ES2334569T3 - Derivados ciclicos como moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas. - Google Patents

Derivados ciclicos como moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas. Download PDF

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Robert J. Cherney
Percy Carter
John V. Duncia
Daniel S. Gardner
Joseph B. Santella
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo B es un grupo ciclohexilo; estando el anillo B sustituido con 0-1 R5; X se selecciona de O o S; Z se selecciona de un enlace, -NR8C(O)-, -NR8C(S)-, -NR8C(O)NH-, -NR8C(S)NH-, -NR8SO2-, -NR8SO2NH-, -C(O)NR8-, -OC(O)NR8-, -NR8C(O)O-, -(CR15R15)1-, -CR14=CR14-, -CR15R15C(O)-, -C(O)CR15R15-, CR15R15C(=N-OR16)-, -O-CR14R14-, -CR14R14-O-, -O-, -NR9-, -NR9-CR14R14-, -CR14R14-NR9-, -S(O)p-, -S(O)p- CR14R14-, -CR14R14-S(O)p- y -S(O)p-NR9-; en la que ni Z ni R13 están conectados a un átomo de carbono marcado (b); el enlace (a) es un enlace sencillo o doble; alternativamente, cuando n es igual a 2, dos átomos marcados (b) pueden unirse por un doble enlace; E se selecciona de -S(O)pCHRe-, -CHReNRe-, -C(O)-NRe-, -NReC(O)NRe-, -SO2-NRe- y -NReSO2NRe-; Re se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3; R1 se selecciona de un grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R6 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R6; R2 se selecciona de un grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R7 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R7; R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, =O, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CRR)rOH, (CRR)rSH, (CRR)rOR5d, (CRR)rSR5d, (CRR)rNR5aR5a, (CRR)rN(O)R5aR5a, N3, (CRR)rC(O)OH, (CRR)rC(O)R5b, (CRR)rC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)R5b, (CRR)rOC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)OR5d, (CRR)rNR5aC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)H, (CRR)rC(O)OR5d, (CRR)rOC(O)R5b, (CRR)rS(O)pR5b, (CRR)rS(O)2NR5aR5a, (CRR)rNR5aS(O)2R5b, (CRR)rNR5aS(O)2NR5aR5a, haloalquilo C1-6, un residuo (CRR)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R5c y un sistema (CRR)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R5c; R5a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R5g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, un residuo (CH2)r- carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R5e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R5e; R5b, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-2 R5e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R5e; R5c, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, (CF2)rCF3, NO2, CN, (CH2)rNR5fR5f, (CH2)rOH, (CH2)rO-alquilo C1-4, (CH2)rS-alquilo C1-4, (CH2)r C(O)OH, (CH2)rC(O)R5b, (CH2)rC(O)NR5fR5f, (CH2)rOC(O)NR5fR5f, (CH2)rNR5fC(O)R5b, (CH2)rC(O)O-alquilo C1-4, (CH2)rNR5fC(O)O-alquilo C1-4, (CH2)rOC(O)R5b, (CH2)rC(=NR5f)NR5fR5f, (CH2)rS(O)pR5b, (CH2)r NHC(=NR5f)NR5fR5f, (CH2)rS(O)2NR5fR5f, (CH2)rNR5fS(O)2R5b y (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 R5e; R5d, en cada aparición, se selecciona de metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e y un residuo carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R5e; R5e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR5fR5f y (CH2)r-fenilo; R5f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; R5g se selecciona independientemente de -C(O)R5b, -C(O)OR5d, -C(O)NR5fR5f, -CN y (CH2)r-fenilo; R, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con R5e, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r- cicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con R5e; R6, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR''R'')rNR6aR6a, (CR''R'')rOH, (CR''R'')rO(CR''R'')rR6d, (CR''R'')rSH, (CR''R'')rC(O)H, (CR''R'')rS(CR''R'')rR6d, (CR''R'')rSC(O)(CR''R'')rR6b, (CR''R'')rC(O)OH, (CR''R'')rC(O)(CR''R'')rR6b, (CR''R'')rNR6aR6a, (CR''R'')rC(O)NR6aR6a, (CR''R'')rNR6fC(O)(CR''R'')rR6b, (CR''R'')rC(O)O(CR''R'')rR6d, (CR''R'')rOC(O)(CR''R'')rR6b, (CR''R'')rOC(O)NR6a(CR''R'')rR6d, (CR''R'')rNR6aC(O)NR6a(CR''R'')rR6d, (CR''R'')rNR6aC(S)NR6a(CR''R'')rR6d, (CR''R'')rNR6fC(O)O(CR''R'')rR6b, (CR''R'')rC(=NR6f)NR6aR6a, (CR''R'')rNHC(=NR6f)NR6fR6f, (CR''R'')rS(O)p(CR''R'')rR6b, (CR''R'')rS(O)2NR6aR6a, (CR''R'')rNR6fS(O)2NR6aR6a, (CR''R'')rNR6fS(O)2(CR''R'')rR6b, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 R'', alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R'', (CR''R'')r-fenilo sustituido con 0-3 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R6e; alternativamente, dos R6 en átomos adyacentes en R1 pueden unirse para formar un acetal cíclico; R6a, en cada aparición, se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R6g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R6e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R6e; R6b, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R6e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, un residuo (CH2)-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R6e; R6d, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e; alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R6e, haloalquilo C2-4, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R6e, R6e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR6fR6f y (CH2)r- fenilo; R6f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6 y fenilo; R6g se selecciona independientemente de -C(O)R6b, -C(O)OR6d, -C(O)NR6fR6f y (CH2)r-fenilo; R7, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR''R'')rNR7aR7a, (CR''R'')rOH, (CR''R'')rO(CR''R'')rR7d, (CR''R'')rSH, (CR''R'')rC(O)H, (CR''R'')rS(CR''R'')rR7d, (CR''R'')rC(O)OH, (CR''R'')rC(O)(CR''R'')rR7b, (CR''R'')rC(O)NR7aR7a, (CR''R'')rNR7fC(O)(CR''R'')rR7b, (CR''R'')rC(O)O(CR''R'')rR7d, (CR''R'')rOC(O)(CR''R'')rR7b, (CR''R'')rOC(O)NR7a(CR''R'')rR7a, (CR''R'')rNR7aC(O)NR7a(CR''R'')rR7a. (CR''R'')rNR7fC(O)O(CR''R'')rR7d, (CR''R'')rC(=NR7f)NR7aR7a, (CR''R'')rNHC(=NR7f)NR7fR7f, (CR''R'')rS(O)p(CR''R'')rR7b, (CR''R'')rS(O)2NR7aR7a, (CR''R'')rNR7aS(O)2NR7aR7a, (CR''R'')rNR7fS(O)2(CR''R'')rR7b, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 R'', alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R'', (CR''R'')r residuo carbocíclico C3-10 y (CR''R'')r-fenilo sustituido con 0-3 R7e; alternativamente, dos R7 en átomos adyacentes en R2 pueden unirse para formar un acetal cíclico; R7a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R7g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R7e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, un residuo (CH2)r- carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R7e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R7e; R7b, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, un residuo (CH2)-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 R7e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R7e; R7d, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, metilo, CF3, haloalquilo C2-4, alquilo C2-5 sustituido con 0-3 R7e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R7e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R7e; R7e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, C(O)O-alquilo C1-5, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR7fR7f y (CH2)r-fenilo; R7f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6 y fenilo; R7g se selecciona independientemente de -C(O)R7b, -C(O)OR7d, -C(O)NR7fR7f y (CH2)r-fenilo; R'', en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con R6e, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r- cicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con R6e; R8 se selecciona de H, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-4; R9 se selecciona de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, -C(O)H y -C(O)-alquilo C1-4; R10 es H; R11 se selecciona de H, alquilo C1-4, (CHR)qOH, (CHR)qSH, (CHR)qOR11d, (CHR)qS(O)pR11d, (CHR)rC(O)R11b, (CHR)rNR11aR11a, (CHR)rC(O)NR11aR11a, (CHR)rC(O)NR11aOR11d, (CHR)qNR11aC(O)R11b, (CHR)q NR11aC(O)OR11d, (CHR)qOC(O)NR11aR11a, (CHR)rC(O)OR11d, un residuo (CHR)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 R11e y un sistema (CHR)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R11e; R11a, en cada aparición, se selecciona in

Description

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Derivados cíclicos como moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere, en general, a moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y al uso de los mismos como agentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y autoinmunitarias y, en particular, asma, artritis reumatoide, aterosclerosis 
\hbox{y esclerosis múltiple, a procedimientos de
formación y a productos  intermedios de los mismos.}
Antecedentes de la invención
Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas de peso molecular 6-15 kDa que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (revisado en: Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445 y Rollins, Blood 1997, 90, 909-928). Hay dos clases principales de quimiocinas, CXC y CC, dependiendo de si las dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos están separadas por un único aminoácido (CXC) o son adyacentes (CC). Las quimiocinas CXC, tales como interleucina-8 (IL-8), proteína 2 activadora de neutrófilos (NAP-2) y proteína de actividad estimuladora del crecimiento de melanoma (MGSA) son quimiotácticas principalmente para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, tales como RANTES, MIP-1\alpha'' MIP-1\beta, las proteínas quimiotácticas de monocito (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotaxinas (-1 y -2) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas y basófilos. También existen las quimiocinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimiocinas C) y fractalcina (una quimiocina CX_{3}C) que no se encuentra en ninguna de las subfamilias principales de quimiocinas.
Las quimiocinas se unen a receptores de superficie de células específicas que pertenecen a la familia de las proteínas de siete dominios transmembrana acopladas a la proteína G (revisado en: Horuk, Trends Pharm. Sci. 1994, 15, 159-165) que se denominan "receptores de quimiocinas". Con la unión de sus ligandos relacionados, los receptores de quimiocinas transducen una señal intracelular mediante las proteínas G trímeras asociadas, produciéndose, entre otras respuestas, un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, cambios en la forma de la célula, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación y promoción de la migración de células. Hay al menos diez receptores de quimiocinas humanos que se unen o responden a quimiocinas CC con el siguiente patrón característico (revisado en Zlotnik y Oshie Immunity 2000, 12, 121): CCR-1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-1\alpha, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch y col., Cell 1993, 72, 415-425, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2B" o "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2752-2756, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") [eotaxina-1, eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [TARC, MDC] (Power y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 19495-19500, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5") [MIP-1\alpha, RANTES, MIP-1\beta] (Sanson y col., Biochemistry 1996, 35, 3362-3367); CCR-6 (o "CKR-6" o "CC-CKR-6") [LARC] (Baba y col., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898); CCR-7 (o "CKR-7" o "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie y col. J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 634-644); CCR-8 (o "CKR-8" o "CC-CKR-8") [I-309] (Napolitano y col. J. Immunol. 1996, 157, 2759-2763); CCR-10 (o "CKR-10" o "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini y col., DNA and Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256); y CCR-11 [MCP-1, MCP-2 y MCP-4] (Schweickert y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 90550).
