ES2334491T3 - Antagonistas del receptor 5-ht7. - Google Patents

Antagonistas del receptor 5-ht7. Download PDF

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ES2334491T3 ES01928857T ES01928857T ES2334491T3 ES 2334491 T3 ES2334491 T3 ES 2334491T3 ES 01928857 T ES01928857 T ES 01928857T ES 01928857 T ES01928857 T ES 01928857T ES 2334491 T3 ES2334491 T3 ES 2334491T3
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phenylethyl
triazine
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Michael A. Poss
Ashok V. Purandare
Ronald J. Mattson
Li-Qiang Sun
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un procedimiento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que V, W y X son CH o N, con la condición de que como máximo uno de V, W o X puede ser CH; Y es O, S(O)m, CH2, NR9 o un enlace covalente; Z se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, halógenoalquilo C1-4, O-alquilo C1-4, ciano, hidroxi, nitro, NHSO2-(alquilo C1-6), NR7R8, C(O)NH y alquileno C1-3; m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o NR7R8; con la condición de que si V, W o X es CH, entonces R1 no es halógeno o NR7R8; si V, W y X son cada uno N, entonces R1 no es hidrógeno; R2 es alquilo C1-4 sustituido con Z'', en el que Z'' se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, halógenoalquilo C1-4, O-alquilo C1-4, ciano, hidroxi, nitro, NHSO2-(alquilo C1-6), NR7R8 y C(O)NH2; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 o juntos son alquileno C2-3; R6 es hidrógeno o alqu(en)ileno C1-3, con la condición de que si R6 es alqu(en)ileno C1-3, está unido a Z; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, SO2-(alquilo C1-6); o R7 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros; conteniendo dicho heterociclo opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S; estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes iguales o diferentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 o O-alquilo C1-6; y R9 es hidrógeno o alquilo (C1-6).

Description

Antagonistas del receptor 5-HT_{7}.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados diamino de pirimidinas y triazinas que tienen actividad farmacológica en el receptor 5-HT_{7}. Como tales, los compuestos son útiles para tratar diferentes trastornos del sistema nervioso central y periférico; así como trastornos oculares.
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Antecedentes de la invención
El receptor 5-HT_{7} es un miembro reciente de la familia creciente de receptores de serotonina. Recientemente se han clonado y expresado los receptores 5-HT_{7} tanto humano como animal, y se ha mostrado que están presentes en diferentes zonas del cerebro y tejidos periféricos (Eglen y col., Trend. Pharmacol. Sci., 1997, 18, 104-107). El receptor 5-HT_{7} se ha implicado en la fisiopatología de trastornos del SNC, tales como trastornos del sueño, depresión (Schwartz, y col., Adv. Int. Med. 1993, 38, 81-106), esquizofrenia (Roth, y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403-1410), ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, migraña (Terron, Idrugs, 1998, 1, 302-310), dolor e hipertensión mediada por el sistema central y periférico (Eglen y col., véase antes).
Aunque no está claro qué actividad de receptor o receptores serotonérgicos es responsable de la disminución de la presión intraocular (PIO), el aumento del flujo sanguíneo y de proporcionar neuroprotección en el ojo, se ha encontrado el receptor de 5-HT_{7} en la retina, coroide y posiblemente en la cabeza del nervio óptico (May, y col., documento W09959499, 4). La estimulación del receptor 5-HT_{7} ha producido relajación de los vasos sanguíneos en mamíferos tales como el mono (Leung, y col., Br. J. Pharmacol., 1996, 117, 926-930), perro (Cushing, y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 1560-1566) y conejo (Martin, y col., Br. J. Pharmacol., 1995, 114, 383). La estimulación del receptor 5-HT_{7} puede, por lo tanto, mejorar el flujo sanguíneo a la cabeza del nervio óptico, mácula y la retina, que se cree que es beneficioso en el tratamiento de enfermedades retinales tales como el glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) y retinopatía diabética (Chiou, y col., J. Ocular Pharmacol., 1993, 9, 13-24).
La utilidad terapéutica de los ligandos del receptor 5-HT_{7} para el tratamiento de trastornos del SNC y oculares, requiere, por lo tanto, el descubrimiento de agentes terapéuticos con una alta afinidad por el receptor 5-HT_{7}.
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Resumen de la invención
La presente invención comprende antagonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT_{7}, útiles en el tratamiento de trastornos oculares y del SNC.
Una primera realización de un primer aspecto de la presente invención, es un compuesto de fórmula (I)
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o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable,
en la que
V, W y X son CH o N, con la condición de que como máximo uno de V, W o X puede ser CH;
Y es O, S(O)_{m}, CH_{2}, NR^{9} o un enlace covalente;
Z se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8}, C(O)NH_{2} y alquileno C_{1-3};
m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o NR^{7}R^{8}; con la condición de que
si V, W o X es CH, entonces R^{1} no es halógeno o NR^{7}R^{8};
si V, W y X son cada uno N, entonces R^{1} no es hidrógeno;
R^{2} es alquilo C_{1-4} sustituido con Z', en el que
Z' se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8} y C(O)NH_{2};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos son alquileno C_{2-3};
R^{6} es hidrógeno o alqu(en)ileno C_{1-3}, con la condición de que
si R^{6} es alqu(en)ileno C_{1-3}, está unido a Z;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, SO_{2}-(alquilo C_{1-6});
o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros;
conteniendo dicho heterociclo opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S;
estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes iguales o diferentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6} o O-alquilo C_{1-6}; y
R^{9} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}) para usar para preparar un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central o periférico.
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Una primera realización de un segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano. trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que
V y W son cada uno N;
X es CH; y
R^{1} es H.
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Una segunda realización del segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que
V y W son cada uno N;
X es CH;
Z es fenilo sustituido o no sustituido; y
R^{1} es H.
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Una tercera realización del segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que
V y W son cada uno N;
X es CH;
Y es O o un enlace covalente; y
R^{1} es H.
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Una cuarta realización del segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que
V y W son cada uno N;
X es CH;
Y es O o un enlace covalente;
Z es fenilo sustituido o no sustituido; y
R^{1} es H.
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Una quinta realización del segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que
V y W son cada uno N;
X es CH;
Y es O, S o un enlace covalente;
Z es fenilo, indolilo, piridinilo, tienilo o benzodioxolilo sustituido o no sustituido;
Z' es fenilo, piridinilo, indolilo, benzodioxolilo, tienilo, naftenilo o furanilo sustituido o no sustituido;
R^{1} es H;
R^{2} es alquilo C_{1-3} sustituido con Z';
R^{3-6} son cada uno H;
m es 0; y
n es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una sexta realización del segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, seleccionado del grupo que consiste en
N^{4}-(3,4-Diclorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[(1R)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[4-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3,5-Difluorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[(1R)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3,5-Dimetoxifenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-[2-(3-piridinil)etil]pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 1,
N^{4}-(3,4-Diclorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(2-Furanilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 2
N^{4}-(3-Cloro-4-metilfenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Metoxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[(1R)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[4-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenilmetil]-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Benzodioxolil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina y
N^{2}-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)]etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 3,
N^{4}-(2-Furanilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 4, y
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-(4-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Una séptima realización del segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, seleccionado del grupo que consiste en
N^{4}-(3-Fluorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[3-(Aminocarbonil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 6,
N^{4}-[(1R)-1-(4-Metilfenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-(2-fenilpropil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fentioetil)-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-N^{2}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 7,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[(1R)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Bromofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 8,
N^{2}-[2-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 9,
N^{4}-(2,4-Diclorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(Indan-2-il)-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 10,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-(3-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 11,
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(2-Metoxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, y
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-[2-(2-piridinil)etil]pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 12.
\vskip1.000000\baselineskip
Una octava realización del segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, seleccionado del grupo que consiste en
N^{4}-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 13,
N^{4}-(3-Metilfenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-[(Metilsulfonil)amino]fenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 14,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[3-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Yodofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 15,
N^{4}-(3,4-Difluorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Benzodioxolilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-(fenilmetil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Metilfenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Cloro-4-metilfenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[1-(4-Clorofenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Naftalenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 16,
N^{4}-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 17,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-(2-tienilmetil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 18,
N^{4}-[(1S)-1-(4-Metilfenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[4-(1-Metiletil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-(4-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 19,
N^{4}-(3-Cloro-4-fluorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-(3-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 20,
N^{2}-[2-(3-Hidroxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 21,
N^{4}-[(1S)-1-Feniletil]-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[1-(4-Fluorofenil)etil]-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(2-Metoxifenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Cianofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 22,
N^{2}-[2-(1-Ciclohexenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 23,
N^{2}-[2-(3-Clorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 24,
N^{4}-(1-Metil-1-fenil)etil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Yodofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 25,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-(fenilmetil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Metilfenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Bromofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 26,
N^{4}-(3-Fluorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-(2-tienilmetil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 27,
N^{4}-[1-(4-Clorofenil)etil]-N^{2}(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(Metil)-N^{2}-(2-feniletil)-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3,4-Difluorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Benzodioxolilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(2-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Cloro-4-fluorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Metoxifenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Metoxifenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[3-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(1H-Indol-1-il)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 28,
N^{4}-(-Feniletil)-N^{2}-[2-(2-tienil)etil]pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 29,
N^{2}-[2(-1H-Indol-3-il)etil]-N^{2}-(metil)-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 30 y
N^{2}-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 31.
\newpage
Una novena realización del segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que
V y W son cada uno N;
X es CH; y
R^{1} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una décima realización del segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, seleccionado del grupo que consiste en
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Bromofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Cianofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(2-Metoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3,6-Dimetoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Bromo-4-metoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Metoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina, y
N^{2}-[2-(3-Acetamidofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina.
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Una primera realización de un tercer aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que
X y W son cada uno N;
V es CH; y
R^{1} es H.
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Una segunda realización del tercer aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, siendo dicho compuesto la N^{4}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{2}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina.
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Una primera realización de un cuarto aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que
X y V son cada uno N;
W es CH; y
R^{1} es H.
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Una segunda realización del cuarto aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, seleccionado del grupo que consiste en
N^{4}-[2-(4-Aminofenil)etil]-N^{6}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina, y
N^{4}-[2-(4-Bromofenil)etil]-N^{6}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Una tercera realización del cuarto aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, seleccionado del grupo que consiste en
N^{4}-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-N^{6}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina, y
N^{4}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{6}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina, Ejemplo 16.
