B.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de AP para la finalidad de actuar como estabilizante para mantener
la eficacia del HBsAg en una vacuna multivalente de acuerdo con la
invención.
Específicamente, la invención proporciona el uso
de fosfato de aluminio con el fin de preparar una vacuna combinada
estable de acuerdo con la invención, en la que la estabilidad y/o la
inmunogenicidad del componente de HBsAg son mayores que en la
correspondiente vacuna combinada en la que el componente de HBsAg
está adsorbido en AH.
Más específicamente, la invención proporciona el
uso por el cual la vacuna puede conservarse a 37ºC durante 1 semana
(es decir, 7 días) sin una pérdida sustancial de inmunogenicidad del
HBsAg.
También se proporciona el uso por el cual el
título medio geométrico (TMG) encontrado un mes después de la
tercera dosis de un curso de vacunaciones administradas a intervalos
de un mes en un programa de vacunación adecuado a niños es mayor de
200, preferentemente mayor de 300, mlU/ml.
En otro aspecto de la presente invención se
proporciona un procedimiento de fabricación de una vacuna combinada
(es decir, multivalente) efectiva en la prevención de la infección
por hepatitis B tal como se ilustra en los siguientes ejemplos de
la presente memoria descriptiva.
En un aspecto preferido, todos los antígenos
distintos al HBsAg están adsorbidos en AH. Se puede fabricar de
este modo, por ejemplo, una vacuna muy efectiva contra
DTPa-Hepatitis B.
En general, las composiciones de vacuna
combinada de acuerdo con cualquier aspecto de la invención se pueden
preparar del siguiente modo. Los componentes requeridos TD, DTPw,
DTPa, AH o de otro tipo están adsorbidos en un adyuvante adecuado,
especialmente AH o AP; el HBsAg está adsorbido en AP. Después de
dejar tiempo para una adsorción completa y estable de los
respectivos componentes, los diferentes componentes se combinan en
las condiciones adecuadas.
Se apreciará que ciertos componentes, por
ejemplo los componentes de TD, DTPw y DTPa, pueden combinarse por
separado antes de añadir el componente de HBsAg adsorbido. Las
vacunas multivalentes que comprenden HBsAG y otros antígenos o
antígenos adicionales a los mencionados en lo que antecede en la
presente memoria descriptiva pueden prepararse de un modo
similar.
En un aspecto preferido se proporciona un
procedimiento para preparar una composición de vacuna combinada de
acuerdo con la invención, en el que el procedimiento comprende
mezclar HBsAg adsorbido en fosfato de aluminio con uno o más
antígenos adsorbidos en hidróxido de aluminio o fosfato de
aluminio.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
\newpage
Ejemplos
1-5
Formulaciones concretas de acuerdo con la
presente invención se prepararon tal como se describe a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una suspensión de fosfato de aluminio que
contiene de 0,03 a 0,3 g de aluminio (como fosfato de aluminio) en
solución salina isotónica se mezcla con un concentrado de HBsAg, que
contiene 10 mg de proteína de HBsAg, en un volumen final de 10 a
100 ml. Después de ajustar el pH a 5-6,5, la mezcla
se deja 10-24 horas a temperatura ambiente con
agitación. Después se añade, opcionalmente, antiséptico (es decir,
mertiolato, 1:20-000 a 1:10.000 o
2-fenoxietanol, de 3 a 6 mg/ml) y el volumen se
lleva a 50 ml con solución salina isotónica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se prepara un concentrado que contiene 25.000 Lf
de toxoide diftérico y 10.000 Lf de toxoide del tétanos adsorbidos
en 0,35 g de Al (como hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio)
en un volumen final de 0,15 l de solución salina isotónica y se
ajusta a un pH entre 6 y 7, como especifica la OMS para las vacunas
de TD y DTP. Este concentrado se combina con 0,05 l del concentrado
de hepatitis B del ejemplo 1.
Esta mezcla se lleva hasta un volumen final de
0,5 l con solución salina isotónica. Opcionalmente se puede añadir
medio antiséptico (c.c. mertiolato 1:20.000 a 0:10.000 o
2-fenoxietanol, 3 a 6 mg/ml). El pH final está
entre 6 y 7, tal como especifica la OMS para las vacunas de TD y
DTP..
