ES2334345T3 - Fluoracion en fase solida de benzotiazoles. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la producción de un trazador marcado con 18F que comprende el tratamiento de un precursor unido a un soporte sólido de fórmula (Ib) (Ib)SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+-TRAZADOR Y- en la que: Y- es un anión, el SOPORTE SÓLIDO es un polímero seleccionado de poliestireno que está opcionalmente injertado en bloque, poliacrilamida, y polipropileno o vidrio o sílice revestidos con dicho polímero, el ENGARCE está seleccionado de: **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en las que en cada aparición, k es un número entero de 0 a 3, n es un número entero de 1 a 16 y RL es hidrógeno o alquilo C1-6; y **(Ver fórmula)** en las que cada anillo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados de alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; y el TRAZADOR es de fórmula (Ab1) **(Ver fórmula)** en la que: R1 y R1 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1- 6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y un grupo protector seleccionado de alcoxicarbonilo (tal como t-butoxicarbonilo), trifluoroacetamida, fluorenilmetoxicarbonilo y formamida; R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, o un enlace para el grupo SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+- en fórmula (Ib); R8 es hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o un enlace para el grupo SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+- en fórmula (Ib); con la condición de que sólo uno de R5 y R8 sea un enlace para el grupo SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+- en fórmula (Ib); con 18F- para producir el trazador marcado de fórmula (IIb) 18F-TRAZADOR (IIb) en la que el TRAZADOR es según se define para el compuesto de fórmula (Ib) salvo porque uno de R5 y R8 es un enlace al 18F en vez de un enlace al grupo SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I+- en fórmula (Ib); opcionalmente seguido por: (i) eliminación del 18F- en exceso, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o (ii) eliminación de cualesquiera grupos protectores; y/o (iii) eliminación de disolvente orgánico; y/o (iv) formulación del compuesto resultante de formula (IIb) como una solución acuosa.
Description
Fluoración en fase sólida de benzotiazoles.
La presente invención se refiere a
procedimientos en fase sólida novedosos para la producción de
trazadores radiomarcados, en particular para la producción de
compuestos de benzotiazol marcados con ^{18}F que pueden ser
adecuados para usar como radiomarcadores de Tomografía de Emisión de
Positrones (PET). La invención también comprende kits
radiofarmacéuticos que usan estos procedimientos novedosos.
El radioisótopo favorecido por PET, ^{18}F,
tiene una semivida relativamente corta de 110 minutos. Los
trazadores marcados con ^{18}F para PET tienen por lo tanto que
sintetizarse y purificarse tan rápidamente como sea posible, e
idealmente dentro de una hora de uso clínico. Los procedimientos
sintéticos estándar para introducir flúor-18 son
relativamente lentos y requieren purificación tras reacción (por
ejemplo, por HPLC) lo que significa que es difícil obtener el
trazador marcado con ^{18}F para uso clínico en rendimiento
radioquímico bueno. Hay también una necesidad de automatización
para proteger el operador de exposición a radiación. Muchas
radiofluoraciones son procedimientos complicados y es necesario
simplificarlas para facilitar automatización.
La presente invención proporciona procedimientos
en fase sólida para producir trazadores marcados con ^{18}F
rápidamente y con actividad específica alta permitiendo aún etapas
de purificación que consumen tiempo, de tal forma que el trazador
marcado con ^{18}F resultante sea adecuado para usar en PET. Los
procedimientos en fase sólida también se prestan ellos mismos a
automatización con ventajas e facilidad de producción y rendimiento
más grande. La invención también comprende kits radiofarmacéuticos
que usan tales procedimientos y proporcionan así al
radiofarmacéutico o trabajador clínico con un medio conveniente de
preparar un trazador marcado con ^{18}F.
Diversos compuestos de benzotiazol sustituidos,
que tienen utilidad para formación de imágenes in vivo de
enfermedad de Alzheimer se han descrito en el documento WO02/16333.
Los procedimientos de fluoración nucleofílicos en fase sólida se
describen en la Solicitud de Patente Internacional en trámite junto
con el presente documento PCT/GB02/02505.
El documento WO 02/070020 describe precursores
poliméricos de compuestos radiomarcados y procedimientos de
fabricar y usar el mismo.