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Una primera realización de un quinto aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que
V, W y X son cada uno N; y
R^{1} es NH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda realización de un quinto aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, en la que
V, W y X son cada uno N;
R^{1} es NH_{2}; e
Y es O.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda realización del quinto aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, seleccionado del grupo que consiste en
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 32,
N^{2}-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 33,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-[2-(4-metilfenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 34,
N^{2}-[(1S)-1-Fenilpropil]-N^{4}-(2-fenilpropil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 35,
N^{2}-[(1S)-1-Fenilpropil]-N^{4}-[2-(3-(trifluorometil)fenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 36,
N^{2}-[(1S)-1-Feniletil]-N^{4}-(2-fenilpropil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 37,
N^{2}-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N^{4}-[2-(fenilamino)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 38, y
N^{2}-[2-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Una tercera realización del quinto aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, seleccionado del grupo que consiste en
N^{2}-[2-(Fenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 40,
N^{2}-[2-(Fenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 41, Ejemplo 19-20,
N^{2}-[(1S)-1-(1-Naftil)etil]-N^{4}-[2-(fenoxi)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 42,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{4}-[1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 43,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 44,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 45,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{4}-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 46,
N^{2}-[2-(3,4-Difluorofenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 47,
N^{2}-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 48,
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 49,
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 50,
N^{2}-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 51,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 52,
N^{2}-[(1S)-1-Feniletil]-N^{4}-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 53,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 54,
N^{2}-[2-(3-Cianofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 55,
N^{2}-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N^{4}-(2-feniletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 56,
N^{2}-[2-(1-Ciclohexenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 57
N^{2}-[2-(3-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 58 y
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 59.
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Una cuarta realización del quinto aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, seleccionado del grupo que consiste en
N^{2}-[(1S)-1-Feniletil]-N^{4}-(2-feniletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 60,
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 61,
N^{2}-[2-(3-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 62,
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 63,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 64,
N^{2}-2-Feniletil-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 65,
N^{2}-[2-(3-Bromofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 66,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 67,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-[2-(3-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 68,
N^{2}-[2-(3-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 69,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-[2-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 70,
N^{2}-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 71,
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 72,
N^{2}-[2-(3-Hidroxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 73,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 74,
N^{2}-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 75,
N^{2}-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 76,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 77,
N^{2}-[2-(4-Aminofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 78,
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 79,
N^{2}-[2-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 80,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[2-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Ejemplo 17,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[2-(2-piridinil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Ejemplos 18, 21, y
N^{2}-(2-Clorofenilmetil)-N^{4}-(2-feniletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.
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Una primera realización de un sexto aspecto de la presente invención, son compuestos de fórmula (I)
2
o sales y hidratos de los mismos farmacéuticamente aceptables,
en la que
V, W y X son CH o N, o V y X son cada uno N y W es CH;
Y es O, S(O)_{m}, CH_{2}, NR^{9} o un enlace covalente;
Z se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(C_{1-6}alquilo), NR^{7}R^{8}, C(O)NH_{2} y alquileno C_{1-3};
m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidrógeno, halógeno o NR^{7}R^{8}; con la condición de que
si W es CH, entonces R^{1} no es halógeno o NR^{7}R^{8};
si V, W y X son cada uno N, entonces R^{1} no es hidrógeno;
R^{2} es alquilo C_{1-4} sustituido con Z', en el que
Z' se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(C_{1-6}alquilo), NR^{7}R^{8} y C(O)NH_{2};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos son alquileno C_{2-3};
R^{6} es hidrógeno o alqu(en)ileno C_{1-3}, con la condición de que
si R^{6} es alqu(en)ileno C_{1-3}, está unido a Z;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, SO_{2}-(C_{1-6}alquilo);
o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 8 miembros;
conteniendo dicho heterociclo opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S;
estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes iguales o diferentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6} o O-alquilo C_{1-6}; y
R^{9} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}).
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Una segunda realización del sexto aspecto de la presente invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la primera realización del sexto aspecto, en la que
V, W y X son cada uno N.
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Una tercera realización del sexto aspecto de la presente invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la primera realización del sexto aspecto, en la que
V y X son cada uno N y W es CH.
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Una cuarta realización del sexto aspecto de la presente invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la primera realización del sexto aspecto, en la que
Y es NR^{9}.
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Una quinta realización del sexto aspecto de la presente invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la primera realización del sexto aspecto, en la que
Z se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo y piridinilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8}, C(O)NH_{2} y alquileno C_{1-3}; y
Z' se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo y piridinilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8} y C(O)NH_{2}.
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Una sexta realización del sexto aspecto de la presente invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la primera realización del sexto aspecto, en la que
Z' se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo y piridinilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(C_{1-6}alquilo), NR^{7}R^{8} y C(O)NH_{2}.
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Una séptima realización del sexto aspecto de la presente invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la primera realización del sexto aspecto, en la que
Z se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo y piridinilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8}, C(O)NH_{2} y alquileno C_{1-3}.
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Una primera realización de un séptimo aspecto de la presente invención, son compuestos de fórmula (Ia)
3
y sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables,
en la que
R^{1'} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos iguales o diferentes; y
R^{2'} es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos iguales o diferentes.
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Una segunda realización del séptimo aspecto de la presente invención, son compuestos de acuerdo con la primera realización del séptimo aspecto de la presente invención, en la que
R^{1'} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos iguales; y
R^{2'} es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos iguales.
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Una tercera realización del séptimo aspecto de la presente invención, son compuestos de acuerdo con la primera realización del séptimo aspecto de la presente invención, en la que
R^{1'} es fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno; y
R^{2'} es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con un halógeno.
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Una cuarta realización del séptimo aspecto de la presente invención, son compuestos de acuerdo con la primera realización del séptimo aspecto de la presente invención, en la que
R^{1'} es fenilo opcionalmente sustituido con fluoro; y
R^{2'} es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con fluoro.
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Una quinta realización del séptimo aspecto de la presente invención, son compuestos de acuerdo con la primera realización del séptimo aspecto de la presente invención, en la que
R^{1'} es fenilo no sustituido; y
R^{2'} es monofluorofenilo o piridilo no sustituido.
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Una sexta realización del séptimo aspecto de la presente invención, son compuestos de acuerdo con la primera realización del séptimo aspecto de la presente invención, en la que R^{2'} es 4-piridilo no sustituido.
Una séptima realización del séptimo aspecto de la presente invención, son compuestos de acuerdo con la primera realización del séptimo aspecto de la presente invención, seleccionados del grupo que consiste en (S,S)-trans-N-[2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-feniletil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina, (S,S)-trans-N-[2-(2-Fluoro-fenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-feniletil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina, (\pm)-trans-N-(1-Feniletil)-N'-(2-piridin-4-il-ciclopropilme-
til)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina, (\pm)-trans-N-[2-(2-Fluorofenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-feniletil)-[1,3,5]triazina-2,4,
6-triamina, (S,S)-trans-N-[2-(4-Fluorofenil)-ciclopropilmetil]-N'-[1-(4-fluoro)feniletil]-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina y (\pm)-trans-N-[2-(4-Fluorofenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-feniletil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina.
Las realizaciones de un octavo aspecto de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula (Ia) como se ha descrito en el séptimo aspecto de la presente invención, para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos oculares y del SNC.
Las realizaciones de un noveno aspecto de la presente invención, comprenden un compuesto de fórmula (Ia) para usar en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, y trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico.
Las realizaciones de un décimo aspecto de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula (Ia) como se ha descrito en el séptimo aspecto de la presente invención, para usar en la preparación de un medicamento para inhibir proteínas metiltransferasas.
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Descripción detallada de la invención
La descripción de la invención del presente documento debe considerarse de acuerdo con las leyes y principios de los enlaces químicos. Una realización o aspecto que depende de otra realización o aspecto, describirá solo las variables que tienen valores y condiciones que difieren de la realización o aspecto del cual depende. Así, por ejemplo, una realización que dice "el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el aspecto n de la invención, en la que W es CH" debe leerse que incluye todas las demás variables con los valores definidos en el aspecto n y debe leerse que incluye además todas las condiciones, salvo que se indique lo contrario, que pertenecen a todas y cada una de las variables en el aspecto n.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C_{1-4}" puede ser una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono e incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C_{1-6}" puede ser una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, n-hexilo, etc. La expresión "cicloalquilo C_{3-7}" son alcanos cíclicos con o sin ramificaciones que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-metilciclopropilo etc. La expresión "alquileno C_{2-3}" puede ser una cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 3 átomos de carbono e incluye -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, y -CH(CH_{3})CH_{2}-. El término "alqu(en)ileno" puede ser alquenileno o alquinileno. El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Hay que entender que la presente invención incluye los estereoisómeros, p. ej., los isómeros ópticos incluyendo enantiómeros individuales y mezclas de enantiómeros que pueden surgir como consecuencia de la asimetría estructural debido a la presencia de un átomo de carbono asimétrico que puede incorporarse en algunos ejemplos de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de forma enantioselectiva, o alternativamente, se puede llevar a cabo la separación de los estereoisómeros individuales aplicando diferentes procedimientos que son conocidos para los expertos en la materia. Para uso médico, se incluyen en la invención las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I farmacéuticamente aceptables. Dichas sales son aquellas en las que el anión no contribuye significativamente a la toxicidad o actividad farmacológica del catión orgánico. Estas sales pueden ser preferidas en algunos casos. Las sales de adición de ácido se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos, p. ej., sales con ácidos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, maleico, acético, cítrico, succínico, tartárico, benzoico, fumárico, mandélico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, ascórbico, láctico, glucónico, trifluoroacético, y similares. Los compuestos de la presente invención pueden estar hidratados o no hidratados.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en formas de dosificación oral tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Los compuestos de esta invención se pueden administrar también por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas formas de dosificación conocidas para el experto en la materia farmacéutica. Los compuestos se pueden administrar solos pero en general se administrarán con un vehículo farmacéutico basándose en la elección de la vía de administración y la práctica farmacéutica estándar.
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales, o por vía transdérmica, usando parches transdérmicos para la piel. Cuando los compuestos de esta invención se administran por vía transdérmica, la dosificación será continua durante todo el régimen de dosificación.
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en el ojo, preferiblemente en forma de una formulación oftálmica tópica. La formulación oftálmica puede ser una suspensión o disolución estéril oftálmica, formada por combinación de un compuesto de esta invención con conservantes, tensioactivos, potenciadores de la viscosidad, potenciadores de la penetración, tampones aceptables para oftalmología, cloruro sódico y agua. Las formulaciones de disoluciones oftálmicas se pueden preparar disolviendo un compuesto de esta invención en un tampón isotónico fisiológicamente aceptable que puede incluir un tensioactivo aceptable para oftalmología para ayudar a la disolución del compuesto. La disolución oftálmica también puede contener un agente para aumentar la viscosidad tal como hidroximetilcelulosa o un agente gelificante tal como goma de gelano o xantano. Los compuestos de esta invención también se pueden combinar con un conservante y un vehículo adecuado tal como un aceite mineral o lanolina líquida para proporcionar una pomada oftálmica. Se pueden preparar geles oftálmicos por suspensión de un compuesto de esta invención en una base hidrófila tal como carbopol-940. La formulación oftálmica preferida es la suspensión o disolución oftálmica. La suspensión o disolución oftálmica contendrá aproximadamente 0,01% a 5% en peso de un compuesto de esta invención y tendrá un pH de aproximadamente 5 a 8. La suspensión o disolución oftálmica se puede administrar por vía tópica suministrando 1 ó 2 gotas de la formulación en la superficie del ojo. Esta dosificación se puede administrar entre 1 y 4 veces al día a discreción del médico.