Además de los receptores de quimiocinas de mamíferos, se ha mostrado que los citomegalovirus, los herpesvirus y los poxvirus de mamíferos expresan en células infectadas proteínas con las propiedades de unión de receptores de quimiocinas (revisado en: Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 1997, 8, 741-748). Las quimiocinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden producir la rápida movilización del calcio mediante estos receptores viralmente codificados. La expresión de receptores puede ser permisiva para la infección permitiendo la subversión de la supervisión y la respuesta normal del sistema inmunitario a la infección. Adicionalmente, los receptores de quimiocinas humanos, tales como CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8, pueden actuar de correceptores para la infección de células de mamíferos por microbios como con, por ejemplo, los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Las quimiocinas y sus receptores relacionados participan como importantes mediadores de trastornos y enfermedades inflamatorios, infecciosos e inmunoreguladores que incluyen asma y enfermedades alérgicas, además de patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y aterosclerosis (revisado en: P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi y col., Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders y Tarby, Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack y Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174). Por ejemplo, la quimiocina quimioatrayente-1 de monocitos (MCP-1) y su receptor el receptor 2 de quimiocinas CC (CCR-2) desempeñan una función fundamental en la atracción de leucocitos a sitios de inflamación y posteriormente en la activación de estas células. Cuando la quimiocina MCP-1 se une a CCR-2, induce un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación celular y la promoción de la migración de leucocitos. La demonstración de la importancia de la interacción MCP-1/CCR-2 se ha proporcionado por experimentos con ratones genéticamente modificados. Los ratones MCP-1 -/- tenían números normales de leucocitos y macrófagos, pero no pudieron reclutar monocitos a sitios de inflamación después de varios tipos diferentes de exposición inmunitaria (Bao Lu y col., J. Exp. Med. 1998, 187, 601). Asimismo, los ratones de CCR-2 -/no pudieron reclutar monocitos ni producir interferón-\gamma cuando se expusieron a diversos agentes exógenos; además, los leucocitos de ratones que carecen de CCR-2 no migraron en respuesta a MCP-1 (Landin Boring y col., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2552), demostrándose así la especificidad de la interacción MCP-1/CCR-2. Otros dos grupos han informado independientemente de resultados equivalentes con diferentes cepas de ratones CCR-2 -/- (William A. Kuziel y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 12053, y Takao Kurihara y col., J. Exp. Med. 1997, 186, 1757). La viabilidad y la salud generalmente normal de los animales MCP-1 -/- y CCR-2 -/- es notable porque la interrupción de la interacción MCP-1/CCR-2 no induce crisis fisiológica. Considerados juntos, estos datos llevan a la conclusión de que las moléculas que bloquean las acciones de MCP-1 serían útiles en el tratamiento de varios trastornos inflamatorios y autoinmunitarios. Esta hipótesis se ha validado ahora en varios modelos de enfermedad en animales diferentes, como se describe más adelante.
Se sabe que la MCP-1 está regulada por incremento en pacientes con artritis reumatoide (Alisa Koch y col., J. Clin. Invest. 1992, 90, 772 - 779). Además, varios estudios han demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de artritis reumatoide. Recientemente se mostró que una vacuna de ADN que codificaba MCP-1 mejoraba la poliartritis crónica inducida por adyuvantes en ratas (Sawsan Youssef y col., J. Clin. Invest. 2000, 106, 361). Asimismo, los síntomas de enfermedades inflamatorias podrían controlarse mediante la administración directa de anticuerpos para MCP-1 a ratas con artritis inducida por colágeno (Hiroomi Ogata y col., J. Patol. 1997, 182, 106), o artritis inducida por la pared de células estreptocócicas (Ralph C. Schimmer y col., J. Immunol. 1998, 160, 1466). Quizás más significativo, se mostró que un antagonista de péptido de MCP-1, MCP-1(9-76) prevenía tanto la aparición de la enfermedad como reducía los síntomas de enfermedad (dependiendo del tiempo de administración) en el modelo de ratón MRL-lpr de artritis (Jiang-Hong Gong y col., J. Exp. Med. 1997, 186, 131).
Se sabe que la MCP-1 está regulada por incremento en lesiones ateroscleróticas, y se ha mostrado que los niveles en circulación de MCP-1 se reducen mediante el tratamiento con agentes terapéuticos, desempeña una función en la progresión de la enfermedad (Abdolreza Rezaie-Majd y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 1194 - 1199). Cuatro estudios clave han demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de aterosclerosis. Por ejemplo, cuando ratones MCP-1 -/- se aparearon con ratones deficientes en receptores de LDL, se observó una reducción del 83% en la deposición de lípido aórtico (Long Gu y col., Mol. Cell 1998, 2, 275). Similarmente, cuando la MCP-1 se amputó genéticamente de ratones que ya sobreexpresaban apolipoproteína B humana, los ratones resultantes se protegieron de la formación de lesión aterosclerótica respecto a los ratones de control MCP-1 +/+ apoB (Jennifa Gosling y col., J. Clin. Invest. 1999, 103, 773). Asimismo, cuando los ratones de CCR-2 -/se cruzaron con ratones apolipoproteína E -/-, se observó una disminución significativa en la incidencia de lesiones ateroscleróticas (Landin Boring y col., Nature 1998, 394, 894). Finalmente, cuando a los ratones apolipoproteína E -/- se les administra un gen que codifica un antagonista de péptido de CCR2, entonces el tamaño de la lesión disminuye y aumenta la estabilidad de placas (W. Ni y col., Circulation 2001, 103, 2096 - 2101).
Se sabe que la MCP-1 está regulada por incremento en esclerosis múltiple humana y se ha mostrado que la terapia eficaz con interferón b-1b reduce la expresión de MCP-1 en células mononucleares de la sangre periférica sugiriendo que la MCP-1 desempeña una función en la progresión de enfermedad (Carla Iarlori y col., J. Neuroimmunol. 2002, 123, 170 - 179). Otros estudios han demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR-2 en el tratamiento de esclerosis múltiple; todos estos estudios se han demostrado en encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), el modelo animal convencional para esclerosis múltiple. La administración de anticuerpos para MCP-1 a animales con EAE disminuyó significativamente la recaída de la enfermedad (K. J. Kennedy y col., J. Neuroimmunol. 1998, 92, 98). Además, dos informes recientes han mostrado ahora que los ratones CCR-2 -/- son resistentes a EAE (Brian T. Fife y col., J. Exp. Med. 2000, 192, 899; Leonid Izikson y col., J. Exp. Med. 2000, 192, 1075).
Se sabe que la MCP-1 está regulada por incremento en pacientes que desarrollan el síndrome de bronquiolitis obliterante después del trasplante de pulmón (Martine Reynaud-Gaubert y col., J. de Heart and Lung Transplant. 2002, 21, 721 - 730; John Belperio y col., J. Clin. Invest. 2001, 108, 547 - 556). En un modelo murino de síndrome de bronquiolitis obliterante, la administración de un anticuerpo para MCP-1 condujo a la atenuación de la obstrucción de las vías respiratorias; asimismo, ratones CCR2 -/- fueron resistentes a la obstrucción de las vías respiratorias en este mismo modelo (John Belperio y col., J. Clin. Invest. 2001, 108, 547 - 556). Estos datos sugieren que el antagonismo de MCP-1/CCR2 puede ser beneficioso en el tratamiento de rechazo de órganos tras trasplante.
Otros estudios han demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de asma. El secuestro de MCP-1 con un anticuerpo neutralizante en ratones expuestos a ovoalbúmina produjo una disminución marcada en la hiperreactividad e inflamación bronquiales (Jose-Angel Gonzalo y col., J. Exp. Med. 1998, 188, 157). Demostró ser posible reducir la inflamación alérgica de las vías respiratorias en ratones expuestos a huevos de Schistosoma mansoni mediante la administración de anticuerpos para MCP-1 (Nicholas W. Lukacs y col., J. Immunol. 1997, 158, 4398). Coherentemente con esto, los ratones MCP-1 -/- mostraron una respuesta reducida a la exposición a huevo de Schistosoma mansoni (Bao Lu y col., J. Exp. Med. 1998, 187, 601).
Otros estudios han demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de enfermedad renal. La administración de anticuerpos para MCP-1 en un modelo murino de glomerulonefritis produjo una disminución marcada en la formación de medias lunas glomerulares y la deposición de colágeno de tipo I (Clare M. Lloyd y col., J. Exp. Med. 1997, 185, 1371). Además, ratones MCP-1 -/- con nefritis por suero nefrotóxico inducida mostraron significativamente menos lesión tubular que sus homólogos MCP-1 +/+ (Gregory H. Tesch y col., J. Clin. Invest. 1999, 103, 73).
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\global\parskip1.000000\baselineskip
Un estudio ha demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico. El cruce de ratones MCP-1 -/- con ratones de MRL-FAS^{1pr} - estos últimos tienen una enfermedad autoinmunitaria mortal que es análoga al lupus eritematoso sistémico humano - produjo ratones que tenían menos enfermedad y una mayor supervivencia que los ratones MRL-FAS^{1pr} de tipo salvaje (Gregory H. Tesch y col., J. Exp. Med. 1999, 190, 1813).
Un estudio ha demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de colitis. Los ratones CCR-2 -/- se protegieron de los efectos de la colitis inducida por dextrano-sulfato de sodio (Pietro G. Andres y col., J. Immunol. 2000, 164, 6303).
Un estudio ha demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de alveolitis. Cuando ratas con lesión pulmonar inducida por el inmunocomplejo IgA se trataron intravenosamente con anticuerpos producidos contra rata MCP-1 (JE), los síntomas de alveolitis se aliviaron parcialmente (Michael L. Jones y col., J. Immunol. 1992, 149, 2147).
Un estudio ha demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de cáncer. Cuando ratones inmunodeficientes que tenían células de carcinoma de mama humano se trataron con un anticuerpo anti-MCP-1, se observaron la inhibición de las micrometástatis de pulmón y el aumento en la supervivencia (Rosalba Salcedo y col., Sangre 2000, 96, 34 - 40).
Un estudio ha demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de reestenosis. Los ratones deficientes en CCR2 mostraron reducciones en el área de la íntima y en la relación íntima/medios (respecto a los compañeros de jaula de tipo salvaje) después de lesión de la arteria femoral (Merce Roque y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 554 - 559).
Otros estudios han proporcionado pruebas de que la MCP-1 está sobreexpresada en diversos estados de enfermedad no mencionados anteriormente. Estos informes proporcionan pruebas correlativas de que los antagonistas de MCP-1 podrían ser productos terapéuticos útiles para tales enfermedades. Dos informes describieron la sobreexpresión de MCP-1 en las células de epitelio intestinal y la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino (H. C. Reinecker y col., Gastroenterology 1995, 108, 40, y Michael C. Grimm y col., J. Leukoc. Biol. 1996, 59, 804). Dos informes describen la sobreexpresión de MCP-1 en ratas con traumatismo cerebral inducido (J. S. King y col., J. Neuroimmunol. 1994, 56, 127, y Joan W. Berman y col., J. Immunol. 1996, 156, 3017). Otro estudio ha demostrado la sobreexpresión de MCP-1 en aloinjertos cardíacos de roedores sugiriendo una función para MCP-1 en la patogénesis de arteriosclerosis de trasplante (Mary E. Russell y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 6086). Se ha observado la sobreexpresión de MCP-1 en las células endoteliales de pulmón de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (Harry N. Antoniades y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5371). Similarmente, se ha observado la sobreexpresión de MCP-1 en la piel de pacientes con psoriasis (M. Deleuran y col., J. Dermatol. Sci. 1996, 13, 228, y R. Gillitzer y col., J. Invest. Dermatol. 1993, 101, 127). Finalmente, un informe reciente ha mostrado que la MCP-1 está sobreexpresada en los cerebros y el líquido cefalorraquídeo de pacientes con demencia asociada a VIH-1 (Alfredo Garzino-Demo, documento WO 99/46991).