Una dosis de esta vacuna a granel contiene, como
ingredientes activos:
- Toxoide D:
- 25 Lf,
- Toxoide T:
- 10 Lf,
- HBsAg:
- 10 \mug de proteína
El procedimiento puede modificarse opcionalmente
usar cantidades mayores o menores de los ingredientes activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Un concentrado ex Behringwerke que contiene
7.500 Lf del toxoide diftérico, 3.250 Lf del toxoide del tétanos y
15.000 unidades de capacidad del antígeno de B. pertussis adsorbido
en 0,45 mg de Al (como hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio)
se prepara en un volumen final de 0,4 l de solución salina isotónica
y se ajusta a un pH de 6-7, como especifica la OMS
para las vacunas de DTP. Este concentrado se combina con 0,05 l del
concentrado de hepatitis B del ejemplo 1.
Esta mezcla se lleva hasta un volumen final de
0,5 l con solución salina isotónica. Opcionalmente se puede añadir
medio antiséptico (c.c. mertiolato 1:20.000 a 0:10.000 o
2-fenoxietanol, de 3 a 6 mg/ml). El pH final está
entre 6 y 7, como especifica la OMS para las vacunas de TD y
DTP.
Una dosis de 0,5 ml de esta vacuna a granel
contiene, como ingredientes activos:
- Toxoide D:
- 7,5 Lf,
- Toxoide T:
- 3,25 Lf
- Anfígeno PW:
- 15 OU
- HBsAg:
- 10 \mug de proteína
El procedimiento puede modificarse opcionalmente
usar cantidades mayores o menores de los ingredientes activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se prepara un concentrado que contiene 25.000 Lf
de toxoide diftérico y 10.000 Lf de toxoide del tétanos adsorbidos
en 0,35 g de Al (como hidróxido de aluminio o gel fosfato) en un
volumen final de 0,15 l de solución salina isotónica y se ajusta a
un pH entre 6 y 7, como especifica la OMS para las vacunas de DTP.
Se añaden 25 mg de toxina pertussis inactivada, 25 mg de
hemaglutinina filamentosa (FHA) y, opcionalmente, 8 mg de la
proteína de la membrana externa de 69 kDa (pertactina), cada una
combinada con 0,05 g de Al (como hidróxido de aluminio o fosfato de
aluminio). Los antígenos de B. pertussis TP, FHA y pertactina
se pueden preparar tal como se describe mediante los procedimientos
conocidos en la técnica, por ejemplo la solicitud de patente europea
427 462, la solicitud PCT WO 91/12020, o mediante procedimientos
que dan antígenos de B. pertussis fisiológicamente
aceptables y
potentes.
potentes.
Esta mezcla se lleva hasta un volumen final de
0,5 l con solución salina isotónica. Opcionalmente se puede añadir
medio antiséptico (c.c. mertiolato 1:20.000 a 0:10.000 o
2-fenoxietanol, de 3 a 6 mg/ml). El pH final está
entre 6 y 7, como especifica la OMS para las vacunas de TD y
DTP.
\vskip1.000000\baselineskip
Una dosis de esta vacuna a granel contiene, como
ingredientes activos:
- Toxoide D:
- 25 Lf,
- Toxoide T:
- 10 Lf,
- Toxoide pertussis:
- 25 \mug
- FHA:
- 25 \mug
- PME de 69 kDa:
- 8 \mug (opcional)
El procedimiento puede modificarse opcionalmente
usar cantidades mayores o menores de los ingredientes activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se aplica el procedimiento del ejemplo 4, con la
excepción de que a la mezcla final se añaden 50 ml adicionales de
concentrado adsorbido de HBsAg tal como se ha preparado en el
ejemplo 1.
La mezcla resultante se lleva hasta un volumen
final de 0,5 l con solución salina isotónica. Opcionalmente se
puede añadir medio antiséptico (c.c. mertiolato 1:20.000 a 0:10.000
o 2-fenoxietanol, de 3 a 6 mg/ml). El pH final está
entre 6 y 7, como especifica la OMS para las vacunas de TD y
DTP.
\vskip1.000000\baselineskip
Una dosis de esta vacuna a granel contiene, como
ingredientes activos:
- Toxoide D:
- 25 Lf,
- Toxoide T:
- 10 Lf
- Toxoide PTd:
- 25 \mug
- Toxoide de FHA:
- 25 \mug
- PME de 69 kDa:
- 8 \mug (opcional).