La dosificación puede variar en unos límites amplios y deberá ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. A modo de guía general, la dosificación oral diaria puede variar de aproximadamente 0,01 mg a 1000 mg, de 0,1 mg a 100 mg, o de 10 mg a 500 mg diarios de un compuesto de fórmula (I) o la cantidad correspondiente de una de sus sales farmacéuticamente aceptable. La dosis diaria se puede administrar como una sola dosis o en dosis individuales, y además también se puede superar el límite superior cuando esté indicado.
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Síntesis
Los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar como se muestra en los esquemas 1-3. Las reacciones específicas usadas para preparar los compuestos de fórmula I se describen a continuación. Muchas de las reacciones son convencionales y el experto en la síntesis orgánica conocerá sus modificaciones para adaptarlas a compuestos de fórmula I específicos. El experto en la materia entenderá que la funcionalidad presente en la molécula debe ser coherente con la transformación deseada y que puede ser necesaria la modificación del orden de las etapas sintéticas para preparar un compuesto de la invención. Los procedimientos preferidos para la síntesis de los compuestos de formula I incluyen, pero no se limitan a los procedimientos descritos a continuación. Las abreviaturas usadas en la descripción y los ejemplos, son abreviaturas convencionales conocidas para los expertos en la materia. Algunas de las abreviaturas usadas son las siguientes:
CH_{2}Cl_{2} = Diclorometano
CH_{3}CN = Acetonitrilo
DMF = N,N-Dimetilformamida
DMSO = Dimetilsulfóxido
EtOAc = Acetato de etilo
EtOH = Etanol
Et_{2}O = Éter dietílico
Fmoc = (9-Fluorenilmetoxicarbonilo)
THF = Tetrahidrofurano
MeOH = Metanol
NMP = 1-Metil-2-pirrolidinona
TFA = Ácido trifluoroacético
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Esquema 1
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4 
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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar, como se muestra en el esquema 1, por desplazamiento secuencial de grupos salientes en un heterociclo, V, con aminas adecuadas, IV y II, en presencia de una base, en un disolvente adecuado. Los ejemplos de grupos salientes útiles, LG, en el heterociclo V incluyen, pero no se limitan a Cl, Br, I, alquilsulfonato, arilsulfonato o perhalogenoalquilsulfonato. Las bases útiles incluyen, pero no se limitan a un exceso de la propia amina (IV o II), carbonatos de metales tales como K_{2}CO_{3} o CsCO_{3}, alcóxidos impedidos tales como t-butóxido potásico, o aminas orgánicas terciaras no nucleófilas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina. Los disolventes típicos incluyen, pero no se limitan a disolventes apróticos tales como NMP, DMF, dimetilacetamida, CH_{3}CN, dioxano, CH_{2}Cl_{2}, THF, disolventes próticos tales como MeOH, EtOH, isopropanol, butanol, alcohol amílico, ciclohexanol y etoxietoxietanol. El intervalo de temperatura usado para ambas etapas del esquema 1 es entre -10ºC y 200ºC. El experto en la materia entenderá que se pueden obtener mezclas de regioisómeros del producto intermedio III a partir de la reacción de desplazamiento inicial en el esquema 1. El experto en la materia también entenderá que los regioisómeros así obtenidos se pueden separar y purificar por recristalización o cromatografía en columna y después se pueden volver a hacer reaccionar para dar los compuestos de fórmula I.
En una descripción más detallada del procedimiento, se combinan 1 equivalente molar de una pirimidina opcionalmente sustituida tal como 4,6-dicloropirimidina o 2,4-dicloropirimidina, y 1 equivalente molar de una amina terciaria tal como trietilamina, diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina y 1 equivalente molar de una amina ZY(CH_{2})_{n}CH(R^{5})CH(R^{6})NH(R^{4}), en un disolvente tal como EtOH y se mantienen entre -10ºC y 200ºC durante un periodo de 1 a 48 horas. Un intervalo de temperatura preferido para esta etapa es entre 0ºC y 80ºC.
La mezcla de reacción se puede filtrar y el filtrado concentrar a presión reducida para proporcionar el producto intermedio, III. Alternativamente, la mezcla de reacción se puede diluir con un disolvente orgánico tal como CH_{2}Cl_{2} o EtOAc. Después, la capa orgánica se puede lavar con agua y salmuera, secar sobre sulfato magnésico o sulfato de sodio, filtrar y concentrar a presión reducida para proporcionar el producto intermedio. El producto intermedio se puede purificar por recristalización o por cromatografía en gel de sílice usando un eluyente tal como EtOAc, hexanos, CH_{2}Cl_{2}, cloroformo, Et_{2}O, MeOH, EtOH o mezclas de los mismos.
La segunda etapa de la síntesis consiste en combinar 1 equivalente molar del producto intermedio, III, tal como 2-cloro-4-aminopirimidina, 4-cloro-2-aminopirimidina o 4-cloro-6-aminopirimidina, con dos o más equivalentes molares de amina, R^{3}R^{2}NH, o 1 equivalente molar de amina, R^{3}R^{2}NH, y 1 equivalente molar de una amina terciaria tal como trietilamina, diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina, en un disolvente tal como NMP o etoxietoxietanol, durante un periodo de 1 a 48 horas, a temperaturas de reacción entre -10ºC y 200ºC.
La mezcla de reacción después se deja enfriar a temperatura ambiente. En los casos en los se usen más de 2 equivalentes de amina, R^{3}R^{2}NH, la mezcla se puede agitar con resina de poliestireno con aldehido unido con el fin de eliminar el exceso de amina. (La resina con aldehído se preparó tratando resina de clorometil-poliestireno (resina de Merrifield) con 1,4 equivalentes molares de bicarbonato de sodio en DMSO anhidro a 160ºC durante 24 horas. Después la resina se recogió por filtración, se lavó con DMSO, H_{2}O, DMSO/H_{2}O 1:1, DMF, acetona, EtOH, CH_{2}O_{2}, Et_{2}O y MeOH, y después se secó a vacío). La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El material bruto se puede purificar por cromatografía en gel de sílice usando un eluyente tal como CH_{2}Cl_{2}, hexano, EtOAc, cloroformo, Et_{2}O, MeOH, EtOH o mezclas de los mismos. Alternativamente, el material bruto se puede purificar por HPLC de fase inversa en C-18 usando un eluyente como MeOH, CH_{3}CN, H_{2}O, TFA o mezclas de los mismos. Si es necesario, se puede llevar a cabo una purificación adicional del compuesto por recristalización.
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Esquema 2
5
Se pueden preparar otros compuestos de fórmula I, como se muestra en el esquema 2, por desplazamiento secuencial de grupos salientes en un heterociclo sustituido, XIV, que se ha unido a un soporte polimérico insoluble, XV, con aminas adecuadas, IV y II, en presencia de una base en un disolvente adecuado. Los ejemplos de grupos salientes útiles, LG, en el heterociclo XIV incluyen, pero no se limitan a Cl, Br, I, alquilsulfonato, arilsulfonato o perhalogenoalquilsulfonato. Las bases útiles incluyen, pero no se limitan a un exceso de la propia amina (IV o II), carbonatos de metales tales como K_{2}CO_{3} o CsCO_{3}, o aminas orgánicas terciaras no nucleófilas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina. Los disolventes típicos incluyen, pero no se limitan a diclorometano, DMF y NMP y las reacciones se llevan a cabo normalmente entre 0ºC y 100ºC. El compuesto, XI, unido a la resina resultante, se trata con ácido, tal como TFA, en un disolvente adecuado tal como CH_{2}Cl_{2}, y después la resina se filtra y se aclara con disolvente. El filtrado y la disolución de lavado combinados se combinan y concentran a presión reducida para dar los compuestos de fórmula I, en la que R^{1} = NH_{2}.
Esquema 3
6
Algunos compuestos de fórmula I se pueden preparar como se muestra en el esquema 3, por desplazamiento secuencial de grupos salientes en un heterociclo, XIV, con aminas adecuadas, en presencia de una base en un disolvente adecuado. Los grupos salientes, disolventes, bases y las técnicas usadas para aislar los productos intermedios, así como los compuestos de fórmula I son los mismos que los descritos previamente para el esquema 1.
En una descripción más detallada del procedimiento, se combinan 1 equivalente molar de un heterociclo, XIV, tal como cloruro cianúrico y 1 equivalente molar de una amina terciaria tal como trietilamina, diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina, y 1 equivalente molar de una amina R^{3}R^{2}NH, en un disolvente tal como THF y se mantienen entre -10ºC y 30ºC durante un periodo de 1 a 48 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, el residuo se disuelve en un disolvente, tal como EtOAc o CH_{2}Cl_{2}, y después se extrae con HCl 1 N, H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se seca, se filtra y se concentra para dar el producto intermedio, XXIII. El producto intermedio XXIII se puede combinar con una amina, R^{1}H, tal como hidróxido amónico, dimetilamina o morfolina en un disolvente tal como THF, en presencia de una base a temperatura ambiente durante un periodo de 1 a 48 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} o EtOAc y después se extrae con H_{2}O. La capa orgánica se seca, se filtra y se concentra a vacío para dar el producto intermedio, XXII. El producto intermedio, XXII se puede combinar con 2 o más equivalentes molares de la amina ZY(CH_{2})_{n}CH(R^{5})CH(R^{6})NH(R^{4}), o con 1 equivalente molar de la amina ZY(CH_{2})_{n}CH(R^{5})CH(R^{6})NH(R^{4}) y 1 equivalente molar de una amina terciaria tal como trietilamina, diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina, en un disolvente tal como THF o NMP, a temperaturas de reacción entre aproximadamente 30ºC y 80ºC, durante 1 a 48 horas. Después la reacción se puede concentrar a presión reducida y disolver el residuo en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} o EtOAc. La capa orgánica se puede extraer con H_{2}O, secar y concentrar para dar el compuesto de fórmula I en forma de la base libre. Alternativamente, la capa orgánica se puede lavar con HCl 1 N y recoger por filtración los sólidos que precipitan de la capa orgánica. Los sólidos se pueden lavar con H_{2}O y CH_{3}CN, triturar con CH_{3}CN caliente, recoger por filtración, y secar para dar los compuestos de fórmula I en forma de la sal de hidrocloruro.
Las aminas ZY(CH_{2})_{n}CH(R^{5})CH(R^{6})NH(R^{4})R^{3}R^{2}NH, usadas en la síntesis de los compuestos de fórmula I están disponibles en el comercio o se pueden sintetizar fácilmente por los procedimientos mostrados en los esquemas 4-6.