También debe observarse que la CCR-2 participa como correceptor para algunas cepas de VIH (B. J. Doranz y col., Cell 1996, 85, 1149). También se ha determinado que el uso de CCR-2 como un correceptor de VIH puede guardar relación con la progresión de enfermedad (Ruth I. Connor y col., J. Exp. Med. 1997, 185, 621). Este hallazgo es coherente con el reciente hallazgo de que la presencia de un mutante de CCR-2, CCR2-64I, guarda una relación positiva con la aparición retardada de VIH en la población humana (Michael W. Smith y col., Science 1997, 277, 959). Aunque la MCP-1 no participa en estos procesos, puede ser que los antagonistas de MCP-1 que actúan mediante la unión a CCR-2 puedan tener efectos terapéuticos beneficiosos en el retardo de la progresión de enfermedad a SIDA en pacientes infectados por VIH.
Recientemente, varios grupos han descrito el desarrollo de antagonistas de moléculas pequeñas de MCP-1 (revisado en: Bharat K. Trivedi y col., Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191). Trabajadores de Teijen y Combichem informaron del uso de aminas cíclicas (A) como antagonistas de MCP-1 (Tatsuki Shiota y col., documento WO 99/25686; Tatsuki Shiota y col., documento WO 00/69815) y MIP-1\alpha (Christine Tarby y Wilna Moree, documento WO 00/69820). Estos compuestos se diferencian de los de la presente invención (I) por el requisito de la agrupación de amina cíclica central.
1 
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Trabajadores de Bristol-Myers Squibb han informado del uso de diaminas acíclicas (B) como antagonistas de MCP-1 (Percy Carter y Robert Cherney, documento WO-02/50019).
2
Trabajadores de Bristol-Myers Squibb han informado del uso de diaminas cíclicas (C) como antagonistas de MCP-1 (Robert Cherney, documento WO-02/060859).
3
Trabajadores de Pfizer han informado del uso de diaminas bicíclicas (D) como antagonistas de MCP-1 (Roberto Colon-Cruz y col., documento WO-02/070523).
4
Varios grupos distintos también han descrito el desarrollo de antagonistas de moléculas pequeñas de la interacción MCP-1/CCR-2. Hasta la fecha, las indolopiperidinas (Ian T. Forbes y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1803), las espiropiperidinas (Tara Mirzadegan y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 25562), las aminas cuaternarias (Masanori Baba y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 5698), los indoles sustituidos en 2 (Alan Faull y Jason Kettle, documento WO 00/46196; Andrew John Barker y col., documento WO 99/07351; Andrew John Barker y col., documento WO 99/07678), los derivados de pirazolona (Janak Khimchand Padia y col., patente de EE.UU. 6.011.052, 2000), los bencimidazoles sustituidos en 2 (David Thomas Connor y col., documento WO 98/06703), las N,N-dialquilhomopiperazinas (T. Shiota y col., documento WO 97/44329), los pirroles bicíclicos (Andrew J. Barker y col., documento WO 99/40913 y Andrew J. Barker y col., documento WO 99/40914) y las 5-arilpentadienamidas (K. G. Carson y col., Cambridge Health Tech Institute Chemokine Symposium, McLean, VA, USA, 1999) se han informado todas como antagonistas de MCP-1.
Los anteriores compuestos de referencia se diferencian fácilmente estructuralmente a partir de la presente invención en virtud de diferencias sustanciales en la funcionalidad terminal, la funcionalidad de unión o la funcionalidad del núcleo. La técnica anterior no desvela ni sugiere la combinación única de fragmentos estructurales que se encarna en los novedosos compuestos descritos en este documento. Además, la técnica anterior no desvela ni sugiere que los compuestos de la presente invención sean antagonistas de MCP-1.
Debe observarse que la CCR-2 también es el receptor para las quimiocinas MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5 (Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445). Debido a que los nuevos compuestos de fórmula (I) descritos en este documento antagonizan la MCP-1 mediante la unión al receptor de CCR-2, puede ser que estos compuestos de fórmula (I) también sean antagonistas eficaces de las acciones de MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5 que están mediadas por CCR-2. Por consiguiente, cuando en este documento se hace referencia a "antagonismo de MCP-1", debe asumirse que esto es equivalente a "antagonismo de la estimulación de quimiocinas de CCR2-2".
Resumen de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona novedosos antagonistas o agonistas/antagonistas parciales de la actividad de receptores de MCP-1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple y aterosclerosis.
La presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
La presente invención proporciona derivados cíclicos novedosos para uso en terapia.
La presente invención proporciona el uso de derivados cíclicos novedosos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
También se desvelan procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención, y productos intermedios de los mismos.
Estas y otras características de la invención, que serán evidentes durante la siguiente descripción detallada, han sido logradas por el descubrimiento de los inventores de que los compuestos de fórmula (I):
5
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que B, E, Z, m, n, s, el carbono b, el enlace (a), R^{1}, R^{2}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} se definen más adelante, son moduladores eficaces de la actividad de quimiocinas.
Descripción detallada de realizaciones de la presente invención
[1] Por tanto, en otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I):
6
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
\vocalinvisible
\textoinvisible
el anillo B es un grupo ciclohexilo; estando el anillo B sustituido con 0-1 R^{5};
X
se selecciona de O o S;
Z
se selecciona de un enlace, -NR^{8}C(O)-, -NR^{8}C(S)-, -NR^{8}C(O)NH-, -NR^{8}C(S)NH-, -NR^{8}SO_{2}-, -NR^{8} SO_{2}NH-, -C(O)NR^{8}-, -OC(O)NR^{8}-, -NR^{8}C(O)O-, -(CR^{15}R^{15})_{1}-, -CR^{14}=CR^{14}, -CR^{15}R^{15}C(O)-, -C(O)CR^{15}R^{15}-, CR^{15}R^{15}C(=N-OR^{16})-, -O-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-O-, -O-, -NR^{9}-, -NR^{9}-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-NR^{9}-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-S(O)_{p}- y -S(O)_{p}-NR^{9}-;
en la que ni Z ni R^{13} están conectados a un átomo de carbono marcado (b);
el enlace (a) es un enlace sencillo o doble;
alternativamente, cuando n es igual a 2, dos átomos marcados (b) pueden unirse por un doble enlace;
E
se selecciona de -S(O)_{p}CHR^{e}-, -CHR^{e}NR^{e}-, -C(O)-NR^{e}-, -NR^{e}C(O)NR^{e}-, -SO_{2}-NR^{e}- y -NR^{e}SO_{2}NR^{e}-;
R^{e}
se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-3};
R^{1}
se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-5 R^{6} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6};
R^{2}
se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-5 R^{7} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7};
R^{5},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, =O, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CRR)_{r}OH, (CRR)_{r}SH, (CRR)_{r}OR^{5d}, (CRR)_{r}SR^{5d}, (CRR)_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}N(\rightarrowO)R^{5a}R^{5a}, N_{3}, (CRR)_{r}C(O)OH, (CRR)_{r}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}OC(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)H, (CRR)_{r}C(O)OR^{5d}, (CRR)_{r}OC(O)R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{p} R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{2}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}S(O)_{2}R^{5b}, (CRR)_{r}NR^{5a}S(O)_{2}NR^{5a}R^{5a}, haloalquilo C_{1-6}, un residuo (CRR)_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{5c} y un sistema (CRR)_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{5c};
R^{5a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^{5g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{5e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{5e};
R^{5b},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6} sustituido con 0-3 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{5e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{5e};
R^{5c},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NO_{2}, CN, (CH_{2})_{r}NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}OH, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r} C(O)OH, (CH_{2})_{r}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}C(O)O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}OC(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(=NR^{5f})NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}R^{5b}, (CH_{2})_{r}NHC(=NR^{5f})NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}S(O)_{2}NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}S(O)_{2}R^{5b} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{5e};
R^{5d},
en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e} y un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{5e};
R^{5e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}R^{5f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{5f},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6};
R^{5g}
se selecciona independientemente de -C(O)R^{5b}, -C(O)OR^{5d}, -C(O)NR^{5f}R^{5f}, -CN y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R,
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con R^{5e}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}- cicloalquilo C_{3-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con R^{5e};
R^{6},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}SC(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}OC(O)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6a}C(O)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}N^{R6}C(S)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6f}C(O)O(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r} C(=NR^{6f})NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NHC(=NR^{6f})NR^{6f}R^{6f}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{6b}, (cR'R')_{r}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}S(C)_{2}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}S(O)_{2}(CR'R')_{r}R^{6b}, haloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}- heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente, dos R^{6} en átomos adyacentes en R^{1} pueden unirse para formar un acetal cíclico;
R^{6a},
en cada aparición, se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R^{6g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
R^{6b},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
R^{6d},
en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, metilo, CF_{3}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-3 R^{6e}, haloalquilo C_{2-4}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6e};
R^{6e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}- fenilo;
R^{6f},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-5} y cicloalquilo C_{3-6} y fenilo;
R^{6g}
se selecciona independientemente de -C(O)R^{6b}, -C(O)OR^{6d}, -C(O)NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{7},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}OC(O)NR^{7a}(CR'R')_{r}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7a}C(O)NR^{7a}(CR'R')_{r}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}C(=NR^{7f})NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NHC(=NR^{7f})NR^{7f}R^{7f}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}S(O)_{2} NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7a}S(O)_{2}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}S(O)_{2}(CR'R')_{r}R^{7b}, haloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', residuo (CR'R')_{r}-carbocíclico C_{3-10} y (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{7e};
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente, dos R^{7} en átomos adyacentes en R^{2} pueden unirse para formar un acetal cíclico;
R^{7a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^{7g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{7e};
R^{7b},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{7e};
R^{7d},
en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, metilo, CF_{3}, haloalquilo C_{2-4}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-3 R^{7e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7e};
R^{7e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, C(O)O-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{7f},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-5} y cicloalquilo C_{3-6} y fenilo;
R^{7g}
se selecciona independientemente de -C(O)R^{7b}-, -C(O)OR^{7d}, -C(O)NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R',
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con R^{6e}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}- cicloalquilo C_{3-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con R^{6e};
R^{8}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-4};
R^{9}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, -C(O)H y -C(O)-alquilo C_{1-4};
R^{10}
es H;
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
R^{11}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, (CHR)_{q}OH, (CHR)_{q}SH, (CHR)_{q}OR^{11d}, (CHR)_{q}S(O)_{p}R^{11d}, (CHR)_{r}C(O)R^{11b}, (CHR)_{r}NR^{11a}R^{11a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{11a}R^{11a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{11a}OR^{11d}, (CHR)_{q}NR^{11a}C(O)R^{11b}, (CHR)_{q} NR^{11a}C(O)OR^{11d}, (CHR)_{q}OC(O)NR^{11a}R^{11a},
R^{11a},
(CHR)_{r}C(O)OR^{11d}, un residuo (CHR)_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{11e} y un sistema (CHR)_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e}; en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{11e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
R^{11b},
en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{11e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
R^{11d},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF_{3}, alquilo C_{2-4}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{11e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
R^{11e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OCH, -O-alquilo C_{1-6}, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r} NR^{11f}R^{11f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{11f},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6};
R^{12}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, (CHR)_{q}OH, (CHR)_{q}SH, (CHR)_{q}OR^{12d}, (CHR)_{q}S(O)_{p}R^{12d}, (CHR)_{r}C(O)R^{12b}, (CHR)_{r}NR^{12a}R^{12a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{12a}R^{12a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{12a}OR^{12d}, (CHR)_{q}R^{12a}C(O)R^{12b}, (CHR)_{q} NR^{12a}C(O)OR^{12d}, (CHR)_{q}OC(O)NR^{12a}R^{12a}, (CHR)_{r}C(O)OR^{12d}, un residuo (CHR)_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{12e} y un sistema (CHR)_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
R^{12a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{12e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
R^{12b},
en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{12e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
R^{12d},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF_{3}, alquilo C_{2-4}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{12e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
R^{12e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, -O-alquilo C_{3-6}, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r} NR^{12f}R^{12f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{12f},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6};
R^{13},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{13b}, -OH, -NH_{2}, F, Cl, Br, I, -OR^{13a}, -N(R^{13a})_{2} y alquilo C_{1-4} sustituido con 0-3 R^{13b};
R^{13a}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
R^{13b},
en cada aparición, se selecciona independientemente de -OH, -SH, -NR^{13c}R^{13c}, -C(O)NR^{13c}R^{13c} y -NHC(O)R^{13c};
R^{13c}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
R^{14},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4};
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente, dos R^{14}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un anillo carbocíclico C_{3-6};
R^{15},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}, OH, NH_{2}, -O-alquilo C_{1-4}, NR^{15a}R^{15a}, C(O)NR^{15a}R^{15a}, NR^{15a}C(O)R^{15b}, NR^{15a}C(O)OR^{15d}, OC(O)NR^{15a}R^{15a} y (CHR)_{r}C(O)OR^{15d};
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
alternativamente, dos R^{15}, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C_{3-6};
R^{15a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4};
R^{15b},
en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6};
R^{15d},
en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6};
R^{16}
se selecciona de alquilo C_{1-4};
l
se selecciona de 1, 2 y 3;
n
se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
m
es 0;
p,
en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;
q,
en cada aparición, se selecciona independientemente de 1, 2, 3 y 4;
r,
en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4;
s
se selecciona de 0 y 1.
