ES2563211T3 - Procedimiento para la preparación de compuestos de aminocrotonilo - Google Patents

Procedimiento para la preparación de compuestos de aminocrotonilo Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación del dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, que abarca las etapas a y b a) reacción de un compuesto de la fórmula general (V)**Fórmula** en la que X significa un átomo de nitrógeno y Ra significa el grupo 3-cloro-4-fluorofenilo, en disolventes adecuados después de la correspondiente activación con ácido di-(alquil C1-4)-fosfonoacético y b) reacción del compuesto de la fórmula general (VI) así obtenido**Fórmula** en la que X significa un átomo de nitrógeno, Ra significa el grupo 3-cloro-4-fluorofenilo y R1 significa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, con el aldehído de la fórmula**Fórmula** en la que R3 y R4 significan en cada caso un grupo metilo, o un correspondiente equivalente de aldehído con empleo de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas, así como la siguiente etapa c): c) transformación de la 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ((20 S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina en el dimaleato mediante reacción bajo calentamiento con ácido maleico en un disolvente adecuado.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de compuestos de aminocrotonilo
La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, así como a dimaleato de 4[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina y a su uso para la preparación de medicamentos.
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina posee la siguiente estructura:
F
imagen1
imagen2NH Cl
imagen3H
imagen4CH3N
N
N
imagen5
imagen6O CH3Nimagen7O (I)
imagen8
10 y es ya conocida por el documento WO 02/50043 en el que se describen compuestos con valiosas propiedades farmacológicas a las que pertenece, en particular, un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por tirosina-quinasas y un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por el receptor del factor de crecimiento epidermal (EGF-R). Por lo tanto, compuestos de este tipo son adecuados para el tratamiento de enfermedades, en particular para el tratamiento de enfermedades tumorales, de enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias y
15 de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos biliares y de la vesícula biliar.
En el documento WO 02/50043 se da a conocer un procedimiento de preparación, en el que se preparan compuestos de aminocrotonilo (IV) tal como, por ejemplo, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina en una reacción en un solo recipiente a partir del correspondiente eslabón de anilina (II), ácido bromocrotónico (III), cloruro de oxalilo y una amina secundaria (véase
20 el Esquema 1).
Esquema 1:
Ra NH
imagen9
imagen10NH2
Br
N +
imagen11Rb O
imagen12
imagen13
N
imagen14Rc
(III)
(II)
(IV)
imagen15
5
10
15
20
25
30
35
40
En el caso de este procedimiento, el rendimiento ascendió a como máximo 50%. Además, la purificación se realizó, por norma general, mediante cromatografía en columna. Por lo tanto, el procedimiento no era adecuado para la preparación a escala técnica de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina. Además, el método tenía el inconveniente de que el ácido bromocrotónico no era comercialmente adquirible en grandes cantidades, y también el correspondiente éster metílico de ácido bromocrotónico sólo podía estar disponible en una pureza de aproximadamente el 80%. Estas circunstancias se oponen asimismo a la idoneidad de este procedimiento para la preparación técnica de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina.
A la vista de los inconvenientes antes descritos del procedimiento de preparación conocido, es misión de la presente invención poner a disposición un procedimiento que permita la preparación de dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, con empleo de materiales de partida fácilmente accesibles en una elevada pureza y sin una gran complejidad técnica. Este nuevo procedimiento debe ser adecuado también para la síntesis a escala técnica y, por consiguiente, para la aplicación comercial.
Este problema se resuelve mediante el procedimiento de acuerdo con la invención. Junto a la capacidad de realización técnica con elevados rendimientos, otras ventajas de la vía de síntesis de acuerdo con la invención son muy buenas purezas químicas y un bajo contenido en cis, inferior a 0,1%.
Conforme al procedimiento de acuerdo con la invención, el correspondiente compuesto de aminoarilo (V) se hace reaccionar con un ácido di-(alquil C1-4)-fosfonoacético, preferiblemente con ácido dietilfosfonoacético, en disolventes adecuados, después de la correspondiente activación, preferiblemente con 1,1-carbonildiimidazol, 1,1-carbonilditriazol o anhídrido de ácido propanofosfónico, de acuerdo con el Esquema 2. Como disolventes pueden utilizarse, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) o acetato de etilo.
La activación puede realizarse según todas las posibilidades habituales para el enlace amida es decir, por ejemplo, con 1,1-carbonildiimidazol, 1,1-carbonilditriazol, DCC (N,N-diciclohexilcarbodiimida), EDC (N'-(dimetilaminopropil)-Netilcarbodiimida), TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, tiazolidin-2-tionas, o por transformación en el correspondiente cloruro de ácido, por ejemplo con ayuda de cloruro de tionilo. Eventualmente, la activación se lleva a cabo con empleo de bases orgánicas tales como trietilamina o piridina, pudiéndose añadir adicionalmente DMAP (dimetilaminopiridina). Como disolventes entran en consideración DMF, THF, acetato de etilo, tolueno, hidrocarburos clorados o sus mezclas.
