ES2334501T3 - Procedimiento de supresion de la respuesta del sistema inmune a tejido o celulas. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar una composición para su uso en la supresión de la enfermedad del injerto contra el huésped en un individuo que recibe una preparación de trasplante, que comprende las etapas de: (a) tratar una cantidad de sangre extracorpórea del receptor candidato de trasplante provocando que la sangre fluya a través de un aparato que tiene canales de plástico para inducir que los monocitos contenidos en la sangre se diferencien en células dendríticas (b) tratar las células dendríticas para interrumpir la maduración de las células dendríticas en una fase en la que las células dendríticas inducen la supresión de una respuesta del sistema inmune; (c) tratar las células dendríticas después que se haya interrumpido la maduración para eliminar las células dendríticas que muestran antígenos característicos de las células dendríticas maduras; (d) combinar las células dendríticas con una preparación de trasplante derivada del donante del trasplante propuesto; (e) incubar de manera conjunta las células dendríticas del receptor propuesto con la preparación de trasplante del donante de trasplante; y (f) preparar un medicamento para administrar las células dendríticas incubadas conjuntamente y preparación del trasplante al receptor candidato de trasplante.
Description
Procedimiento de supresión de la respuesta del
sistema inmune a tejido o células trasplantadas.
La presente invención se refiere a
procedimientos de supresión de la respuesta del sistema inmune en
receptores de órganos, tejido, o células trasplantados. En una
realización, se proporcionan procedimientos para reducir los
efectos de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) en individuos
que reciben trasplantes de células del tronco o médula ósea. En
otras realizaciones, se proporcionan procedimientos para suprimir la
respuesta inmune en individuos que reciben órganos o tejido
trasplantados para reducir la probabilidad de rechazo de los
órganos o tejido por el receptor de trasplante.
El trasplante de órganos, tejido o células de
una persona distinta genéticamente (donante) a otro (receptor) está
impedido por el rechazo inmunológico del receptor de los órganos o
células donados. Este fenómeno de rechazo se entiende que implica
tanto mecanismos celulares como humorales, mediados respectivamente
por Células T y anticuerpos. El sistema inmune del receptor dirige
la distinción de los antígenos de histocompatibilidad sobre las
células trasplantadas. Excepto en casos raros, los antígenos de
histocompatibilidad del donante no coincidirán exactamente con los
del receptor de antígenos de histocompatibilidad, y el sistema
inmune del receptor ataca los órganos o células del donante.
Con respecto al rechazo mediado
inmunológicamente, los más potentes antígenos de histocompatibilidad
son los complejos de histocompatibilidad (MHC) conocidos como los
antígenos de leucocitos humanos, HLA-A,
HLA-B y HLA-C. Aunque originalmente
definidos por su presencia sobre las membranas celulares de
leucocitos humanos, se han reconocido durante mucho tiempo que
están presentes en virtualmente todas las células con núcleo del
cuerpo humano. Ya que cada persona recibe genes que codifican un
conjunto de estos antígenos se cada padre, las células humanas
expresan típicamente seis antígenos HLA principales. Además de los
antígenos de histocompatibilidad principales, existen varios
antígenos de histocompatibilidad secundarios.
Cuando se trasplantan tejido o células, es
deseable que coincidan, hasta el máximo grado posible, los antígenos
de histocompatibilidad del donante y del receptor La mejor
coincidencia inmunológica del donante y receptor está entre gemelos
idénticos, ya que compartes los seis antígenos HLA principales.
Además, los gemelos idénticos comparten los mismos antígenos de
histocompatibilidad secundarios, y por lo tanto los órganos o
células trasplantados de un gemelo idéntico al otro son
inmunológicamente tolerados. En la situación más lejana común en la
que el donante y receptor no son genéticamente idénticos, se
produce regularmente algún nivel de rechazo inmunológico de tejido
trasplantado. Para minimizar este rechazo y permitir la
supervivencia del tejido injertado, se hacen de manera rutinaria
esfuerzos para encontrar la mejor coincidencia entre donante y
receptor. Si no está disponible un gemelo idéntico, la siguiente
mejor elección es de manera típica un hermano no idéntico del
receptor que comparte los mismos seis antígenos HLA principales,
una situación que se produce sobre el promedio de uno a cuatro
hermanos. Tal coincidencia de seis HLA entre hermanos es preferible
a una coincidencia seis de seis entre individuos no relacionados,
debido a que los hermanos coincidentes también más probablemente
compartirán algunos antígenos de histocompatibilidad secundarios
heredados de sus padres comunes. Todavía, debido a que no son
hermanos idénticos, existe una alta probabilidad de diferencia en
los antígenos de histocompatibilidad secundarios, y el donante y
receptor casi serán ciertamente distintos en términos de antígenos
celulares de manera que algún nivel de rechazo de producirá después
del trasplante de tejido de un hermano a otro.
Las reacciones adversas después del trasplante
de un órgano o tejido de un individuo genéticamente distinto a otro
pueden ser profundamente peligrosas. La reacción adversa principal
es rechazo inmunológico del órgano o tejido trasplantado. Si el
órgano es elemental para la vida, tal como un corazón, hígado o
pulmón, la destrucción de ese órgano puede conducir directamente a
la muerte del paciente. En tras circunstancias, tales como células
de islote pancreático que producen insulina o riñones, la calidad de
vida del receptor se puede devastar por el rechazo de tejido. Con
el fin de evitar o prevenir o limitar el rechazo, los pacientes de
manera típica reciben una combinación de fármacos inmunosupresores,
que introducen sus propios efectos secundarios principales. Estos
fármacos son usualmente de manera global inmunosupresores, por lo
tato incrementando en gran medida la susceptibilidad del receptor a
graves infecciones, a menudo mediante organismos contra la que un
sistema inmune no comprometido se defendería fácilmente. Los
fármacos inmunosupresores individuales tienen cada uno sus propios
efectos adversos, especialmente cuando se usan en las dosis
necesarias para inhibir el rechazo de órganos trasplantados. Por
ejemplo, altas dosis de prednisona precipitan la diabetes mellitus e
hipertensión, mientras que de manera simultánea provocan la
desmineralización de los huesos de apoyo. Otro fármaco
inmunosupresor usado de manera común, ciclosporina A, tiene efectos
secundarios importantes sobre el riñón. De manera global los
tratamientos de inmunosupresores también incrementan la
susceptibilidad de los receptores de trasplante a infecciones
oportunistas, contra las que los individuos normales tienen fuertes
defensas.
Estos efectos adversos han estimulado
investigaciones par alas terapias que pueden suprimir de manera más
selectiva el rechazo del tejido trasplantado, mientras que dejan el
resto del sistema inmune intacto y no lesionando otros órganos
importantes. Un planteamiento especialmente prometedor ha siso el
uso de un dispositivo de Fotoferesis convencional para administrar
la inmunoterapia en general mencionada en el presente documento
como "Transinmunización" para evitar o invertir el rechazo de
órganos trasplantados. Dependiendo de las circunstancias, el
impacto terapéutico de la Transinmunización se puede potenciar
mediante la siguiente etapa de Fotoferesis convencional cuna fase
de incubación durante toda una noche, antes de devolver las células
tratadas al paciente. La Transinmunización se puede llevar a cabo
usando un aparato de, aunque la Transinmunización también se puede
llevar a cabo sin el uso de un aparato de Fotoferesis, usando otra
metodología.