Esquema 4
7 
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Esquema 5
70 
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Esquema 6
8
Las mezclas racémicas de una amina se pueden resolver por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, y después se puede usar la amina quiral en la síntesis. Una preparación de amina típica, mostrada en el esquema 4, se puede llevar a cabo calentando a reflujo una disolución en acetonitrilo de una anilina, fenol, tiofenol o heterociclo con amino, tio o hidroxilo, con cloroacetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de potasio. El derivado de acetonitrilo resultante después se puede reducir, con un agente de reducción tal como alano, para dar una amina de fórmula IV, en la que n=0, R^{4}, R^{5} y R^{6} son H. Alternativamente, las aminas se pueden preparar como se muestra en el esquema 5, por alquilación de una anilina, fenol, tiofenol o heterociclo con amino, tio o hidroxilo, sustituidos, con un haluro de aminoalquilo protegido, para proporcionar derivados de alquilamina protegida. Un grupo protector (PG) preferido es el grupo terc-butoxicarbonilo (Boc). Después, estos derivados se pueden desproteger para proporcionar aminas intermedias de fórmula IV, Por ejemplo, cuando el PG es Boc, el tratamiento del producto intermedio protegido con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, proporciona las aminas de fórmula IV.
Un tercer procedimiento usado para sintetizar las aminas intermedias se muestra en el esquema 6, y consiste en preparar una oxima que después se reduce para proporcionar la amina intermedia, II.
Todos los compuestos se sintetizaron usando las metodologías generales precedentes y se caracterizaron por LC/MS. Las siguientes tablas proporcionan los tiempos de retención y la masa observada para los compuestos de la invención seleccionados. Para el análisis por LC/MS todos los datos de la Cromatografía líquida (LC) se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS utilizando un detector de UV-Vis SPD-10AV y los datos de espectrometría de masas (MS) se determinaron en un Micromass Platform para LC en el modo de electropulverización. Los diferentes procedimientos de LC/MS usados para el análisis de los compuestos, se dan a continuación. La purificación de los compuestos por HPLC preparativa se llevó a cabo usando el cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-8A utilizando un detector de UV-Vis SPD-10AV y equipado con un colector de fracciones FRC-10A, o un cromatógrafo de líquidos Varian Prostar Modelo 215 usando un detector de UV-Vis Rainin Dynamax. A continuación se da un procedimiento de HPLC preparativo típico. En los procedimientos de LC/MS y el procedimiento de HPLC preparativa, el disolvente A es MeOH 10%/H_{2}O 90%/TFA 0,1% y el disolvente B es MeOH 90%/H_{2}O 10%/TFA 0,1%.
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Procedimiento de HPLC preparativa
Columna:
YMCODS S5 30x100 mm
Gradiente:
gradiente lineal de 100% de disolvente A/0% de disolvente B a 0% de disolvente A/100% de disolvente B
Tiempo de gradiente:
11 minutos
Tiempo de mantenimiento:
5 minutos
Caudal:
49 ml/min
Longitud de onda del detector:
254 nm
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Procedimiento A de LC/MS
Columna:
YMC ODS S5 4,6x50 mm Ballistic
Gradiente:
gradiente lineal de 100% de disolvente A/0% de disolvente B a 0% de disolvente A/100% de disolvente B
Tiempo de gradiente:
3 minutos
Tiempo de mantenimiento:
1 minuto
Caudal:
4 ml/min
Longitud de onda del detector:
220 nm
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Procedimiento B de LC/MS
Columna:
YMC ODS-A S7 3,0x50 mm
Gradiente:
gradiente lineal de 100% de disolvente A/0% de disolvente B a 0% de disolvente A/100% de disolvente B
Tiempo de gradiente:
2 minutos
Tiempo de mantenimiento:
1 minuto
Caudal:
5 ml/min
Longitud de onda del detector:
220 nm
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TABLA 1
9
TABLA 2
10
11 
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TABLA 3
12
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no se pretende que la limiten. En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se dan en grados centígrados. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato electrotérmico y no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN ^{1}H) se registraron en un espectrómetro Bruker AM-300 o un Varian Gemini 300. Todos los espectros se determinaron en CDCl_{3}, DMSO-d_{6}, CD_{3}OD o D_{2}O salvo que se indique lo contrario. Los desplazamientos químicos se dan en \bullet unidades relativas al tetrametilsilano (TMS) o un pico de disolvente de referencia, y las constantes de acoplamiento entre protones se dan en Hertzios (Hz). Los patrones de desdoblamiento se designan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; an., pico ancho; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; y d ap, doblete aparente, an. ancho, etc. Los espectros de masas se registraron en un instrumento Kratos MS-50 o un Finnegan 4500, utilizando ionización química directa (DCI, isobuteno), bombardeo de átomos rápidos (FAB) o ionización por electropulverización (ESI).
La cromatografía en capa fina (TLC) analítica se llevó a cabo en placas de gel de sílice precubiertas (60F-254) y se visualizaron usando luz UV, vapores de yodo y/o tinción por calentamiento con ácido fosfomolíbdico en metanol. La cromatografía en columna, también denominada cromatografía ultrarrápida, se llevó a cabo en una columna de vidrio usando gel de sílice finamente dividida a presiones algo por encima de la presión atmosférica.
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A. Síntesis de productos intermedios Ejemplo 1
Ejemplo del esquema 6
Preparación de 1-(4-Clorofenil)etilamina (Producto intermedio de fórmula II)
13
A una mezcla de 4'-cloroacetofenona (15,5 g, 100 mmol) y sulfato de hidroxilamina (24,6 g, 300 mmol) en EtOH (150 ml) se añadió NaOH acuoso al 50% (p/p) (24 g, 300 mmol) y H_{2}O (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, después se diluyó con H_{2}O (400 ml) y se dejó enfriar. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar la oxima intermedia en forma de un sólido blanco (16,5 g, 98%). La oxima intermedia se redujo con alano [generado a partir de hidruro de litio y aluminio (31,0 g, 817 mmol) y ácido sulfúrico (40,1 g, 409 mmol) por el procedimiento de Brown en Fieser y Fieser, Vol 1, 35] en THF a reflujo durante 6 h, y después del tratamiento estándar de acuerdo con Fieser y Fieser, Vol 1, 584; proporcionó el compuesto del título (12 g).
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Ejemplo 2 2-(4-Fluorofenoxi)etilamina (Producto intermedio de fórmula IV)
14
La 2-(4-fluorofenoxi)etilamina se preparó por los procedimientos tanto del esquema 4 como del esquema 5.
Ejemplo del esquema 4
Una mezcla de 4-fluorofenol (22,4 g, 200 mmol), cloroacetonitrilo (17,1 g, 220 mmol) y carbonato de potasio en polvo en exceso se calentó a reflujo durante 7 h y después la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se mezcló con H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se destiló en un Kugelrohr para proporcionar el 2-(4-fluorofenoxi)acetonitrilo (25 g, 84%). El 2-(4-fluorofenoxi)acetonitrilo (25 g, 185 mmol) se redujo con alano [generado a partir de hidruro de litio y aluminio (19,6 g, 516 mmol) y ácido sulfúrico (25,3 g, 258 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1]. El producto bruto se purificó por destilación en un Kugelrohr para proporcionar el compuesto del título (12 g).
Ejemplo del esquema 5
Una mezcla de 4-fluorofenol (2,2 g, 20 mmol), 2-bromo-N-(t-butoxicarbonil)etilamina (4,5 g, 20 mmol) y carbonato de potasio en polvo en exceso en CH_{3}CN se calentó a reflujo durante 48 h y después se dejó enfriar. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se lavó con NaOH 1 N. Después, la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se agitó en HCl 2 N durante 16 h a temperatura ambiente y después la mezcla se hizo básica. Después la mezcla se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,5 g).
Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenoxi)etilamina: se preparó tratando una disolución en CH_{3}CN de 2-(4-fluorofenoxi)etilamina con ácido clorhídrico y después concentrando a vacío. RMN ^{1}H (dmso-d_{6}) \delta 8,46 (s ancho, 3H), 7,11 (dd, J=9, 9, 2H), 7,00 (dd, J=9, 4, 2H), 4,18 (t, J=5, 2H), 3,16 (t, J=5, 2H).
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Ejemplo 3
Los siguientes productos intermedios de fórmula IV se prepararon de acuerdo con el procedimiento del esquema 4 como en el ejemplo 2.
Hidrocloruro de 2-(2-fluorofenoxi)etilamina: RMN ^{1}H (dmso-d_{6}) \delta 8,35 (s ancho, 3H), 7,12-7,28 (m, 3H), 6,96-7,03 (m, 1 H), 4,28 (t, J=5, 2H), 3,21 (t, J=5, 2H).
Hidrocloruro de 2-(3-Fluorofenoxi)etilamina: RMN ^{1}H (dmso-d) \delta 8,25 (s ancho,3H), 7,35 (q,J=8,1 H), 6,78-6,89 (m, 3H), 4,20(t, J=5, 2H), 3,19 (t, J=5, 2H).
Hidrocloruro de 2-(3-Metoxifenoxi)etilamina: RMN ^{1}H (dmso-d_{6}) \delta 8,36 (s ancho, 3H), 7,21 (dd, J=8, 8, 1 H), 6,56 (d, J=8, 1H),6,55(d, J=8, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,18 (t, J=5, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,16 (t, J=5, 2H).
Hidrocloruro de 2-(4-Metoxifenoni)etilamina: RMN ^{1}H (dmso-d) \delta 8,27 (s ancho, 3H), 6,94 (d, J=9, 2H), 6,87 (d, J=9, 2H), 4,11 (t, J=5, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (s ancho, 2H).
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Ejemplo 4
Ejemplo del esquema 1
4-Cloro-[2-(2-feniletil)amino]pirimidina y 2-Cloro-[4-(2-feniletil)amino]pirimidina (Productos intermedios de Fórmula III) 
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15 
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A una disolución de 2,4-dicloropirimidina (750 mg, 5,0 mmol) y trietilamina (0,7 ml, 5,0 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió una disolución de 2-feniletilamina (606 mg, 5,0 mmol) en EtOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 h y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluida con EtOAc/Hexano, 30/70) para dar la 4-cloro-[2-(2-feniletil)amino]pirimidina [200 mg, 17%, (R_{f} = 0,55, SiO_{2} eluida con EtOAc/Hexano, 30/70); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,14 (d, J=5, 1 H), 7,21-7,35 (m, 5H), 6,57 (d, J=5, 1H), 5,31 (s ancho, 1 H), 3,71 (q, J=7, 2H), 2,92 (t, J=7, 2H); LC/MS (ESI+) 233,8 obs.] y 2-cloro-[4-(2-feniletil)amino]pirimidina [685 mg, 59%, (R_{f} = 0,33, SiO_{2} eluida con EtOAc/Hexano, 30/70); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,01 (s ancho, 1H), 7,20-7,36 (m, 5H), 6,24 (dd, J=2,4, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 3,64 (s ancho, 2H), 2,94 (t, J=7, 2H); LC/MS (ESI+) 233,8 obs.]. Se recristalizó una pequeña porción de 4-cloro-[2-(2-feniletil)amino]pirimidina en éter diisopropílico para obtener material cristalino en forma de placas incoloras. Un monocristal de 0,05 X 0,30 X 0,30 mm se sometió a cristalografía de rayos X en un Bruker AXS y se encontró que la estructura era la 4-cloro-[2-(2-feniletil)amino]pirimidina.
