ES2301653T3 - Fluoracion nucleofila en fase solida. - Google Patents
Fluoracion nucleofila en fase solida. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2301653T3 ES2301653T3 ES02740868T ES02740868T ES2301653T3 ES 2301653 T3 ES2301653 T3 ES 2301653T3 ES 02740868 T ES02740868 T ES 02740868T ES 02740868 T ES02740868 T ES 02740868T ES 2301653 T3 ES2301653 T3 ES 2301653T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- baselineskip
- precursor
- plotter
- withdrawal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
- C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
- C07C25/13—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons containing fluorine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nuclear Medicine (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la producción de un trazador marcado con 18F que comprende el tratamiento de un precursor unido a resina de fórmula (I) SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-X-precursor del TRAZADOR (I) en la que X es un grupo que promueve la sustitución nucleófila en un sitio específico en el precursor unido del TRAZADOR; con 18F- para producir el trazador marcado de fórmula (II) 18F-TRAZADOR (II).
Description
Fluoración nucleófila en fase sólida.
La presente invención se refiere a nuevos
procedimientos en fase sólida para la producción de trazadores
radiomarcados, en particular para la producción de compuestos
marcados con ^{18}F que pueden ser adecuados para usar como
radiotrazadores en Tomografía de Emisión de Positrones (TEP). La
invención comprende también kits radiofarmacéuticos que usan estos
nuevos procedimientos.
El radioisótopo preferido para TEP, ^{18}F,
tiene una semi-vida relativamente corta de 110
minutos. Los trazadores marcados con ^{18}F para TEP, por lo
tanto, tienen que sintetizarse y purificarse tan rápidamente como
sea posible, e idealmente una hora antes del uso clínico. Los
procedimientos sintéticos convencionales para introducir
flúor-18 son relativamente lentos y requieren una
reacción posterior de purificación (por ejemplo, por HPLC) lo que
significa que es difícil obtener el trazador marcado con ^{18}F
para uso clínico con un buen rendimiento radioquímico. Hay también
una necesidad de automatización para proteger al operario de la
exposición a radiación. La mayoría de radiofluoraciones son
procedimientos complicados y es necesario simplificarlos para
facilitar la automatización.
La publicación Internacional Journal Of
Radiation Applications And Instrumentation Part B: Nuclear Medicine
And Biology, Elsevier Science Publishers, Nueva York, NY, US (1990),
17(3), 273-279 describe ^{18}F unido a
resina y su uso para preparar [^{18}F] FDG.
La presente invención proporciona procedimientos
en fase sólida para producir trazadores marcados con ^{18}F
rápidamente y con alta actividad específica evitando también etapas
de purificación que consumen tiempo, de manera que el trazador
marcado con ^{18}F resultante es adecuado para usar en TEP. Los
procedimientos en fase sólida se prestan también a automatización
con ventajas de facilidad de producción y mayor capacidad de
producción. La invención comprende también kits radiofarmacéuticos
que usan dichos procedimientos y proporcionan por lo tanto al
radiofarmacéutico o médico un medio conveniente para preparar un
trazador marcado con ^{18}F.
En un aspecto general, la invención proporciona
un procedimiento para la producción de un trazador marcado con
^{18}F que comprende el tratamiento de un precursor unido a resina
de fórmula
(I)SOPORTE
SÓLIDO-ENGARCE- X -precursor del
TRAZADOR
con ^{18}F^{-} para producir el
trazador marcado de fórmula
(II)
(II)^{18}F-TRAZADOR
Según el trazador marcado con ^{18}F de
fórmula (II) se retira de la fase sólida a la solución, todo el
precursor no reaccionado permanece unido a la resina y puede
separarse por simple filtración, evitando de esta manera la
necesidad de una purificación complicada, por ejemplo por HPLC. El
trazador marcado con ^{18}F de fórmula (II) puede limpiarse
retirando el exceso de F^{-}, por ejemplo por cromatografía de
intercambio iónico y/o retirando cualquier disolvente orgánico. El
trazador marcado con ^{18}F de fórmula (II) resultante puede
prepararse después en una formulación acuosa para uso clínico.
Los ejemplos de trazadores que pueden marcarse
con ^{18}F de la manera de la invención incluyen
2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa
(FDG),
6-fluoro-L-DOPA
(FDOPA),
3'-desoxi-3'-fluorotimidina
(FLT),
2-(1,1-dicianopropen-2-il)-6-(2-fluoroetil)-metilamino)-naftaleno
(FDDNP), 2-, 5-, y
6-fluoro-(2(S)-azetinilmetoxi)piridinas,
N-succinimidil-4-[^{18}F]fluorobenzoato
([^{18}F]-SFB) y péptidos. En aspectos preferidos
de la invención, el trazador producido se selecciona entre FDG,
FDOPA, FLT, y FDDNP, y es más preferiblemente FDG o FDOPA.
En los compuestos de fórmula (I), X es un grupo
que promueve la sustitución nucleófila en un sitio específico en el
TRAZADOR unido. Los ejemplos de X incluyen -SO_{2}O- como en la
fórmula (Ia) a continuación, I^{+} como en la fórmula (Id) a
continuación, o -N(alquilo
C_{1-6})_{2}^{+}- como en la fórmula
(If) a continuación.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un procedimiento para la producción de un trazador
marcado con ^{18}F que comprende el tratamiento de un precursor
unido a resina de fórmula (Ia)
(Ia)SOPORTE
SÓLIDO-ENGARCE-SO_{2}-O-PRECURSOR
DEL
TRAZADOR
con ^{18}F^{-} para producir el
trazador marcado de fórmula
(II)
(II)^{18}F-TRAZADOR
\newpage
seguido opcionalmente
de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por
ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de cualquiera de los grupos
protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de
fórmula (II) en forma de una solución acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto de fórmula (Ia), el precursor
del TRAZADOR es adecuadamente FDG, FLT, FDDNP o un precursor del
mismo en el que uno o más grupos funcionales se han protegido, o un
precursor activado de FDOPA. Más adecuadamente, el precursor del
TRAZADOR en el compuesto de fórmula (Ia) es FDG o un precursor del
mismo.
Como se muestra en el Esquema 1, el compuesto de
fórmula (Ia) puede prepararse convenientemente a partir de
cualquier resina funcionalizada con ácido sulfónico disponible en el
mercado, tal como Resina Merrifield, Resina NovaSyn® TG Bromo,
(Bromometil)fenoximetil poliestireno, o Resina Wang que
pueden hacerse reaccionar con un agente de cloración dando la
resina de cloruro de sulfonilo correspondiente. Esto puede
realizarse tratando la resina, por ejemplo, con pentacloruro de
fósforo, tricloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, o cloruro de
tionilo, en un disolvente inerte apropiado tal como diclorometano,
cloroformo, o acetonitrilo, y calentando a temperatura elevada
durante un periodo de tiempo. El exceso de reactivo puede retirarse
después de la resina lavando con porciones adicionales del
disolvente inerte. La resina de cloruro de sulfonilo puede hacerse
reaccionar después con el análogo de alcohol del trazador para
producir el precursor unido a resina de fórmula (Ia). Esto puede
realizarse tratando la resina con una solución del alcohol en un
disolvente inerte tal como cloroformo, diclorometano, acetonitrilo,
o tetrahidrofurano que contiene una base soluble no nucleófila tal
como hidruro sódico o una trialquilamina, por ejemplo trietilamina o
diisopropiletilamina. La reacción puede realizarse a una
temperatura de 10 a 80ºC, óptimamente a temperatura ambiente durante
un periodo de aproximadamente 1 a 24 horas. El exceso de alcohol y
base puede retirarse después del soporte sólido lavando con
porciones adicionales de un disolvente inerte tal como cloroformo,
diclorometano, o tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) y en
los siguientes aspectos más específicos de la invención, el
"SOPORTE SÓLIDO" puede ser cualquier soporte en fase sólida
adecuado que sea insoluble en cualquiera de los disolventes a usar
en el procedimiento pero al que el ENGARCE y/o precursor del
TRAZADOR pueden unirse covalentemente. Los ejemplos de SOPORTE
SÓLIDO adecuados incluyen polímeros tales como poliestireno (que
puede estar injertado en bloques, por ejemplo con
polietilenglicol), poliacrilamida, o polipropileno o vidrio o
silicio recubierto con dicho polímero. El soporte sólido puede
estar en forma de pequeñas partículas discretas tales como perlas o
espigas, o como un recubrimiento sobre la superficie interna de un
cartucho o sobre un vaso microfabricado.
