ES2334221T3 - Un metodo para producir 1-(2-(benzimidazol-2-iltio)etil) piperazina o su sal. - Google Patents
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Abstract
Un método para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina, representada por la siguiente fórmula (5): **(Ver fórmula)** o su sal, consistente en las siguientes etapas: conversión del grupo hidroxilo de la 1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina representada por la siguiente fórmula (1): **(Ver fórmula)** en un grupo saliente para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (2): **(Ver fórmula)** donde X representa un grupo saliente seleccionado entre un átomo de halógeno y un grupo sulfoniloxi; reacción de este compuesto con 2-mercaptobencimidazol (3) para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)-etil]-4-formilpiperazina, representada por la siguiente fórmula (4): **(Ver fórmula)** y eliminación del grupo formilo de la misma.
Description
Un método para producir
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina
o su sal.
Esta invención se relaciona con un método para
producir
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina
o su sal, que es un intermediario en la producción de inhibidores
de la ACAT.
La acil-coenzima A:colesterol
aciltransferasa (ACAT) es una enzima que cataliza la síntesis de
éster de colesterol a partir de colesterol y tiene un importante
papel en el metabolismo del colesterol y su absorción desde el
tracto digestivo.
Estudios recientes han revelado que se puede
suprimir eficazmente la elevación del nivel de colesterol en sangre
inhibiendo la actividad de la ACAT en el intestino delgado y el
hígado, y se han realizado bastantes estudios sobre inhibidores de
la ACAT.
Por otra parte, los presentes inventores
enfocaron el estudio en la ACAT en la pared vascular y estudiaron
los inhibidores selectivos contra este tipo de ACAT. Se vio entonces
que compuestos azol que tienen una estructura de diamina cíclica, y
en particular un compuesto de diamina cíclica representado por la
siguiente fórmula (7):
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donde Ar representa un grupo arilo
o heteroarilo eventualmente substituido, así como su sal, exhiben
reducidos efectos colaterales, alta solubilidad en agua y una
excelente absorción oral, y que dicho compuesto se adapta bien a su
uso como fármaco terapéutico para la hiperlipemia y la
arteriosclerosis. Como resultado, los presentes inventores han
depositado una solicitud PCT para una invención asociada con
compuestos azol, incluyendo el compuesto (7)
(WO98/54153).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esta solicitud de patente ha demostrado que se
puede producir el compuesto (7) por el método representado por el
siguiente esquema de reacción.
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En este método, se produce el compuesto (7) en
las cinco etapas descritas a continuación partiendo de
1-(2-hidroxietil)piperazina (6), a saber,
protegiendo el grupo amino de la
1-(2-hidroxietil)piperazina (6) con un grupo
terc-butoxicarbonilo (Boc) para producir
1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-hidroxietil)piperazina
(1a) (Etapa a); convirtiendo el grupo hidroxilo de este compuesto
(1a) en un grupo metanosulfoniloxi para producir el compuesto (2a)
(Etapa b); haciendo que este compuesto (2a) reaccione con
2-mercaptobencimidazol (3) en presencia de una base
para producir
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina
(4a) (Etapa c); eliminando el grupo Boc para la desprotección usando
ácido trifluoroacético para producir
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina
ácido 3-tri-fluoroacético (5a)
(Etapa d); y haciendo que el compuesto (5a) reaccione con un
bromoderivado (8) para así producir el compuesto (7) o su sal
(Etapa e).
Este método de producción, sin embargo, adolecía
de problemas, entre los que se incluyen (i) el dicarbonato de
di-terc-butilo, que es el caro
reactivo usado en la protección del grupo amino; (ii) dificultad en
la Etapa a de purificación del compuesto objetivo (1a) por
destilación, que es el método conveniente de purificación; (iii)
dificultad de producción del compuesto (1a) en una condición
altamente anhidra, según requiere la siguiente Etapa b, debido a la
dificultad en la purificación por destilación; (iv) escasa
estabilidad del derivado mesilo (2a), que se usa como material de
partida en la Etapa c, y dificultad en la reproducción del
rendimiento de la síntesis a pequeña escala en la síntesis a gran
escala; y (v) rendimiento insuficiente en la reacción de
desprotección de la Etapa d.
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La presente invención se relaciona con la
disponibilidad de un método industrialmente ventajoso para producir
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina
(5) o su sal, que es un intermediario en la producción del
compuesto de diamina cíclica (7) o su sal.