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Ejemplo 5
Ejemplo del esquema 1
4-Cloro-2-[(2-(4-fluorofenoxi)etil)amino]pirimidina y 2-Cloro-4-[(2-(4-fluorofenoxi)etil)amino]pirimidina (producto intermedios de fórmula III) 
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16 
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Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4, partiendo de la 2,4-dicloropirimidina y 2-(4-fluorofenoxi)etilamina para dar los compuestos del título en forma de sólidos blancos. 4-Cloro-2-[(2-(4-fluorofenoxi)etil)amino]pirimidina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,16 (d, J=5, 1 H), 6,96 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,61 (d, J=5, 1 H), 5,82 (s ancho, 1 H), 4,10 (t, J=5, 2H), 3,85 (q, J=5, 2H); P.f. 85-86ºC. 2-Cloro-4-[(2-(4-fluorofenoxi)etil)amino]pirimidina: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,03 (d, J=5, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,33 (d, J=6, 1H), 5,60 (s ancho, 1H), 4,11 (t, J=5, 2H), 3,82 (s ancho, 2H); P.f. 143-144ºC.
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Ejemplo 6
Ejemplo del esquema 1
6-Cloro-4-[(1S)-(1-feniletil)amino]pirimidina, Producto intermedio de fórmula III 
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17 
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Una disolución de 4,6-dicloropirimidina (14,9 g, 100 mmol) y (1S)-1-feniletilamina (13,3 g, 110 mmol) en CH_{3}CN (100 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se repartió entre Et_{2}O (500 ml) y H_{2}O (250 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice 60 con Hexano/EtOAc 3:1. Las fracciones puras se combinaron, se concentraron a presión reducida y se secaron con alto vacío para dar el compuesto del título (18,6 g, 80%) en forma de un aceite amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,57 (d, J=7,0 Hz, 3H), 4,6 (s ancho, 1H), 5,6 (s ancho, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 8,30 (s, 1H); LC/MS (MH+) 233,62.
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Ejemplo 7
Ejemplo del esquema 2
Producto intermedio XV
Se agitó resina de Knorr, XVI, (25 g, 20 mmol) en DMF (150 ml) durante 5 minutos y se drenó. La resina hinchada se trató con piperidina al 30% en DMF (150 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. La resina después se drenó y se lavó secuencialmente con DMF y CH_{2}Cl_{2} (4 x 200 ml cada vez) y se secó a vacío a temperatura ambiente para dar la resina XV.
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Ejemplo 8
Ejemplo del esquema 2
Producto intermedio XIII de estructura 
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18 
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A la resina XV se añadió diisopropiletilamina (17,4 ml, 100 mmol) y una disolución de cloruro cianúrico [compuesto XIV, en el que V, W, X son N y LG es Cl (36,9 g, 200 mmol)] en dicloroetano (250 ml). La mezcla se agitó durante 1 h, se drenó y se lavó secuencialmente con DMF y CH_{2}Cl_{2} (4x 200 ml cada uno). Después la resina se secó a vacío a temperatura ambiente para dar la resina XIII.
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Ejemplo 9
Ejemplo del esquema 2
Producto intermedio XII de estructura 
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19 
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Al producto intermedio XIII, compuesto del ejemplo 8, (20 mmol) en NMP (300 ml) se añadió 1-[(1S)-(4-fluorofenil)etil]amina, II (3,06 g, 22 mmol) y diisopropiletilamina (2,59 g, 20 mmol). La mezcla se agitó a 40ºC durante 18 h, se drenó y se lavó secuencialmente con DMF, THF, CH_{2}Cl_{2} y MeOH (4 x 200 ml cada uno). El secado a vacío a temperatura ambiente dio una resina fluida marrón claro de fórmula XII, anterior.
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Ejemplo 10
Ejemplo del esquema 2
Producto intermedio XII de estructura 
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20 
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Al producto intermedio XIII, compuesto del ejemplo 8, (8,0 g, 6,4 mmol) en NMP (60 ml) se añadió [(1S)-1-(feniletil)]amina (1,0 ml, 7,6 mmol) y diisopropiletilamina (1,12 ml, 6,4 mmol). La mezcla se agitó con vórtice (100 rpm) a 40ºC durante 16 horas. La disolución se drenó, después la resina se lavó secuencialmente con DMF (3x50 ml), THF (3x50 ml), CH_{2}Cl_{2} (3x50 ml) y MeOH (3x50 ml) y se secó para proporcionar el compuesto XII, anterior.
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Ejemplo 11
Ejemplo del esquema 2
Producto intermedio XI de estructura 
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21 
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El producto intermedio XI se sintetizó en un reactor agitador de 48 tubos. A un tubo de reacción que contenía el producto intermedio XII, compuesto del ejemplo 9, (0,100 g, 90 \mumoles), se añadió 2-(4-fluorofenil)etilamina, IV (0,9 ml, 450 \mumoles como una disolución 0,5 M en NMP). El reactor se agitó a 80ºC durante 4 días, se drenó, y la resina se lavó secuencialmente con DMF, THF, CH_{2}Cl_{2}, y MeOH (4 x 2 ml cada uno) para proporcionar el producto intermedio XI anterior.
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Ejemplo 12
Ejemplo del esquema 2
Producto intermedio XI de estructura 
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22 
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El producto intermedio XI (anterior) se preparó a partir del producto intermedio XII, compuesto del ejemplo 9, (0,100 g, 90 \mumoles) y 2-(2-aminoetil)piridina (0,9 ml, 450 \mumoles como una disolución 0,5 M en NMP) como se ha descrito previamente para el ejemplo 11.
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Ejemplo 13
Ejemplo del esquema 2
Producto intermedio XI de estructura 
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23 
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Al producto intermedio XII, compuesto del ejemplo 10, (5,5 g, 4,4 mmol) en NMP (40 ml) se añadió 2-fenoxietil-amina (4,83 g, 35,2 mmol). La mezcla se agitó con vórtice (100 rpm) a 85ºC durante 72 h y después la disolución se drenó. La resina se lavó secuencialmente con DMF (3x50 ml), THF (3x50 ml), CH_{2}Cl_{2} (3x50 ml) y MeOH (3x50 ml) y después se drenó para dar el producto intermedio XI, anterior.
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Ejemplo 14
Ejemplo del esquema 3
4,6-Dicloro-N^{2}-[(1S)-1-fenileti]-1,3,5-triazina-2-amina (Producto intermedio de fórmula XXIII)
24 
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A una disolución de cloruro cianúrico (25,0 g, 0,135 mol), diisopropiletilamina (17,5 g, 0,135 mol) en THF (500 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una disolución de (1S)-1-feniletilamina (16,4 g, 0,135 mol) en THF (100 ml) mientras se mantenía la temperatura de la reacción a o próxima a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (500 ml) y se extrajo con HCl 1 N (250 ml), H_{2}O (250 ml) y salmuera (250 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (35 g, 96%) P.f. 146-147ºC, RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,39 (m, 5H), 6,40 (d ancho, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 1,59 (d, 3H); MS (ESI+) (M+) 269,1 obs.
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Ejemplo 15
Ejemplo del esquema 3
4-Cloro-N^{2}-[(1S)-1-feniletil]1-1,3,5-triazina-2,4-diamina (Producto intermedio de fórmula XXII) 
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25 
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A una disolución de 4,6-Dicloro-N^{2}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2-amina, (Compuesto del ejemplo 14), en THF (500 ml) se añadió NH_{4}OH conc. (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se lavó con H_{2}O (2x250 ml). La capa orgánica se filtró a través de un tapón de algodón y después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar la 4-cloro-N^{2}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina en forma de un sólido blanco (29,7 g, 90%) P.f. 163-164ºC, RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,78 (m, 5H), 6,1-6,2 (m, 4H), 1,52 (d, 3H), MS (ESI+) (M+) 249,7 obs.
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B. Síntesis de productos de fórmula I Ejemplo 16
Ejemplo del esquema 1
N^{4}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{6}-[(1S)-(1-feniletil)]pirimidina-4,6-diamina
26
Se combinaron la 4-[(1S)-(1-feniletil)amino]-6-cloropirimidina, (producto intermedio III, compuesto del ejemplo 6) (234 mg, 1,0 mmol) y [2-(4-fluorofenoxi)etil]amina (357 mg, 2,3 mmol) en un vial de presión de 2 ml que después se tapó con cierre de seguridad. El vial se calentó a 150ºC durante 20 horas. Después de enfriar, la masa sólida se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se extrajo con disolución saturada de carbonato de sodio (25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (191 mg, 54%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,54 (d, J=6,6 Hz, 3H), 3,54 (q, J=5,5 Hz, 2H), 3,94 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,59 (p, J=6,6 Hz, 1 H), 5,05 (m ancho, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 5,34 (d ancho, 1 H), 6,77 (m, 2H), 6,95 (t, J=9,1 Hz, 2H), 7,23 (m, 1 H), 7,32 (d, J=4,4 Hz, 4H), 8,09 (s, 1 H), LC/MS (MH+) m/e 353,79 obs.
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Ejemplo 17
Ejemplo del esquema 2
N^{2}-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-(2-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, sal de TFA 
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27 
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Al producto intermedio XI, compuesto del ejemplo 11 se añadió TFA al 50% en diclorometanol (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, se drenó en un microtubo adaptado, se aclaró con diclorometano (0,5 ml) y se concentró por evaporación centrífuga para dar el compuesto del título (74 mg) en forma de un aceite ámbar espeso. HPLC-MS (C-18, elución con gradiente lineal de MeOH/H_{2}O/TFA, 5 ml/min, 220 nm): pico del producto (70%) a 1,61 minutos; MS (ESI+) obs. m/z=371,21.
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Ejemplo 18
Ejemplo del esquema 2
N^{2}-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[2-(2-piridiniletil)]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, sal de TFA 
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28 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto intermedio XI, compuesto del ejemplo 12 y TFA al 50% en dicloroetano (1 ml) como se describe en el ejemplo 17 para dar el producto del título (128 mg) en forma de un aceite ámbar espeso. HPLC-MS (C-18, elución con gradiente lineal de MeOH/H_{2}O/TFA, 5 ml/min, 220 nm): pico del producto (80%) a 0,93 minutos; MS (ES+) obs. m/z = 354,24.
\newpage
Ejemplo 19
Ejemplos del esquema 2. Compuesto 41
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, sal de TFA
29
El producto intermedio XI, compuesto del ejemplo 13, se trató con TFA al 50% en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la mezcla se agitó con vórtice durante 1 hora. La resina se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2x50 ml). El filtrado y los lavados de CH_{2}Cl_{2} se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite rojizo (1,1 g).