En los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) y en
los siguientes aspectos más específicos de la invención, el
"ENGARCE" puede ser cualquier grupo orgánico adecuado que sirva
para espaciar el sitio reactivo suficientemente de la estructura
del soporte sólido para maximizar la reactividad. Adecuadamente, el
ENGARCE comprende de cero a cuatro grupos arilo (adecuadamente
fenilo) y/o un alquilo C_{1-6} o haloalquilo
C_{1-6} (adecuadamente, fluoroalquilo
C_{1-6}), y opcionalmente de uno a cuatro grupos
funcionales adicional tales como grupos amida o sulfonamida. Los
ejemplos de dichos engarces los conocen bien los especialistas en la
técnica de la química en fase sólida, aunque incluyen:
donde en cada aparición, n es un
número entero de 0 a
3.
Como resultará evidente para una persona
especialista en la técnica puede ser necesario proteger los grupos
funcionales en el precursor del TRAZADOR para evitar reacciones no
deseadas durante el procedimiento de radiomarcado. Dicha protección
puede conseguirse usando procedimientos convencionales de química
del grupo protector. Una vez completado el radiomarcado, cualquiera
de los grupos protectores puede retirarse por procedimientos
sencillos que son también convencionales en la técnica. Las
metodologías adecuadas de protección y desprotección pueden
encontrarse, por ejemplo, en Protecting Groups in Organic Synthesis,
Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, publicado por John Wiley
& Sons Inc.
El tratamiento del compuesto de fórmula (I) o
(Ia) con ^{18}F^{-} puede realizarse por tratamiento con
cualquier fuente adecuada de ^{18}F^{-}, tal como Na^{18}F,
K^{18}F, CS^{18}F, fluoruro ^{18}F de tetraalquilamonio, o
fluoruro ^{18}F de tetraalquilfosfonio. Para aumentar la
reactividad del fluoruro, puede añadirse un catalizador de
transferencia de fase tal como 4,7,13,16,21,24
hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8,8,8]
hexacosano y la reacción puede realizarse en un disolvente no
prótico. Estas condiciones dan iones fluoruro reactivos. El
tratamiento con ^{18}F^{-} se realiza adecuadamente en presencia
de un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano, sulfolano,
N-metilpirolidinineona, a una temperatura no
extrema, por ejemplo, de 15ºC a 180ºC, preferiblemente a
temperatura elevada. Una vez completada la reacción, el trazador
marcado con ^{18}F de fórmula (II) disuelto en el disolvente se
separa convenientemente de la fase sólida por filtración. Pueden
usarse las mismas técnicas de fluoración en los siguientes aspectos
más específicos de la invención.
Cualquier exceso de ^{18}F^{-} puede
retirarse de la solución de ^{18}F-trazador por
cualquier medio adecuado, por ejemplo por cromatografía de
intercambio iónico o absorbentes en fase sólida. Las resinas de
intercambio de iones adecuadas incluyen BIO-RAD AG
1-X8 o Waters QMA y los absorbentes en fase sólida
adecuados incluyen alúmina. El exceso de ^{18}F^{-} puede
retirarse usando dichas fases sólidas a temperatura ambiente en
disolventes apróticos.
Cualquier disolvente orgánico puede retirarse
por cualquier procedimiento convencional tal como por evaporación a
temperatura elevada al vacío o haciendo pasar una corriente de gas
inerte tal como nitrógeno o argón sobre la solución.
Antes de usar el trazador marcado con ^{18}F,
puede ser apropiado formularlo, por ejemplo en forma de una
solución acuosa disolviendo el trazador marcado con ^{18}F en
solución salina isotónica estéril que puede contener hasta el 10%
de un disolvente orgánico adecuado tal como etanol, o una solución
tamponada adecuada tal como tampón fosfato. Pueden añadirse otros
aditivos tales como ácido ascórbico para reducir la radiolisis.
La presente invención proporciona, en un aspecto
adicional, un procedimiento para la producción de
2-^{18}F-fluoro-2-desoxi-D-glucosa
(^{18}F-FDG) que comprende el tratamiento de un
precursor de fórmula (Ib) unido a un soporte sólido:
en la que cada uno de P^{1b},
P^{2b}, P^{3b}, y P^{4b} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector; con ^{18}F^{-} para producir el trazador
marcado de fórmula
(IIb)
en la que cada uno de P^{1b},
P^{2b}, P^{3b}, y P^{4b} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector; seguido opcionalmente
de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por
ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de
fórmula (IIb) en forma de una solución acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto de fórmula (Ib) el ENGARCE es
preferiblemente
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es de 0 a 3, y es más
preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el SOPORTE SÓLIDO es
adecuadamente una resina de
poliestireno.
\vskip1.000000\baselineskip
La retirada de cualquiera de los grupos
protectores del compuesto de fórmula (IIb) puede realizarse por
procedimientos convencionales como se ha mencionado anteriormente.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, los
grupos hidroxilo del azúcar se protegen en forma de ésteres,
adecuadamente ésteres alcanoicos C_{1-6},
preferiblemente en forma de ésteres de acetato, o en forma de
éteres, preferiblemente alcoxi metil C_{1-6}
éteres, o acetales. Los grupos protectores éster, acetal, o éter
pueden retirarse convenientemente por hidrólisis, por ejemplo en
presencia de ácido o base. Dicha desprotección puede realizarse
usando catalizadores ácidos o básicos con soporte sólido que hacen
innecesaria la neutralización después de la desprotección.
La presente invención proporciona en un aspecto
adicional, un procedimiento para la producción de
3'-desoxi-3'-^{18}F-fluorotimidina
(^{18}F-FLT) que comprende el tratamiento de un
precursor de fórmula (Ic) unido a un soporte sólido:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que cada uno de P^{1c} y
P^{2c} es independientemente hidrógeno o un grupo protector; con
^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula
(IIc)
en la que cada uno de P^{1c} y
P^{2c} es independientemente hidrógeno o un grupo protector;
seguido opcionalmente
de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por
ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de
fórmula (IIc) en forma de una solución acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
En este aspecto de la invención, los grupos
funcionales amina e hidroxilo en el precursor de timidina se
protegen adecuadamente usando procedimientos convencionales como se
ha mencionado anteriormente. Adecuadamente, los grupos amina e
hidroxilo se protegen en forma de ésteres, adecuadamente ésteres de
alquilo C_{1-6}, preferiblemente en forma de
ésteres de acilo. Los grupos protectores éster pueden retirarse
convenientemente por hidrólisis, por ejemplo en presencia de ácido
o base. Dicha desprotección puede realizarse usando un catalizador
ácido o básico con soporte sólido que hace innecesaria la
neutralización después de la desprotección.