El documento WO 01/14354 describe compuestos de
benzazol sustituidos y su uso como agentes antitumorales, se
describe un ejemplo de radiofluoración electrófila en fase de
solución de dicho compuesto.
El documento WO 03/068269 describe ciertos
benzotiazoles radiomarcados para formación de imágenes in
vivo de placas amiloides.
En un primer aspecto, la invención proporciona
un procedimiento para la producción de un trazador marcado con
^{18}F que comprende tratamiento de un precursor unido a soporte
sólido de fórmula (Ib)
(Ib)SOPORTE
SÓLIDO-ENGARCE-I^{+}-TRAZADOR
Y^{-}
en la que Y^{-} es un anión, el
SOPORTE SÓLIDO y el ENGARCE son según se definen más adelante y el
TRAZADOR es de fórmula
(Ab1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} y R^{2} están seleccionados
independientemente de hidrógeno, un grupo protector (seleccionado de
alcoxicarbonilo (tal como t-butoxicarbonilo),
trifluoroacetamida, fluorofenilmetoxicarbonilo y formamida),
alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6} y haloalquilo
C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o un enlace para el grupo SOPORTE
SÓLIDO-ENGARCE-I^{+}- en fórmula
(Ib);
R^{8} es hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6}, o un enlace para el grupo
SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I^{+}- en
fórmula (Ib);
con la condición de que sólo uno de
R^{5} y R^{8} sea un enlace para el grupo SOPORTE
SÓLIDO-ENGARCE-I^{+}- en fórmula
(Ib);
con ^{18}F^{-} para producir el trazador
marcado de fórmula (IIb);
^{18}F-TRAZADOR (IIb)
en la que el TRAZADOR es según se define para el
compuesto de fórmula (Ib) salvo porque uno de R^{5} y R^{8} es
un enlace al ^{18}F en vez de un enlace al grupo SOPORTE
SÓLIDO-ENGARCE-I^{+}- en fórmula
(Ib); opcionalmente seguido por:
(i) eliminación del ^{18}F^{-} en exceso,
por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) eliminación de cualesquiera grupos
protectores; y/o
(iii) eliminación de disolvente orgánico;
y(o
(iv) formulación del compuesto resultante de
formula (IIb) como una solución acuosa.
Según se elimina de la fase sólida el trazador
^{18}F de la fórmula (IIb) dentro de solución, todo el precursor
no reaccionado permanece unido a la resina y puede separarse por
filtración simple, obviando así la necesidad de purificación
complicada, por ejemplo por HPLC. El trazador marcado con ^{18}F
de formula (IIb) puede limpiarse por eliminación de F^{-} en
exceso, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico y/o por
eliminación de cualquier disolvente orgánico. El trazador marcado
con ^{18}F resultante de formula (IIb) puede después prepararse
adicionalmente dentro de una formulación acuosa para uso
clínico.
En los compuestos de fórmula (Ib) y en los
siguientes aspectos de la invención, el "SOPORTE SÓLIDO" es
insoluble en cualesquiera disolventes a usarse en el procedimiento
salvo a los que pueden estar unidos covalentemente el ENGARCE y/o
el TRAZADOR. El SOPORTE SÓLIDO es un polímero seleccionado de
poliestireno (que puede injertarse en bloque, por ejemplo con
polietilenoglicol), poliacrilamida, o polipropileno o vidrio o
sílice revestidos con dicho polímero. El soporte sólido puede estar
en forma de partículas discretas pequeñas como perlas o clavijas, o
como un revestimiento en la superficie interna de un cartucho o
sobre un recipiente microfabricado.