Un ensayo controlado que compara Fotoferesis
convencional más inmunosupresión convencional con inmunosupresión
convencional sola en la prevención de rechazo de corazones
trasplantados se reseñan por Barr et al., Photopheresis for
the prevention of rejection in cardiac transplantation, New England
Journal of Medicine, Vol. 339, No. 4,1744 - 51, 10 de diciembre de
1998. Ese estudio reveló que la adición de la Fotoferesis al régimen
inmunosupresor convencional redujo de manera completamente
significativa y segura el número de episodios de rechazo, por lo
tanto disminuyendo de manera notable la necesidad de activación
peligrosa de los niveles de fármacos inmunosupresores
convencionales. De manera similar, en Greinix et al.,
Successful use of extracorporeal photochemotherapy in the treatment
of severe acute and chronic enfermedad del injerto contra el
huésped, Blood, Vol. 92, No. 9, 3098 - 3104, 1998, y en Greinix
et al., Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of
severe steroid-refractory acute graft-
versus-hostdisease: a pilotstudy, Blood, Vol. 96,
No. 7, 2426 - 31, 2000, los autores describen el ensayo que reveló
que la Fotoferesis era particularmente eficaz en la inversión de los
efectos adversos (conocidos como la enfermedad de injerto contra el
huésped o GVHD) después de trasplante de células de médula ósea o
del tronco.
Un mecanismo que está implicado en la eficacia
de Fotoferesis se ha descifrado recientemente. El sistema de
exposición de exposición de ultravioleta de plástico plano, un
componente del aparato de Fotoferesis, puede provocar la
transformación de los monocitos en sangre a las células dendríticas
que presentan antígeno (células dendríticas) como resultado de las
fuerzas impuestas sobre los monocitos a medida que fluyen una vez
que se ha pasado la superficie de plástico en un aparato
convencional de Fotoferesis. Ya que los beneficios terapéuticos que
se producen del uso de estas células dendríticas están provocados
por la transferencia de antígenos tejido a células dendríticas
capaces de inmunización del paciente contra estos antígenos, la
inmunoterapia se denomina "Transinmunización". Por lo tanto,
la Transinmunización es un tratamiento que puede, en una
realización, llevarse a cabo con una aparato de Fotoferesis. Como
alternativa, el tratamiento de Transinmunización se puede realizar
usando otro dispositivo adecuado que tiene canales de plástico que
pueden inducir la diferenciación de monocitos en células
dendríticas. Una importante diferencia entre el procedimiento de
Transinmunización descrito en el presente documento y Fotoferesis
convencional es el reconocimiento de que los antígenos de tejido
necesarios se pueden mejor distribuir a las nuevas células
dendríticas durante toda la incubación toda la noche ex vivo,
antes de regresar al paciente de las células dendríticas cargadas
con antígeno.
En la Fotoferesis, un agente que se puede
activar por la luz, tal como 8-metoxipsoralen (8-
MOP), se activa mediante la exposición a ultravioleta A (UVA) en la
sangre circulada de manera extracorpórea, provocando que el 8- MOP
forme fotoaductos con bases pirimidina de ADN y proteínas
citoplasmáticas que contiene tirosina. Las secuelas clínicas
positivas provocadas por Fotoferesis se producen a partir de la
respuesta inmunológica del paciente a la sangre tratada
reinfundida. La respuesta inmune resultante puede, en los mejores
respondedores, conducir a una supresión selectiva o incluso
eliminación del clon (es) patogénico (s).
Como se ha establecido anteriormente, se ha
descubierto más recientemente que el paso de la sangre a través de
la cámara de exposición de ultravioleta de plástico del dispositivo
de Fotoferesis puede estimular la conversión de monocitos de sangre
a las células dendríticas que presentan antígeno (DC), los
iniciadores más potentes de reacciones inmunes celulares. Dos
fenómenos contribuyen al éxito clínico de la Transinmunización. En
ciertas situaciones, es deseable producir una reacción inmunológica
positiva o inmunización contra las células que provocan enfermedad
que se distinguen de sus parejas normales por su exposición en la
superficie de dianas moleculares distintivas que se pueden dirigir
de manera inmunológica. Una de tales situaciones es cáncer, en las
que las células marginales muestran antígenos de tumores
distintivos. En otras situaciones, es deseable suprimir una
respuesta inmunológica que realmente provoca la enfermedad. Esas
situaciones incluyen el rechazo inmunológico de un órgano
trasplantado o enfermedad del injerto contra el huésped (GVHD), en
las que las preparaciones de células del tronco trasplantadas a
partir de un donante a un receptor incluyen Células T donantes que
después reconocen los tejidos del receptor como "extraños",
proliferan para formar muchas copias de ellos mismos en el receptor
y atacan de manera peligrosa las células normales del receptor.
En la situación de cáncer, las células malignas
pueden estar dañadas de manera que se ingerirán por las DC formadas
recientemente, que después se permite que se desarrollen en DC
maduras que posteriormente presentan los antígenos distintivos de
las células patógenas a un sistema inmune de respuesta, generando
por lo tanto reacción "positiva" inmunológica capaz de inhibir
o destruir un cáncer. Las respuestas de células T CD8 (y
probablemente CD4) provocadas o potenciadas por este tratamiento se
puede a menudo sostener durante largos períodos de tiempo. Como se
describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie
09/928,855, el procedimiento se puede refinar para maximizar la
ingestión de Células T apoptópicas patógenas mediante las DC
formadas recientemente y por lo tanto maximizan la resistencia de la
las reacciones inmunológicas anticáncer generadas.
Sin embargo, también se puede usar una variación
del mismo procedimiento, para suprimir de manera selectiva las
reacciones inmunológicas no deseables, tal como un rechazo de
trasplante de órgano o GVHD, a través de las acciones supresoras de
las DC que han permanecido inmaduras. De manera diferente las DC
maduras, las DC no maduras transmiten señales supresoras
específicas para las Células T, debido a que las células DC no
maduras no han desarrollado todavía el arsenal de moléculas de
membrana capaces de estimular respuestas inmunológicas positivas
fuertes. Por ejemplo, las DC inmaduras son deficientes en las
moléculas inmunoestimuladoras, tales como B7.1 y B7.2, que pueden
contribuir a la administración de señales positivas a las Células T
sensibles. En lugar de provocar respuestas positivas, o de
inmunización, estas DC no maduras pueden suprimir de manera
selectiva reacciones contra de manera precisa los antígenos que han
ingerido, procesados y presentados sobre su superficie. Los
estudios en un modelo experimental de Fotoferesis convencional
revelaron la capacidad de ese tratamiento para suprimir de manera
selectiva el rechazo de tejido trasplantado. De manera específica,
cuando se trasplanta la piel de un ratón negro donante a un ratón
blanco completamente distinto genéticamente, la piel trasplantada
era completamente rechazada en 14 días. Esto se anticipó, ya que los
ratones donantes y receptores se diferencien en términos de
antígenos de histocompatibilidad hasta un nivel equivalente a seis
de seis coincidencias en seres humanos y ya que la piel es el órgano
sólido más inmunogénico. Después del rechazo de la piel
trasplantada, el ratón receptor se sacrificó y su bazo, que contenía
clones notablemente expandidos de las Células T que provocaban el
rechazo, así como monocitos de tejido, se llevaron a una suspensión
de células individuales. Después, en un sistema proyectado para
imitar una Fotoferesis convencional, las Células T suspendidas se
expusieron en una placa Petri a 8-MOP activadas por
UVA y después de devolvieron por vía intravenosa a un ratón
genéticamente idéntico al receptor original, por lo tanto
inmunizando al nuevo ratón contra los clones de Células T
implicadas en el rechazo de la piel trasplantada
Después este nuevo ratón recibió nuevos
trasplantes de piel: uno de la misma raza donante original y otro
de una tercera raza de ratón completamente no relacionada con
cualquiera de las otras dos razas. En lugar de ser rechazados en 14
días como antes, la piel trasplantada de la cepa de donante original
ahora sobrevivió intacta durante los 42 días completos del
experimento. Por el contrario, la piel trasplantada de manera
simultánea de la tercera raza no relacionada se rechazo en 14 días.