En el compuesto de fórmula (Ic), el Engarce es
preferiblemente:
en la que n es de 0 a
3.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto más de la invención, el precursor
del TRAZADOR en el compuesto de fórmula (Ia) puede ser un péptido o
proteína tal como un péptido que comprende de 2 a 1.000
aminoácidos.
En un aspecto más de la invención, se
proporciona un procedimiento para la producción de
6-L-^{18}F-fluorodopa
(^{18}F-FDOPA) que comprende el tratamiento de un
precursor de fórmula (Ig) unido a un soporte sólido:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de P^{1g},
P^{3g}, y P^{4g} es independientemente hidrógeno o un grupo
protector tal como t-butoxicarbonilo; con
^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula
(IIg)
en la que cada uno de P^{1g},
P^{3g}, y P^{4g} es independientemente hidrógeno o un grupo
protector tal como t-butoxicarbonilo; seguido
opcionalmente
de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por
ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) conversión del grupo
-C(O)CF_{3} en un grupo hidroxilo; y/o
(iii) retirada de cualquiera de los grupos
protectores; y/o
(iv) retirada del disolvente orgánico; y/o
(v) formulación del FDOPA resultante en forma de
una solución acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
En este aspecto de la invención, la
funcionalidad hidroxilo del material de partida DOPA se protege
convenientemente en forma de ésteres, adecuadamente ésteres
alcanoicos C_{1-6}, preferiblemente en forma de
ésteres de acetato, o ésteres de carbonato tales como ésteres de
t-butoxicarbonilo. La funcionalidad ácido puede
protegerse en forma de éster de alquilo C_{1-6},
preferiblemente éster de etilo y la funcionalidad amina puede
protegerse en forma de amida preferiblemente formilo o en forma de
uretano, preferiblemente en forma de
t-butoxicarbonil uretano. Los grupos protectores
éster de formilo y uretano pueden retirarse convenientemente por
hidrólisis, por ejemplo en presencia de ácido o base. Dicha
desprotección puede realizarse usando un catalizador ácido o básico
con soporte sólido que hace innecesaria la neutralización después de
la desprotección. La conversión del grupo
-C(O)CF_{3} en un grupo hidroxilo, puede realizarse
por tratamiento con un agente oxidante tal como ácido
meta-cloro perbenzoico, seguido de hidrólisis ácida
suave. En este aspecto de la invención, un ENGARCE particularmente
adecuado es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el soporte sólido es
adecuadamente una resina de
poliestireno.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona en un aspecto
adicional, un procedimiento para la producción de
2-(1,1-dicianopropen-2-il)-6-(2-fluoroetil)-metilamino)-naftaleno
(FDDNP) que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula
(Ih) unido a un soporte sólido:
\vskip1.000000\baselineskip
con ^{18}F^{-} para producir el
trazador marcado de fórmula
(IIh)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seguido opcionalmente
de
(i) retirada de ^{18}F^{-} no reaccionado,
por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iii) formulación del compuesto resultante de
fórmula (IIh) en forma de una solución acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un procedimiento para la producción de un trazador
marcado con ^{18}F que comprende el tratamiento de un precursor
de fórmula (Id) unido a un soporte sólido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con ^{18}F^{-} para producir el
trazador marcado de fórmula
(IId)
\vskip1.000000\baselineskip
(IId)^{18}F-TRAZADOR
\vskip1.000000\baselineskip
seguido opcionalmente
de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por
ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de cualquiera de los grupos
protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de
fórmula (IId) en forma de una solución acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto de fórmula (Id), el trazador es
adecuadamente un compuesto que contiene arilo tal como un compuesto
que contiene fenilo, preferiblemente un anillo de fenilo sustituido.
En uno de dichos aspectos preferidos, el trazador preparado es
FDOPA.
El compuesto de fórmula (Id) puede prepararse
convenientemente a partir de una resina funcionalizada disponible
en el mercado tal como una Resina Merrifield o Resina Wang.
Adecuadamente, un hidroxiyodoarilo (tal como un yodofenol) que
contiene el grupo ENGARCE se trata con una base inorgánica, tal como
carbonato de cesio y después se añade a la resina,
pre-hinchada con un disolvente inerte, tal como
N,N-dimetilformamida y se deja reaccionar a
temperatura elevada, por ejemplo de 30 a 80ºC. El exceso de
reactivos puede retirarse lavando la resina con más disolvente
inerte. La resina funcionalizada con yodofenol resultante puede
tratarse después con una fuente de aniones acetato (tal como ácido
acético, anhídrido acético, o cloruro de acetilo) en presencia de
un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno proporcionando la
correspondiente resina funcionalizada con
diacetoxi-yodofenilo. La resina funcionalizada con
diacetoxi-yodofenilo puede agitarse después en un
disolvente inerte, tal como diclorometano, en presencia de ácido
tal como ácido clorhídrico, ácido trifluorometanosulfónico, o ácido
acético a una baja temperatura, adecuadamente de -40ºC a 10ºC antes
de la adición del trazador, funcionalizado adecuadamente como un
ácido bórico o derivado de trialquilestaño que puede acoplarse a la
resina a una temperatura no extrema. Como en las etapas anteriores,
el compuesto deseado de fórmula (Id) puede separarse por filtración
y lavarse con un disolvente inerte.
En el compuesto de fórmula (Id), el ENGARCE es
como se ha definido anteriormente aunque comprende un grupo arilo
(adecuadamente fenilo) adyacente al I^{+}. Los ejemplos preferidos
incluyen
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto de fórmula (Id), Y^{-} es un
anión, preferiblemente el anión trifluorometilsulfonato
(triflato).
La presente invención proporciona en un aspecto
adicional, un procedimiento para la producción de
6-L-^{18}F-fluorodopa
(^{18}F-FDOPA) que comprende el tratamiento de un
precursor de fórmula (Ie) unido a un soporte sólido:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de P^{1e},
P^{2e}, P^{3e}, y P^{4e} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector e Y^{-} es un anión tal como triflato; con
^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula
(IIe)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que cada uno de P^{1e},
P^{2e}, P^{3e}, y P^{4e} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector; seguido opcionalmente
de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por
ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de cualquiera de los grupos
protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de
fórmula (IIe) en forma de una solución acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
En este aspecto de la invención, la
funcionalidad hidroxilo, amina, y ácido del material de partida DOPA
se protegen convenientemente en forma de ésteres, adecuadamente
ésteres de alquilo C_{1-6}, preferiblemente en
forma de ésteres de acilo tales como
t-butoxicarbonilo, o éteres, preferiblemente en
forma de éteres de alquilo C_{1-6}, o amidas.
Estos grupos protectores pueden retirarse convenientemente por
hidrólisis, por ejemplo en presencia de ácido o base. Dicha
desprotección puede realizarse usando un catalizador ácido o básico
con soporte sólido que hace innecesaria la neutralización después de
la desprotección.
En los compuestos de fórmula (Ie), los grupos
ENGARCE preferido son como se ha descrito para los compuestos de
fórmula (Id) y el SOPORTE SÓLIDO es adecuadamente una resina de
poliestireno.