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Ejemplo 20
Ejemplo del esquema 3. Compuesto 41
N^{2}-[2-(2-Fenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, hidrocloruro
30
Una disolución de 4-cloro-N-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina, compuesto del ejemplo 15, (15,0 g, 0,056 mol), 2-fenoxietilamina (8,6 g, 0,062 mol), diisopropiletilamina (25 ml, 0,178 mol) en THF (500 ml) se calentó a reflujo durante 24 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo ámbar se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1 N (300 ml). El producto precipitado de la capa orgánica se recogió por filtración, se lavó con H_{2}O y CH_{3}CN, y se secó. El producto se trituró con CH_{3}CN caliente. Se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (18,2 g, 88%) en forma de un sólido blanco. P.f. 207-208ºC, RMN ^{1}H (CDCb) \delta 7,19-7,3 (m, 7H), 6,91-6,96 (m, 3H), 5,16-6,08 (m ancho, 3H), 4,90 (s ancho, 2H), 3,32-4,04 (m, 4H), 1,49 (d, 3H); MS (ESI+) (M+H)+ 351,2 obs.; C, H, N Calculado para C_{19}H_{22}N_{6}O_{1}.HCl C, 58,98: H, 5,99: N, 21,72; Encontrado C, 59,02: H, 5,87: N, 21,67.
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Ejemplo 21
Ejemplo del esquema 3
N^{2}-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[2-(2-piridinil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, sal de dihidrocloruro 
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31 
\newpage
La 4-cloro-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,6-diamina usada se preparó a partir de la (1S)-1-(4-fluorofenil)etilamina (resuelta por el procedimiento de Takenaka, S. y col., J. Chem. Soc., Perkins Trans. 2 1978,95-99), cloruro cianúrico e hidróxido amónico de acuerdo con el procedimiento descrito en las dos primeras etapas del esquema 3 y por el procedimiento como se describe en los ejemplos 14 y 15. Una disolución agitada de 4-cloro-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,6-diamina (1,15 g, 4,30 mmol), 2-(2-aminoetil)piridina (0,58 g, 4,73 mmol), diisopropilamina (20 ml) y THF (10 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo amarillo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3% para dar la N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-N^{4}-[2-(2-piridinil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina (base libre) en forma de una espuma marrón pálido (1,10 g, 72%). RMN ^{1}H (CDCl3) \delta 8,51 (s, 1 H), 7,56 (t, 1 H), 7,31 (s, 2 H), 7,08 (m, 1 H), 6,97 (m, 3 H), 5,88-5,44 (m ancho, 1 H), 5,42-5,19 (m ancho, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 4,95 (s ancho, 2 H), 3,72 (d, 2 H), 3,20-2,81 (m ancho, 2 H), 1,47 (d, 3 H). HPLC-MS (C-18, elución con gradiente lineal de MeOH/H_{2}O/TFA, 5 ml/min, 220 nm): 1 pico a 0,84 minutos; MS (ES+) obs. m/z 353,83. Una disolución agitada de N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-N^{4}-[2-(2-piridinil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina se trató con HCl 1 N en Et_{2}O y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título en forma de un polvo fino blanco pálido. LC/MS (C-18, elución con gradiente lineal de MeOH/H_{2}O/TFA, 5 ml/min, 220 nm): 1 pico a 0,86 minutes; MS (ES+) obs. m/z = 354,26. P.f. = 161ºC.
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Los compuestos de fórmula (Ia) se pueden preparar como sigue:
32
Compuesto 2
Una mezcla del compuesto 1 (10 g, 68 mmol) y SOCl_{2} (100 ml) en CH_{2}Cl_{2} (68 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Después de concentrarla, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) seguido de adición de una suspensión de MeONHMe*HCl (10 g, 102 mmol) en Et_{3}N (20 g) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar el compuesto 2 (11 g, 84%) en forma de un sólido que se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCb) \delta 3,31 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 7,21 (d, 1 H, J=15,9 Hz), 7,41 (d, 2 H, J=6,0 Hz), 7,66 (d, 1 H, J=15,9 Hz), 8,64 (d, 2 H, J=6,0 Hz).
Compuesto 2a
El compuesto del título se preparó por el procedimiento general descrito en el compuesto 2 usando el compuesto 1a (10 g, 66 mmol). La concentración dio el compuesto 2a (12,51 g, 99%) en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,41 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,27-7,15 (m, 3H), 7,70-7,64 (m, 1 H), 7,93 (d, 1 h, J=16,0 Hz). MS (ESI) (M+H)+ 209,61.
Compuesto 2b
El compuesto del título se preparó por el procedimiento general descrito en el compuesto 2 usando el compuesto 1b (10 g, 66 mmol). La concentración dio el compuesto 2b (12,50 g, 99%) en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,27 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,93 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,66 (d, 1 H, J = 15 Hz). MS (ESI) (M+H)+ 209,61.
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Compuesto 3
Se añadió NaH (2,4 g, 100 mmol) a una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (22 g, 100 mmol) en DMF (100 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 h. Se añadió una disolución del compuesto 2 (9 g, 50 mmol) a la mezcla de reacción anterior a 0ºC. La reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con metanol en acetato de etilo al 2%) para dar el compuesto 3 (2,1 g, 20%) en forma de un aceite.
Compuesto 3a
El compuesto del título se preparó por el procedimiento general descrito en el compuesto 3 usando el compuesto 2a (12,5 g, 60 mmol). La purificación en gel de sílice dio el compuesto 3a (2,8 g, 21%) en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35-1,29 (m, 1H), 1,63-1,57 (m, 1H), 2,46-2,36 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 7,06-6,95 (m, 3H), 7,19-7,10 (m, 1H). MS (ESI) (M+H)+ 224,25.
Compuesto 3b
El compuesto del título se preparó por el procedimiento general descrito en el compuesto 3 usando el compuesto 2b (12,5 g, 60 mmol). La purificación en gel de sílice dio el compuesto 3b (12,7 g, 95%) en forma de un aceite, RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,19-1,25 (m, 1H), 1,54-1,60 (m, 1H), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,41-2,49 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 6,89-6,97 (m, 2H), 7,02-7,08 (m, 2H). MS (ESI) (M+H)+ 224,20.
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Compuesto 4
Una mezcla del compuesto 3 (2,06 g, 10 mmol) y LiAlH_{4} (418 mg, 11 mmol) en THF (60 ml) se agitó durante 0,5 h a 0ºC. Después de enfriar a -30ºC, la mezcla resultante se inactivó secuencialmente con agua (0,4 ml, NaOH 10 N (0,4 ml), y agua (0,8 ml). Después de filtración y concentración, el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar el compuesto 4 (1,46 g, 99%) en forma de un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46-1,58 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 1H), 2,23-2,30 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 1 H), 7,00 (d, 2 H, J=6 Hz), 8,50 (d, 2 H, J=6,0 Hz), 9,41 (d, 1 H, J=4,5 Hz).
Compuesto 4a
El compuesto del título se preparó por el procedimiento general descrito en el compuesto 4 usando el compuesto 3a (2,8 g, 12,5 mmol). La concentración dio el compuesto 4a (2,06 g, 100%) en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,41-1,48 (m, 1H), 1,53-1,59 (m, 1H), 1,96-2,02 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1 H), 6,92-7,24 (m, 4H), 9,34 (d, 1H, J=4,7 Hz).
Compuesto 4b
El compuesto del título se preparó por el procedimiento general descrito en el compuesto 4 usando el compuesto 3b (5,5 g, 24,6 mmol). La concentración dio el compuesto 4b (4,05 g, 100%) en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,43-1,50 (m, 1H), 1,67-1,73 (m, 1H), 2,07-2,14 (m, 1H), 2,56-2,63 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,03-7,09 (m, 2H), 9,31 (d, 1H, J = 4,6 Hz).
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Compuesto 5
Una mezcla del compuesto 4 (1,46 g, 10 mmol), NH_{2}OH.HCl (1,4 g, 20 mmol), y NaOH 5 N (4 ml) en THF (50 ml) se calentó a reflujo durante 0,5 h. Después de enfriar a -30ºC, la mezcla resultante se inactivó secuencialmente con agua (0,4 ml), NaOH 10 N (0,4 ml) y agua (0,8 ml). Después de concentración, el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar el compuesto 5 (1,6 g, 99%) en forma de un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34-1,46 (m, 1 H), 1,82-1,99 (m, 1,7 H), 2,10-2,16 (m, 1 H), 2,65-2,72 (m, 0,3 H), 6,23 (d, 0,3 H, J=8,4 Hz), 7,00 (m, 2 H), 7,21 (d, 0,7 H, J=7,3 Hz), 8,4 (m, 2H).
\newpage
Compuesto 5a
El compuesto del título se preparó por el procedimiento general descrito en el compuesto 5 usando el compuesto 4a (2,06 g, 12,5 mmol). La concentración dio el compuesto 5a (2,03 g, 90%) en forma de un aceite.
Compuesto 5b
El compuesto del título se preparó por el procedimiento general descrito en el compuesto 5 usando el compuesto 4b (4,05 g, 24,6 mmol). La concentración dio el compuesto 5b (4,35 g, 98%) en forma de un aceite.
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Compuesto 6
Una mezcla del compuesto 5 (1,58 g, 9,7 mmol) y LiAlH_{4} (0,57 g, 15 mmol) en THF (60 ml) se calentó a reflujo durante 1. Después de enfriar a -30ºC, la mezcla resultante se inactivó secuencialmente con agua (0,6 ml), NaOH 10 N (0,6 ml) y agua (1,2 ml). Después de concentración, el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar el compuesto 6 (1,3 g, 91%) en forma de un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación. LCMS (99%); LCMS (M+1)+ 149,10.
Compuesto 6a
El compuesto del título se preparó por el procedimiento general descrito en el compuesto 6 usando el compuesto 5a (2,03 g, 11,3 mmol). La concentración dio el compuesto 6a (1,75 g, 94%) en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,80-1,00 (m, 2 H), 1,87-2,00 (m, 2 H), 2,22-2,82 (m, 2H), 6,86-7,24 (m, 4H).
Compuesto 6b
El compuesto del título se preparó por el procedimiento general descrito en el compuesto 6 usando el compuesto 5b (4,35 g, 24,3 mmol). La concentración dio el compuesto 6b (3,39 g, 85%) en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,78-0,89 (m, 2H), 1,15-1,22 (m, 1H), 168-1,88 (m, 1 H), 2,69-2,87 (m, 1H), 6,80-7,10 (m, 4H).
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Compuesto 7
(\pm)-trans-N-(1-Feniletil)-N'-(2-piridin-4-il-ciclopropilmetil)[1,3,5]-triazina-2,4,6-triamina
Una mezcla del compuesto 6 (400 mg, 3 mmol), triazina (249 mg, 1 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (2 ml) en THF (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 días. Después de concentración, la purificación en gel de sílice dio el compuesto 7 (320 mg, 80%) en forma de un aceite. LCMS (100%); LCMS (M+1)^{+} 362,88.
Compuesto 7a
(\pm)-trans-N-[2-(2-Fluorofenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-feniletil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina
El compuesto del título se preparó por el procedimiento general descrito en el compuesto 7 usando el compuesto 6a (165 mg, 1 mmol). Después de concentración, la purificación en gel de sílice dio el compuesto 7a (130 mg, 34%) en forma de un aceite. LCMS (99%); LCMS (M+1)^{+} 379,22.
Compuesto 7b
(\pm)-trans-N-[2-(4-Fluorofenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-feniletil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina
El compuesto del título se preparó por el procedimiento general descrito en el compuesto 7 usando el compuesto 6b (165 mg, 1 mmol). Después de concentración, la purificación en gel de sílice dio el compuesto 7b (245 mg, 64%) en forma de un aceite. LCMS (98%); LCMS (M+1)^{+} 379,22.