La supresión selectiva del rechazo del injerto de piel se podría
transferir a otro conjunto de ratones, genéticamente idénticos al
receptor original mediante transfusión de las Células T del
receptor. Estos resultados demuestran que el modelo experimental de
la Fotoferesis condujeron a la supresión específica del donante del
rechazo de la piel trasplantada y que esta supresión estaba mediada
por las Células T supresoras de manera selectiva inducida por el
procedimiento. Estos ensayos se reseñan en más detalle en Yamane
et al., Suppression of
anti-skin-allograft response by
photo damaged effector cells - the modulating effects of prednisone
and ciclophophamide, Transplantation, Vol. 54, 119 - 124, No. 1,
julio de 1992; Perez et al., Induction of a
cell-transferable suppression of alloreactivity by
photodamaged Linfocitos, Transplantation, Vol. 54, 896 - 903, No.
5, noviembre de 1992; Perez et al., DNA associated with the
cell membrane is involved in the inhibition of the skin rejection
response induced by infusions of photodamaged alloreactive celis
that mediate rejection of skin allograft, Photochemistry and
Photobiology, Vol. 55, 839 - 849, No. 6, 1992.
De manera paradójica, cuando el experimento se
alteró de manera que la raza donante era diferente de la raza del
receptor mediante solamente antígenos de histocompatibilidad
secundarios, la piel trasplantada se puede mantener intacta sobre
el receptor durante solamente 21 días. Esto era más largo que en los
controles no tratados, pero solamente la mitad cuando la piel de la
raza no relacionada se trasplantó completamente a receptores
preparados. Aunque es enigmático en este momento, parece que cuanto
más fuerte se está suprimiendo la reacción más eficaz es. Esto se
debe probablemente a la sensibilidad preferencial de alta afinidad
de las Células T, generadas de manera más fácil mediante reacciones
potentes inmunes, para que se supriman de manera directa por las DC
no maduras producidas en el procedimiento Fotoferesis experimental.
De manera importante, este hallazgo sugiere que el procedimiento de
Transinmunización descrito más adelante puede ser más eficaz en la
prevención de rechazo de órganos trasplantados cuando el donante y
receptor no son coincidentes en uno o más antígenos HLA. De acuerdo
con lo anterior, la transinmunización puede aumentar de manera
notable la combinación de donante del tejido que se puede
trasplantar. La modificación de Transinmunización que se describe en
esta solicitud aumentará además la combinación del donante del
tejido trasplantado, potenciando los efectos supresores de la
Transinmunización.
Los procedimientos para suprimir la respuesta
inmune de individuos a tejido o células trasplantado que usan el
procedimiento de Transinmunización en combinación con injertos de
piel entre receptores de trasplante y donantes se han descrito
anteriormente en la Solicitud de Patente en tramitación con la
presente Nº de serie 10/217.856. La presente invención se refiere a
procedimientos de supresión de la respuesta inmune de individuos a
tejido o células trasplantados que usa un procedimiento de
Transinmunización modificado para inducir la formación of células
dendríticas, e interrupción de la maduración de las células
dendríticas en una fase donde inactivarán las Células T
seleccionadas que de otra manera participarían en GVHD o en el
rechazo de un órgano o tejido trasplantado.
Las células dendríticas no maduras se pueden
usar para suprimir las respuestas de del sistema inmune no deseada
en individuos que reciben médula ósea, células del tronco, órganos o
tejidos trasplantados. Las células dendríticas no maduras pueden
preferiblemente suprimir las respuestas inmunes debido a su
deficiencia relativa en las moléculas coestimuladoras, tales como
CD-80 y CD-86 (también conocidas
como 87.1 y 87.2 respectivamente). Con el fin de que una célula
dendrítica que presenta antígeno estimule las respuestas inmunes
positivas a partir de las Células T específicas de antígeno, se
deben trasmitir dos señales desde la célula dendrítica que presenta
antígeno a la célula T específica de antígeno. Una primera señal se
trasmite desde el antígeno presentado sobre la superficie de la
célula dendrítica a la Célula T mediante la unión del antígeno con
un receptor de Célula T suplementario de superficie. La segunda
señal se transmite mediante moléculas coestimuladoras sobre la
superficie de la célula dendrítica. Si la señal de antígeno se
transmite en ausencia de la señal coestimuladora, la Célula T
específica de antígeno se inactiva o elimina, en lugar de estar
estimulada para producir una respuesta inmunológica positiva para
las células que muestran los antígenos trasmitidos. Se sabe que las
células dendríticas no maduras son deficientes en las moléculas
coestimuladoras, y por lo tanto transmiten señales negativas o
supresoras para las Células T que tienen receptores para los
antígenos presentados. De acuerdo con lo anterior, las células
dendríticas se pueden producir para que tengan maduración
interrumpida, y las células dendríticas no maduras se pueden usar
para suprimir la respuesta de células T específicas de antígeno en
los receptores de trasplante.
Los pacientes de cáncer a menudo se preparan
para trasplante de células de médula ósea/del tronco a partir de
individuos genéticamente distintos primero recibiendo grandes dosis
de quimioterapia para llevar a cabo dos objetivos: disminución de
la carga de tumor y debilitación del sistema inmune de manera que
las células trasplantadas no se rechazarán rápidamente. Este nivel
de preparación es en sí mismo amenazador para la vida, ya que la
médula ósea del propio paciente de cáncer se destruye en gran medida
por la quimioterapia preparativa. Si las células trasplantadas no
toman y por último reconstituyen la médula ósea del paciente, el
paciente sucumbirá a las infecciones, anemia, hemorragia, etc.
Cuando el trasplante de células de médula ósea/del tronco
reconstituye de manera exitosa el sistema inmune del paciente, ese
sistema inmune se vuelve a poblar por las células del donante.
Estas células del donante después reconocen el tejido del receptor
como extraño y atacan (rechazan) los órganos del propio receptor en
un procedimiento llamado enfermedad del injerto contra el huésped
(GVHD). Lo más prominentemente atacado en esta GVHD son la piel (que
puede desprenderse), el hígado (que puede fallar) y el tracto
intestinal (que puede dejar de funcionar adecuadamente y tener
hemorragias). La inversión o supresión de GVHD que salva la vida es
completamente difícil con tratamientos convencionales que son
usualmente muy tóxicos.
De manera notable, en años recientes, ha llegado
a ser evidente que un nivel controlable de GVHD puede ser de gran
beneficio para el paciente de cáncer. Ya que las células del donante
reaccionan contra los antígenos de histocompatibilidad del
receptor, y ya que las células de cáncer residual son también
células del receptor que llevan los antígenos de
histocompatibilidad del paciente, un cierto nivel de reacción de
"injerto contra tumor" o GVTR de manera común acompaña los
otros componentes indeseables de GVHD. Otros pacientes de cáncer
que sobreviven a GVHD después de los trasplantes de células de
médula ósea/del tronco parece que tienen una mejora en la
supervivencia de su cáncer, ya que son menos frecuentes las
recurrencias. Por lo tanto, existe una línea fina entre los efectos
tóxicos de GVHD y los beneficios de GVTR. En una situación ideal, un
tratamiento puede suprimir GVHD mientras que queda una GVTR
parcial, dirigido a los antígenos más débiles que distinguen las
células malignas de las células benignas del receptor. Los
procedimientos de la presente invención se pueden usar para
inactivar las células T del donante que atacarían de otra manera los
tejidos sanos del receptor, mientras que dejan intactas las Células
T que atacan las células tumorales que muestran un conjunto
diferente de antígenos.
En la situación de trasplante de órganos, las
Células T del receptor atacan al órgano trasplantado, ya que las
células de los órganos trasplantados muestran antígenos que no son
idénticos a los antígenos presentes en las células del receptor.
Sería deseable encontrar un tratamiento que pudiera inactivar las
Células T del receptor del ataque de las células que muestran los
antígenos del donante, mientras no afectan a la capacidad de las
Células T del receptor de reconocer y atacar los microbios de
infección u otros agentes que provocan enfermedades.