El procedimiento puede modificarse opcionalmente
usar cantidades mayores o menores de los ingredientes activos.
\newpage
Ejemplos
6-10
Ejemplo de referencia
6
Un concentrado del virus de la hepatitis A
inactivado (460.000 unidades de Elisa), adsorbido en 0,02 a 0,2 g,
preferentemente en 0,04-0,1 g de aluminio (como
hidróxido de aluminio) en un volumen final de aproximadamente 125
ml se combinó con 50 ml de concentrado que contiene 10 mg de HBsAg
adsorbido en fosfato de aluminio tal como se describe en el ejemplo
1.
La mezcla resultante se suplementó con solución
salina isotónica y un concentrado de aminoácidos (Travasol, marca
registrada, Baxter-Travenol Inc) para obtener un
volumen final de 0,5 l que contiene 1,5 g de aminoácidos. El pH
resultante estaba entre 6 y 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Una dosis de esta vacuna a granel contiene, como
ingredientes activos:
- Antígeno del virus de la hepatitis
- A 800 unidades de ELISA
- HBsAg:
- 20 \mug de proteína
El procedimiento puede modificarse opcionalmente
usar cantidades mayores o menores de los ingredientes activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Voluntarios adultos sanos inicialmente
seronegativos fueron inmunizados con 3 dosis de 20 \mug de
proteína HBsAg administradas con un intervalo de un mes. Los
niveles de anticuerpos se determinaron en sueros obtenidos un mes
después de la segunda y la tercera dosis usando la prueba Ausab
(marca registrada; Abbott). Las respuestas se definieron como los
sujetos con títulos significativamente por encima de los basales.
Los títulos se expresaron en mlU/ml.
Los resultados se expresan en forma de la media
geométrica de los títulos (MGT) en mlU/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
7
Grupos de 10 ratones OF1 fueron inmunizados por
vía subcutánea con 2 dosis de 2,5 \mug de HBsAg (componente único
o combinado) los días 0 y 14. Se extrajo sangre el día 21 y se
tituló para detectar anti-HBsAg usando la prueba
Ausab (marca registrada; Abbott). Los títulos de anticuerpos se
calcularon en mlU/ml. El número de animales respondedores se
definió como el número de aquéllos con niveles de anticuerpos
significativamente por encima de los valores basales. También se
calculó la media geométrica de los títulos (MGT).
Los resultados de DT-HB,
DTPw-HB, HB, DTPa-HB muestran que el
HBsAg adsorbido en AP funcionaba mejor que el HBsAg adsorbido en
AH, tanto en términos de número de animales respondedores como de
MGT. La respuesta al HBsAg adsorbido en AP en la combinación fue
comparable a la obtenida mediante administración de HBsAg
monovalente.
Ejemplo
8
Monos Cercopithenus aethiops recibieron dos
inyecciones de 10 \mug de HBsAg (solo o combinado) los días 0 y
30. Los sueros se extrajeron los días 30 y 57 y se titularon (Ausab,
marca registrada; Abbott) para determinar los
anti-HBsAg. Se consideró que los animales con
niveles de anticuerpos significativamente por encima de los basales
(sueros pre-vacunación) eran respondedores. Las MGT
se calcularon en mlU/ml.
Los resultados muestran que el HBsAg adsorbido
en AP funcionaba mejor que el HBsAg adsorbido en AH. La respuesta
fue comparable a la obtenida mediante administración de HBsAg
monovalente.
Ejemplo
9
Los sujetos fueron inmunizados con 3 dosis de
0,5 ml que condenen DTPw y 10 \mug de proteína HBsAg administrados
a las edades de 3, 4 y 5 meses. La sangre se extrajo a los 6 meses
y los sueros se titularon con la prueba Ausab (marca registrada).
El porcentaje de respondedores (Seroconversión) se refiere a sujetos
con niveles de anticuerpos significativamente por encima del nivel
basal. El porcentaje de protección se refiere a los sujetos con
títulos iguales o superiores a 10 mlU/ml. Las MGT en mlU/ml.
Los resultados para DTPw-HB
muestran que el HBsAg adsorbido en AP producía una respuesta
satisfactoria frente al HBsAg adsorbido en AH. Las tasas de
seroconversión y las MGT fueron comparables con los datos observados
normalmente con la vacuna con HBsAg monovalente (Engerix B).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
10
Grupos de 10 ratones OF1 fueron inmunizados por
vía subcutánea con 2 dosis de 2,5 \mug de HBsAg (componente único
o combinado) los días 0 y 14. Se extrajo sangre el día 21 y se
tituló para detectar anti-HBsAg como en el ejemplo
7.