La presente invención proporciona en un aspecto
adicional, un procedimiento para la producción de 2-, 5- o
6-fluoro-3-(2(s)-azetidinilmetoxi)
piridinas que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula
(If) unido a un soporte sólido:
en la que cada uno de los grupos
R^{f} se selecciona independientemente entre alquilo
C_{1-6}; con ^{18}F^{-} para producir el
trazador marcado de fórmula
(IIf)
seguido opcionalmente
de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por
ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iii) formulación del compuesto resultante de
fórmula (IIf) en forma de una solución acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos de los compuestos de fórmula (I) son
nuevos y forman de esta manera otro aspecto de la presente
invención. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de fórmula
(Ia), en particular aquellos de fórmula (Ib), (Ic), (Ig) y (Ih), y
los compuestos de fórmula (Id), en particular aquellos de fórmula
(Ie) todos como se ha definido anteriormente, forman distintos
aspectos de la presente invención.
Como se ha descrito anteriormente, las ventajas
de dichos procedimientos en fase sólida para la preparación de
trazadores marcados con ^{18}F incluyen la velocidad relativa del
procedimiento, procedimientos de purificación simplificados y
facilidad de automatización, todos los cuales significan que los
procedimientos son adecuados para la preparación de trazadores
marcados con ^{18}F para usar en TEP. Por consiguiente, la
presente invención proporciona el uso de un procedimiento para la
fabricación de un trazador marcado con ^{18}F de fórmula (II) o
(IIb a IIh) para usar en TEP.
Convenientemente, el precursor de fórmula (I)
unido a un soporte sólido podría proporcionarse como parte de un
kit a una radiofarmacia. El kit puede contener un cartucho que puede
introducirse en un sintetizador automatizado adaptado
adecuadamente. El cartucho puede contener, además del precursor
unido a un soporte sólido, una columna para retirar el ión fluoruro
no deseado, y un recipiente apropiado conectado para permitir que la
mezcla de reacción se evapore y permitir que el producto se formule
según sea necesario. Los reactivos y disolventes y otros
consumibles requeridos para la síntesis pueden incluirse junto con
un disco compacto que lleva el software que permite que el
sintetizador funcione de manera que satisface los requisitos de los
clientes para concentración radioactiva, volúmenes, tiempo de
suministro, etc.
Convenientemente, todos los componentes del kit
son desechables, para minimizar las posibilidades de contaminación
entre ensayos y pueden ser estériles y de calidad asegurada.
La invención proporciona adicionalmente un kit
radiofarmacéutico para la preparación de un trazador marcado con
^{18}F para usar en TEP, que comprende:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de
fórmula (I) o (Ia a Ih); y
(ii) un medio para eluir el recipiente con una
fuente de ^{18}F^{-};
(iii) un cartucho de intercambio de iones para
retirar el exceso de ^{18}F^{-}; y opcionalmente
(iv) un cartucho para desprotección en fase
sólida del producto de fórmula (II) o (IIb a IIh) resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona adicionalmente un
cartucho para un kit radiofarmacéutico para la preparación de un
trazador marcado con ^{18}F para usar en TEP que comprende:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de
fórmula (I) o (Ia a Ih); y
(ii) un medio para eluir el recipiente con una
fuente de ^{18}F^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes Ejemplos. En los Ejemplos, las abreviaturas usadas son
las siguientes:
DMF: N,N-dimetilformamida
p/v: peso/volumen
h: hora(s)
tlc : cromatografía en capa fina
THF : tetrahidrofurano
eq. : equivalentes
\newpage
Intermedio
1
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo la bibliografía Evans, M. E.
Carbohydrate Research (1972), 21 (3), 473-5, se
trató
metil-\alpha-D-glucopiranósido
(Aldrich, 257 mmol) en DMF (200 ml) con
\alpha,\alpha-dimetoxi tolueno (39,0 g 257 mmol)
y ácido tolueno sulfónico monohidrato 100 mg en un matraz de fondo
redondo de 1 l. Esto se unió a un Buchi y se evacuó y se hizo
girar. El matraz hizo descender hacia un baño de agua a 65ºC y se
permitió que la DMF se calentara a reflujo suave hacia el conducto
de vapor pero no que destilara. La temperatura del baño de agua se
elevó entonces a 100ºC y la DMF se destiló de la reacción. Cuando
la destilación de la reacción se hubo completado la reacción se
enfrió y se trató con una solución de hidrogenocarbonato sódico (5
g) en agua (750 ml) y alcohol etílico (250 ml). La reacción se
calentó a 95ºC en un baño de agua y se agitó hasta que el producto
quedó finamente disperso. Después, la reacción se enfrió a 4ºC y el
producto filtrado se lavó bien con agua y se secó al vacío. p.f.
207-208,5
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Metil-4,6-O-bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido
(19,2 g, 68 mmol), cloruro de etoximetilo (9,7 g, 81,6 mmol) e
hidróxido de tetrabutilamonio (5 ml de una solución p/v al 40%) en
diclorometano (150 ml) se agitó vigorosamente con una solución
acuosa al 10% de hidróxido sódico (200 ml) a temperatura ambiente.
Después de 5 horas la fase acuosa se sustituyó con una solución
reciente de hidróxido sódico acuoso al 10% (200 ml) a la que se le
añadió hidróxido de tetrabutilamonio (5 ml de una solución p/v al
40%), y se continuó la agitación rápida durante una noche. La fase
orgánica se separó entonces, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó al vacío. La cromatografía en capa fina del residuo
(hexanos 40-60-acetato de etilo 2:1)
sobre sílice desarrollada por pulverización con molibdato cérico de
amonio (véase lo anterior) indicaba la presencia de tres nuevos
productos alquilados. La cromatografía sobre sílice (1 kg, peso
seco) en un gradiente de hexanos
40-60-acetato de etilo 2:1 a 1:1
dio tres fracciones que RMN indicaba que eran
Fracción 1:
Metil-2,3-dietoximetil
4,6-O-bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido
Fracción 2:
Metil-2-etoximetil
4,6-O-bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido
Fracción 3:
Metil-3-etoximetil
4,6-O-bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Metil-4,6-O-bencilidin-3-etoximetil-\alpha-D-glucopiranósido
(3 g, 8,0 mmol) se trató con metilsulfóxido (50 ml) y anhídrido
acético (25 ml) a temperatura ambiente durante 24 h hasta que se
juzgó por tlc que la reacción se había completado (éter de
petróleo/acetato de etilo 1:1) desarrollada con molibdato cérico de
amonio. La solución se diluyó después con éter dietílico (200 ml) y
se lavó con solución acuosa de carbonato potásico al 10% para
hidrolizar el exceso de anhídrido acético. La fase de éter se separó
y se lavó con agua (100 ml). La fase de éter se separó, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío dando un sólido
cristalino. La recristalización en éter/gasolina dio 1,5 g de
metil-2-ceto-3-etoximetil-4,6-O-bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Metil-2-ceto-3-etoximetil-4,6-O-bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido
(0,5 g 1,3 mmol) en metanol (50 ml) THF (10 ml) se trató con
borohidruro sódico (200 mg, 5,3 mmol) a temperatura ambiente con
agitación continua. La reacción se concentró entonces al vacío
hasta obtener una goma y el producto se repartió entre acetato de
etilo (50 ml) y solución acuosa de carbonato potásico al 10% (50
ml). La solución de acetato de etilo se separó, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró al vacío dando
metil-3-etoximetil-4,6-O-bencilidin-\alpha-D-manopiranósido.