Compuesto 8a
(S,S)-trans-N-[2-(2-Fluorofenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-feniletil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina
Los diastereoisómeros del compuesto 7a (12 mg) se sometieron a separación en columna Chiralpak AD con un eluyente de isopropanol al 15%/hexano al 85% para dar el compuesto 8a (6 mg, 50%) en forma de un aceite. LCMS (99%); LCMS (M+1)^{+} 379,22.
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Compuesto 8b
(S,S)-trans-N-[2-(4-Fluorofenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-feniletil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina
Los diastereoisómeros del compuesto 7b (20 mg) se sometieron a separación en columna Chiralpak AD con un eluyente de isopropanol al 15%/hexano al 85% para dar el compuesto 8b (9,7 mg, 50%) en forma de un aceite. LCMS (99%); LCMS (M+1)^{+} 379,22.
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Ensayo de unión al receptor 5-HT_{7}
Se preparan membranas para la unión usando el receptor 5-HT_{7} humano expresadas en células CHO. Las células se recogen y se rompen usando un homogeneizador Dounce. Las células se centrifugan a 18000 x g durante 10 minutos y el sedimento se vuelve a suspender en tampón de ensayo, se congela en nitrógeno líquido y se mantiene a -80ºC hasta el día del ensayo.
Se usa un total de 30 \mug de proteína por pocillo. El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pocillos profundos. El tampón de ensayo es HEPES 50 mM. La preparación de membrana se incuba a 25ºC durante 60 minutos con compuesto de ensayo de 0,1 nM a 1000 mM y ^{3}H-5-carboxamidotriptamina 1 nM. Se usa serotonina 10 \muM como agente de bloqueo para determinar la unión no específica. La reacción se termina por la adición de 1 ml de tampón de HEPES 50 mM enfriado en hielo y filtración rápida a través de un Cosechador celular Brandel, usando filtros GF/B Whatman. Se hizo el recuento en las almohadillas de filtro en un contador de centelleo de líquidos LKB Trilux. Se determinaron los valores de CI_{50} usando la regresión no lineal mediante ajuste de Exel.
Actividad biológica
Los compuestos de esta invención son útiles como antagonistas o agonistas parciales para el tratamiento de trastornos del SNC y oculares. Se ha evaluado la actividad en el receptor 5-HT_{7} de los compuestos de la presente invención, y tienen CI_{50} de aproximadamente 200 nM o inferior, en los ensayos de unión al receptor 5-HT_{7}. También se ha evaluado un compuesto de esta invención en un modelo in vivo, el ensayo de vocalización ultrasónica inducida por aislamiento de crías de rata. Este modelo animal ha demostrado ser un procedimiento sensible y fiable para detectar ansiolíticos y antidepresivos en una amplia variedad de clases farmacológicas tales como benzodiacepinas, inhibidores de la recaptación de serotonina, agonistas de serotonina y antagonistas de NMDA (Gardner, C.; Drug Devel. Res. 1985, 5,185-193 y Winslow, J.; Insel, T.; Psychopharmacology 1991, 105, 513-520). La administración de N^{2}-[(1S)-1-(4-metilfenil)etil]-N^{4}-(2-fenoxietil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, produjo una supresión significativa y dependiente de la dosis, de la vocalización ultrasónica de crías de rata, con dosis que no suprimen la actividad locomotora. La cantidad de compuesto dosificado que redujo la vocalización ultrasónica de cría de rata en 50% (DI_{50}) era 28,3 mg/kg.
Se encontró que los siguientes compuestos tienen una CI_{50} menor o igual a 50 nM en el ensayo del receptor 5-HT_{7}.
N^{4}-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 13,
N^{4}-(3-Metilfenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-{3-[(Metilsulfonil)amino]fenilmetil}-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 14,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[3-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Yodofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 15,
N^{4}-(3,4-Difluorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Benzodioxolilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-(fenilmetil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Metilfenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Cloro-4-metilfenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[1-(4-Clorofenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Naftalenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 16,
N^{4}-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 17,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-(2-tienilmetil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 18,
N^{4}-[(1S)-1-(4-Metilfenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[4-(1-Metiletil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-(4-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 19,
N^{4}-(3-Cloro-4-fluorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-(3-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 20,
N^{2}-[2-(3-Hidroxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 21,
N^{4}-[(1S)-1-Feniletil]-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[1-(4-Fluorofenil)etil]-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(2-Metoxifenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}[2-(3-Cianofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 22,
N^{2}-[2-(1-Ciclohexenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 23,
N^{2}-[2-(3-Clorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N^{2}(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 24,
N^{4}-(1-Metil-1-fenil)etil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Yodofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 25,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-(fenilmetil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Metilfenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Bromofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 26,
N^{4}-(3-Fluorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-(2-tienilmetil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 27,
N^{4}-[1-(4-Clorofenil)etil]-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(Metil)-N^{2}-(2-feniletil)-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3,4-Difluorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Benzodioxolilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(2-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Cloro-4-fluorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Metoxifenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Metoxifenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[3-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(1H-Indol-1-il)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 28,
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-[2-(2-tienil)etil]pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 29,
N^{2}-[2(1 H-Indol-3-il)etil]-N^{2}-(metil)-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 30,
N^{2}-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 31,
N^{4}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{2}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-N^{6}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina,
N^{4}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{6}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina, Ejemplo 16,
N^{2}-[(1S)-1-Feniletil]-N^{4}-(2-feniletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 60,
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 61,
N^{2}-[2-(3-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 62,
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 63,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 64,
N^{2}-2-Feniletil-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 65,
N^{2}-[2-(3-Bromofenil)etil]-N^{4}-[1 (S)-1-Feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 66,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 67,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-[2-(3-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 68,
N^{2}-[2-(3-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 69,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-[2-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 70,
N^{2}-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 71,
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 72,
N^{2}-[2-(3-Hidroxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 73,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 74,
N^{2}-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 75,
N^{2}-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 76,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 77,
N^{2}-[2-(4-Aminofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 78,
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 79,
N^{2}-[2-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 80,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[2-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Ejemplo 17,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[2-(2-piridinil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Ejemplos 18, 21,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[2-(2-piridinil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Ejemplos 18, 21, y
N^{2}-(2-Clorofenilmetil)-N^{4}-(2-feniletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Bromofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Cianofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina, y
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina.
N^{2}-[2-(2-Metoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
(S,S)-trans-N-[2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-feniletil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina,
(S,S)-trans-N-[2-(2-Fluoro-fenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-feniletil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina, y
(\pm)-trans-N-(1-Fenil-etil)-N'-(2-piridin-4-il-ciclopropilmetil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontró que los siguientes compuestos tienen una CI_{50} en el intervalo de 51-100 nM en el ensayo del receptor 5-HT_{7}:
N^{4}-(3-Fluorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[3-(Aminocarbonil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 6,
N^{4}-[(1R)-1-(4-Metilfenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-(2-fenilpropil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fentioetil)-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-N^{2}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 7,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[(1R)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Bromofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 8,
N^{2}-[2-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 9,
N^{4}-(2,4-Diclorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(Indan-2-il)-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 10,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-(3-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(2-Metoxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-[2-(2-piridinil)etil]pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 12,
N^{2}-[2-(Fenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 40,
N^{2}-[2-(Fenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 41, Ejemplos 19, 20,
N^{2}-[(1S)-1-(1-Naftil)etil]-N^{4}-[2-(fenoxi)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 42,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{4}-[1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 43,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 44,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 45,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{4}-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 46,
N^{2}-[2-(3,4-Difluorofenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 47,
N^{2}-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 48,
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 49,
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 50,
N^{2}-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 51,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 52,
N^{2}-[(1S)-1-Feniletil]-N^{4}-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 53,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 54,
N^{2}-[2-(3-Cianofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 55,
N^{2}-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N^{4}-(2-feniletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 56,
N^{2}-[2-(1-Ciclohexenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 57
N^{2}-[2-(3-Clorofenil)etil]-N4-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 58 y
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 59,
N^{2}-[2-(3,5-Dimetoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina, y
N^{2}-[2-(3-Bromo-4-metoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontró que los siguientes compuestos tienen una CI_{50} en el intervalo de 101-200 nM en el ensayo del receptor 5-HT_{7}:
N^{4}-(3,4-Diclorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[(1R)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[4-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3,5-Difluorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[(1R)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3,5-Dimetoxifenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-[2-(3-piridinil)etil]pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 1,
N^{4}-(3,4-Diclorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(2-Furanilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 2
N^{4}-(3-Cloro-4-metilfenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Metoxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[(1R)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[4-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenilmetil]-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Benzodioxolil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina y
N^{2}-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)]etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 3,
N^{4}-(2-Furanilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 4, y
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-(4-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[2-(4-Aminofenil)etil]-N^{6}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina,
N^{4}-[2-(4-Bromofenil)etil]-N^{6}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina,
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 32,
N^{2}-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 33,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-[2-(4-metilfenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 34,
N^{2}-[1 (S)-1-Fenilpropil]-N^{4}-(2-fenilpropil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 35,
N^{2}-[(1S)-1-Fenilpropil]-N^{4}-[2-(3-(trifluorometil)fenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 36,
N^{2}-[(1S)-1-Feniletil]-N^{4}-(2-fenilpropil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 37,
N^{2}-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N^{4}-[2-(fenilamino)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 38,
N^{2}-[2-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, Compuesto 39,
N^{2}-[2-(4-Metoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina, y
N^{2}-[2-(3-Acetamidofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontró que los siguientes compuestos tienen una CI_{50} menor o igual a 100 nM pero mayor s 50 nM en el ensayo del receptor 5-HT_{7}.
(\pm)-trans-N-[2-(2-Fluoro-fenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-feniletil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina,
(S,S)-trans-N-[2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropilmetil]-N'-[1-(4-fluoro)fenil-etil]-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina, y
(\pm)-trans-N-[2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-feniletil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden ser útiles como inhibidores de proteínas metiltransferasas. Véase Stephen W. Fesik y col. "Novel Inhibitors of Erm Metiltransferases from NMR and Parallel Sintesis" J. Med. Chem. 1999, 42, 3852-3859.

Claims (37)

1. Un procedimiento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I)
33
o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable,
en la que
V, W y X son CH o N, con la condición de que como máximo uno de V, W o X puede ser CH;
Y es O, S(O)_{m}, CH_{2}, NR^{9} o un enlace covalente;
Z se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8}, C(O)NH y alquileno C_{1-3};
m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o NR^{7}R^{8}; con la condición de que
si V, W o X es CH, entonces R^{1} no es halógeno o NR^{7}R^{8};
si V, W y X son cada uno N, entonces R^{1} no es hidrógeno;
R^{2} es alquilo C_{1-4} sustituido con Z', en el que
Z' se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8} y C(O)NH_{2};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos son alquileno C_{2-3};
R^{6} es hidrógeno o alqu(en)ileno C_{1-3}, con la condición de que
si R^{6} es alqu(en)ileno C_{1-3}, está unido a Z;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, SO_{2}-(alquilo C_{1-6});
o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros;
conteniendo dicho heterociclo opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S;
estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes iguales o diferentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6} o O-alquilo C_{1-6}; y
R^{9} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}).