\vskip1.000000\baselineskip
[2] Por tanto, en otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
el anillo B es un grupo ciclohexilo; estando el anillo B sustituido con 0-1 R^{5};
X
se selecciona de O o S;
Z
se selecciona de un enlace, -NR^{8}C(O)-, -NR^{8}C(S)-, -NR^{8}C(O)NH-, -NR^{8}C(S)NH-, -NR^{8}SO_{2}-, -NR^{8} SO_{2}NH-, -C(O)NR^{8}-, -OC(O)NR^{8}-, -NR^{8}C(O)O-, -(CR^{15}R^{15})_{l}-, -CR^{14}=CR^{14}-, -CR^{15}R^{15}C(O)-, -C(O)CR^{15}R^{15}-, CR^{15}R^{15}C(=N-OR^{16})-, -O-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-O-, -O-, -NR^{9}-, -NR^{9}-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-NR^{9}-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-S(O)_{p}- y -S(O)_{p}-NR^{9}-;
en la que ni Z ni R^{13} están conectados a un átomo de carbono marcado (b);
el enlace (a) es un enlace sencillo o doble;
alternativamente, cuando n es igual a 2, dos átomos marcados (b) pueden unirse por un doble enlace;
E
se selecciona de -S(O)_{p}CHR^{e}-, -CHR^{e}NR^{e}-, -C(O)-NR^{e}-, -NR^{e}C(O)NR^{e}-, -SO_{2}-NR^{e}- y -NR^{e}SO_{2}NR^{e}-;
R^{e}
se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-3};
R^{1}
se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-5 R^{6} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6};
R^{2}
se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-5 R^{7} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7};
R^{5},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, =O, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CRR)_{r}OH, (CRR)_{r}SH, (CRR)_{r}OR^{5d}, (CRR)_{r}SR^{5d}, (CRR)_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}C(O)OH, (CRR)_{r}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}OC(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}, (CRR)_{r} NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)H, (CRR)_{r}C(O)OR^{5d}, (CRR)_{r}OC(O)R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{p}R^{5b}, (CRR)_{r}S (O)_{2}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}S(O)_{2}R^{5b}, (CRR)_{r}NR^{5a}S(6)_{2}NR^{5a}R^{5a}, haloalquilo C_{1-6}, un residuo (CRR)_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{5c} y un sistema (CRR)_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{5c};
R^{5a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^{5g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{5e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{5e};
R^{5b},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6} sustituido con 0-3 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{5e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{5e};
R^{5c},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NO_{2}, CN, (CH_{2})_{r}NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}OH, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r} C(O)OH, (CH_{2})_{r}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})rNR^{5f}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}C(O)O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}OC(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(=NR^{5f})NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}R^{5b}, (CH_{2})_{r}NHC(=NR^{5f})NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}S(O)_{2}NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}S(O)_{2}R^{5b} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{5e};
R^{5d},
en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e} y un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{5e};
R^{5e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}R^{5f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{5f},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6};
R^{5g}
se selecciona independientemente de -C(O)R^{5b}, -C(O)OR^{5d}, -C(O)NR^{5f}R^{5f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R,
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con R^{5e}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}- cicloalquilo C_{3-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con R^{5e};
R^{6},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}SC(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}OC(O)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6a}C(O)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6a}C(S)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6f}C(O)O(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(=NR^{6f})NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NHC(=NR^{6f})NR^{6f}R^{6f}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}S(O)_{2} NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}S(O)_{2}(CR'R')_{r}R^{6b}, haloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente, dos R^{6} en átomos adyacentes en R^{1} pueden unirse para formar un acetal cíclico;
R^{6a},
en cada aparición, se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R^{6g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
R^{6b},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, un residuo (CH_{2})-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
R^{6d},
en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, metilo, CF_{3}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-3 R^{6e}, haloalquilo C_{2-4}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6e};
R^{6e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}- fenilo;
R^{6f},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-5} y cicloalquilo C_{3-6} y fenilo;
R^{6g}
se selecciona independientemente de -C(O)R^{6b}, -C(O)OR^{6d}, -C(O)NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{7},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}OC(O)NR^{7a}(CR'R')_{r}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7a}C(O)NR^{7a}(CR'R')_{r}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}C(=NR^{7f})NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NHC(=NR^{7f})NR^{7f}R^{7f}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}S(O)_{2} NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7a}S(O)_{2}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}S(O)_{2}(CR'R')_{r}R^{7b}, haloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R' y (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{7e};
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente, dos R^{7} en átomos adyacentes en R^{2} pueden unirse para formar un acetal cíclico;
R^{7a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^{7g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{7e};
R^{7b},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, un residuo (CH_{2})-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{7e};
R^{7d},
en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, metilo, CF_{3}, haloalquilo C_{2-4}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-3 R^{7e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7e};
R^{7e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, C(O)O-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{7f},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-5} y cicloalquilo C_{3-6} y fenilo;
R^{7g}
se selecciona independientemente de -C(O)R^{7b}, -C(O)OR^{7d}, -C(O)NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R',
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con R^{6e}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}- cicloalquilo C_{3-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con R^{6e};
R^{8}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-4};
R^{9}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, -C(O)H y -C(O)-alquilo C_{1-4};
R^{10}
es H;
R^{11}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, (CHR)_{q}OH, (CHR)_{q}SH, (CHR)_{q}OR^{11d}, (CHR)_{q}S(O)_{p}R^{11d}, (CHR)_{r}C(O)R^{11b}, (CHR)_{r}NR^{11a}R^{11a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{11a}R^{11a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{11a}OR^{11d}, (CHR)_{q}NR^{11a}C(O)R^{11b}, (CHR)_{q} NR^{11a}C(O)OR^{11d}, (CHR)_{q}OC(O)NR^{11a}R^{11a}, (CHR)_{r}C(O)OR^{11d}, un residuo (CHR)_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{11e} y un sistema (CHR)_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
R^{11a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{11e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
R^{11b},
en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{11e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
R^{11d},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF_{3}, alquilo C_{2-4}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{11e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
R^{11e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, -O-alquilo C_{1-6}, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r} NR^{11f}R^{11f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{11f},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6};
R^{12}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, (CHR)_{q}OH, (CHR)_{q}SH, (CHR)_{q}OR^{12d}, (CHR)_{q}S(O)_{p}R^{12d}, (CHR)_{r}C(O)R^{12b}, (CHR)_{r}NR^{12a}R^{12a}, (CHR)_{r}C(O)^{12a}R^{12a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{12a}OR^{12d}, (CHR)_{q}NR^{12a}C(O)R^{12b}, (CHR)_{q} NR^{12a}C(O)OR^{12d}, (CHR)_{q}OC(O)NR^{12a}R^{12a}, (CHR)_{r}C(O)OR^{12d}, un residuo (CHR)_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{12e} y un sistema (CHR)_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
R^{12a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{12e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
R^{12b},
en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{12e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
R^{12d},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF_{3}, alquilo C_{2-4}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{12e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
R^{12e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, -O-alquilo C_{1-6}, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r} NR^{12f}R^{12f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{12f},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6};
R^{13},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{13b}, -OH, -NH_{2}, F, Cl, Br, I, -OR^{13a}, -N(R^{13a})_{2} y alquilo C_{1-4} sustituido con 0-3 R^{13b};
R^{13a}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
R^{13b},
en cada aparición, se selecciona independientemente de -OH, -SH, -NR^{13c}R^{13c}, -C(O)NR^{13c}R^{13c} y -NHC(O)R^{13c;}
R^{13c}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
R^{14},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4};
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente, dos R^{14}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C_{3-6};
R^{15},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}, OH, NH_{2}, -O-alquilo C_{1-4}, NR^{15a}R^{15a}, C(O)NR^{15a}R^{15a}, NR^{15a}C(O)R^{15b}, NR^{15a}C(O)OR^{15d}, OC(O)NR^{15a}R^{15a} y (CHR)_{r}C(O)OR^{15d};
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente, dos R^{15}, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C_{3-6};
R^{15a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4};
R^{25b},
en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6};
\newpage
R^{15d},
en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6};
R^{16}
se selecciona de alquilo C_{1-4};
l
se selecciona de 1, 2 y 3;
n
se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
m
es 0;
p,
en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;
q,
en cada aparición, se selecciona independientemente de 1, 2, 3 y 4;
r,
en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4;
s
se selecciona de 0 y 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
el anillo B es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
estando el anillo B opcionalmente sustituido con 0-1 R^{5}; y
R^{11} y R^{12} son H.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
R^{5},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CRR)_{r}OH, (CRR)_{r}SH, (CRR)_{r}OR^{5d}, (CRR)_{r}SR^{5d}, (CRR)_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}C(O)OH, (CRR)_{r}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}, (CRR)_{r}OC(O)NR^{5a}R^{5a}, (CHR)_{r}NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a}, CRR(CRR)_{r}NR^{5a}C(O)H, (CRR)_{r}C(O)OR^{5b}, (CRR)_{r}OC(O)R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{p}R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{2} NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}S(O)_{2}R^{5b} y haloalquilo C_{1-6};
R^{5a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el alquilo se selecciona de etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, alquenilo C_{3} sustituido con 0-1 R^{5e} en el que el alquenilo se selecciona de alilo, alquinilo C_{3} sustituido con 0-1 R^{5e} en el que el alquinilo se selecciona de propinilo, y un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-4} sustituido con 0-5 R^{5e} en el que el residuo carbocíclico se selecciona de ciclopropilo y ciclobutilo;
R^{5b},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo y hexilo, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-4} sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el residuo carbocíclico se selecciona de ciclopropilo y ciclobutilo; y
R^{5d},
en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo y hexilo, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} y un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{5e}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