Ejemplo
1(i)
(Siguiendo el procedimiento de Weiming Qiu y
Donald J. Burton Journal of fluorine chemistry, 60 (1993)
93-100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de
1,4-diyodoperfluorobutano
(I(CF_{2})_{4}I) (24,14 g, 53,2 mmol), ditionito
sódico Na_{2}S_{2}O_{4} (24 g, 117,2 mmol) e hidrogenosulfato
sódico NaHCO_{3} (12,8 g, 152,4 mmol) en agua H_{2}O (36 ml) /
Acetonitrilo CH_{3}CN (36 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se filtró, y el filtrado se concentró a presión
reducida para retirar el acetonitrilo. Al residuo se le añadió
H_{2}O (100 ml). La solución así obtenida se agitó vigorosamente
y se trató con cloro gaseoso Cl_{2} a 0ºC hasta que desapareció el
color de I_{2}. Se añadió diclorometano CH_{2}Cl_{2} (100 ml)
y la mezcla se agitó vigorosamente. La fase orgánica se separó, y
la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica
combinada se lavó con agua H_{2}O, salmuera, y se secó con
sulfato sódico Na_{2}SO_{4} y se concentró dando un sólido
cristalino amarillo ceroso. (15,4 g, 74%). La recristalización en
hexano dio agujas blanquecinas de cloruro de
perfluorobutano-1,4-bis-sulfonilo.
^{19}F RMN (CDCl_{3}, CFCl_{3} referencia) \delta: -104,4,
-119,1.
Ejemplo
1(ii)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución de hidróxido potásico KOH (9,8 g,
5 equiv.) en agua H_{2}O (19 ml) se le añadió gradualmente
perfluorobutano-1,4-bis-sulfonilcloruro
(14 g, 35 mmol) a 85ºC-90ºC con agitación. Después
de la adición, la reacción se continuó durante 4 horas más a la
misma temperatura, y después se enfrió durante una noche. Se filtró
y los sólidos se lavaron con un poco de agua enfriada y se secó al
vacío dando sal dipotásica de
perfluorobutano-1,4-bis-sulfonato
^{19}F RMN (CD_{3}OD, CFCl_{3} referencia) \delta: -114,00,
-120,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1(iii)
(Siguiendo el procedimiento descrito en la
Patente de Estados Unidos 4.329.478, Fred E. Behr.)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió sal dipotásica de
perfluorobutano-1,4-bis-sulfonato
(15 g, 34,2 mmol) en agua caliente (100 ml). Se añadió a una
columna de intercambio de iones de resina Amberlyst 15, (40 x 4 cm)
que se había lavado previamente con un exceso de HCl 6 N y se
aclaró con agua destilada. La columna se lavó entonces lentamente
con agua destilada, y se recogieron los primeros 300 ml de solución
acuosa. La solución se concentró al vacío y el residuo se secó a
presión reducida a 80ºC dando ácido
perfluorobutano-1,4-bis-sulfónico.
(11,0 g, 30 mmol, 88%)
^{1}H RMN (CDCl_{3},) \delta: 8,00
^{18}F RMN (CDCl_{3}, CFCl_{3} referencia)
\delta: -114,7, -121,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1(iv)
(Siguiendo el procedimiento descrito en la
patente de Estados Unidos 4.329.478, Fred E. Behr.)
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
perfluorobutano-1,4-bis-sulfónico
(11,0 g, \sim30 mmol) se mezcló con P_{2}O_{5} (40 g, \sim10
equiv.) y arena. La mezcla se calentó a 140-180ºC y
se destiló a presión reducida con un recogedor de refrigeración con
hielo seco dando el producto bruto (5,12 g). La redestilación da
anhídrido del ácido
perfluorobutano-1,4-bis-sulfónico
puro. ^{18}F RMN (CDCl_{3}, CFCl_{3} referencia) \delta:
-105,7, -121,8.
Ejemplo
1(v)
A una porción de la resina de poliestireno
(Novabiochem, resina Novasyn) (202 mg), que se había hinchado
previamente en diclorometano (2 ml) y después se suspendió en otra
alícuota de diclorometano (2 ml) se le añadió el anhídrido
perfluorobutil-1,4-ciclic-sulfónico
(116 mg, 5 eq). Después de esto se añadió
di-isopropietil amina (0,174 ml) y la suspensión se
agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se
retiró por filtración y la resina se lavó con adición consecutiva y
filtración de diclorometano (5 ml), metanol (5 ml), DMF (5 ml),
agua (5 ml), metanol (5 ml), y diclorometano (5 ml). La resina
resultante se trató después con NaOH (1 M) en THF/agua (2 x 2 ml)
antes de lavar con porciones consecutivas de metanol (5 ml),
diclorometano (5 ml) y metanol (5 ml) de nuevo. La resina se secó
después a alto vacío. ^{19}F RMN en Fase Gel (referenciado a
CFCl_{3}, 300 K): \delta -121,0, -114,8, -113,4
Ejemplo
1(vi)
Una porción de la resina preparada de la manera
del Ejemplo 1(v) anterior se hincha con diclorometano (2 ml)
y después se lava consecutivamente con HCl (1 M) en THF/agua (10 x 5
ml) dando el ácido sulfónico libre. La resina se lava
consecutivamente con diclorometano, metanol y THF antes de secarla a
alto vacío.
La resina se suspende entonces en diclorometano
y se añade en exceso a un agente de cloración común tal como
pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o cloruro de tionilo.
La suspensión se agita durante 2 horas antes de la filtración y
después se lava la resina con diclorometano y después con THF.
Ejemplo
1(vii)
Una solución del Intermedio 1 en THF se añadió a
una porción de la resina preparada como se ha descrito en el
Ejemplo 1(vi) anterior que se había hinchado previamente en
THF. A esto se le añade una solución de t-butóxido
potásico en tetrahidrofurano y la suspensión se agita durante una
noche. Después de la filtración la resina se lava consecutivamente
con diclorometano y THF antes de secar a alto vacío.
Ejemplo
1(viii)
A una porción de la resina (preparada como se ha
descrito en el Ejemplo 1(vii)) mantenida en un cartucho se
le añade una solución en acetonitrilo seco de kryptofix, carbonato
potásico y [^{18}F]-fluoruro. La suspensión se
calienta a 85ºC durante 10 minutos y después la solución se retira
por filtración. La solución se hace pasar entonces sobre un
cartucho de extracción en fase sólida C_{18} y se lava con agua
para retirar el acetonitrilo, el kryptofix y el carbonato potásico.
La adición de más acetonitrilo lava el producto radiofluorado del
cartucho en una solución de HCl 0,1 M. Esta solución se calienta
durante 5 minutos antes de su neutralización y análisis.
Ejemplo
2(i)
A una suspensión de la resina que se había
hinchado en diclorometano (5 ml) se le añadió un exceso de cloruro
de 1,4-butano-disulfonilo en
diclorometano junto con un exceso de trietilamina. La suspensión se
agita a temperatura ambiente durante una noche. Después de la
filtración la resina se lava consecutivamente con diclorometano,
metanol, THF, agua, metanol y otra porción de diclorometano. Después
del lavado final la resina se seca al vacío.
Ejemplo
2(ii)
A una suspensión de la resina anterior que se
había hinchado en diclorometano (2 ml), se le añade un exceso de
2-(1,1-diciano-propen-2-il)-6-(2-hidroxietil)-metilamino)-naftaleno
en diclorometano junto con un exceso de trietilamina. La suspensión
se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después de la
filtración la resina se lava consecutivamente con diclorometano y
THF. Después del lavado final la resina se seca al vacío.