A la vista de la situación antes descrita, los
presentes inventores han realizado un estudio a fondo y han visto
que, tal como se muestra en el siguiente esquema de síntesis, si se
produce
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina
o su sal (5) por conversión del grupo hidroxilo de la
1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina
(1) en el grupo
bencimidazol-2-iltío y desprotección
después del grupo formilo, se puede mejorar el rendimiento, así como
la pureza por un procedimiento de purificación más conveniente en
comparación con el procedimiento que utiliza Boc para el grupo
amino-protector. La presente invención se basa en
dicho descubrimiento.
Más específicamente, la presente invención
proporciona un método para producir
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina,
representada por la fórmula (5), o su sal, consistente en las
etapas de conversión del grupo hidroxilo de la
1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina
representada por la fórmula (1) en un grupo saliente seleccionado
entre un átomo de halógeno y un grupo sulfoniloxi, para producir un
compuesto representado por la fórmula (2), reacción de este
compuesto con 2-mercaptobencimidazol (3) en
presencia de una base para producir
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-formilpiperazina,
representada por la fórmula (4), y separación del grupo formilo,
para producir la
1-(2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina
representada por la fórmula (5).
El uso del método de producción de la presente
invención permitirá una producción eficiente de la
1-[2-(bencimi-
dazol-2-iltio)etil]piperazina o su sal (5), y por ello se produce el compuesto de diamina cíclica (7) o su sal, que es útil en aplicaciones médicas, de un modo más ventajoso desde el punto de vista comercial y con un rendimiento más estable en comparación con el método de producción convencional.
dazol-2-iltio)etil]piperazina o su sal (5), y por ello se produce el compuesto de diamina cíclica (7) o su sal, que es útil en aplicaciones médicas, de un modo más ventajoso desde el punto de vista comercial y con un rendimiento más estable en comparación con el método de producción convencional.
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El grupo saliente representado por "X" en
el compuesto (2) de la presente invención es un grupo sulfoniloxi o
un átomo de halógeno fácilmente reemplazable, y como ejemplos se
incluyen grupos sulfoniloxi tales como metanosulfoniloxi,
bencenosulfoniloxi, clorometanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi,
propanosulfoniloxi y
p-toluen-sulfoniloxi y átomos de
halógeno tales como un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo
de yodo. Entre ellos, se prefiere un grupo metanosulfoniloxi.
El compuesto (5) en la presente invención puede
formar una sal de adición de ácido, y como ejemplos de dicha sal se
incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato,
sulfato, nitrato y fosfato, y sales de ácidos orgánicos, tales como
metanosulfonato, maleato, fumarato, citrato y trifluoroacetato.
Además, el compuesto (5) no se limita al tipo no
solvato y también se incluyen un hidrato y un solvato al que se ha
añadido agua, alcohol u otro solvente usado en la producción y
purificación.
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Etapa
1
Como ejemplos de procedimientos que pueden ser
empleados en la conversión del grupo hidroxilo del compuesto (1) en
el grupo saliente, se incluyen la conversión del grupo hidroxilo en
un grupo sulfoniloxi o un átomo de halógeno.
Típicamente, se puede realizar la conversión en
un grupo sulfoniloxi por reacción del compuesto (1) con cloruro o
anhídrido de ácido sulfónico en un solvente a una temperatura de 0ºC
a la temperatura ambiente en presencia de una base.
Como ejemplos del ácido sulfónico en el cloruro
de ácido sulfónico o el anhídrido de ácido sulfónico, se incluyen
ácidos alquilsulfónicos tales como el ácido metanosulfónico y el
ácido etanosulfónico y ácidos arilsulfónicos tales como el ácido
bencenosulfónico y el ácido p-toluensulfónico.
Como ejemplos de la base usada, se incluyen
trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y
4-di-metilaminopiridina, y, como
ejemplos del solvente utilizado, se incluyen cloroformo, cloruro de
metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
benceno, tolueno y dimetilformamida.
La conversión del grupo hidroxilo en un átomo de
halógeno es preferiblemente llevada a cabo usando un agente
clorante o bromante, tal como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de
fósforo, dicloruro de trifenilfosfina, dibromuro de
trifenilfosfina, dicloruro de trifenilfosfito, dibromuro de
trifenilfosfito, tribromuro de fósforo, cloruro de tionilo o
trifenilfosfina y tetracloruro de carbono, trifenilfosfina y
tetrabromuro de carbono y cloruro de metanosulfonilo y
4-dimetilaminopiridina, en ausencia de solvente o en
un solvente tal como diclorometano, cloroformo, dicloroetano,
piridina o tetrahidrofurano a una temperatura de 0 a 120ºC.