La presente invención proporciona procedimientos
de supresión de la respuesta del sistema inmune en receptores de
órganos, tejidos o células trasplantados, potenciando por lo tanto
la probabilidad de que el tejido o las células trasplantado (as)
sean inmunológicamente tolerado (as) por el receptor. En una primera
realización de la invención, que es particularmente útil para los
trasplantes de médula ósea o células del tronco, enfermedad del
injerto contra el huésped ("GVHD") se suprime mediante
tratamiento de una cantidad extracorpórea de sangre del receptor
propuesto de de un trasplante de células del tronco o de médula ósea
para inducir monocitos contenidos en la cantidad extracorpórea de
la sangre del receptor para diferenciarse en células dendríticas del
receptor. Después de la formación de las células dendríticas del
receptor, la cantidad extracorpórea de la sangre se trata
adicionalmente para interrumpir la maduración de las células
dendríticas del receptor. La maduración de las células dendríticas
del receptor se interrumpe en una fase donde una parte substancial
de las células dendríticas del receptor funcionarán para desactivar
las Células T del donante del ataque a los órganos o tejido del
receptor trasplantado.
En una realización de la invención, después que
la maduración de las células dendríticas del receptor está rota,
mediante medios físicos (tales como, por ejemplo, irradiación
\gamma) o mediante agentes quimioterapéuticos citostáticos (tales
como, por ejemplo, mitomicina C o ciclofosfamida), las células
dendríticas inmaduras del receptor se administran al receptor antes
del trasplante de médula ósea células del tronco. Las células
dendríticas del receptor están entonces presentes en el sistema del
receptor para inactivar aquellos clones de las Células T del
donante que atacarían de otra manera las células sanas del receptor
del trasplante. Como alternativa, las células dendríticas del
receptor se pueden congelar y administrar al receptor después del
trasplante de médula ósea células del tronco.
En otra realización de la invención, después que
la maduración de las células dendríticas del receptor se interrumpe
las células dendríticas inmaduras del receptor se combinan con
preparaciones de médula ósea o células del tronco del donante de
trasplante propuesto que contiene Células T pasajeras o
contaminantes del donante. Las células dendríticas inmaduras del
receptor se incuban conjuntamente con las Células T del donante que
contienen médula ósea o células del tronco durante un tiempo
suficiente para permitir que las células dendríticas inmaduras del
receptor se inactiven o eliminen los clones de las células T del
donante que deberían de otra manera atacar las células sanas del
receptor del trasplante. Después de la incubación conjunta, la
mezcla de células dendríticas/médula ósea se administra al receptor
de trasplante propuesto, para reconstituir el sistema inmune del
paciente, mientras se minimiza o elimina la posibilidad de
desarrollo de GVHD.
En otra realización, que es particularmente útil
para los trasplantes de órganos o tejidos, un individuo que recibe
un trasplante de órgano o tejido se trata para suprimir la respuesta
del sistema inmune del receptor al órgano o tejido trasplantado. En
esta realización, una cantidad extracorpórea de la sangre del
receptor del trasplante se trata para inducir la diferenciación de
monocitos de sangre en las células dendríticas del receptor. La
maduración de las células dendríticas del receptor se interrumpe
mediante medios físicos (tales como, por ejemplo, irradiación
\gamma) o mediante agentes quimioterapéuticos citostáticos (tales
como, por ejemplo, mitomicina C o ciclofosfamida) en la fase
inmadura donde las células dendríticas del receptor son capaces de
inactivar o eliminar los clones de las Células T del receptor
capaces de atacar el tejido donante trasplantado. Para cargar las
células dendríticas del receptor formadas recientemente con
antígenos del donante, una cantidad de la sangre del donante se
retira, y los leucocitos contenidos en la sangre del donante se
dañan de tal manera que se induce que sufran apoptosis (muerte de
las células programada) o necrosis (muerte de las células
franca).Las células dendríticas inmaduras del receptor se combinan
con los leucocitos dañados del donante y se incuban durante un
período de tiempo suficiente para permitir que las células
dendríticas del receptor se internalicen y procesen los leucocitos
del donante y presentes antígenos del donante en su superficie. Las
células sanguíneas incubadas, que incluyen las células dendríticas
inmaduras del receptor cargadas con antígenos de tejido del
donante, se administran después al receptor del trasplante
propuesto. Las células dendríticas inmaduras del receptor
interactúan con las Células T del receptor para inactivar o eliminar
las células T del receptor capaces de atacar las células que
muestran los antígenos de tejido distintivos del donante, reduciendo
o eliminando por lo tanto la respuesta del sistema inmune del
receptor contra el órgano o tejido trasplantado.
Entre las ventajas de los procedimientos de la
presente invención es que el uso de fármacos inmunosupresores
globalmente en los receptores de trasplante se puede reducir o
eliminar, reduciendo o eliminando por lo tanto los efectos de salud
adversos asociados a los fármacos inmunosupresores. Otra ventaja de
los procedimientos de la presente invención es que la incidencia y
gravedad de GVHD en los receptores del trasplante de células de
médula ósea/del tronco se pueden reducir en gran medida. Una ventaja
adicional de los procedimientos de la presente invención es que la
combinación de donantes de trasplante potenciales se puede ampliar.
Otras ventajas de los procedimientos de la presente invención serán
fácilmente evidentes para los expertos en la técnica basándose en
la descripción detallada de las realizaciones preferidas
establecidas más adelante.
La presente invención se refiere a
procedimientos de supresión de la respuesta del sistema inmune en
receptores de órganos, tejidos o células trasplantados. Los
procedimientos comprenden la inducción de la diferenciación de
monocitos en las células dendríticas en una cantidad de la sangre
extracorpórea del receptor de trasplante propuesto. La maduración
de las células dendríticas se interrumpe en una fase donde una parte
sustancial de las células dendríticas son deficientes en moléculas
coestimuladoras y pueden inactivar las Células T que atacarían de
otra manera el tejido sano del receptor o el tejido o células
trasplantadas. En el caso de un trasplante de médula ósea o células
del tronco, las células dendríticas señalarán las células T del
donante producidas por, o inducidas con, las células de médula ósea
o células del tronco trasplantadas para que toleren los órganos
tejido del receptor, reduciendo o eliminado por lo tanto la
enfermedad del trasplante contra el huésped (GVHD) en el receptor
de trasplante. En el caso de un trasplante de órgano, las células
dendríticas disminuirán o eliminarán la probabilidad de que las
células T del receptor rechacen el órgano trasplantado.
En una primera realización de la invención, que
puede ser especialmente útil en el caso de trasplante de médula
ósea o células del tronco, el receptor de trasplante propuesto se
trata para reducir o eliminar GVHD después del trasplante de
células de médula ósea o del tronco. Como se usa en el presente
documento y en las reivindicaciones, "preparación de
trasplante" significa una muestra de células de médula ósea y/o
del tronco del donante de trasplante contaminado con Células T del
donante, algunas de las cuales son Células T de antígeno del donante
de antígeno del tejido contra el receptor.
Una cantidad de sangre extracorpórea se obtiene
a partir del receptor de trasplante propuesto y la sangres e trata
para inducir la diferenciación de monocitos contenidos en la sangre
del receptor en las células dendríticas funcionales, que se
mencionan en el presente documento como "células dendríticas del
receptor". La diferenciación de monocitos se induce provocando
que fluyan los monocitos a través de un dispositivo que tiene
canales de plástico estrechos, tales como por ejemplo los canales
de plástico estrechos en un aparato de Fotoferesis convencional.
Los procedimientos para inducir la diferenciación de monocitos en
células dendríticas funcionales, se han descrito previamente en las
Solicitudes de Patente de Estados Unidos Números de serie 09/294.494
y 10/066.021, ambas tituladas "Procedimientos para inducir la
Diferenciación de Monocitos en Células dendríticas funcionales y
Composiciones Inmunoterapéuticas que incluyen tales Células
dendríticas". Las células dendríticas del receptor naturalmente
mostrarán sobre su superficie los antígenos de leucocitos de
tejidos de tipo humano típicos del receptor de trasplante propuesto.