Ejemplo
2(iii)
A una porción de la resina mantenida en un
cartucho se le añade una solución en acetonitrilo seco de kryptofix,
carbonato potásico y [^{18}F]-fluoruro. La
suspensión se calienta a 85ºC durante 10 minutos y después la
solución se retira por filtración. La resina se lava con
acetonitrilo (1 ml) y todos los contenidos se recogen juntos antes
de la evaporación del disolvente antes de la formulación.
Ejemplo
3(i)
A una suspensión de resina Wang
pre-hinchada en DMF (2 ml) se le añadieron una
solución de carbonato de cesio y yodofenol en DMF. La mezcla se
agitó durante 3 h a 60ºC y después se dejó a temperatura ambiente
durante una noche. Después de la filtración la resina se lavó
consecutivamente con metanol, diclorometano, DMF y THF antes de
secarla a alto vacío.
Ejemplo
3(ii)
Una suspensión de la resina anterior se trató
con anhídrido acético y peróxido de hidrógeno (véase el
procedimiento de S. Ficht, Tetrahedron, 57 (2001) 4863) en una
proporción 4:1 a 40ºC durante una noche. La resina se filtró
entonces y se lavó minuciosamente con metanol y después se secó a
alto vacío hasta que quedó seca.
Ejemplo
3(iii)
A una suspensión de la resina anterior en
diclorometano, se le añade ácido trifluorometanosulfónico gota a
gota a una temperatura de -30ºC durante 15 minutos. La mezcla se
calienta entonces a 0ºC durante 15 minutos más antes de agitarla a
temperatura ambiente durante una noche. La suspensión se enfría
después a -30ºC y se añade ácido fenil bórico, y la suspensión se
agita durante 1 h antes de calentar a temperatura ambiente y se
agita adicionalmente durante una noche. Después, la mezcla se filtra
y se lava minuciosamente con diclorometano y éter dietílico antes
de secarla al vacío.
Ejemplo
3(iv)
A una porción de la resina mantenida en un
cartucho se le añade una solución en acetonitrilo seco de kryptofix,
carbonato potásico y [^{18}F]-fluoruro. La
suspensión se calienta a 85ºC durante 10 minutos y después la
solución se retira por filtración. La resina se lava con
acetonitrilo (1 ml) y todos los contenidos se recogen juntos antes
de la evaporación del disolvente antes de la formulación.
Claims (14)
1. Un procedimiento para la producción de un
trazador marcado con ^{18}F que comprende el tratamiento de un
precursor unido a resina de fórmula (I)
(I)SOPORTE
SÓLIDO-ENGARCE-X-precursor
del
TRAZADOR
en la que X es un grupo que
promueve la sustitución nucleófila en un sitio específico en el
precursor unido del TRAZADOR; con ^{18}F^{-} para producir el
trazador marcado de fórmula
(II)
(II).^{18}F-TRAZADOR
2. Un procedimiento para la producción de un
trazador marcado con ^{18}F de acuerdo con la reivindicación 1
que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (Ia) unido a
una resina
(Ia)SOPORTE
SÓLIDO-ENGARCE-SO_{2}-O-precursor
del
TRAZADOR
con ^{18}F^{-} para producir el
trazador marcado de fórmula
(II)
(II)^{18}F-TRAZADOR
seguido opcionalmente
de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-} , por
ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de cualquiera de los grupos
protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de
fórmula (II) en forma de una solución acuosa.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 para la producción de
2-^{18}F-fluoro-2-desoxi-D-glucosa
(^{18}F-FDG) que comprende el tratamiento de un
precursor de fórmula (Ib) unido a un soporte sólido:
en la que cada uno de P^{1b},
P^{2b}, P^{3b}, y P^{4b} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector; con ^{18}F^{-} para producir el trazador
marcado de fórmula
(IIb)
en la que cada uno de P^{1b},
P^{2b}, P^{3b}, y P^{4b} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector; seguido opcionalmente
de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-} , por
ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de
fórmula (IIb) en forma de una solución acuosa.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 para la producción de
3'-desoxi-3'-^{18}F-fluorotimidina
(^{18}F-FLT) que comprende el tratamiento de un
precursor de fórmula (Ic) unido a un soporte sólido:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de P^{1c} y
P^{2c} es independientemente hidrógeno o un grupo protector; con
^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula
(IIc)
en la que cada uno de P^{1c} y
P^{2c} es independientemente hidrógeno o un grupo protector;
seguido opcionalmente
de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-} , por
ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de
fórmula (IIc) en forma de una solución acuosa.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 para la producción de
2-(1,1-dicianopropen-2-il)-6-(2-fluoroetil)-metilamino)-naftaleno
(FDDNP) que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula
(Ih) unido a un soporte sólido:
\vskip1.000000\baselineskip
con ^{18}F^{-} para producir el
trazador marcado de fórmula
(IIh)
\vskip1.000000\baselineskip
seguido opcionalmente
de
(i) retirada del ^{18}F^{-} no reaccionado,
por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iii) formulación del compuesto resultante de
fórmula (IIh) en forma de una solución acuosa.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 para la producción de un trazador marcado con
^{18}F que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula
(Id) unido a un soporte sólido
Y^{-} es un anión, preferiblemente el anión
trifluorometilsulfonato (triflato),
con ^{18}F^{-} para producir el
trazador marcado de fórmula
(IId)
(IId)^{18}F-TRAZADOR
seguido opcionalmente
de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por
ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de cualquiera de los grupos
protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de
fórmula (IId) en forma de una solución acuosa.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 o 6 para la producción de
6-L-^{18}F-fluorodopa
(^{18}F-FDOPA) que comprende el tratamiento de un
precursor de fórmula (Ie) unido a un soporte sólido:
en la que cada uno de P^{1e},
P^{2e}, P^{3e}, y P^{4e} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector e Y^{-} es un anión, preferiblemente el anión
trifluorometilsulfonato (triflato); con ^{18}F para producir el
trazador marcado de fórmula
(IIe)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de P^{1e},
P^{2e}, P^{3e}, y P^{4e} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector; seguido opcionalmente
de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-} por
ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de cualquiera de los grupos
protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de
fórmula (IIe) en forma de una solución acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un procedimiento para la fabricación de un
trazador marcado con ^{18}F de fórmula (II), de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en TEP.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de P^{1b},
P^{2b}, P^{3b}, y P^{4b} es independientemente hidrógeno o un
grupo
protector.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de P^{1c} y
P^{2c} es independientemente hidrógeno o un grupo
protector.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de fórmula (Ih):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
12. Un compuesto de fórmula (Ie):
en la que cada uno de P^{1e},
P^{2e}, P^{3e}, y P^{4e} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector e Y^{-} es un anión tal como
triflato.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un kit radiofarmacéutico para la preparación
de un trazador marcado con ^{18}F para usar en TEP, que
comprende:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de