R^{5},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CRR)_{r}OH, (CRR)_{r}SH, (CRR)_{r}OR^{5d}, (CRR)_{r}SR^{5d}, (CRR)_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}N(O)R^{5a}R^{5a}, N_{3}, (CRR)_{r}C(O)OH, (CRR)_{r}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}, (CRR)_{r}OC(O)NR^{5a}R^{5a}, (CHR)_{r}NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a}, CRR(CRR)_{r}NR^{5a}C(O)H, (CRR)_{r}C(O)OR^{5b}, (CRR)_{r}OC(O)R^{5b}, (CRR)_{r} S(O)_{p}R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{2}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}S(O)_{2}R^{5b} y haloalquilo C_{1-6};
R^{5a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el alquilo se selecciona de etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, alquenilo C_{3} sustituido con 0-1 R^{5e} en el que el alquenilo se selecciona de alilo, alquinilo C_{3} sustituido con 0-1 R^{5e} en el que el alquinilo se selecciona de propinilo, y un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-4} sustituido con 0-5 R^{5e} en el que el residuo carbocíclico se selecciona de ciclopropilo y ciclobutilo;
R^{5b},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo y hexilo, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-4} sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el residuo carbocíclico se selecciona de ciclopropilo y ciclobutilo; y
R^{5d},
en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo y hexilo, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, y un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{5e}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
R,
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, alilo, propinilo, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con R^{6e};
R^{5},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, alilo, propinilo, (CH_{2})_{r}OH, (CH_{2})_{r}OR^{5d}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}C(O)OH, (CH_{2})_{r}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{5b}, (CH_{2})_{r}OC(O)R^{5b}. (CH_{2})_{r}NR^{5a}S(O)_{2}R^{5b} y haloalquilo C_{1-6};
R^{5a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y ciclobutilo; y
r,
en cada aparición, se selecciona de 0, 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
R^{1}
se selecciona de fenilo sustituido con 0-2 R^{6}, naftilo sustituido con 0-2R^{6} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6} en el que el heteroarilo se selecciona de indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazolilo;
R^{2}
se selecciona de fenilo sustituido con 0-2 R^{7} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7} en el que el heteroarilo se selecciona de indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazo- lilo;
R^{8}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo y ciclopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
R^{1}
se selecciona de fenilo sustituido con 0-2 R^{6}, naftilo sustituido con 0-2 R^{6} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6} en el que el heteroarilo se selecciona de indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzo[b]tiofeno, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazolilo;
R^{2}
se selecciona de fenilo sustituido con 0-2 R^{7} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7} en el que el heteroarilo se selecciona de indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzo[b]tiofeno, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazo- lilo;
R^{4}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, alilo, propinilo, (CRR)_{q}OH, (CRR)_{t} SH, (CRR)_{t}OR^{4d}, (CRR)_{t}SR^{4d}, (CRR)_{t}NR^{4a}R^{4a}, (CRR)_{q}C(O)OH, (CRR)_{r}C(O)R^{4b}, (CRR)_{r}C(O)NR^{4a}R^{4a}, (CRR)_{t}NR^{4a}C(O)R^{4b}, (CRR)_{t}OC(O)NR^{4a}R^{4a}, (CRR)_{t}NR^{4a}C(O)OR^{4d}, (CRR)_{t}NR^{4a}C(O)R^{4b}, (CRR)_{r}C(O)OR^{4b}, (CRR)_{t}OC(O)R^{4b}, (CRR)_{r}S(O)_{p}R^{4b}, (CRR)_{r}S(O)_{2}NR^{4a}R^{4a}, (CRR)_{r}NR^{4a}S(O)_{2}R^{4b};
R^{4a}
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^{4c}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-3 R^{4e} en el que C_{2-6} se selecciona de etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo, y un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-4 R^{4e} en el que el residuo carbocíclico se selecciona de ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo;
R^{4b}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y ciclopropilo;
R^{4d}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y ciclopropilo; y
R^{8}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo y ciclopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
R^{6},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CRR)_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CRR)_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CRR)_{r}OH, (CRR)_{r}O(CRR)_{r}^{6d}, (CRR)_{r}SH, (CRR)_{r}C(O)H, (CRR)_{r} S(CRR)_{r}R^{6d}, (CRR)_{r}C(O)OH, (CRR)_{r}C(O)(CRR)_{r}R^{6b}, (CRR)_{r}C(O)NR^{6a}R^{6a}, (CRR)_{r}NR^{6f}C(O)(CRR)_{r}R^{6b}, (CRR)_{r}C(O)O(CRR)_{r}R^{6d}, (CRR)_{r}NR^{6a}C(O)NR^{6a}R^{6a}, (CRR)_{r}NR^{6a}C(S)_{N}R^{6a}R^{6a}, (CRR)_{r}OC(O)(CRR)_{r}R^{6b}, (CRR)_{r}S(O)_{p}(CRR)_{r}R^{6b}, (CRR)_{r}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, (CRR)_{r}NR^{6f}S(O)_{2}(CRR)_{r}R^{6b}, (CRR)_{r}NR^{6f}S(O)_{2} NR^{6a}R^{6a}, haloalquilo C_{1-6}, y (CRR)_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
R^{6a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
R^{6b},
en cada aparición, se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
R^{6d},
en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
R^{6e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}- fenilo;
R^{6f},
en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
R^{7}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, (CRR)_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CRR)_{r}NR^{7a}R^{7a}, (CRR)_{r}OH, (CRR)_{r}O(CH)_{r}R^{7d}, (CRR)_{r}SH, (CRR)_{r}C(O)H, (CRR)_{r}S(CRR)_{r}R^{7d}, (CRR)_{r}C(O)OH, (CRR)_{r}C(O)(CRR)_{r}R^{7b}, (CRR)_{r}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CRR)_{r}NR^{7f}C(O)(CRR)_{r}R^{7b}, (CRR)_{r}C(O)O(CRR)_{r}R^{7d}, (CRR)_{r}OC(O)(CRR)_{r}R^{7b}, (CRR)_{r}NR^{7a}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CRR)_{r}NR^{7a}C(O)O(CRR)_{r}R^{7d}, (CRR)_{r}S(O)_{p}(CRR)_{r}R^{7b}, (CRR)_{r}S(O)_{2}NR^{7a}R^{7a}, (CRR)_{r}NR^{7f}S(O)_{2}(CRR)_{r}R^{7b}, haloalquilo C_{1-6} y (CRR)_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{7e};
R^{7a},
en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, prop-2-enilo, 2-metil-2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH_{2}-ciclopropilo y bencilo;
R^{7b},
en cada aparición, se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, CH_{2}-ciclopentilo, ciclohexilo, CH_{2}-ciclohexilo, CF_{3}, pirrolidinilo, morfolinilo, piperizenilo sustituido con 0-1 R^{7e} y azetidinilo;
R^{7d},
en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y ciclopropilo;
R^{7e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, C(O)O-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{7f},
en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo; y
r
es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
R^{6},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CR'R')_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6a}C(O)NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6a}C(S)NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}S(O)_{2}(CR'R')_{r}R^{6b}. (CR'R')_{r}NR^{6f}S(O)_{2} NR^{6a}R^{6a}, haloalquilo C_{1-6} y (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
R^{6a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
R^{6b},
en cada aparición, se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
R^{6d},
en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
R^{6e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}- fenilo;
R^{6f},
en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
R^{7}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, (CR'R')_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CH)_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}NR^{7a}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7a}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}S(O)_{2} NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}S(O)_{2}(CR'R')_{r}R^{7b}, haloalquilo C_{1-6}, adamantilo y (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{7e};
R^{7a},
en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo,, prop-2-enilo, 2-metil-2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH_{2}-ciclopropilo y bencilo;
R^{7b},
en cada aparición, se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, CH_{2}-ciclopentilo, ciclohexilo, CH_{2}-ciclohexilo, CF_{3}, pirrolidinilo, morfolinilo, piperizenilo sustituido con 0-1 R^{7e} y azetidinilo;
R^{7d},
en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y ciclopropilo;
R^{7e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, C(O)O-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})fenilo;
R^{7f},
en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo; y
r
es 0 ó 1.
\newpage
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
R^{7}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, pentilo, hexilo, Cl, Br, I, F, CN, NO_{2}, NR^{7a}R^{7a}, NHC(O)NHR^{7a}, NR^{7a}C(O)R^{7b}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, C(O)R^{7b}, C(O)OR^{7d}, NR^{7f}C(O)NR^{7a}R^{7a}, NHS(O)_{2}R^{7b},
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
R^{7}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, pentilo, hexilo, Cl, Br, I, F, CN, NO_{2}, NR^{7a}R^{7a}, NHC(O)NHR^{7a}, NR^{7a}C(O)R^{7b}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, C(O)R^{7b}, C(O)OR^{7d}, NR^{7f}C(O)NR^{7a}R^{7a}, NHS(O)_{2}R^{7b}, adamantilo,
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\newpage
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
el anillo B se selecciona de
11
\quad
estando el anillo B opcionalmente sustituido con 0-1 R^{5};
Z
se selecciona de un enlace, -NR^{8}C(O)-, -C(O)NH- y -NHC(O)NH-;
R^{1}
se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{6} en el que el grupo arilo se selecciona de fenilo y naftilo, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N y O sustituido con 0-3 R^{6} en el que el sistema heteroarilo se selecciona de indolilo y piridinilo;
R^{2}
es fenilo sustituido con 0-2 R^{7};
R^{6}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CN, O(CH_{2})_{r}R^{6d}, C(O)H, C(O)R^{6d}, C(O)OH, SR^{6d}, NR^{6a}R^{6a}, NC(O)R^{6b}, OC(O)R^{6b}, S(O)_{p}R^{6b}, (CHR')rS(O)_{2}NR^{6a}R^{6a} y CF_{3};
R^{6a}
es H, metilo o etilo;
R^{6b}
es H, metilo, etilo, propilo, i-propilo o butilo;
R^{6d}
es metilo, fenilo, CF_{3} y (CH_{2})-fenilo; y
r
es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
R^{1}
se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{6} en el que el grupo arilo se selecciona de fenilo y naftilo, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N y O sustituido con 0-3 R^{6} en el que el sistema heteroarilo se selecciona de indolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, imidazolilo y pirrolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
el anillo B es
12
\quad
estando el anillo B sustituido con 0-1 R^{5};
R^{1}
se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{6} en el que el grupo arilo se selecciona de fenilo, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N y O sustituido con 0-3 R^{6} en el que el sistema heteroarilo se selecciona de indolilo y piridinilo;
R^{5}
se selecciona de H, OH, OCH_{3} y NR^{5a}R^{5a};
R^{5a}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo, metilsulfonilo, -C(O)CF_{3}, C(=N)NH_{2,} bencilo y -C(O)O-t-butilo;
R^{6}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, vinilo, F, Cl, Br, I, CN, NR^{6a}R^{6a}, C(O)H, C(O)OH, C(O)R^{6b}, SR^{6d}, S(O)_{p}R^{6d}, S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, CF_{3} y CH_{2}OH;
R^{6b}
es H, metilo, etilo, propilo, i-propilo o butilo;
R^{6d}
es metilo;
R^{7}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, pentilo, hexilo, Cl, Br, I, F, CN, NO_{2}, NR^{7a}R^{7a}, NHC(O)NHR^{7a}, NR^{7a}C(O)R^{7b}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCF_{2}CF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F, C(O)OR^{7d}, C(O)R^{7b}, NR^{7f}C(O)NR^{7a}R^{7a}, NHS(O)_{2}R^{7b},
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7a}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
R^{7b}
se selecciona de ciclohexilo y CF_{3}; y
R^{7d}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo y t-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
el anillo B se selecciona de
14
\quad
estando el anillo B sustituido con 0-1 R^{5};
R^{1}
se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{6} en que el grupo arilo se selecciona de fenilo, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N y O sustituido con 0-3 R^{6} en el que el sistema heteroarilo se selecciona de indolilo y piridinilo;
R^{5}
se selecciona de H, OH, OCH_{3}, N(\rightarrowO)R^{5a}R^{5a}, N_{3}, NR^{5a}C(O)R^{5b}, NR^{5a}C(O)H, NR^{5a}C(O)OR^{5d}, NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a} y NR^{5a}R^{5a} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el sistema heterocíclico se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-ona y 1,1-dióxido de isotiazolidina;
R^{5a}
se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R^{5g}, etilo sustituido con 0-1 R^{5e}, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fenilo, bencilo, piridin-3-ilo, tiazolilo;
R^{6}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, vinilo, F, Cl, Br, I, CN, NR^{6a}R^{6a}, C(O)H, C(O)OH, C(O)R^{6b}, SR^{6d}, S(O)_{p}R^{6d}, S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, CF_{3} y CH_{2}OH;
R^{6b}
es H, metilo, etilo, propilo, i-propilo o butilo;
R^{6d}
es metilo;