Los resultados de inmunogenicidad y estabilidad
del producto combinado HA-HB mostraron que el HBsAg
adsorbido en AP producía mayores niveles de anticuerpos y una forma
más estable.
\newpage
Ejemplo
11
Experimento
A
Estudios en Eslovaquia: Calendario:
3-4-5 meses. 10 \mug de HBsAg;
DTPw ant. Behringwerke (TD en AH; Pw en una mezcla de AH y AP)
En este y otros ejemplos, después de la II
significa después de la segunda dosis, después de la III, después
de la tercera dosis. La MGT siempre se mide un mes después del
momento de la inyección que se muestra en el calendario. IS es el
índice de seroprotección.
\newpage
Experimento
B
Estudio en Grecia: Calendario
2-4-6-meses (la
misma vacuna que en el Experimento A)
Experimento
C
Estudios en Eslovaquia: Calendario
3-4-5 (HBsAg= 5 \mug sobre fosfato
de aluminio; DTP ant. Behringwerke como para el experimento A)
Experimento
D
Estudios en Eslovaquia: Calendario
3-4-5 meses de edad (HBsAg= 10
\mug sobre fosfato de aluminio; DTPw ant. Behringwerke como para
el experimento A)
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
A
Estudio en Turquía. HBsAg 10 \mug en AP: DTP
(acelular) en AH. Resultados preliminares
\vskip1.000000\baselineskip
Claves: N= número de sujetos analizados; S+=
número de sujetos seropositivos en un momento dado de toma de
muestras de sangre; %= índice de seroconversión y MGT= media
geométrica del título de anticuerpos de los pacientes en
seroconversión
Claims (27)
1. Una composición de vacuna que comprende (i)
un componente de antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg)
que está adsorbido en fosfato de aluminio y (ii) componentes de
difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) y polio inactivada (IPV),
al menos uno de los cuales está adsorbido en hidróxido de aluminio o
fosfato de aluminio.
2. La composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que los componentes de difteria (D),
tétanos (T) y pertussis (P) están adsorbidos en hidróxido de
aluminio o fosfato de aluminio.
3. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende (i) un componente de antígeno de
superficie de la hepatitis B (HbsAg) que está adsorbido en fosfato
de aluminio y (ii) componentes de difteria (D), tétanos (T),
pertussis (P) y polio inactivada (IPV) y haemophilus
influenzae b (Hib), al menos uno de los cuales está adsorbido
en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, en la que la
composición de vacuna se puede obtener mediante el uso del antígeno
Hib de forma extemporánea formulando la vacuna justo antes de la
adminis-
tración.
tración.
4. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que al menos uno de
los antígenos distintos al HBsAg está adsorbido en fosfato de
aluminio.
5. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que al menos uno de
los antígenos distintos al HBsAg está adsorbido en hidróxido de
aluminio.
6. Una vacuna de acuerdo con la reivindicación
1, en la que la vacuna comprende 6 ó 7 antígenos.
7. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho HBsAg
están en forma de partícula.
8. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el componente
pertussis es un antígeno de pertussis con células enteras (Pw) o un
antígeno de pertussis acelular (Pa).
9. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que el componente de pertussis comprende
pertactina.
10. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que además comprenden un
antígeno de la meningitis A, la meningitis B, la meningitis C o la
otitis media.
11. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que además comprende un
antígeno de la hepatitis A.
12. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la estabilidad
de la composición de vacuna es tal que la composición de vacuna se
puede conservar a 37ºC durante una semana sin pérdida sustancial de
inmunogenicidad del HBsAg.
13. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la
inmunogenicidad del HbsAg en la composición de vacuna es tal que se
encuentra una media geométrica del título superior a 200 mlU/ml (un
mes después de la tercera dosis) en niños cuando se administra un
ciclo de la composición de vacuna a intervalos de un mes en un
programa de vacunación adecuado.
14. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 13, en la que la media geométrica del título de
HBsAg es superior a 300 mlU/ml.
15. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en
medicina.
16. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 15 para usar en la prevención de las infecciones por
hepatitis B en seres humanos.