En las siguientes fórmulas, significan:
X un átomo de nitrógeno,
Ra un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo y
R1 un grupo etilo.
Esquema 2:
imagen16NH
imagen17NH OR1
H
NH2
N
imagen18OR1
a)
X
P
X
imagen19
imagen20O
O
imagen21NO
imagen22NO
imagen23
imagen24O
O
imagen25
(V) (VI)
a) Ácido di-(alquil C1-4)-fosfonoacético, agente de activación
La arilamida (VI), obtenida de esta forma con un elevado rendimiento y elevada pureza, se hace reaccionar con el correspondiente 2-aminoacetaldehído con el empleo de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas en el sentido de una reacción de Wittig-Horner-Emmons (Esquema 3). Esta reacción puede efectuarse directamente o después del aislamiento del compuesto (VI), por ejemplo por precipitación mediante la adición de, por ejemplo, terc.-butilmetil-éter. A las bases adecuadas pertenecen, por ejemplo, DBU (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, siendo preferidos hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, siendo particularmente preferido hidróxido de
potasio. En lugar del aldehído también se puede utilizar un correspondiente equivalente, p. ej., un hidrato o acetal, del que se libera el aldehído (de antemano o in situ).
Esquema 3:
Ra
imagen26NH HO
imagen27Ra N
imagen28NH
R1 b)
imagen29
HPimagen30O
imagen31R3NO
imagen32NO Ximagen33NO imagen34O
imagen35 imagen36NO O
imagen37
(VI) (VII) imagen38O
b) Aldehído, base, THF/agua Como acetales se pueden emplear, por ejemplo, compuestos del siguiente tipo general:
imagen39
,
en los que
R3 y R4 significan en cada caso un grupo metilo y
10 R2 y R5 significan en cada caso un grupo etilo.
La 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina de la fórmula (I) se puede transformar a continuación, según el Esquema 4, en su sal dimaleato de la fórmula estructural (Ia). Para ello, el compuesto (I) se disuelve en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, isopropanol, n-butanol o etanol, eventualmente bajo la adición de agua, preferiblemente etanol y, bajo calentamiento, se 15 mezcla con ácido maleico cristalino o una disolución de ácido maleico. En el caso de utilizar etanol como disolvente se trabaja preferiblemente a una temperatura entre 60 y 75 ºC utilizando disolución etanólica de anhídrido maleico. Las condiciones de reacción se eligen preferiblemente de manera que la sal deseada se separa por cristalización lo más rápidamente posible. Preferiblemente, se utilizan aprox. 2 equivalentes de ácido maleico. Después de iniciada la cristalización, se enfría hasta la temperatura ambiente, se continúa agitando y se separa el cristalizado consistente en el
20 compuesto (Ia).
Esquema 4:
imagen40
c) Ácido maleico, etanol
El compuesto de partida de la fórmula (V) puede prepararse, por ejemplo, como sigue, según procedimientos en sí 25 conocidos por la bibliografía:
imagen41
imagen42
Tabla: Reflexiones de rayos X de polvo e intensidades (normalizadas del dimaleato de dimaleato de 4-[(3-cloro-4fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten 1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
2-Θ [º]
Valor d [Å] Intensidad I/I0 [%]
4,91
18,0 47
6,42
13,8 33
7,47
11,8 27
8,13
10,9 30
10,37
8,53 30
11,69
7,56 2
12,91
6,85 20
13,46
6,58 3
13,66
6,48 2
14,94
5,93 11
16,58
5,34 12
17,19
5,15 36
17,87
4,96 5
19,43
4,57 38
19,91
4,46 100
20,84
4,26 13
21,33
4,16 21
21,58
4,12 12
22,25
3,992 15
22,94
3,873 32
23,67
3,756 9
24,82
3,584 7
25,56
3,482 37
26,71
3,335 9
27,46
3,245 4
28,37
3,143 8
30,71
2,909 3
29,31
3,045 4
29,57
3,019 4
31,32
2,854 10
32,31
2,769 4
33,10
2,705 5
33,90
2,643 1
34,84
2,573 2
35,71
2,512 1
36,38
2,467 1
36,96
2,430 1
37,99
2,367 2
39,94
2,255 5
En la Tabla que antecede, el valor “2 Θ [º]” representa el ángulo de difracción en grados y el valor “dhkl [Å]”representa las distancias determinadas en Å entre los planos reticulares.