R^{7}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, fenilo, adamantilo, bencilo, Cl, Br, I, F, CN, NO_{2}, NR^{7a}R^{7a}, OR^{7d}, NHC(O)NHR^{7a}, NR^{7a}C(O)R^{7b}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCF_{2}CF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F, C(O)OR^{7d}, C(O)R^{7b}, NR^{7f}C(O)NR^{7a}R^{7a}, NHS(O)_{2}R^{7b},
15
16
R^{7a}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
R^{7b}
se selecciona de ciclohexilo y CF_{3}; y
R^{7d}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo y t-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
el anillo B se selecciona de
17
\quad
estando el anillo B sustituido con 0-1 R^{5};
R^{1}
se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{6} en el que el grupo arilo es fenilo, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado de N y O sustituido con 0-3 R^{6} en el que el sistema heteroarilo es indolilo;
R^{5}
se selecciona de H, OH, OCH_{3} y NR^{5a}R^{5a};
R^{5a}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo, metilsulfonilo, -C(O)CF_{3}, C(=N)NH_{2}, bencilo y -C(O)O-t-butilo;
R^{6}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, Cl, Br, CN, C(O)CH_{3}, C(O)OH, OCH_{3}, NR^{6a}R^{6a}, SCH_{3}, S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a} y CF_{3};
R^{6a}
es H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, propargilo, ciclopropilo, alilo;
R^{7}
se selecciona de Cl, Br, CN, NR^{7a}R^{7a}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCF_{2}CF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F; y
R^{7a}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
el anillo B se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
estando el anillo B sustituido con 0-1 R^{5};
R^{1}
se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{6} en el que el grupo arilo es fenilo;
R^{6}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, F, Cl, Br, CN, SCH_{3} y CF_{3};
R^{7}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, fenilo, adamantilo, bencilo, Cl, Br, I, F, CN, NO_{2}, NR^{7a}R^{7a}, OR^{7d}, NHC(O)NHR^{7a}, NR^{7a}C(O)R^{7b}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCF_{2}CF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F, C(O)OR^{7d}, C(O)R^{7b} y NR^{7f}C(O)N-R^{7a}R^{7a};
R^{7a}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
E se selecciona de -CH_{2}-NH-, -C(O)-NH- y -SO_{2}-CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
B
es
19
\quad
estando el anillo B sustituido con 0-1 R^{5}; y
R^{5}
se selecciona de H y NR^{5a}R^{5a};
R^{5a}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, propargilo, alilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilo y fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
Z
se selecciona de un enlace, -NR^{8}C(O)-, -C(O)NH- y -NHC(O)NH-.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que:
R^{6}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, vinilo, F, Cl, Br, I, C(O)H, C(O)R^{6b}, SR^{6d}, S(O)_{p}R^{6d}, CF_{3} y CH_{2}OH;
R^{6b}
es H, metilo, etilo, propilo, i-propilo o butilo;
R^{6d}
es metilo;
R^{7}
se selecciona de Cl, Br, NR^{7a}R^{7a}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, NHC(O)NHR^{7a}, OCF_{3} y CF_{3};
R^{7a}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
R^{7d}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo y t-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (Ib) en la que:
20
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) en la que el compuesto se selecciona de los compuestos de los ejemplos.
En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de trastornos, seleccionándose dichos trastornos de osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades autoinmunitarias, infección por VIH, demencia asociada a VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis de trasplante, traumatismo cerebral inducido física o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, arterosclerosis, artritis reumatoide, reestenosis, trasplante de órganos y cáncer.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de trastornos, seleccionándose dichos trastornos de psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis de trasplante, traumatismo cerebral inducido física o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, arterosclerosis y artritis reumatoide, reestenosis, trasplante de órganos y cáncer.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de trastornos, seleccionándose dichos trastornos de alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, arterosclerosis y artritis reumatoide, reestenosis, trasplante de órganos y cáncer.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para tratar trastornos para uso en el tratamiento de trastornos, seleccionándose dichos trastornos de asma, esclerosis múltiple, arterosclerosis y artritis reumatoide.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de trastornos, seleccionándose dichos trastornos de reestenosis, trasplante de órganos y cáncer.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de artritis reumatoide.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de aterosclerosis.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de asma.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de reestenosis.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de trasplante de órganos.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de cáncer.
En otra realización la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias que están mediadas por MCP-1.
En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades autoinmunitarias, infección por VIH, demencia asociada a VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis de trasplante, traumatismo cerebral inducido física o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, arterosclerosis y artritis reumatoide.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en terapia.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia)
21 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ib)
22
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ic)
23
En otra realización, el anillo B se selecciona de
24
estando el anillo B opcionalmente sustituido con 0-1 R^{5}.
En otra realización, el anillo B se selecciona de
25
El anillo B es
250
estando el anillo B sustituido con 0-1 R^{5};
En otra realización, E es -S(O)_{p}CH_{2}-.
En otra realización, E es -C(O)NH-.
En otra realización, E es -CH_{2}NH-.
En otra realización, Z se selecciona de un enlace, -NR^{8}C(O)-, -NR^{8}C(O)NH-, -NR^{8}SO_{2}-, -NR^{8}SO_{2}NH-, -C(O)
NR^{8}-, -(CR^{15}R^{15})_{1}-, -CR^{14}=CR^{14}-, -CR^{15}R^{15}C(O)-_{,}-C(O)CR^{15}R^{15}-, -O-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-O-, -O-, -NR^{9}-, -NR^{9}-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-NR^{9}-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-S(O)_{p}- y -S(O)_{p}-NR^{9}-.
En otra realización, Z se selecciona de un enlace, -NR^{8}C(O)-, -NR^{8}C(O)NH-, -C(O)NR^{8}-, -(CR^{15}R^{15})_{1}-,
-CR^{15}R^{15}C(O)-, -C(O)CR^{15}R^{15}-, -O-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-O-, -O-, -NR^{9}-, -NR^{9}-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-NR^{9}-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}-CR^{14}R^{14}- y -S(O)_{p}-NR^{9}-.
En otra realización, Z se selecciona de un enlace, -NR^{8}C(O)-, -NR^{8}C(O)NH- y -C(O)NR^{8}-.
En otra realización, Z se selecciona de un enlace, -NR^{8}C(O)-, -C(O)NH- y -NHC(O)NH-.
En otra realización, Z se selecciona de -C(O)NH-.
En otra realización, Z se selecciona de un enlace y -NHC(O)-;
En otra realización, Z es un enlace.
y
R,
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, alilo, propinilo, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con R^{6e}.
En otra realización, R^{5}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CRR)_{r}OH, (CRR)_{r}SH, (CRR)_{r}OR^{5d}, (CRR)_{r}SR^{5d}, (CRR)_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}N(O)R^{5a}R^{5a}, N_{3}, (CRR)_{r}C(O)OH, (CRR)_{r}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}, (CRR)_{r}OC(O)NR^{5a}R^{5a}, (CHR)_{r}NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)H, (CRR)_{r}C(O)OR^{5b}, (CRR)_{r}OC(O)R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{p}R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{2}
NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}S(O)_{2}R^{5b} y haloalquilo C_{1-6}.
En otra realización, R^{5} se selecciona de H, OH, OCH_{3}, N(\rightarrowO)R^{5a}R^{5a}, N_{3}, NR^{5a}C(O)R^{5b}, NR^{5a}C(O)H, NR^{5a}C(O)OR^{5d}, NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a} y NR^{5a}R^{5a} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el sistema heterocíclico se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-ona y 1,1-dióxido de isotiazolidina;
R^{5a}
se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R^{5g}, etilo sustituido con 0-1 R^{5e}, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fenilo, bencilo, piridin-3-ilo, tiazolilo.
En otra realización, R^{5} se selecciona de H, N(\rightarrowO)R^{5a}R^{5a}, N_{3}, NR^{5a}C(O)R^{5b}, NR^{5a}C(O)H, NR^{5a}C(O)OR^{5d}, NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a} y NR^{5a}R^{5a} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el sistema heterocíclico se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-ona y 1,1-dióxido de isotiazolidina.
En otra realización, R^{5}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}OH, (CH_{2})_{r}SH, (CH_{2})_{r}OR^{5d}, (CH_{2})_{r}SR^{5d}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}N(O)R^{5a}R^{5a}, N_{3}, (CH_{2})_{r}C(O)OH, (CH_{2})_{r}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{5a}R^{5a}, (CHR)_{r}
NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)H, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{5b}, (CH_{2})_{r}OC(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}R^{5b}, (CH_{2})_{r}S(O)_{2}NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}S(O)_{2}R^{5b} y haloalquilo C_{1-6}.
En otra realización, R^{5}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, alilo, propinilo, (CH_{2})_{r}OH, (CH_{2})_{r}OR^{5d}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}C(O)OH, (CH_{2})_{r}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{5b}, (CH_{2})_{r}OC(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}S(O)_{2}R^{5b} y haloalquilo C_{1-6}; y
R^{5a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y ciclobutilo.
En otra realización, R^{5}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, OR^{5d}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b} y (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}.
En otra realización, R^{1} se selecciona de fenilo sustituido con 0-2 R^{6}, naftilo sustituido con 0-2 R^{6} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6} en el que el heteroarilo se selecciona de indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazolilo.
En otra realización, R^{1} se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{6} en el que el grupo arilo se selecciona de fenilo y naftilo, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N y O sustituido con 0-3 R^{6} en el que el sistema heteroarilo se selecciona de furanilo, indolilo, benzotiazolilo y benzotriazolilo.
En otra realización, R^{1} se selecciona de fenilo sustituido con 0-2 R^{6}, naftilo sustituido con 0-2 R^{6}, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6} en el que el heteroarilo se selecciona de indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzo[b]tiofeno, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazo-
lilo.
En otra realización, R^{1} se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{6} en el que el grupo arilo se selecciona de fenilo y naftilo, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N y O sustituido con 0-3 R^{6} en el que el sistema heteroarilo se selecciona de indolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, imidazolilo y pirrolilo.
En otra realización, R^{1} se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{6} en el que el grupo arilo se selecciona de fenilo, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N y O sustituido con 0-3 R^{6} en el que el sistema heteroarilo se selecciona de indolilo y piridinilo.
En otra realización, R^{1} se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{6} en el que el grupo arilo es fenilo.
En otra realización, R^{2} se selecciona de fenilo sustituido con 0-2 R^{7}, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7} en el que el heteroarilo se selecciona de bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazolilo.
En otra realización, R^{2} se selecciona de fenilo sustituido con 0-2 R^{7}.
En otra realización, R^{2} se selecciona de fenilo sustituido con 0-2 R^{7}, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7} en el que el heteroarilo se selecciona de indolilo, naftalenilo, ftalazinilo, cinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo y quinazolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo.
En otra realización, R^{2} se selecciona de fenilo sustituido con 0-2 R^{7}, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7} en el que el heteroarilo se selecciona de indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzo[b]tiofeno, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazolilo.
En otra realización, Z es un enlace y R^{2} se selecciona de un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7} en el que el heteroarilo se selecciona de indolilo, naftalenilo, ftalazinilo, cinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo, y quinazolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo.