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Etapa
2
La reacción entre el compuesto (2) y
2-mercaptobencimidazol (3) puede ser llevada a cabo
en un solvente y en presencia o ausencia de una base y un
catalizador.
El solvente utilizado no está particularmente
limitado y como ejemplos se incluyen dimetilformamida, sulfóxido de
dimetilo, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano,
tolueno, acetona y acetonitrilo, que pueden ser usados solos o en
combinación de dos o más de ellos.
Como ejemplos de la base utilizada, se incluyen
bases inorgánicas, por ejemplo hidróxidos de metales alcalinos,
tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de
metales alcalinos, tales como carbonato de sodio y carbonato de
potasio; hidrógeno carbonatos de metales alcalinos, tales como
hidrógeno carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio; así
como bases orgánicas, tales como piridina, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina y
N,N-dimetilanilina.
Como ejemplos de catalizadores, se incluyen
éteres corona tales como 18-corona-6
y sales de amonio cuaternario tales como cloruro de
tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de
tetrabutilamonio, hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio y bromuro
de benciltrimetilamonio. Entre ellos, se prefiere el uso de
18-corona-6.
Generalmente, la reacción es llevada a cabo a
una temperatura de 0 a 120ºC, y preferiblemente de 20 a 100ºC,
durante 1 a 12 horas, y preferiblemente durante 1 a 3 horas.
El compuesto objetivo (4) una buena
cristalización y puede ser fácilmente purificado por cristalización.
Además, el compuesto objetivo puede ser obtenido mediante esta
reacción con un alto rendimiento y con una elevada pureza en la
producción a escala industrial, ya que la reacción en la producción
a pequeña escala se refleja bien en dicha producción a escala
industrial.
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Etapa
3
Se puede obtener la
1-[2-(bencimidazol-2-il-tio)etil]piperazina
(compuesto (5)) o su sal eliminando el grupo formilo del compuesto
(4) así obtenido.
Se puede conseguir la eliminación del grupo
formilo añadiendo un ácido al compuesto (4) en un solvente y
dejando que la reacción proceda a una temperatura de 0ºC a 100ºC. El
solvente utilizado puede ser un solvente alcohólico, tal como
metanol, etanol o alcohol isopropílico, benceno, tolueno, acetato de
etilo o similares, que pueden eventualmente contener agua, y el
ácido usado puede ser ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o
similares.
Se puede producir el compuesto de diamina
cíclica (7) o su sal con una alta eficiencia introduciendo un
bromoderivado (8) en el grupo amino del compuesto (5) así obtenido o
su sal en presencia de una base según el método descrito en el
Documento de Patente 1.
Se puede producir la
1-formil-4-(2-hidroxi-etil)piperazina
(1), que es el material de partida de la presente invención,
convirtiendo el grupo amino de la
1-(2-hidroxietil)piperazina (6) en un grupo
formilo por un método conocido (Arzneim. Forsch 12,
937-941 (1962)) mediante la utilización de formiato
de metilo. Más específicamente, se puede añadir formiato de metilo
al compuesto (6) y se puede dejar que la reacción proceda a una
temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo durante 1 a 48 horas. El uso de dicha reacción da con
facilidad el compuesto (1) con un alto rendimiento y con una elevada
pureza cuando se purifica por destilación. Además, el uso de
formiato de metilo goza de los méritos de un bajo coste y una
considerable disponibilidad comercial.
Alternativamente, se puede sintetizar el
compuesto (1) mediante una reacción tal como la reacción de
1-formilpiperazina con óxido de etileno, o la
reacción de 1-formilpiperazina con etilenhalohidrina
o etilenhalohidrina protegida por un grupo hidroxilo en presencia
de una base, o similar. (Cuando se usa la halohidrina protegida, se
llevan a cabo simultáneamente la reacción del grupo saliente y la
eliminación del grupo protector).
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La presente invención es descrita con más
detalle haciendo referencia a los siguientes Ejemplos.