17. Uso de HBsAg para la fabricación de una
composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para la profilaxis de la infección por
hepatitis B en seres humanos.
18. Un procedimiento para preparar una
composición de vacuna, que comprende mezclar el antígeno HBsAg
adsorbido en fosfato de aluminio con los antígenos de difteria (D),
tétanos (T), pertussis (P) y polio inactivada (IPV), al menos uno
de los cuales está adsorbido en hidróxido de aluminio o fosfato de
aluminio.
19. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que al menos uno de los antígenos distintos
al HBsAg está adsorbido en fosfato de aluminio.
20. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que al menos uno de los antígenos distintos
al HBsAg está adsorbido en hidróxido de aluminio.
21. Uso de fosfato de aluminio como adyuvante
para adsorber HBsAg, que se caracteriza porque se usa para
formular una vacuna combinada estable y eficaz, que comprende (i)
un componente de HBsAg adsorbido en fosfato de aluminio y (ii)
componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) y polio
inactivada (IPV), al menos uno de los cuales está adsorbido en
hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, de modo que la
estabilidad y/o la inmunogenicidad del componente de HBsAg es mayor
que en una vacuna combinada correspondiente en la que el componente
HBsAg está adsorbido en hidróxido de aluminio.
22. Uso de fosfato de aluminio de acuerdo con la
reivindicación 21 para formular una vacuna combinada estable y
eficaz, que comprende (i) un componente de HBsAg adsorbido en
fosfato de aluminio y (ii) componentes de difteria (D), tétanos
(T), pertussis (P) y polio inactivada (IPV), en el que los
componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) están
adsorbidos en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, de modo
que la estabilidad y/o la inmunogenicidad del componente de HBsAg
es mayor que en una vacuna combinada correspondiente en la que el
componente HBsAg está adsorbido en hidróxido de aluminio.
23. Uso de fosfato de aluminio de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 21 ó 22, en el que la
estabilidad de vacuna combinada es tal que la vacuna combinada se
puede conservar a 37ºC durante una semana sin pérdida sustancial de
inmunogenicidad del HBsAg.
24. Uso de fosfato de aluminio de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que la
inmunogenicidad del HbsAg en la vacuna combinada es tal que se
encuentra una media geométrica del título superior a 200 mlU/ml (un
mes después de la tercera dosis) en niños cuando se administra un
ciclo de la vacuna combinada a intervalos de un mes en un programa
de vacunación adecuado.
25. Uso de fosfato de aluminio de acuerdo con la
reivindicación 24, en la que la media geométrica del título de
HBsAg es superior a 300 mlU/ml.
26. Uso de una composición de vacuna, que
comprende (i) un componente de antígeno de superficie de la
hepatitis B (HbsAg) que está adsorbido en fosfato de aluminio y
(ii) componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) y
polio inactivada (IPV), al menos uno de los cuales está adsorbido en
hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, para la fabricación de
una composición de vacuna que comprende (i) un componente de
antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) que está adsorbido
en fosfato de aluminio y (ii) componentes de difteria (D), tétanos
(T), pertussis (P), polio inactivada (IPV) y Haemophilus
influenzae b (Hib), al menos uno de los cuales está adsorbido
en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, en el que la
composición de vacuna se puede obtener mediante el uso de forma
extemporánea del antígeno Hib formulando la vacuna justo antes de
su administración.
27. El uso de la reivindicación 26 de una
composición de vacuna que comprende (i) un componente de antígeno
de superficie de la hepatitis B (HbsAg) que está adsorbido en
fosfato de aluminio y (ii) componentes de difteria (D), tétanos
(T), pertussis (P) y polio inactivada (IPV), en el que los
componentes de difteria (D), tétanos (T) y pertussis (P) están
adsorbidos en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio o fosfato
de aluminio, para la fabricación de una composición de vacuna que
comprende (i) un componente de antígeno de superficie de la
hepatitis B (HbsAg) que está adsorbido en fosfato de aluminio y (ii)
componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P), polio
inactivada (IPV) y Haemophilus influenzae b (Hib), en los que
los componentes de difteria (D), tétanos (T) y pertussis están
adsorbidos en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, en el
que la composición de vacuna se puede obtener mediante el uso de
forma extemporánea del antígeno Hib formulando la vacuna justo
antes de su administración.
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