Los diagramas de rayos X de polvo se registraron en el marco de la presente invención mediante un difractómetro 5 Bruker Advanced D8 equipado con un detector PSD y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CuKα, λ =1,5418 Å, 40 kV, 40 mA).
Los siguientes Ejemplos han de explicar más detalladamente la invención:
Ejemplos:
Ejemplo 1:
10 Éster dietílico del ácido {[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-5-ilcarbamoil]-metil}fosfónico
F
imagen43F Cl
NH Cl
imagen44NH NH2 H OEt N N
imagen45 imagen46P OEt imagen47NO
imagen48
N O O
imagen49 imagen50NO
O imagen51O
imagen52
3,58 g de 1,1-carbonildiimidazol (22,16 mol) se disponen en 12,8 litros de tetrahidrofurano y, a 40ºC, se mezclan con 4,52 kg (22,16 mol) de ácido dietilfosfonoacético, disueltos en 6,5 litros de tetrahidrofurano. Se continúa agitando durante 30
15 minutos a 40ºC. La disolución, así obtenida, se designa disolución A.
6,39 kg (17,05 mol) de N4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolin-4,6-diamina se disponen en 26,5 litros de tetrahidrofurano y, a 40ºC, se mezclan con la disolución A y se continúan agitando durante 2 horas a 30ºC. A la suspensión se añaden 64 litros de terc.-butilmetiléter y, después del enfriamiento hasta 20ºC, el precipitado se separa por centrifugación. Se lava con una mezcla a base de 16 litros de tetrahidrofurano y 16 litros de terc.-butilmetil-éter y, a
20 continuación, con 32 litros de agua y se seca a 50ºC.
Rendimiento: 6,58 kg (69,8%) de cristales blancos, contenido: HPLC 99,1 FI%
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 2
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-6-il]-amida de ácido (E)-4-dimetilamino-but-2enoico
imagen53
A 4,4 litros de agua se añaden 5,6 litros de ácido clorhídrico al 30% (53,17 mol). A continuación, se añaden gota a gota 4,28 kg de (dimetilamino)-acetaldehído-dietilacetal al 95% (26,59 mol) a 30ºC en el espacio de 20 minutos. La disolución de reacción se continúa agitando durante 8 horas a 35ºC, se enfría hasta 5ºC y se almacena bajo argón. Esta disolución se designa disolución B.
4,55 kg (68,06 mol) de hidróxido de potasio se disuelven en 23,5 litros de agua y se enfrían hasta -5ºC. La disolución se designa disolución C.
5,88 kg (10,63 mol) de éster dietílico de ácido ((4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-6ilcarbamoil)-metil)-fosfónico y 0,45 kg de cloruro de litio (10,63 mol) se disponen en 23,5 litros de tetrahidrofurano y se enfrían hasta -7ºC. La disolución C fría se añade en el espacio de 10 minutos. A continuación, la disolución B se añade a -7ºC en el espacio de 1 hora. Después de continuar agitando durante una hora a -5ºC, la mezcla de reacción se calienta hasta 20ºC y se combina con 15 litros de agua. Después del enfriamiento hasta 3ºC, la suspensión se filtra con succión, el precipitado se lava con agua y se seca. Rendimiento: 5,21 kg de 100% bruto. Contenido en agua: 6,7%.
La cristalización del producto bruto se efectúa con acetato de butilo/metilciclohexano. Rendimiento: 78%, pureza HPLC 99,4% FI, contenido en agua 5,4%.
Ejemplo 3
Dimaleato de (4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-6-il)-amida del ácido (E)-4dimetilamino-but-2-enoico
6,0 kg (12,35 mol) de dimaleato de (4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolin-6-il)amida del ácido (E)-4-dimetilamino-but-2-enoico se disponen en 84 litros de etanol y se calientan hasta 70ºC y se mezclan con una disolución de 2,94 kg (25,31 mol) de ácido maleico en 36 litros de etanol. Después de iniciada la cristalización, se enfría primeramente hasta 20ºC y se continúa agitando durante 2 horas, y luego durante 3 horas a 0ºC. El precipitado se filtra con succión, se continúa lavando con 19 litros de etanol y se seca en vacío a 40ºC.
Rendimiento: 8,11 kg (91,5%)
P. f.; 178ºC
1H-RMN (CD3OD): δ = 2,47 + 2,27 (m+m, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,03 (m, 2H), 4,07+3,92 (m+m, 2H), 4,18+4,03 (m+m, 2H), 5,32 (m, 1H), 6,26 (s, 4H), 6,80 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,07 (s, 1H) ppm.

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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