En los compuestos de fórmula (Ib) y en los
siguientes aspectos de la invención, el "ENGARCE" sirve para
separar el sitio reactivo suficientemente desde la estructura de
soporte sólido tal como para maximizar reactividad. El ENGARCE está
seleccionado de:
en las que en cada aparición, k es
un número entero de 0 a 3, n es un número entero de 1 a 16 y R^{L}
es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
Como será patente para una persona experta en la
técnica, puede ser necesario proteger grupos funcionales en el
TRAZADOR para evitar reacciones indeseadas durante el procedimiento
de radiomarcado. Se puede lograr tal protección usando
procedimientos estándar de química de grupos protectores. Después de
que el radiomarcado está completo, cualesquiera grupos protectores
pueden eliminarse por procedimientos simples que son también
estándar en la técnica. Se pueden encontrar metodologías de
protección y desprotección adecuadas, por ejemplo, en Protection
Groups in Organic Síntesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts,
publicado por John Wiley & Sons Inc. Los grupos protectores de
aminas preferidos incluyen alcoxicarbonilo (tal como
t-butoxicarbonilo), trifluoroacetamida,
fluorenilmetoxicarbonilo y formamida. Los grupos protectores hidroxi
preferidos incluyen grupos éteres de alquilo o de bencilo, grupos
éteres de alcoximetilo, grupos alcoxicarbonilos (tales como
t-butilcarbonilo) y grupos sililo. Tales grupos
protectores pueden eliminarse convenientemente por hidrólisis, por
ejemplo en presencia de ácido o base. Tal desprotección se puede
llevar a cabo usando catalizador de ácido o base provisto de
soporte sólido que vuelva innecesaria la necesidad de neutralización
tras desprotección.
El tratamiento del compuesto de fórmula (Ib) con
^{18}F^{-} se puede llevar a cabo por tratamiento con cualquier
fuente adecuada de ^{18}F^{-}, tal como Na ^{18}F, K ^{18}F,
Cs ^{18}F, fluoruro ^{18}F de tetraalquilamonio, o fluoruro
^{18}F de tetraalquilfosfonio. Para incrementar la reactividad del
flúor, se puede añadir un catalizador de transferencia de fase tal
como
4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8,8,8]hexacosano
y la reacción se lleva a cabo en un disolvente no prótico. Estas
condiciones dan iones fluoruro reactivos. El tratamiento con
^{18}F^{-} se lleva a cabo adecuadamente en presencia de un
disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano, sulfolano,
N-metilpirrolidinona, a una temperatura no extrema,
por ejemplo, 15ºC a 180ºC, preferentemente a temperatura elevada.
En la finalización de la reacción, el trazador marcado con ^{18}F
de fórmula (I) disuelto en el disolvente se separa convenientemente
de la fase sólida por filtración. Las mismas técnicas de fluoración
se pueden usar también en los siguientes aspectos de la
invención.
Cualquier ^{18}F^{-} en exceso puede
retirarse de la solución de ^{18}F-trazador por
cualquier medio adecuado, por ejemplo por cromatografía de
intercambio iónico o por absorbentes en fase sólida. Las resinas de
intercambio iónico adecuadas incluyen BIO-RAD
AG-1-X8 o Waters QMA y absorbentes
de fase sólida adecuados que incluyen alúmina. El ^{18}F^{-} en
exceso se puede eliminar usando tales fases sólidas a temperatura
ambiente en disolventes apróticos.
Cualquier disolvente orgánico se puede eliminar
por cualquier procedimiento estándar tal como por evaporación a
temperatura elevada a vacío o haciendo pasar una corriente de gas
inerte tal como nitrógeno o argón por toda la solución.
Antes de usar el trazador marcado con ^{18}F,
puede ser apropiado formularlo, por ejemplo como una solución
acuosa disolviendo el trazador marcado con ^{18}F en medio salino
isotónico estéril que puede contener hasta el 10% de un disolvente
orgánico adecuado tal como etanol, o una solución tamponada adecuada
tal como tampón fosfato. Se pueden añadir otros aditivos tales como
ácido ascórbico para reducir radiólisis. El compuesto de fórmula
(Ib) puede prepararse convenientemente a partir de una resina
disponible comercialmente funcionalizada tal como Resina de
Merrifield o Resina de Wang. Adecuadamente, se trata un
hidroxiyodoarilo (tal como un yodofenol) que contiene grupo ENGARCE
con una base inorgánica, tal como carbonato de cesio y después se
añade a resina, se pre-hincha con un disolvente
inerte, tal como N,N-dimetilformamida y se deja
reaccionar a temperatura elevada, por ejemplo 30 a 90ºC. Los
reactivos en exceso se pueden eliminar lavando la resina con
disolvente inerte adicional. La resina funcionalizada de yodofenol
resultante se puede tratar después con una fuente de aniones
acetato (tales como ácido acético, anhídrido acético, o cloruro de
acetilo) en presencia de un agente oxidante, tal como peróxido de
hidrógeno para proporcionar la resina funcionalizada de
diacetoxiyodofenilo correspondiente. La resina funcionalizada de
diacetoxiyodofenilo puede agitarse después en un disolvente inerte,
tal como diclorometano, en presencia de ácido tal como ácido
clorhídrico, ácido triclorometanosulfónico, o ácido acético a
temperatura baja, adecuadamente -40ºC a 10ºC antes de adición del
trazador, funcionalizado adecuadamente como un ácido bórico o como
un derivado de trialquilestaño que se puede acoplar a la resina a
temperatura no extrema. Como en etapas anteriores, el compuesto
deseado de fórmula (Ib) puede separarse por filtración y lavarse
con un disolvente inerte.