En otra realización, R^{6}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CH_{2})_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CH_{2})_{r}OH, (CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r}R^{6d}, (CH_{2})_{r}SH, (CH_{2})_{r}C(O)H, (CH_{2})_{r}
S(CH_{2})_{r}R^{6d}, (CH_{2})_{r}C(O)OH, (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}R^{6b}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{6a}R^{6a}, (CH_{2})_{r}NR^{6f}C(O)(CH_{2})_{r}R^{6b}, (CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r}R^{6d}, (CH_{2})_{r}OC(O)(CH_{2})_{r}R^{6b}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}R^{6b}, (CH_{2})_{r}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, (CH_{2})_{r}NR^{6f}S(O)_{2}(CH_{2})_{r}R^{6b}, (CH_{2})_{r}
NR^{6f}S(O)_{2} NR^{6a}R^{6a}, haloalquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{6e};
R^{6a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
R^{6b},
en cada aparición, se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
R^{6d},
en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
R^{6e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}- fenilo; y
R^{6f},
en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, R^{6} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CN, O(CH_{2})rR^{6d}, C(O)H, SR^{6d}, NR^{6a}R^{6a}, OC(O)R^{6b}, S(O)_{p}R^{6b}, (CHR')_{r}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, CF_{3};
R^{6a}
es H, metilo o etilo;
R^{6b}
es H o metilo; y
R^{6d}
es metilo, fenilo, CF_{3} y (CH_{2})-fenilo.
En otra realización, R^{7} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CH_{2})_{r}NR^{7a}R^{7a}, (CH_{2})_{r}OH, (CH_{2})_{r}O(CH)_{r}R^{7d}, (CH_{2})_{r}SH, (CH_{2})_{r}
C(O)H, (CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{r}R^{7d}, (CH_{2})_{r}C(O)OH, (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}R^{7b}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CH_{2})_{r}NR^{7f}C(O)(CH_{2})_{r}R^{7b}, (CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r}R^{7d}, (CH_{2})_{r}OC(O)(CH_{2})_{r}R^{7b}, (CH_{2})_{r}NR^{7a}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CH_{2})_{r}NR^{7a}C(O)O(CH_{2})_{r}R^{7d}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}
(CH_{2})_{r}R^{7b}, (CH_{2})_{r}S(O)_{2}NR^{7a}R^{7a}, (CH_{2})_{r}NR^{7f}S(O)_{2}(CH_{2})_{r}R^{7b}, haloalquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con 0-3
R^{7e};
R^{7a},
en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y ciclopropilo;
R^{7b},
en cada aparición, se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y ciclopropilo;
R^{7d},
en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y ciclopropilo;
R^{7e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})_{r}- fenilo; y
R^{7f},
en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo.
En otra realización, R^{7} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, pentilo, hexilo, Cl, Br, I, F, NO_{2}, NR^{7a}R^{7a}, NHC(O)NHR^{7a}, NR^{7a}C(O)R^{7b}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, CF_{3}, OCF_{3}, C(O)R^{7b}, NR^{7f}C(O)NHR^{7a} y NHS(O)_{2}R^{7b}.
En otra realización, R^{7} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, (CR'R')_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CH)_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}C(O) (CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}NR^{7a}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7a}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R)_{r}S(O)_{2}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}
S(O)_{2}(CR'R')_{r}R^{7b}, haloalquilo C_{1-6}, adamantilo y (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{7e}.
En otra realización, R^{7} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, pentilo, hexilo, Cl, Br, I, F, CN, NO_{2}, NR^{7a}R^{7a}, NHC(O)NHR^{7a}, NR^{7a}C(O)R^{7b}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
C(O)R^{7b}, C(O)OR^{7d}, NR^{7f}C(O)NR^{7a}R^{7a}, NHS(O)_{2}R^{7b}, adamantilo,
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\newpage
En otra realización, R^{7} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, fenilo, adamantilo, bencilo, Cl, Br, I, F, CN, NO_{2}, NR^{7a}R^{7a}, OR^{7d}, NHC(O)NHR^{7a}, NR^{7a}C(O)R^{7b}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCF_{2}CF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F, C(O)OR^{7d}, C(O)R^{7b}, NR^{7f}C(O)NR^{7a}R^{7a}, NHS(O)_{2}R^{7b},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
27 
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\vskip1.000000\baselineskip
R^{7a}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
R^{7b}
se selecciona de ciclohexilo y CF_{3}; y
R^{7d}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo y t-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, R^{7} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, fenilo, adamantilo, bencilo, Cl, Br, I, F, CN, NO_{2}, NR^{7a}R^{7a}, OR^{7d}, NHC(O)NHR^{7a}, NR^{7a}C(O)R^{7b}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCF_{2}CF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F, C(O)OR^{7d}, C(O)R^{7b} y NR^{7f}C(O)NR^{7a}R^{7a};
R^{7a}
se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, R^{7} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, pentilo, hexilo, Cl, Br, I, F, NO_{2}, NR^{7a}R^{7a}, NHC(O)NHR^{7a}, NR^{7a}C(O)R^{7b}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, CF_{3}, OCF_{3}, C(O)OR^{7d}, C(O)R^{7b}, NR^{7f}C(O)NR^{7a}R^{7a}, NHS(O)_{2}R^{7b},
\vskip1.000000\baselineskip
28
280 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, R^{7a} se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
R^{7b}
se selecciona de ciclohexilo y CF_{3}; y
R^{7d}
se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo y t-butilo.
En otra realización, R^{8} es H.
En otra realización, R^{11} y R^{12} son H.
En otra realización, si el anillo B no está sustituido con al menos un R^{5} que es para -NR^{5a}R^{5a}, entonces Z debe ser -NR^{8}C(O)- o -NR^{8}C(O)NH-.
También se desvelan compuestos de fórmula (II) que son útiles como productos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
W es H o I.
Los compuestos de fórmula (III) son útiles como productos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
X, Z, R^{2}, R^{13} y n son como se describen anteriormente.
\newpage
También se desvela un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (II) en la que
31
W es H o I;
que comprende convertir un compuesto de fórmula (IV)
32
en un compuesto de fórmula (II) usando un electrófilo y base.
También se desvela un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (III),
33
X, Z, R^{2}, R^{13} y n son como se describen anteriormente, que comprende convertir un compuesto de fórmula (IV)
34
en un compuesto de fórmula (II) usando un electrófilo y base.
También se desvela un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) que comprende
convertir un compuesto de fórmula (IV)
35
en un compuesto de fórmula (II) usando un electrófilo y base
36
También se desvela un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) que comprende
convertir un compuesto de fórmula (IV)
37
en un compuesto de fórmula (II) usando un electrófilo y base, siendo la base butil-litio y el electrófilo es yodo
38
También se desvela un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (Ia'),
39
o sal o estereoisómero del mismo;
en la que
E
se selecciona de -S(O)_{p}CHR^{e}-, -CHR^{e}NR^{e}-, -C(O)-NR^{e}-, -NR^{e}C(O)NR^{e}-, -SO_{2}-NR^{e}- y -NR^{e}SO_{2}NR^{e}-;
R^{e}
se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-3};
X
se selecciona de O o S;
Z
se selecciona de un enlace, -NR^{8}C(O)-, -NR^{8}C(-S)-, -NR^{8}C(O)NH-, -NR^{8}C(S)NH-, -NR^{8}SO_{2}-, -NR^{8}SO_{2}NH-, -C(O)NR^{8}-, -OC(O)NR^{8}-, -NR^{8}C(O)O-, -(CR^{15}R^{15})_{l}-, -CR^{14}=CR^{14}-, -CR^{15}R^{15}C(O)-, -C(O)CR^{15}R^{15}-, CR^{15}R^{15}C(=N-OR^{16})-, -O-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-O-, -O-, -NR^{9}-, -NR^{9}-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-NR^{9}-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-S(O)_{p}- y -S(O)_{p}-NR^{9}-;
en la que ni Z ni R^{13} están conectados a un átomo de carbono marcado (b);
el enlace (a) es un enlace sencillo o doble;
alternativamente, cuando n es igual a 2, dos átomos marcados (b) pueden unirse por un doble enlace;
R^{1}
se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-5 R^{6} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6};
R^{2}
se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-5 R^{7} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7};
R^{5},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, (CRR)_{r}OH, (CRR)_{r}SH, (CRR)_{r}OR^{5d}, (CRR)_{r} SR^{5d}, (CRR)_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}N(\rightarrowO)R^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR_{5}^{a}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}OC(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)H, (CRR)_{r}OC(O)R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{p}R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{2} NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}S(O)_{2}R^{5b}, (CRR)_{r}NR^{5a}S(O)_{2}NR^{5a}R^{5a}, y un sistema (CRR)_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{5c};
R^{5a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^{5g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{5e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{5e};
R^{5b},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6} sustituido con 0-3 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{5e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{5e};
R^{5c},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NO_{2}, CN, (CH_{2})_{r}NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}OH, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r} C(O)OH, (CH_{2})_{r}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}C(O)O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}OC(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(=NR^{5f})NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}R^{5b}; (CH_{2})_{r}NHC(=NR^{5f})NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}S(O)_{2}NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}S(O)_{2}R^{5b} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{5e};
R^{5d},
en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e} y un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{5e},
R^{5e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}R^{5f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{5f},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6};
R^{5g}
se selecciona independientemente de -C(O)R^{5b}, -C(O)OR^{5d}, -C(O)NR^{5f}R^{5f}, -CN y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R,
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con R^{5e}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}- cicloalquilo C_{3-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con R^{5e};
R^{6},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}SC(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}OC(O)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6a}C(O)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6a}C(S)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6f}C(O)O(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(=NR^{6f})NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NHC(=NR^{6f})NR^{6f}R^{6f}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}S(O)_{2} NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}S(O)2(CR'R')_{r}R^{6b}, haloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
alternativamente, dos R^{6} en átomos adyacentes en R^{1} pueden unirse para formar un acetal cíclico;
R^{6a},
en cada aparición, se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R^{6g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
R^{6b},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, un residuo (CH_{2})-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
R^{6d},
en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, metilo, CF_{3}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-3 R^{6e}, haloalquilo C_{2-4}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6e};
R^{6e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}- fenilo;
R^{6f},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-5} y cicloalquilo C_{3-6} y fenilo;
R^{6g}
se selecciona independientemente de -C(O)R^{6b}, -C(O)OR^{6d}, -C(O)NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{7},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}OC(O)NR^{7a}(CR'R')_{r}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7a}C(O)NR^{7a}(CR'R')_{r}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}C(=NR^{7f})NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NHC(=NR^{7f})NR^{7f}R^{7f}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}S(O)_{2} NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7a}S(O)_{2}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}S(O)_{2}(CR'R')_{r}R^{7b}, haloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', residuo (CR'R')_{r}-carbocíclico C_{3-10} y (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{7e};
alternativamente, dos R^{7} en átomos adyacentes en R^{2} pueden unirse para formar un acetal cíclico;
R^{7a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^{7g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{7e};
R^{7b},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, un residuo (CH_{2})-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{7e};
R^{7d},
en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, metilo, CF_{3}, haloalquilo C_{2-4}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-3 R^{7e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7e};
R^{7e},
en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, C(O)O-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R^{7f},
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-5} y cicloalquilo C_{3-6} y fenilo;
R^{7g}
se selecciona independientemente de -C(O)R^{7b}, -C(O)OR^{7d}, -C(O)NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
R',
en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con R^{6e}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}- cicloalquilo C_{3-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con R^{6e};
R^{8}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-4};
R^{9}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, -C(O)H y -C(O)-alquilo C_{1-4};
R^{10}
se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{10b}, alternativamente, dos R^{10} forman =O;
R^{10b},
en cada aparición, se selecciona independientemente de -OH, -SH, -NR^{10c}R^{10c}, -C(O)NR^{10c}R^{10c} y -NHC(O)R^{10c};
R^{10c}
se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
R^{14},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4};
alternativamente, dos R^{14}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C_{3-6};
R^{15},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}, OH, NH_{2}, -O-alquilo C_{1-4}, NR^{15a}R^{15a}, C(O)NR^{15a}R^{15a}, NR^{15a}C(O)R^{15b}, NR^{15a}C(O)OR^{15d}, OC(O)NR^{15a}R^{15a} y (CHR)_{r}C(O)OR^{15d};
alternativamente, dos R^{15}, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C_{3-6};
R^{15a},
en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4};
R^{15b},
en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6};
R^{15d},
en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6};
R^{16}
se selecciona de alquilo C_{1-4};
l
se selecciona de 1, 2 y 3;
n
se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
p,
en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;
q,
en cada aparición, se selecciona independientemente de 1, 2, 3 y 4;
r,
en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4;
s
se selecciona de 0 y 1; y
t,
en cada aparición, se selecciona independientemente de 2, 3 y 4;
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV,
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40 
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con un electrófilo y base dando un compuesto de fórmula II;
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41 
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en la que
W
se selecciona de H, I y Br;
Pg,
en cada aparición, se selecciona independientemente de un grupo protector de amina;
hacer reaccionar un compuesto de fórmula II dando el compuesto de fórmula (Ia).