Como se describe más adelante, este despliegue de antígeno se puede
potenciar como resultado de la ingestión de leucocitos del receptor
apoptópicos por las células dendríticas del receptor.
La maduración de las células dendríticas del
receptor está rota, mediante procedimientos físicos o químicos, en
una fase en la que las células dendríticas inmaduras preferentemente
inducen la supresión inmune. Las células dendríticas inmaduras
inducen la supresión de la respuesta del sistema inmune debido a su
deficiencia relativa en las moléculas coestimuladoras, tales como
CD-80 y CD86. Se sabe que, con el fin de estimular
las respuestas inmunes de las células T específicas de antígeno, se
deben trasmitir dos señales desde la célula dendrítica que presenta
antígeno a la célula T específica. La primera señal se transmite a
la Célula T mediante su unión (mediante su receptor de Célula T de
superficie) del antígeno presentado sobre la superficie de la célula
dendrítica. La segunda señal se trasmite mediante moléculas
coestimuladoras también sobre la superficie de la célula
dendrítica. Si solamente se trasmite la señal de antígeno, en la
ausencia de la señal coestimuladora, la célula T específica de
antígeno está inactivada o eliminada, en lugar de estimular para
producir una respuesta inmunológica positiva. Se sabe que las
células dendríticas inmaduras son deficientes en moléculas
coestimuladoras y por lo tanto transmiten señales supresoras o
negativas a las Células T, que tienen receptores de Células T
específicos para los antígenos presentados. De acuerdo con lo
anterior, como se describe más adelante, mediante la interrupción
de la maduración de las células dendríticas del receptor en una fase
apropiada, las células dendríticas del receptor se pueden usar para
inactivar o eliminar las células T anti-donante
específicas de antígeno contenidas en, o producidas por, la médula
ósea del donante, previniendo por lo tanto el ataque de la Célula T
de los órganos o tejido del receptor de trasplante de médula ósea,
como sucede en
GVHD.
GVHD.
Las técnicas para romper la maduración de
células dendríticas son bien conocidas por los expertos en la
técnica. Por ejemplo, la exposición de las células dendríticas
inmaduras a dosis apropiadas de irradiación \gamma interrumpirá
la maduración de las células dendríticas, mientras dejan las células
dendríticas funcionales. Como alternativa, la maduración de las
células dendríticas se pueden interrumpir mediante la exposición de
las células dendríticas a fármacos citostáticos (tales como, por
ejemplo, mitomicina C o ciclofosfamida) o ciertas citoquinas (tal
como, por ejemplo, IL-10). La invención no se limita
a este aspecto, y cualquier medio conocido por los expertos en la
técnica se puede usar para interrumpir la maduración de las células
dendríticas mientras dejan las células dendríticas funcionales.
La maduración de las células dendríticas se
interrumpe preferiblemente en la fase en la que las células
dendríticas son deficientes en moléculas coestimuladoras
CD-80 y CD-86. Estas moléculas
marcadoras aumentan en concentración en la superficie de célula
dendrítica con incremento de la madurez de las células dendríticas.
La fase de maduración de las células dendríticas se puede
determinar usando cualquier procedimiento adecuado conocidos por
los expertos en la técnica Por ejemplo, anticuerpos monoclonales
marcados por fluorescencia que se unen de manera selectiva a
CD-80 y CD-86 se pueden añadir a
sangre tratada, y los anticuerpos monoclonales marcados con
fluoresceína unidos se pueden medir usando un citofluorógrafo. Se
debe reconocer que no será necesario medir la maduración de las
células dendríticas mediante este procedimiento en cada caso. Mejor,
un período de tiempo de incubación apropiado para la formación y
maduración de células dendríticas se pueden determinar inicialmente
para un o tipo dispositivo particular o dispositivo usado para
inducir la diferenciación de monocitos, y el tiempo de incubación
determinado se puede usar como el tiempo estándar para realizar el
procedimiento descrito en el presente documento usando el
dispositivo. Se debe entender que, si desea, las células dendríticas
se pueden congelar después se hayan tratado para interrumpir la
maduración y almacenaje para uso posterior.
En una realización de la invención, después de
la maduración de las células dendríticas del receptor se interrumpe,
las células dendríticas inmaduras se vuelven al receptor antes de
la administración de la preparación de trasplante. La población
relativamente grande de células dendríticas inmaduras del receptor
presente en el receptor puede interactuar in vivo para
inactivar los clones de las Células T del donante en la preparación
del trasplante que de otra manera atacaría las células del tejido
sano del receptor. Como alternativa, las células dendríticas
inmaduras del receptor se pueden congelar y administrar al receptor
conjuntamente o después de la administración de la preparación de
trasplante para suprimir GVHD. Si se desea, se puede administrar
una alícuota de las células dendríticas inmaduras del receptor al
receptor antes de la administración de la preparación de
trasplante, y una o más alícuotas de las células dendríticas
inmaduras del receptor se pueden administrar después de la
administración de la preparación de trasplante.
En otra realización del procedimiento de la
invención, después que las células dendríticas del receptor se han
tratado para interrumpir la maduración, las células dendríticas
inmaduras del receptor se combinan con una preparación de
trasplante que comprende una muestra de células de médula ósea y/o
del tronco del donante de trasplante propuesto que contiene una
subpoblación de Células T de antígeno del tejido del donante
anti-receptor. Las Células T del donante
anti-receptor son una pequeña población
relativamente pequeña de las células en la preparación de
trasplante debido a que, antes de la introducción al receptor de
trasplante, las Células T del donante no se han estimulado mediante
el reconocimiento de los antígenos del receptor para proliferar y
formar clones expandidos cuyos miembros de Células T están cebados
para atacar las células del receptor. Se debe entender que, si se
desea, las células dendríticas se pueden congelar después de se
hayan tratado para interrumpir la maduración y almacenarse para uso
posterior.
Las células dendríticas inmaduras y la
preparación de trasplante que contienen las Células T del donante se
incuban de manera conjunta durante un período suficiente de tiempo
para permitir que las células dendríticas inmaduras del receptor
inactiven o eliminen de manera selectiva las células T del donante
que deberían de otra manera atacar las células del receptor después
del trasplante. Las células dendríticas inmaduras del receptor
inactivan o eliminan la capacidad de las células T del donante para
atacar las células del receptor que muestran los mismos antígenos
del receptor mostrados por las células dendríticas del receptor. De
manera preferente, la incubación tendrá lugar durante un período de
entre 12 y 24 horas. Sin embargo, se pueden emplear tiempos de
incubación más largos o más cortos, siempre que el tiempo de
incubación sea suficiente para permitir un número de células
dendríticas adecuado para poner en contacto y suprimir o eliminar
las células T anti-receptor del receptor.
La incubación conjunta de las células
dendríticas del receptor y la preparación de trasplante que contiene
células T del donante T se realiza usando las técnicas conocidas
por los expertos en la técnica. En una realización preferida, la
incubación se realiza a aproximadamente 37 grados centígrados en in
incubador estándar que contiene un ambiente gaseoso que tiene
aproximadamente 5% de dióxido de carbono aproximadamente 95% de
oxígeno, con solamente pequeñas cantidades de gases.
Después de la incubación conjunta de las células
dendríticas inmaduras del receptor con las células T del donante
que contienen la preparación de trasplante, la mezcla de células
dendríticas del receptor y las células T del donante que contienen
la preparación de trasplante se administra al receptor del
trasplante. De manera preferente, el receptor del trasplante habrá
recibido la quimioterapia preparativa antes de que se administre la
mezcla para evitar el rechazo de la médula ósea del donante
trasplantado. Las células de médula ósea y/o del tronco del donante
trasplantado reconstituyen el sistema inmune del receptor. Debido a
que las células T del donante de tipo anti-receptor
contenidas en la preparación de trasplante se han desactivado, GVHD
en el receptor se reduce o elimina.