fórmula (I) o (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), o (Ih), como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; y
(ii) un medio para eluir el recipiente con una
fuente de ^{18}F^{-};
(iii) un cartucho de intercambio de iones para
retirar el exceso de ^{18}F^{-}; y opcionalmente
(iv) un cartucho para desprotección en fase
sólida del producto de fórmula (II) o (IIb), (IIc), (IId), (IIe), o
(IIh) resultante, como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un cartucho para un kit radiofarmacéutico
para la preparación de un trazador marcado con ^{18}F para usar
en TEP que comprende:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de
fórmula (I) o (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), o (Ih), como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; y
(ii) un medio para eluir el recipiente con una
fuente de ^{18}F^{-}.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0115927.6A GB0115927D0 (en) | 2001-06-29 | 2001-06-29 | Solid-phase nucleophilic fluorination |
| GB0115927 | 2001-06-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2301653T3 true ES2301653T3 (es) | 2008-07-01 |
Family
ID=9917609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02740868T Expired - Lifetime ES2301653T3 (es) | 2001-06-29 | 2002-06-18 | Fluoracion nucleofila en fase solida. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040236085A1 (es) |
| EP (1) | EP1418950B1 (es) |
| JP (1) | JP4370162B2 (es) |
| KR (1) | KR100893461B1 (es) |
| CN (1) | CN1246041C (es) |
| AR (1) | AR036120A1 (es) |
| AT (1) | ATE387221T1 (es) |
| AU (1) | AU2002314298B2 (es) |
| BG (1) | BG108497A (es) |
| BR (1) | BR0210713A (es) |
| CA (1) | CA2450637C (es) |
| CZ (1) | CZ20033464A3 (es) |
| DE (1) | DE60225299T2 (es) |
| EE (1) | EE200400008A (es) |
| ES (1) | ES2301653T3 (es) |
| GB (1) | GB0115927D0 (es) |
| HU (1) | HU228974B1 (es) |
| IL (2) | IL159260A0 (es) |
| MX (1) | MXPA03011743A (es) |
| NO (1) | NO330809B1 (es) |
| NZ (1) | NZ530159A (es) |
| PL (1) | PL204305B1 (es) |
| RU (1) | RU2315769C9 (es) |
| SK (1) | SK15772003A3 (es) |
| WO (1) | WO2003002157A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200309558B (es) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0115927D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase nucleophilic fluorination |
| GB0115929D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase electrophilic fluorination |
| US7344702B2 (en) | 2004-02-13 | 2008-03-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| GB0206117D0 (en) * | 2002-03-15 | 2002-04-24 | Imaging Res Solutions Ltd | Use of microfabricated devices |
| JP2006505610A (ja) * | 2002-11-05 | 2006-02-16 | イヨン ベアム アプリカスィヨン エッス．アー． | １８−ｆ標識放射性製剤の安定化 |
| GB0229683D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Imaging Res Solutions Ltd | Preparation of radiopharmaceuticals |
| GB0229686D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase fluorination of benzothiazoles |
| GB0229688D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Imaging Res Solutions Ltd | Solid-phase preparation of [18F] Fluorohaloalkanes |
| GB0229695D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids |
| GB0317920D0 (en) | 2003-07-31 | 2003-09-03 | Amersham Plc | Solid-phase synthesis |
| US20050049487A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-03 | Johnson Bruce Fletcher | Compounds and kits for preparing imaging agents and methods of imaging |
| DE10346228B4 (de) * | 2003-09-25 | 2009-04-09 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Herstellung von [18F]fluormarkierten aromatischen L-Aminosäuren |
| JP4979945B2 (ja) * | 2003-09-30 | 2012-07-18 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性フッ素化合物の製造方法 |
| GB0329716D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Amersham Plc | Radical trap |
| GB0329812D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Amersham Plc | Romp polymer synthesis |
| CA2555305A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | The University Of Alberta, Simon Fraser University, The University Of Vi Ctoria, The University Of British Columbia And Carleton University, Coll | Method of synthesizing compounds having a phosphorus-fluorine-18 bond |
| GB0407952D0 (en) * | 2004-04-08 | 2004-05-12 | Amersham Plc | Fluoridation method |
| US7485283B2 (en) | 2004-04-28 | 2009-02-03 | Lantheus Medical Imaging | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| JP4730760B2 (ja) * | 2004-05-25 | 2011-07-20 | 住友重機械工業株式会社 | Ｒｉ標識化合物合成システム |
| GB0425501D0 (en) * | 2004-11-19 | 2004-12-22 | Amersham Plc | Fluoridation process |
| KR100789847B1 (ko) * | 2004-12-15 | 2007-12-28 | (주)퓨쳐켐 | 알코올 용매하에서 유기플루오로 화합물의 제조방법 |
| GB0428012D0 (en) * | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Hammersmith Imanet Ltd | Radiolabelling methods |
| GB0506041D0 (en) * | 2005-03-24 | 2005-04-27 | Ge Healthcare Ltd | Stripping method |
| JP2007031647A (ja) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Japan Health Science Foundation | 固相合成を利用した超短半減期核種を含む化合物の製造方法およびそれに用いる化合物 |
| US7824659B2 (en) * | 2005-08-10 | 2010-11-02 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof |
| GB0516564D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Ge Healthcare Ltd | Fluorination process |
| RU2428415C2 (ru) * | 2005-11-29 | 2011-09-10 | Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. | Соединение-предшественник органического соединения, меченного радиоактивным галогеном |
| GB0524851D0 (en) * | 2005-12-06 | 2006-01-11 | Ge Healthcare Ltd | Radiolabelling method using polymers |
| GB0524987D0 (en) | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Ge Healthcare Ltd | Novel imaging agents for fibrosis |
| CN100563812C (zh) * | 2006-03-22 | 2009-12-02 | 上海化工研究院 | 一种可制备多种氟标试剂的化学合成装置 |
| US7998418B1 (en) | 2006-06-01 | 2011-08-16 | Nanotek, Llc | Evaporator and concentrator in reactor and loading system |
| US7641860B2 (en) | 2006-06-01 | 2010-01-05 | Nanotek, Llc | Modular and reconfigurable multi-stage microreactor cartridge apparatus |
| US7854902B2 (en) | 2006-08-23 | 2010-12-21 | Nanotek, Llc | Modular and reconfigurable multi-stage high temperature microreactor cartridge apparatus and system for using same |
| EP1985624A3 (en) * | 2007-04-23 | 2008-12-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Single step method of radiofluorination of biologically active compounds or biomolecules |
| MX2009002492A (es) | 2006-09-08 | 2009-08-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Agentes que comprenden compuestos marcados con 18f y metodos relacionados. |
| GB0625523D0 (en) | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging agents |
| BRPI0720465B8 (pt) * | 2006-12-27 | 2021-07-27 | Nihon Mediphysics Co Ltd | processo para produção de composto de precursor para composto orgânico marcado com halogênio radioativo |
| US7797988B2 (en) | 2007-03-23 | 2010-09-21 | Advion Biosystems, Inc. | Liquid chromatography-mass spectrometry |
| GB0709561D0 (en) * | 2007-05-18 | 2007-06-27 | Siemens Medical Solutions | Assessment of vascular compartment volume PET modeling |
| US8980221B2 (en) | 2008-01-03 | 2015-03-17 | Ge Healthcare Limited | Fluoride processing method |
| WO2009108376A2 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for applications including perfusion imaging |
| KR100973724B1 (ko) * | 2008-03-14 | 2010-08-04 | 류현욱 | 신발창용 쿠션부재 |
| EP2110367A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Purification strategy for direct nucleophilic procedures |
| US20110184159A1 (en) * | 2008-07-07 | 2011-07-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Process for production of radiopharmaceuticals |
| US9302990B2 (en) * | 2008-10-21 | 2016-04-05 | Nutech Ventures | Fluorination of aromatic ring systems |