En el compuesto de fórmula (Ib), el ENGARCE
puede seleccionarse adicionalmente de:
en las que cada anillo fenilo está
opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados de alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, pero
está adecuadamente
insustituido.
En el compuesto de fórmula (Ib), Y^{-} es un
anión, preferentemente anión trifluorometilsulfonato (triflato) o
anión tetrafenilborato.
Los compuestos de fórmula (Ib) son novedosos y
forman así un aspecto adicional de la presente invención.
Como se describe anteriormente, las ventajas de
tales procedimientos en fase sólida para preparación de trazadores
marcados con ^{18}F incluyen la velocidad relativa del
procedimiento, los procedimientos de purificación simplificados y
la facilidad de automatización -todo lo cual quiere decir que los
procedimientos son adecuados para preparación de trazadores
marcados con ^{18}F para usar en PET. De acuerdo con ello, la
presente invención proporciona un procedimiento para la preparación
de un trazador marcado con ^{18}F de fórmula (IIb) para usar en
PET.
Convenientemente, el precursor unido a soporte
sólido de fórmula (Ib) podría proporcionarse como parte de un kit
de una radiofarmacia. El kit puede contener un cartucho que puede
estar enchufado en un sintetizador automatizado adaptado
adecuadamente. El cartucho puede contener, aparte del precursor
unido a soporte sólido, una columna para eliminar ión fluoruro
indeseado y un recipiente apropiado conectado tal como para permitir
a la mezcla de reacción evaporarse y permitir al producto
formularse según se requiera. Los reactivos y disolventes y otros
consumibles requeridos para la síntesis pueden incluirse también
conjuntamente con un disco compacto que lleve el software que
permite que el sintetizador se opere en una manera tal como para
cumplir con los requerimientos de los clientes para concentración
radiactiva, volúmenes, tiempo de administración, etc.
Convenientemente, todos los componentes del kit
están disponibles para minimizar las posibilidades de contaminación
entre funcionamientos y pueden ser estériles y estar asegurados en
calidad.
La invención proporciona adicionalmente un kit
radiofarmacéutico para la preparación de un trazador marcado con
F^{18} para usar en PET, que comprende:
- (i)
- un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (Ib) según se define anteriormente; y
- (ii)
- medios para eluir el recipiente con una fuente de ^{18}F^{-};
- (iii)
- un cartucho de intercambio iónico para eliminación de ^{18}F^{-} en exceso; y opcionalmente
- (iv)
- un cartucho para desprotección en fase sólida del producto resultante de fórmula (11b) según se define anteriormente.
La invención proporciona adicionalmente un
cartucho para un kit radiofarmacéutico para la preparación de un
trazador marcado con ^{18}F para usar en PET que comprende:
- (i)
- un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (Ib); y
- (ii)
- medios para eluir el recipiente con una fuente de F^{18-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
6-metoximetoxi-2-(fenil-4'-aminopropanol)-benzotiazol
1 en piridina/DCM (1:1) en presencia de ácido
4-(clorosulfonil)benzoico (1 eq.). La reacción se agita a
temperatura ambiente durante 12 horas. Después de un estímulo
acuoso, el compuesto 2 se purifica en gel de sílice.
En un tubo de reacción de Radleys secado en
horno se sitúa un gramo de resina de poliestireno (1 g, 1,30
mmol-g^{-1}, Novabiochem
01-64-0143, malla del 100 al 200) y
16 ml de DCM seco (Aldrich). A esto se añade secuencialmente
compuesto 2 (1,1 equivalentes), base de Hunig (2,0 equivalentes) y
DPPC (1,1 equivalentes). Después de 5 horas la resina se filtra
aparte y se lava cuidadosamente con DCM y metanol. El sólido se seca
a presión reducida.