En la situación óptima, las células dendríticas
inmaduras del receptor inactivarán o eliminarán solamente las
células T del donante que atacan a las células que muestran los
antígenos del receptor, mientras no afecten a la capacidad de las
células T del donante anti-tumor que muestran un
conjunto diferente de antígenos de tumor o para reconstituir la
capacidad del sistema inmune para defenderse contra el amplio
espectro de otros antígenos, tales como los microbios típicos o
infecciosos. Sin embargo, la invención no se limita a este respecto,
y los procedimiento se pueden usar para suprimir GVHD sin
proporcionar ningún beneficio en el tratamiento de células
tumorales.
Aunque la invención no se limita a ningún
mecanismo particular mediante el que las células dendríticas actúan
para inducir tolerancia inmunológica a las células de médula ósea o
del tronco trasplantadas, se cree que las células dendríticas
inmaduras transmiten señales inhibidoras a células T específicas de
antígeno debido a que las células dendríticas inmaduras son
relativamente deficientes en moléculas coestimuladoras. El receptor
del trasplante recibe células dendríticas inmaduras que se forman a
partir de la sangre del receptor y que muestran los antígenos del
receptor. La maduración de las células dendríticas se ha
interrumpido en una fase en la que las células dendríticas
inmaduras son deficientes en moléculas coestimuladoras
CD-80 y CD-86 (también conocidas
como B7.1 y B7.2 respectivamente). Las células dendríticas
inmaduras, cargadas con antígeno transmiten señales supresoras o
tolerogénicas a las Células T del donante en la preparación de
trasplante que tienen los receptores de antígeno específico de las
células T (TCR) que reconocerán y se unirán a los antígenos
relevantes.
Debido a que las células dendríticas inmaduras
son relativamente deficientes (cuando sed compara con las células
dendríticas maduras) en las moléculas coestimuladoras
CD-80 y CD-86, las células T del
donante de respuesta se estimulan para expresarse sobre la
superficie CTLA-4, que se une de manera ávida a las
CD-80 y CD-86 presentes de manera
mínima sobre la superficie de las células dendríticas inmaduras. La
unión de las Células T específicas para el antígeno presentado por
la célula dendrítica en la presencia de moléculas coestimuladoras de
mínima expresión provoca que las células T específicas de antígeno
del donante lleguen a ser células T inhibidoras de manera selectiva
que expresan CTLA-4. Estas Células T inhibidoras de
manera selectiva también expresan CD4 y CD25. La célula T del
donante inhibidora de manera selectiva inhibe que otras células T
del donante formen ataque a las células del receptor, inhibiendo
por lo tanto GVHD en el receptor del trasplante de médula ósea.
La incubación conjunta de las células
dendríticas inmaduras del receptor con las células T del donante que
contiene la preparación de trasplante estimula la formación de
células T del donante inhibidoras de manera selectiva CD4(+)CD25(+)
CTLA-4(+), reduciendo o eliminando por lo tanto
GVHD. CD4 es un marcador de células T auxiliares/inductoras, y CD25
es el receptor para un factor de crecimiento de células T que se
conoce como Interleuquina-2. El subconjunto de
Células T identificado por la presencia simultánea de CD4 y CD25 se
superficie puede actuar para suprimir la actividad de las Células T
que provocan GVHD, el rechazo del órgano trasplantado y las
enfermedades autoinmunes (tales como lupus o artritis reumatoide).
El efecto supresor de las células T CD4(+)CD25(+) se puede
potenciar mediante la presencia de Interleuquina-10
(IL-10). De acuerdo con lo anterior,
IL-10 se puede añadir a las células dendríticas
inmaduras del receptor o bien antes, durante o después de la
incubación conjunta con la célula T del donante que contiene médula
ósea.
Se debe reconocer que no es un requerimiento o
limitación del procedimiento de la presente invención que las
células dendríticas inmaduras reaccionen con las células T del
donante precisamente como de describe en el presente documento, y
que pueden existir otros aspectos de la interacción entre las
células dendríticas inmaduras y las Células T del donante que están
implicadas, en conjunto o en parte, en la supresión de GVHD. Por
ejemplo, en ciertas circunstancias las células dendríticas
inmaduras pueden inhibir o incluso suprimir directamente las
Células T autorreactivas, en lugar de funcionar a través de las
Células T supresoras intermedias.
En otra realización de la presente invención,
después que la maduración de las células dendríticas se ha
interrumpido, las células dendríticas se tratan adicionalmente para
retirar cualquier célula dendrítica en la sangre tratada que pueden
haber madurado más allá de la fase deseada para supresión en GVHD.
Después de que la sangre se haya tratado para inducir la
diferenciación de monocitos, se incuban y se tratan para interrumpir
la maduración de las células dendríticas, las células dendríticas
se pasan a través de un medio para eliminar las células dendríticas
maduras. El medio muestra uno o más anticuerpos que se unirán de
manera selectiva a las moléculas mostradas por las células
dendríticas que han madurado más allá de la fase deseada para uso en
el tratamiento de GVHD.
De manera preferente, las células dendríticas se
pasan a través de una columna empaquetada. Las columna se puede
empaquetar con materiales, tales como perlas de resinas, que tienen
en su superficie uno o más anticuerpos que se unen de manera
selectiva a células dendríticas. Las células dendríticas maduras se
unen de manera selectiva a los anticuerpos, mientras las células
dendríticas inmaduras pasan a través de la columna, dando como
resultado una composición que tiene un alto porcentaje de células
dendríticas inmaduras que se pueden usar en los procedimientos de
la presente invención.
Como se ha indicado anteriormente, el
procedimiento de Transinmunización para inducir la diferenciación de
monocitos en las células dendríticas se ha descrito en general
previamente. Como se ha el uso del procedimiento de la presente
invención, el procedimiento de Transinmunización da como resultado
la producción de células dendríticas del receptor que se pueden
además tratar y usar para suprimir GVHD o rechazo de órganos o
tejidos trasplantados en los procedimientos descritos en el
presente documento, el procedimiento de Transinmunización
modificado se realiza mediante la obtención de una cantidad
extracorpórea de la sangre del receptor de trasplante y tratamiento
de la sangre para inducir la diferenciación de monocitos en las
células dendríticas inmaduras del receptor. Las células dendríticas
del receptor se tratan además posteriormente para interrumpir su
maduración en un estado en el que preferiblemente inducen la
supresión inmune, en lugar de las respuestas inmunes positivas que
se pueden producir por las células dendríticas. Como se ha descrito
anteriormente, los expertos en la técnica saben que la exposición
de las células dendríticas inmaduras a dosis apropiada de
irradiación \gamma interrumpirá la maduración de las células
dendríticas, mientras todavía las dejan funcionales. Otros
planteamientos para que se mantengan las células dendríticas del
receptor inmaduras, tal como exposición a fármacos citostáticos
(tales como, por ejemplo, mitomicina C o ciclofosfamida) o a ciertas
citoquinas (por ejemplo, IL-10), son también
conocidos y se pueden sustituir cuando sea apropiado por irradiación
\gamma. La invención no se limita a este aspecto, y se puede usar
cualquier procedimiento adecuado para interrumpir la maduración de
las células dendríticas sin destruir la funcionalidad de las
células.