Se sintetizó
1-formil-4-(2-hidroxietil)pipe-razina
a partir de 1-(2-hidroxietil)piperazina por
el método descrito en un documento (Arzneim. Forsch 12,
937-941 (1962)). Se añadieron a una solución de
1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina
(1,70 kg) en dimetilformamida (DMF) (11 kg) trietilamina (1,52 kg)
y 4-dimetilaminopiridina (0,13 kg) y, mientras se
agitaba esta mezcla en un baño de hielo, se añadió cloruro de
metanosulfonilo (1,54 kg) gota a gota a esta mezcla a lo largo de
un período de 50 minutos y se agitó la mezcla en un baño de hielo
durante 25 minutos. Tras completarse la reacción, se eliminó el
contenido insoluble y se lavó el residuo con DMF (1,6 kg x 2). Se
añadieron el filtrado y la solución de lavado a una solución mixta
de DMF (1,63 kg),
2-mercapto-bencimidazol (1,61 kg),
carbonato de potasio (1,63 kg) y
18-corona-6 (0,28 kg) a 80ºC y se
agitó la mezcla a 80ºC durante 1,5 horas. Después de añadir agua a
la solución de reacción, se concentró la solución a presión reducida
y se extrajo con cloroformo (13 kg x 3). Se lavó la capa orgánica
con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se cristalizó el
producto bruto resultante con metanol-éter diisopropílico, para
obtener 1,92 kg de
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-formilpiperazina
(rendimiento 62%) como un polvo cristalino incoloro. Se obtuvieron
otros 367 g de
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-formilpiperazina
(rendimiento 11,8%) del licor madre de cristalización repitiendo el
procedimiento. El rendimiento total fue de 2,28 kg (rendimiento
74%).
Punto de fusión: 146-148ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3440, 3049, 1619, 1441,
742.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2,62
(4H, dt, J = 10,5, 5,3 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,37 (2H, t, J
= 6,1 Hz), 3,46 (2H, t,
J = 5,0 Hz), 3,65 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,3, 3,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,3, 3,0 Hz), 7,41 - 7,58 (2H, m), 8,06 (1H, s).
J = 5,0 Hz), 3,65 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,3, 3,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,3, 3,0 Hz), 7,41 - 7,58 (2H, m), 8,06 (1H, s).
MS (m/z): 290 (M^{+}, 3,2), 140 (100).
Análisis elemental: como
C_{14}H_{18}N_{4}OS
| Calculado: | C, 57,91; H, 6,25; N, 19,29; S, 11,04. | |
| Encontrado: | C, 57,78; H, 6,30; N, 19,12; S, 11,15. |
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Se suspendió
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)-etil]-4-formilpiperazina
(1,92 kg) en metanol (4,5 kg) y se añadió ácido clorhídrico 12N
(2,9 kg) y se agitó la mezcla a 40ºC durante 3 horas. Se añadió a la
solución de reacción cloroformo (17 kg) y se recogieron los
cristales precipitados por filtración. Se lavaron los cristales con
cloroformo, para obtener 2,38 kg de
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina\cdot3
clorhidrato (rendimiento 97%) como un polvo cristalino
incoloro.
Punto de fusión: 241-246ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3374, 2938, 2647, 1630,
1522.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 3,37 - 3,50 (4H, m), 3,43 - 3,57
(4H, m), 3,54 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,81 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,31
(2H, dd, J = 5,9, 3,3 Hz), 7,59 (2H, dd, J = 5,9, 3,3 Hz), 9,73 (2H,
s amplio).
MS (m/z): 262 (M^{+} - 3HCl, 3,1), 140
(100).
Análisis elemental: como
C_{13}H_{10}N_{4}S\cdot3HCl
| Calculado: | C, 42,00; H, 5,69; N, 15,07. | |
| Encontrado: | C, 41,87; H, 5,62; N, 14,98. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
1
Se llevó a cabo la síntesis según el método
descrito en USP 4.247.549.
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Ejemplo comparativo
2
Se añadieron trietilamina (1,04 g, 10,3 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (104 mg, 0,854 mmol) a una
solución de
1-terc-butoxicarbonil-4-(2-hidroxietil)piperazina
(2,00 g, 8,54 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (30 mL) en un baño de
hielo y se disolvieron los solutos por agitación. Se añadió cloruro
de metanosulfonilo (1,37 g, 12,0 mmol) gota a gota a la solución en
el baño de hielo a lo largo de un período de 5 minutos con agitación
y se agitó la mezcla durante 1 hora en un baño de hielo. Tras
completarse la reacción, se eliminó el contenido insoluble por
filtración y se lavó el contenido insoluble así eliminado con THF
(10 mL x 2). Se combinaron el filtrado y la solución de lavado y se
concentraron a presión reducida hasta tal grado que no quedó
substancialmente nada de solvente. Se diluyó el concentrado con DMF
(20 mL). Se añadieron a la solución
2-mercaptobencimidazol (1,41 g, 9,39 mmol),
carbonato de potasio (1,77 g, 12,8 mmol) y
18-corona-6 (226 mg, 0,854 mmol) y
se agitó la mezcla a 80ºC durante 3 horas. Se concentró la solución
de reacción a presión reducida y se diluyó el concentrado
resultante y se separó con acetato de etilo (10 mL) y agua (50 mL).