\newpage
Ejemplo comparativo
2
Se añade a una parte de la resina (preparada
como se describe en el compuesto 3 del Ejemplo 1) mantenida en un
cartucho una solución en acetonitrilo seco de kryptofix, carbonato
de potasio y [^{18}F]-fluoruro. La suspensión se
calienta a 85°C durante 10 minutos y después la solución se filtra
aparte. La solución se diluye con agua, se hace pasar sobre un
cartucho de extracción de fase sólida C_{18} y se lava con agua
eliminando acetonitrilo, kryptofix, carbonato de potasio y
[^{18}F]-fluoruro no reaccionado. El producto
radiofluorado se eluye desde el cartucho con disolvente orgánico y
los grupos protectores se eliminan calentando en una solución ácida
antes de neutralización y análisis.
Claims (6)
1. Un procedimiento para la producción de un
trazador marcado con ^{18}F que comprende el tratamiento de un
precursor unido a un soporte sólido de fórmula (Ib)
(Ib)SOPORTE
SÓLIDO-ENGARCE-I^{+}-TRAZADOR
Y^{-}
en la
que:
Y^{-} es un anión,
el SOPORTE SÓLIDO es un polímero seleccionado de
poliestireno que está opcionalmente injertado en bloque,
poliacrilamida, y polipropileno o vidrio o sílice revestidos con
dicho polímero,
el ENGARCE está seleccionado de:
en las que en cada aparición, k es
un número entero de 0 a 3, n es un número entero de 1 a 16 y R^{L}
es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y
en las que cada anillo fenilo está
opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados de alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}; y el
TRAZADOR es de fórmula
(Ab1)
en la
que:
R^{1} y R^{1} están seleccionados
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1- 6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} y
un grupo protector seleccionado de alcoxicarbonilo (tal como
t-butoxicarbonilo), trifluoroacetamida,
fluorenilmetoxicarbonilo y formamida;
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o un enlace para el grupo SOPORTE
SÓLIDO-ENGARCE-I^{+}- en fórmula
(Ib);
R^{8} es hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6}, o un enlace para el grupo
SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-I^{+}- en
fórmula (Ib);
con la condición de que sólo uno de
R^{5} y R^{8} sea un enlace para el grupo SOPORTE
SÓLIDO-ENGARCE-I^{+}- en fórmula
(Ib);
con ^{18}F^{-} para producir el trazador
marcado de fórmula (IIb)
^{18}F-TRAZADOR (IIb)
en la que el TRAZADOR es según se define para el
compuesto de fórmula (Ib) salvo porque uno de R^{5} y R^{8} es
un enlace al ^{18}F en vez de un enlace al grupo SOPORTE
SÓLIDO-ENGARCE-I^{+}- en fórmula
(Ib); opcionalmente seguido por:
- (i)
- eliminación del ^{18}F^{-} en exceso, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
- (ii)
- eliminación de cualesquiera grupos protectores; y/o
- (iii)
- eliminación de disolvente orgánico; y/o
- (iv)
- formulación del compuesto resultante de formula (IIb) como una solución acuosa.
2. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2 en el que el ENGARCE está seleccionado
de:
3. Un procedimiento para la preparación de un
trazador marcado con ^{18}F de fórmula (IIb) de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, para usar en PET.
4. Un compuesto de fórmula (Ib) según se define
en la reivindicación 1 ó 2.
5. Un kit radiofarmacéutico para la preparación
de un trazador marcado con ^{18}F para usar en PET, que
comprende:
- (i)
- un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (Ib) según se define en la reivindicación 1 ó 2; y
- (ii)
- medios para eluir el recipiente con una fuente de ^{18}F^{-};
- (iii)
- un cartucho de intercambio iónico para eliminación de ^{18}F^{-} en exceso; y opcionalmente
- (iv)
- un cartucho para desprotección en fase sólida del producto resultante de fórmula (11b) según se define en la reivindicación 1 ó 2.
6. Un cartucho para un kit radiofarmacéutico
para la preparación de un trazador marcado con ^{18}F para usar
en PET, que comprende:
- (i)
- un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (Ib) según se define en la reivindicación 1 ó 2; y
- (ii)
- medios para eluir el recipiente con una fuente de ^{18}F^{-}.
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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