La diferenciación de monocitos se puede inducir
mediante la exposición de monocitos contenidos en una cantidad
extracorpórea de la sangre del receptor de trasplante a perturbación
física, en particular a las fuerzas ejercidas sobre los monocitos
mediante su adhesión secuencial a y liberación de las superficies de
plástico a medida que fluyen a través de un canal de plástico
estrecho, tal como el canal de plástico estrecho en un dispositivo
de Fotoferesis convencional. En una realización preferida, un
concentrado de glóbulos blancos preparados a partir de una cantidad
extracorpórea de la sangre del receptor del trasplante de acuerdo
con la práctica convencional de leucaferesis que usa un aparato de
leucaferesis/Fotoferesis del tipo conocido por los expertos en la
técnica El concentrado de glóbulos blancos incluye monocitos,
linfocitos y algunos glóbulos rojos y plaquetas. Dos mil millones
de glóbulos blancos se pueden recoger de manera típica durante la
leucaferesis. Asumiendo que los monocitos comprenden entre
aproximadamente 2% y aproximadamente 50% del total de la población
total recogida de glóbulos blancos, aproximadamente 40 millones a
mil millones de monocitos están presentes en el concentrado de
glóbulos blancos. El porcentaje de monocitos mediano es
aproximadamente 20%, así de manera común aproximadamente 400
millones de monocitos estarán en el concentrado de glóbulos blancos
recogido mediante leucaferesis.
Después de separación por leucaferesis, la
diferenciación de monocitos se induce mediante bombeo del
concentrado de células sanguíneas a través de un dispositivo que
tiene una pluralidad de canales de plástico. De manera preferente,
los canales de plástico tienen un diámetro de entre aproximadamente
0,5 mm y 5,0 mm. De manera más preferente, se usa un aparato
convencional de Fotoferesis que tiene un diámetro de canal de 1 mm o
menos. La configuración del canal estrecho del Aparato de
Fotoferesis maximiza el área de superficie de plástico al que el
concentrado de células sanguíneas se expone a medida que fluye a
través del Aparato de Fotoferesis. Sin embargo, la invención no se
limita a este aspecto, y se puede usar cualquier dispositivo
adecuado que tenga canales de plástico para inducir la
diferenciación de monocitos. Por ejemplo, la cantidad de sangre
extracorpórea se puede pasar a través de una columna que contiene
perlas de plástico o algún otro dispositivo o medio para canalizar
el flujo a través de la columna. También, la cantidad de sangre
extracorpórea se puede provocar que fluya a través de los canales
de plástico por gravedad, mediante presión o mediante cualquier
otra técnica que provocaría que la sangre fluyera a través de los
canales de plástico.
Aunque la invención no está limitada a ningún
mecanismo particular de diferenciación de monocitos, se cree que
los monocitos en el concentrado de células sanguíneas están atraídos
a las paredes de los canales de plástico del Aparato de
Fotoferesis, y los monocitos se adhieren a las paredes de los
canales. El fluido que fluye a través del canal impone el compartir
fuerzas sobre los monocitos adheridos que provocan que los monocitos
adherentes transitoriamente e incompletamente se liberen de las
paredes de los canales de plástico. De acuerdo con lo anterior, a
medida que los monocitos pasan a través del Aparato de Fotoferesis,
pueden experimentar numerosos episodios de adherencia transitoria y
liberarse de las paredes de los canales de plástico. Estas fuerzas
físicas envían señales de activación a través de las membranas
celulares de monocitos, que da como resultado la inducción de la
diferenciación de monocitos en células dendríticas funcionales. La
evidencia preliminar sugiere que la interacción de
\beta-glicoproteína de monocito con la superficie
de plástico puede contribuir a la entrada de monocitos en la ruta
de maduración de las células dendríticas. Por lo tanto, puede ser
imposible inducir la maduración de monocito a célula dendrítica
mediante la interacción directa con la
P-glicoproteina de monocitos, sin el uso de un
sistema de flujo de plástico.
Después que se ha inducido la diferenciación de
monocitos a células dendríticas, la sangre tratada se incuba
durante un período de tiempo suficiente para permitir que las
células dendríticas se desarrollen hasta la fase deseada de madurez
antes de la interrupción de la maduración. La incubación de las
células dendríticas del receptor se realiza usando las técnicas
conocidas por los expertos en la técnica. En una realización
preferida, la incubación se realiza a aproximadamente 37 grados
centígrados en un incubador convencional que contiene un ambiente
gaseoso que tiene aproximadamente 5% de dióxido de carbono y
aproximadamente 95% de oxígeno, con solamente pequeñas cantidades
de otros gases.
La inducción de monocitos para formar las
células dendríticas mediante el procedimiento de flujo de adherencia
transitoria al plástico ofrece varias ventajas para el tratamiento
relacionado con los trasplantes de órganos o tejidos. Debido a que
todas las células dendríticas del receptor se forman a partir de los
monocitos contenidos en la sangre del receptor del trasplante
dentro de un corto período de tiempo, las células dendríticas del
receptor son todas de aproximadamente la misma edad. Mediante la
creación de las células dendríticas con un perfil de edad
relativamente estrecho, el procedimiento de Transinmunización
proporciona un número potenciado de células dendríticas inmaduras
del receptor que se pueden usar para suprimir respuestas del sistema
inmune seleccionado respuesta del sistema inmune. Debido a que las
células dendríticas inmaduras del receptor son deficientes en
ciertas moléculas de superficie coestimuladoras, tales como los de
la familia B7, envían señales supresoras a las células T sensibles
a antígeno con las que desarrollan el contacto célula a célula.
Debido a que las células dendríticas inmaduras del receptor
producidas durante el procedimiento de Transinmunización modificado
son todas de la misma edad, este planteamiento puede proporcionar
una abundancia de células dendríticas inmaduras del receptor
capaces de producir la supresión dominante de las reacciones inmunes
potentes diferente que puede provocar rechazo de los órganos
trasplantados.
Si se desea, la presentación de los antígenos
del receptor sobre la superficie de las células dendríticas del
receptor se puede potenciar mediante la carga de las células
dendríticas del receptor con Células T apoptópicas o necróticas
contenidas en la sangre del receptor. La apoptosis o necrosis se
induce en las células T contenidas en la sangre del receptor, las
células dendríticas del receptor y Células T apoptópicas o
necróticas se incuban conjuntamente durante un período de tiempo
suficiente para permitir que las células dendríticas fagociten las
células T apoptópicas, y las células dendríticas del receptor
inmaduras, cargadas con antígeno se pueden suprimir para suprimir
de manera selectiva GVHD o rechazo de trasplante de órgano. La
apoptosis, es decir muerte de las células programada, conduce a
mostrar sobre su superficie de la célula moribunda de las moléculas
de membrana para las que las células dendríticas inmaduras tienen
receptores, facilitando por lo tanto la ingestión de las células
moribundas (o sus fragmentos) y el procesamiento de sus antígenos
por las células dendríticas. De manera reciente, se ha reconocido
de manera general que los antígenos de las células que mueren por
necrosis rutinaria (así como sus fragmentos) también se pueden
internalizar y procesar por las células dendríticas. De acuerdo con
lo anterior, se debe entender que los procedimientos descritos en el
presente documento se pueden realizar usando células que se han
vuelto o bien apoptóticas o necróticas.
Las Células T contenidas en la cantidad
extracorpórea de la sangre del receptor se pueden volver o bien
apoptóticas o necróticas mediante cualquier procedimiento conocido
por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la apoptosis se puede
inducir mediante la exposición de las Células T a energía
ultravioleta, irradiación por rayos X o irradiación \gamma.
También, choque térmico, choque frío, presión hidrostática o
soluciones hipotónicas pueden dañar de manera letal las células T u
otras células en formas, tales como necrosis celular, que llevan a
su captación y procesamiento por las células dendríticas, de una
manera análoga para que también pueda activar el mismo fenómeno
immune. Si se desea, las combinaciones de estos procedimientos se
pueden usar para hacer las Células T apoptópicas o necróticas.