Se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de etilo (10 mL x 2)
y se combinó el extracto con la capa orgánica, se lavó con cloruro
de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Se purificó entonces por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol saturado con amoníaco = 40/1), para obtener
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-terc-butoxi-carbonilpiperazina,
2.02 g (64%) como cristales pulverulentos incoloros.
Punto de fusión: 175-176ºC.
IR (KBr)cm^{-1}: 3433, 1695, 1619,
1591, 1517.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,49 (9H, s), 2,64 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,96 (2H, t, J =
5,4 Hz), 3,26 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,61 (4H, t, J = 5,0 Hz),
7,17-7,22 (2H, m), 7,40-7,65 (2H,
m).
Análisis elemental:
C_{18}H_{26}N_{4}O_{2}S
| Calculado: | C, 59,64; H, 7,23; N, 15,46. | |
| Encontrado: | C, 59,63; H, 7,22; N, 15,30. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
Se disolvió
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-terc-butoxicarbonilpiperazina
(13,83 g, 38,15 mmol) en ácido trifluoroacético (75 mL) en un baño
de hielo y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30
minutos y, después de elevar la temperatura hasta la temperatura
ambiente, se agitó la mezcla durante 40 minutos más. Se concentró
la solución de reacción a presión reducida y se recristalizaron los
cristales resultantes con metanol-éter dietílico, para obtener 15,24
g de
1-[2-(bencimida-zol-2-iltio)etil]piperazina\cdot3
trifluoroacetato (66%) como cristales pulverulentos amarillo
claro.
Punto de fusión: 146-148ºC.
IR(KBr)cm^{-1}: 3572, 3512,
1675, 1619, 1536, 1189, 1132.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 3,05-3,11
(4H, m), 3,15 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,19- 3,27 (4H, m), 3,55 (2H, t,
J = 6,3 Hz), 7,16-7,22 (2H, m),
7,46-7,52 (2H, m), 8,75-9,10 (2H,
m).
Análisis elemental:
C_{19}H_{21}F_{9}O_{6}S
| Calculado: | C, 37,75; H, 3,50; N, 9,27. | |
| Encontrado: | C, 37,56; H, 3,67; N, 9,20. |
Como se ha demostrado anteriormente, el método
de producción de la presente invención que utiliza la
1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina
podría mejorar tanto el rendimiento (etapas 2 y 3) como la
conveniencia de la purificación (etapa 2) con respecto al método de
producción convencional que utiliza la
1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-hidroxietil)piperazina.
Además, contrariamente al método convencional, donde se ha asociado
el aumento en la escala de producción a la disminución en el
rendimiento (obsérvese que el rendimiento de compuesto (4a) era del
64% cuando se usaban 2 g de compuesto (1a), mientras que el
rendimiento caía a un 26% cuando se usaban 50 g de compuesto (1a)),
el método de producción de la presente invención está libre de dicha
pérdida de rendimiento con el aumento de la escala de producción, y
se obtienen rendimientos similares tanto en la producción a escala
industrial como en la producción a pequeña escala.
Claims (2)
1. Un método para producir
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina,
representada por la siguiente fórmula (5):
o su sal, consistente en las
siguientes
etapas:
conversión del grupo hidroxilo de la
1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina
representada por la siguiente fórmula (1):
en un grupo saliente para producir
un compuesto representado por la siguiente fórmula
(2):
donde X representa un grupo
saliente seleccionado entre un átomo de halógeno y un grupo
sulfoniloxi;
reacción de este compuesto con
2-mercaptobencimidazol (3) para producir
1-[2-(bencimidazol-2-iltio)-etil]-4-formilpiperazina,
representada por la siguiente fórmula (4):
y eliminación del grupo formilo de
la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El método según la reivindicación 1, donde la
1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina
representada por la siguiente fórmula (1):
es producida convirtiendo el grupo
amino de la 1-(2-hidroxietil)piperazina
representada por la siguiente fórmula
(6)
en un grupo formilo.
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