| EP3284736B1 (en) | 2008-10-21 | 2021-03-03 | NUtech Ventures | Fluorination of aromatic ring systems |
| EP2365974B1 (en) * | 2008-11-06 | 2013-12-25 | SNU R&DB Foundation | Fluorinated benzothiazole derivatives, preparation method thereof and imaging agent for diagnosing altzheimer's disease using the same |
| GB0904715D0 (en) | 2009-03-19 | 2009-05-06 | Ge Healthcare Ltd | Aryloxyanilide derivataives |
| GB0905328D0 (en) | 2009-03-27 | 2009-05-13 | Ge Healthcare Ltd | Indole derivatives |
| GB0905438D0 (en) * | 2009-03-30 | 2009-05-13 | Ge Healthcare Ltd | Radiolabelling reagents and methods |
| KR20160030589A (ko) | 2009-04-15 | 2016-03-18 | 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. | 아스코르브산을 사용한 방사성 약제 조성물의 안정화 |
| JP5237880B2 (ja) * | 2009-04-30 | 2013-07-17 | Ｊｆｅテクノス株式会社 | マイクロチップを用いたｐｅｔ用標識化合物の製造方法及び装置 |
| CA2767470A1 (en) | 2009-07-11 | 2011-01-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Non-polar and polar leaving groups |
| US8377704B2 (en) | 2009-10-20 | 2013-02-19 | Nutech Ventures | Detection and quantification of anions |
| GB0921967D0 (en) | 2009-12-17 | 2010-02-03 | Ge Healthcare Ltd | Novel Aryloxyanilide Derivatives |
| US8546578B2 (en) | 2010-02-04 | 2013-10-01 | Nutech Ventures | Iodonium Cyclophanes for SECURE arene functionalization |
| DK3323810T3 (da) | 2010-02-08 | 2022-03-28 | Lantheus Medical Imaging Inc | Automatiseret reaktionssystem, kassette og indretning til syntese af billeddannelsesmidler |
| US9073802B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-07-07 | Tokyo Institute Of Technology | Method for producing 18F-labeled compound and high molecular compound to be used in the method |
| US10639608B2 (en) | 2010-04-08 | 2020-05-05 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | System, device and method for preparing tracers and transferring materials during radiosynthesis |
| CA2795762C (en) | 2010-04-08 | 2017-03-28 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Synthesis of 18f-labeled tracers in hydrous organic solvents |
| GB201016038D0 (en) | 2010-09-24 | 2010-11-10 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging method |
| GB201016411D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-10 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging method for cancer |
| WO2012081880A2 (ko) * | 2010-12-14 | 2012-06-21 | 서강대학교산학협력단 | 18f 방사성의약품 제조를 위한 고체 지지체에 연결된 전구체 화합물, 이의 제조방법 및 응용 |
| WO2013176522A1 (ko) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | 서강대학교산학협력단 | 카트리지를 이용한 방사성의약품 제조방법 |
| AU2013203000B9 (en) | 2012-08-10 | 2017-02-02 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
| CN103755679A (zh) * | 2014-02-14 | 2014-04-30 | 宁德新能源科技有限公司 | 一种亚烷基二磺酸酐的制备方法 |
| CN109988085B (zh) * | 2017-12-29 | 2021-11-09 | 张家港市国泰华荣化工新材料有限公司 | 金属离子含量低的1,3-丙二烷基磺酸的制备方法 |
| US12521453B2 (en) | 2018-07-03 | 2026-01-13 | The Regents Of The University Of California | Mild and site-selective 18F-labeling of small molecules and/or biomolecules via a thiol- reactive synthon |
| CN114685583A (zh) * | 2020-12-30 | 2022-07-01 | 西格莱(苏州)生物医药有限公司 | 一类糖苷化合物及其制备方法与用途 |
| CN114524943B (zh) * | 2022-04-22 | 2022-09-16 | 天津凯莱英制药有限公司 | 聚乙二醇-甘油衍生物及其中间体各自的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5510522A (en) * | 1995-02-22 | 1996-04-23 | Regents Of The University Of California | Synthesis of N-formyl-3,4-di-t-butoxycarbonyloxy-6-(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester and its regioselective radiofluorodestannylation to 6- 18 F!fluoro-1-dopa |
| EP1027365B1 (en) * | 1997-10-30 | 2005-01-19 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Antitumour uridine analogues |
| AU759945B2 (en) * | 1998-08-20 | 2003-05-01 | Regents Of The University Of California, The | Methods for labeling beta-amyloid plaques and neurofibrillary tangles |
| RU2165266C1 (ru) * | 2000-06-28 | 2001-04-20 | Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт | Способ получения [2-18f]-2-дезоксиглюкозы |
| GB0115927D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase nucleophilic fluorination |
| GB0115929D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase electrophilic fluorination |
| GB0229686D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase fluorination of benzothiazoles |
| GB0229683D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Imaging Res Solutions Ltd | Preparation of radiopharmaceuticals |
| GB0229688D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Imaging Res Solutions Ltd | Solid-phase preparation of [18F] Fluorohaloalkanes |
-
2001
- 2001-06-29 GB GBGB0115927.6A patent/GB0115927D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-06-18 HU HU0400253A patent/HU228974B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 KR KR1020037016951A patent/KR100893461B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 AU AU2002314298A patent/AU2002314298B2/en not_active Ceased
- 2002-06-18 RU RU2003137589/04A patent/RU2315769C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 JP JP2003508395A patent/JP4370162B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 SK SK1577-2003A patent/SK15772003A3/sk unknown
- 2002-06-18 CA CA2450637A patent/CA2450637C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 PL PL367772A patent/PL204305B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 WO PCT/GB2002/002505 patent/WO2003002157A1/en not_active Ceased
- 2002-06-18 IL IL15926002A patent/IL159260A0/xx unknown
- 2002-06-18 US US10/482,540 patent/US20040236085A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-18 ES ES02740868T patent/ES2301653T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-18 EP EP02740868A patent/EP1418950B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-18 CZ CZ20033464A patent/CZ20033464A3/cs unknown
- 2002-06-18 CN CNB028127536A patent/CN1246041C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 AT AT02740868T patent/ATE387221T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 EE EEP200400008A patent/EE200400008A/xx unknown
- 2002-06-18 MX MXPA03011743A patent/MXPA03011743A/es active IP Right Grant
- 2002-06-18 NZ NZ530159A patent/NZ530159A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 BR BR0210713-9A patent/BR0210713A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 DE DE60225299T patent/DE60225299T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-28 AR ARP020102433A patent/AR036120A1/es unknown
-
2003
- 2003-12-09 ZA ZA200309558A patent/ZA200309558B/xx unknown
- 2003-12-09 IL IL159260A patent/IL159260A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 NO NO20035545A patent/NO330809B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 BG BG108497A patent/BG108497A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2301653T3 (es) | Fluoracion nucleofila en fase solida. | |
| ES2290528T3 (es) | Preparacion en fase solida de aminoacidos marcados con 18f. | |
| AU2002314298A1 (en) | Solid-phase nucleophilic fluorination | |
| ES2334345T3 (es) | Fluoracion en fase solida de benzotiazoles. | |
| ES2341102T3 (es) | Fluoracion en fase solida de uracilo. | |
| US7824659B2 (en) | Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof | |
| JP5318874B2 (ja) | 放射性フッ素化方法 | |
| KR101267122B1 (ko) | 2-〔18ｆ〕플루오로-2-데옥시-ｄ-글루코스의 합성을 위한플루오르화 방법 | |
| ES2527864T3 (es) | Procedimiento de fluoración de derivados de anilida y derivados de benzotiazol fluorados como agentes de generación de imágenes in vivo | |
| ES2286489T3 (es) | Preparacion en fase solida (18f) fluorohaloalcano. | |
| ES2380492T3 (es) | Procedimiento para la preparación de HALUROS de [18F]-FLUOROALQUILO | |
| CN103328012A (zh) | 生产F-18标记的β-淀粉样蛋白配体的方法 |