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2. Un procedimiento para tratar trastornos del sueño, del SNC y oculares, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I)
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o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable,
en la que
V, W y X son CH o N, con la condición de que como máximo uno de V, W o X puede ser CH;
Y es O, S(O)_{m}, CH_{2}, NR^{9} o un enlace covalente;
Z se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8}, C(O)NH_{2} y alquileno C_{1-3};
m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o NR^{7}R^{8}; con la condición de que
si V, W o X es CH, entonces R^{1} no es halógeno o NR^{7}R^{8};
si V, W y X son cada uno N, entonces R^{1} no es hidrógeno;
R^{2} es alquilo C_{1-4} sustituido con Z', en el que
Z' se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8} y C(O)NH_{2};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos son alquileno C_{2-3};
R^{6} es hidrógeno o alqu(en)ileno C_{1-3}, con la condición de que
si R^{6} es alqu(en)ileno C_{1-3}, está unido a Z;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, SO_{2}-(alquilo C_{1-6});
o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros;
conteniendo dicho heterociclo opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S;
estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes iguales o diferentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6} o O-alquilo C_{1-6}; y
R^{9} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}).
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3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
V y W son cada uno N;
X es CH; y
R^{1} es H.
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4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
V y W son cada uno N;
X es CH;
Z es fenilo sustituido o no sustituido; y
R^{1} es H.
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5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
V y W son cada uno N;
X es CH;
Y es O o un enlace covalente; y
R^{1} es H.
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6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
V y W son cada uno N;
X es CH;
Y es O o un enlace covalente;
Z es fenilo sustituido o no sustituido; y
R^{1} es H.
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7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
V y W son cada uno N;
X es CH;
Y es O, S o un enlace covalente;
Z es fenilo, indolilo, piridinilo, tienilo o benzodioxolilo sustituido o no sustituido;
Z' es fenilo, piridinilo, indolilo, benzodioxolilo, tienilo, naftenilo o furanilo sustituido o no sustituido;
R^{1} es H;
R^{2} es alquilo C_{1-3} sustituido con Z';
R^{3-6} son cada uno H;
m es 0; y
n es 0 ó 1.
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8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
N^{4}-(3,4-Diclorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[(1R)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[4-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3,5-Difluorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[(1R)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3,5-Dimetoxifenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-[2-(3-piridinil)etil]pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 1,
N^{4}-(3,4-Diclorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(2-Furanilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Cloro-4-metilfenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Metoxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[(1R)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[4-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenilmetil]-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Benzodioxolil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina y
N^{2}-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)]etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4- diamina,
N^{4}-(2-Furanilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, y
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-(4-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina.
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9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
N^{4}-(3-Fluorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[3-(Aminocarbonil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[(1R)-1-(4-Metilfenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-(2-fenilpropil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-(3-fenilpropil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fentioetil)-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-N^{2}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[(1R)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Bromofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(2,4-Diclorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(Indan-2-il)-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-(3-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Feniletil)-N {2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(2-Metoxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina, y
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-[2-(2-piridinil)etil]pirimidina-2,4-diamina.
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10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
N^{4}-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Metilfenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-{3-[(Metilsulfonil)amino]fenilmetil}-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina, Compuesto 14,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[3-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Yodofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3,4-Difluorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Benzodioxolilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-(fenilmetil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Metilfenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Cloro-4-metilfenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[1-(4-Clorofenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Naftalenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-(2-tienilmetil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[(1S)-1-(4-Metilfenil)etil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[4-(1-Metiletil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenilmetil]-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-(4-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Cloro-4-fluorofenilmetil)-N^{2}-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Fenoxietil)-N^{4}-(3-piridinilmetil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Hidroxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[(1S)-1-Feniletil]-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[1-(4-Fluorofenil)etil]-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(2-Metoxifenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Cianofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(1-Ciclohexenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Clorofenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Metil-1-fenil)etil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Yodofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-(fenilmetil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Metilfenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Bromofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Fluorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-(2-tienilmetil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-[1-(4-Clorofenil)etil]-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(Metil)-N^{2}-(2-feniletil)-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3,4-Difluorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Benzodioxolilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(2-Clorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Cloro-4-fluorofenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(3-Metoxifenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(4-Metoxifenilmetil)-N^{2}-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-Feniletil)-N^{4}-[3-(trifluorometil)fenilmetil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(1H-Indol-1-il)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{4}-(1-Feniletil)-N^{2}-[2-(2-tienil)etil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2(1H-Indol-3-il)etil]-N^{2}-(metil)-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)etil]-N^{4}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Bromofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Cianofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(2-Metoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-(2-(3,5-Dimetoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(3-Bromo-4-metoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina,
N^{2}-[2-(4-Metoxifenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina, y
N^{2}-[2-(3-Acetamidofenil)etil]-6-metil-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina.
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11. El procedimiento de acuerdo de la reivindicación 1, en el que
X y W son cada uno N;
V es CH; y
R^{1} es H.
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12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es N^{4}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{2}-(1-feniletil)pirimidina-2,4-diamina.
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13. El procedimiento de acuerdo de la reivindicación 1, en el que
X y V son cada uno N;
W es CH; y
R^{1} es H.
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14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
N^{4}-[2-(4-Aminofenil)etil]-N^{6}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina, y
N^{4}-[2-(4-Bromofenil)etil]-N^{6}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina.
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15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
N^{4}-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-N^{6}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina, y
N^{4}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{6}-[(1S)-1-feniletil]pirimidina-4,6-diamina.
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16. El procedimiento de acuerdo de la reivindicación 1, en el que
V, W y X son cada uno N; y
R^{1} es NH_{2}.
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17. El procedimiento de acuerdo de la reivindicación 1, en el que
V, W y X son cada uno N; y
R^{1} es NH_{2}; e
Y es O.
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18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-[2-(4-metilfenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[(1S)-1-Fenilpropil]-N^{4}-(2-fenilpropil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[(1S)-1-Fenilpropil]-N^{4}-[2-(3-(trifluorometil)fenil)etil]-1,3,5-triazina- 2,4,6-triamina,
N^{2}-[(1S)-1-Feniletil]-N^{4}-(2-fenilpropil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[(1S)-1-(1-Naftalenil)etil]-N^{4}-[2-(fenilamino)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, y
N^{2}-[2-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.
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19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
N^{2}-[2-(Fenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(Fenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[(1S)-1-(1-Naftil)etil]-N^{4}-[2-(fenoxi)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{4}-[1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-N^{4}-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(3,4-Difluorofenoxi)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[(1S)-1-Feniletil]-N^{4}-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(1-Ciclohexenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(3-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, y
N^{2}-[2-(4-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.
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20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
N^{2}-[(1S)-1-Feniletil]-N^{4}-(2-feniletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(3-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-2-Feniletil-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(3-Bromofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil)-N^{4}-[2-(3-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(3-Clorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-fenilpropil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[(1S)-1-(4-Bromofenil)etil]-N^{4}-[2-(4-fluorofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}[2-(4-Metilfenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(3-Hidroxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-feniletil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(3-Metoxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(4-Aminofenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(4-Metilfenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina,
N^{2}-[2-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)etil]-N^{4}-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, y
N^{2}-(2-Clorofenilmetil)-N^{4}-(2-feniletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.
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21. Un compuesto de fórmula (I)
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35 
\newpage
o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable,
en la que
V, W y X son N, o V y X son cada uno N y W es CH;
Y es O, S(O)_{m}, CH_{2}, NR^{9} o un enlace covalente;
Z se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(C_{1-6}alquilo), NR^{7}R^{8}, C(O)NH_{2} y alquileno C_{1-3};
m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidrógeno, halógeno o NR^{7}R^{8}; con la condición de que
si W es CH, entonces R^{1} no es halógeno o NR^{7}R^{8};
si V, W y X son cada uno N, entonces R^{1} no es hidrógeno;
R^{2} es alquilo C_{1-4} sustituido con Z', en el que
Z' se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo y fenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8} y C(O)NH_{2};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos son alquileno C_{2-3};
R^{6} es hidrógeno o alqu(en)ileno C_{1-3}, con la condición de que
si R^{6} es alqu(en)ileno C_{1-3}, está unido a Z;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, SO_{2}-(C_{1-6}alquilo);
o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 8 miembros;
conteniendo dicho heterociclo opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S;
estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes iguales o diferentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6} o O-alquilo C_{1-6}; y
R^{9} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}).
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22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que
V, W y X son cada uno N.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que
V y X son cada uno N y W es CH.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que
Y es NR^{9}.
\newpage
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que
Z se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo y piridinilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8}, C(O)NH_{2} y alquileno C_{1-3}; y
Z' se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo y piridinilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8} y C(O)NH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que
Z' se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo y piridinilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8} y C(O)NH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que
Z se selecciona del grupo que consiste en benzodioxolilo, ciclohexenilo, furanilo, indolilo, naftalenilo, tienilo y piridinilo; opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, halógenoalquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, nitro, NHSO_{2}-(alquilo C_{1-6}), NR^{7}R^{8}, C(O)NH_{2} y alquileno C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto de fórmula (Ia)
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36 
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o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable,
en la que
R^{1'} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos iguales o diferentes; y
R^{2'} es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos iguales o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que
R^{1'} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos iguales; y
R^{2'} es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos iguales.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que
R^{1'} es fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno; y
R^{2'} es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con un halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que
R^{1'} es fenilo opcionalmente sustituido con flúor; y
R^{2'} es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que
R^{1'} es fenilo no sustituido; y
R^{2'} es monofluorofenilo o piridilo no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, para su uso en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del SNC y oculares.
34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, para su uso en la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del ritmo circadiano, trastornos oculares y/o hipertensión mediada por el sistema central y periférico.
35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, para su uso en la preparación de un medicamento para inhibir las proteínas metiltransferasas.
36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, seleccionado del grupo que consiste en (S,S)-trans-N-[2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-fenil-etil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina, (S,S)-trans-N-[2-(2-Fluoro-fenil)-ci-
clopropilmetil]-N'-(1-fenil-etil)-[1,3,6]triazina-2,4,6-triamina, (\pm)-trans-N-(1-Fenil-etil)-N'-(2-piridin-4-il-ciclopro-
pilmetil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina, (\pm)-trans-N-[2-(2-Fluoro-fenil)-ciclopropil-metil]-N'-(1-fenil-etil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina, (S,S)-trans-N-[2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropilmetil]-N'-[1-(4-fluoro)fenil-etil]-[1,3,5]triazina-2,4,
6-triamina y (\pm)-trans-N-[2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropilmetil]-N'-(1-fenil-etil)-[1,3,5]triazina-2,4,6-triamina.
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que R^{2'} es 4-piridilo no sustituido.
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