En una realización particularmente preferida,
las Células T en la cantidad extracorpórea de la sangre del
receptor se hacen apoptópicas en el Aparato de Fotoferesis ya que
los monocitos están inducidos para formar células dendríticas del
receptor por las fuerzas físicas experimentan a medida que fluyen a
través de canales de plástico estrechos en el Aparato de
Fotoferesis. Un agente que se puede activar por la luz capaz de
inducir apoptosis en las Células T se añade al concentrado de
células sanguíneas antes de pasar a través del Aparato de
Fotoferesis, y el concentrado de células sanguíneas se irradia a
medida que pasa a través del Aparato de Fotoferesis para hacer que
las Células T apoptóticas. Haciendo que las Células T apoptópicas en
el Aparato de Fotoferesis, estas células están inmediatamente
disponibles para que sean fagotizadas a medida que los monocitos se
diferencian para formar células dendríticas. Este procedimiento de
tratamiento de la sangre de inducir de manera silmultánea la
diferenciación de monocitos y apoptosis de
Células T contenidas en la sangre se ha descrito en detalle en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 10/217.856.
Células T contenidas en la sangre se ha descrito en detalle en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 10/217.856.
En otra realización de la invención, se
proporciona un procedimiento para suprimir la respuesta inmune de
un individuo que recibe un trasplante de un órgano o tejido de una
persona diferente. Una cantidad de sangre extracorpórea del
receptor de trasplante propuesto se trata usando el procedimiento de
Transinmunización modificado descrito anteriormente para inducir la
diferenciación de monocitos de sangre en las células dendríticas del
receptor.
Una cantidad de sangre extracorpórea de
leucocitos sanguíneos se obtiene del donante de trasplante
propuesto. Los leucocitos de donante se pueden obtener mediante la
realización de leucaferesis convencional en una cantidad de sangre
extracorpórea obtenida del donante de trasplante. Los leucocitos del
donante se dañan de tal manera que se vuelven apoptópicas (muerte
de células programada experimentada) o se hacen necróticas. Los
leucocitos del donante se pueden dañar usando cualquier técnica
conocida por los expertos en la técnica, tal como por ejemplo
mediante irradiación de los leucocitos del donante con irradiación
\gamma, o mediante la exposición de leucocitos del donante
psoralen activado por ultravioleta o porfirinas activadas por luz
visible, seguido de exposición a la luz, tal como en un dispositivo
de Fotoferesis como se ha descrito anteriormente. Como alternativa,
los leucocitos del donante se pueden dañar mediante fármacos
citostáticos, tales como mitomicina C o ciclofosfamida o mediante
fuerzas físicas, tal como presión hidrostática.
Las células dendríticas inmaduras del receptor y
los leucocitos del donante inactivados se combinan y se incuban
conjuntamente durante un período de tiempo suficiente para permitir
que las células dendríticas del receptor para procesar los
leucocitos del donante inactivados y presentar antígenos de las
Células T del donante en la superficie de las células dendríticas
del receptor. De manera preferente, las células dendríticas del
receptor y leucocitos apoptópicos del donante se incuban de manera
conjunta durante un período de tiempo de 12 a 24 horas. Se pueden
usar tiempos de incubación o más largos o más cortos, siempre que el
tiempo de incubación sea suficiente para permitir que una cantidad
sustancial de las células dendríticas del receptor procesen los
leucocitos apoptópicos del donante. Las células dendríticas del
receptor y los leucocitos apoptópicos del donante se incuban
conjuntamente usando un equipo y condiciones de incubación de
células convencional. Preferentemente, la incubación se realiza a
aproximadamente 37 grados centígrados, en un incubador que contiene
aproximadamente 5% de dióxido de carbono y aproximadamente 95% de
oxígeno.
Después del período de incubación conjunta, que
ha permitido que la carga de las células dendríticas inmaduras
recientemente formadas con antígenos de tejido donante, la
maduración de las células dendríticas del receptor se interrumpe en
una fase inmadura. Estas células dendríticas inmaduras, que llevan
sobre su superficie antígenos derivados de leucocitos del donante y
que son típicos del tipo de tejido del donante, funcionarán (debido
a su deficiencia en moléculas coestimuladoras) para inactivar o
eliminar las células T anti-donante del receptor
capaces de atacar el órgano del donante trasplantado. La maduración
de las células dendríticas se interrumpe usando técnicas conocidas
por los expertos en la técnica, tales como las técnicas descritas
anteriormente.
Las células dendríticas inmaduras del receptor
inmaduras cargadas con antígeno del donante se administran después
al receptor del trasplante propuesto. Las células dendríticas del
receptor interactuarán con las células T del receptor que se
programarían de otra manera para atacar el órgano o tejido
trasplantado. Debido a que las células dendríticas del receptor
presentan antígenos característicos del donante, las células
dendríticas del receptor inactivarán o eliminarán las Células T del
receptor anti-donante del receptor, que por lo tanto
no proliferarán y no atacarán al órgano o tejido trasplantado que
muestra los antígenos del donante. Esto reducirá o eliminará el
ataque del sistema inmune del receptor contra el órgano o tejido
trasplantado, reduciendo o eliminando por lo tanto la necesidad de
fármacos inmunosupresores.
Claims (9)
1. Un procedimiento para preparar una
composición para su uso en la supresión de la enfermedad del injerto
contra el huésped en un individuo que recibe una preparación de
trasplante, que comprende las etapas de:
(a) tratar una cantidad de sangre extracorpórea
del receptor candidato de trasplante provocando que la sangre fluya
a través de un aparato que tiene canales de plástico para inducir
que los monocitos contenidos en la sangre se diferencien en células
dendríticas
(b) tratar las células dendríticas para
interrumpir la maduración de las células dendríticas en una fase en
la que las células dendríticas inducen la supresión de una respuesta
del sistema inmune;
(c) tratar las células dendríticas después que
se haya interrumpido la maduración para eliminar las células
dendríticas que muestran antígenos característicos de las células
dendríticas maduras;
(d) combinar las células dendríticas con una
preparación de trasplante derivada del donante del trasplante
propuesto;
(e) incubar de manera conjunta las células
dendríticas del receptor propuesto con la preparación de trasplante
del donante de trasplante; y
(f) preparar un medicamento para administrar las
células dendríticas incubadas conjuntamente y preparación del
trasplante al receptor candidato de trasplante.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la etapa de tratamiento de una cantidad de sangre
extracorpórea del receptor candidato de trasplante comprende
provocar que la sangre fluya a través de un aparato que tiene
canales de plástico con un diámetro de entre, aproximadamente 0,5 mm
y aproximadamente 5,0 mm.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la etapa de tratamiento de una cantidad de sangre
extracorpórea del receptor candidato de trasplante se realiza en un
aparato de Fotoferesis.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que las etapas de tratamiento de las células dendríticas para
interrumpir la maduración de las células dendríticas comprenden una
de las siguientes:
(a) irradiar las células dendríticas con
irradiación gamma;
(b) exponer las células dendríticas a un fármaco
cistostático, de manera preferente seleccionado entre mitomicina C y
ciclofosfamida.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la etapa de tratamiento de las células dendríticas para
interrumpir la maduración de las células dendríticas comprende
exponer las células dendríticas a una citoquina
IL-10.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que las células dendríticas y la preparación de trasplante se
incuban conjuntamente durante un período de tiempo de entre
aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 horas.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en
el que las células dendríticas y la preparación de trasplante o las
células dendríticas y los leucocitos de sangre inactivados se
incuban conjuntamente a una temperatura de aproximadamente 37
grados centígrados en una atmósfera gaseosa que comprende
aproximadamente 5% de dióxido de carbono y aproximadamente 95% de
oxígeno.
8. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que las células dendríticas se tratan después que la maduración
se haya interrumpido, provocando que las células dendríticas fluyan
a través de una columna empaquetada.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en
el que la columna empaquetada contiene perlas de resina recubiertas
con anticuerpos monoclonales que se unen de manera selectiva a
antígenos mostrados por las células dendríticas maduras.
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