También se desvela un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (II) en la que
42
o sal o estereoisómero del mismo,
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
43
con un electrófilo y una base,
en la que
W se selecciona de I y Br;
Pg, en cada aparición, se selecciona independientemente de un grupo protector de amina.
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En otra realización del procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (II),
el electrófilo se selecciona de yodo, bromo, N-bromosuccimida y N-yodosuccinimida; y
la base se selecciona de n-butil-litio, diisopropilamida de litio (LDA), hidruro de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, bis(trimetilsilil)-amida de sodio y Li-Al(O-tButil)_{4}.
También se desvela un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (IIa) en la que
44
comprende la reducción de un compuesto de fórmula (II) con un agente reductor;
45
en la que W se selecciona de I y Br y
Pg, en cada aparición, se selecciona independientemente de un grupo protector de amina.
En otra realización del procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (IIa), el agente reductor se selecciona de tris-(trimetilsilil)silano, metal de cinc, hidruro de tributilestaño y AIBN.
Esta invención también engloba todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención observados en este documento. Se entiende que todas y cada una de las realizaciones de la presente invención pueden tomarse conjuntamente con cualquier otra realización para describir realizaciones adicionales de la presente invención. Además, se pretende que cualquier elemento de una realización se combine con todos y cada uno de los elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales.
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Definiciones
Los compuestos descritos en este documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Es muy conocido en la técnica cómo para preparar formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, también pueden estar presentes en los compuestos descritos en este documento, y todos los isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se desean todas las formas quirales, diaestereoméricas, racémicas y todas las formas geométricas de isómeros de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o la forma isomérica.
Se contempla que los procedimientos descritos en este documento van a llevarse a la práctica en al menos una escala de multigramos, escala de kilogramos, escala de multikilogramos o escala industrial. La escala de multigramos, como se usa en este documento, es preferentemente la escala en la que al menos un material de partida está presente en 10 gramos o más, más preferentemente al menos 50 gramos o más, incluso más preferentemente al menos 100 gramos o más. Una escala de kilogramos, como se usa en este documento, pretende significar la escala en la que se usa más de un kilogramo de al menos un material de partida. La escala industrial como se usa en este documento pretende significar una escala que es distinta de una escala de laboratorio y que es suficiente proporcionar suficiente producto para tanto pruebas clínicas como distribución a los consumidores.
Los disolventes de éter adecuados incluyen dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter dietílico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, éter dietílico de dietilenglicol, éter dimetílico de trietilenglicol o éter t-butilmetílico. Los disolventes de hidrocarburo adecuados incluyen benceno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenceno, m-, o-, o p-xileno, octano, indano, nonano o naftaleno.
Como se usa en este documento, el término "grupo protector de amina" (o "protector de N") se refiere a cualquier grupo conocido en la técnica de la síntesis orgánica para la protección de grupos amina. Como se usa en este documento, el término "reactivo de grupo protector de amina" se refiere a cualquier reactivo conocido en la técnica de la síntesis orgánica para la protección de grupos amina que puede hacerse reaccionar con una amina proporcionando una amina protegida con un grupo protector de amina. El "grupo protector de amina" debe ser compatible con otras condiciones de reacción. Tales grupos protectores de amina incluyen los enumerados en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Nueva York (1991) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981). Ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: 1) tipos de acilo tales como formilo, trifluoroacetilo y p-toluenosulfonilo; 2) tipos de carbamato aromático tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); 3) tipos de carbamato alifático tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo; y 4) tipos de carbamato de alquilo cíclico tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo.
Los grupos protectores de amina pueden incluir los siguientes: 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metiloxicarbonilo; 2-trimetilsililetiloxicarbonilo; 2-feniletiloxicarbonilo; 1,1-dimetil-2,2-dibromoetiloxicarbonilo; 1-metil-1-(4-bifenilil)etiloxicarbonilo; benciloxicarbonilo; p-nitrobenciloxicarbonilo; 2-(p-toluenosulfonil)etiloxicarbonilo; m-cloro-p-aciloxibenciloxicarbonilo; 5-benzoisoxazolilmetiloxicarbonilo; p-(dihidroxiboril)benciloxicarbonilo; m-nitrofeniloxicarbonilo; o-nitrobenciloxicarbonilo; 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo; 3,4-dimetoxi-6-nitrobenciloxicarbonilo; N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo; t-amiloxicarbonilo; p-deciloxibenciloxicarbonilo; diisopropilmetiloxicarbonilo; 2,2-dimetoxicarbonilviniloxicarbonilo; di(2-piridil)metiloxicarbonilo; o 2-furanilmetiloxicarbonilo.
Un agente reductor selectivo adecuado es un reactivo o combinación de reactivos que reducirá selectivamente el grupo W en el compuesto de fórmula (II) a un hidrógeno sin alterar el carácter de los otros sustituyentes. Los agentes reductores selectivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, tris-(trimetilsilil)silano, metal de cinc, hidruro de tributilestaño y versiones catalíticas, véase Gregory Fu, Org. Syn. (2002), 78, 239-248, y AIBN (2,2'-azobisisobutironitrilo).
\newpage
Un enantiómero de un compuesto de fórmula I puede mostrar una actividad superior en comparación con el otro. Por tanto, todas las estereoquímicas se consideran que son una parte de la presente invención. Cuando se requiera, la separación del material racémico puede lograrse mediante HPLC usando una columna quiral o mediante una resolución usando una agente de resolución tal como cloruro canfónico como en Steven D. Young y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 2602-2605.
El término "sustituido", como se usa en este documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo o anillo designado están sustituidos con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo o átomo de anillo designado y que la sustitución produzca un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo.
Cuando cualquier variable (por ejemplo R^{10}) se produce más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R^{10}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R^{10} y R^{10} en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R^{10}. Por tanto, las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo son permisibles si tales combinaciones producen compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cual tal sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse mediante un átomo cualquiera en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo son permisibles si tales combinaciones producen compuestos estables.
Como se usa en este documento, "alquilo C_{1-8}" pretende incluir grupos alifáticos de hidrocarburo saturado tanto ramificados como de cadena lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, cuyos ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Alquilo C_{1-8}, pretende incluir grupos alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7} y C_{8}. "Alquenilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de o una configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden producirse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo, propenilo. "Alquinilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de o una configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces triples carbono-carbono insaturados que pueden producirse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo, propinilo. "Cicloalquilo C_{3-6}" pretende incluir grupos de anillo saturados que tienen el número especificado de átomos de carbono en el anillo que incluyen sistemas de anillo mono, bi o policíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo en el caso de cicloalquilo C_{7}. Cicloalquilo C_{3-6} pretende incluir grupos cicloalquilo C_{3}, C_{4}, C_{5} y
C_{6}.
"Halo" o "halógeno" como se usa en este documento se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo; y "haloalquilo" pretende incluir grupos alifáticos de hidrocarburo saturado tanto ramificado como de cadena lineal, por ejemplo CF_{3}, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos (por ejemplo-C_{v}F_{w} en la que v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)).
Como se usa en este documento, el término "cetal cíclico de 5-6 miembros" pretende significar 1,3-dioxolano 2,2-disustituido o 1,3-dioxano 2,2-disustituido y sus derivados.
Como se usa en este documento, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" pretende significar cualquier residuo estable monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado o aromático. Ejemplos de tales carbociclos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo; [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralina).
Como se usa en este documento, el término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" pretende significar un anillo heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que está constituido por átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que está constituido por N, NH, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo lateral en cualquier heteroátomo o átomo de carbono dando como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en este documento pueden estar sustituidos en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se observa específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo supere 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Como se usa en este documento, el término "sistema heterocíclico aromático" o "heteroarilo" pretende significar un anillo aromático heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que está constituido por átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que está constituido por N, O y S y es de naturaleza aromática.
Ejemplos de heterociclos incluyen, 1H-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 1H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, \beta-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. En otro aspecto de la invención, los heterociclos incluyen, piridinilo, tiofenilo, furanilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotiafenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pirrazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo y pirimidinilo. También están incluidos anillos condensados y espirocompuestos que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Ejemplos de heteroarilos son 1H-indazol, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, indolilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, \beta-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. En otro aspecto de la invención, ejemplos de heteroarilo son indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazolilo.
Como se usa en este documento, el término "acetal cíclico" o el término cuando dos variables "se juntan para formar un acetal cíclico" pretende significar el sustituyente -O-CH_{2}-O-.
El término "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que están dentro del alcance del juicio médico acertado adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde a una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en este documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto parental se modifica preparando sales de ácido o base del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed. Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418.
Debido a que los profármacos son conocidos por potenciar numerosas cualidades deseables de productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, preparación, etc.) los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de profármaco. "Profármacos" pretenden incluir cualquier vehículo covalentemente unido que libera un fármaco parental activo de la presente invención in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que las modificaciones se escinden, tanto en la manipulación rutinaria como in vivo, dando el compuesto parental. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen derivados de acetato, formiato y benzoato de alcohol y grupos funcionales de amina en los compuestos de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros principios activos eficaces para inhibir MCP-1 o eficaces para tratar o prevenir trastornos inflamatorios.
Como se usa en este documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) prevenir que se produzca el estado de enfermedad en un mamífero, en particular cuando tal mamífero está predispuesto al estado de enfermedad, pero todavía no se le ha diagnosticado que la tiene; (b) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, es decir, producir la regresión del estado de enfermedad.
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Síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en varias rutas muy conocidas para un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los procedimientos descritos a continuación, junto con procedimientos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica de síntesis, o variaciones de los mismos como se aprecia por aquellos expertos en la materia. Los procedimientos preferidos incluyen aquellos descritos más adelante.
Los compuestos novedosos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y los materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se efectúan. Por tanto, en la descripción de los procedimientos de síntesis descritos más adelante debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, que incluyen la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de tratamiento final, se eligen para que sean las condiciones habituales para esa reacción, que deben ser fácilmente reconocidas por un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán rápidamente evidentes para un experto en la materia y entonces deben usarse procedimientos alternativos. Esto requerirá algunas veces un juicio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de procedimiento particular respecto a otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración importante en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección acertada del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una recopilación fidedigna que describe las muchas alternativas para el médico cualificado es Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons,
1999).
Una serie de compuestos de fórmula 4 puede sintetizarse como se muestra en el Esquema 1. Están disponibles muchas aminas cíclicas 1 (Cherney, R. J. documentos PCT 02/060859 y PCT 03/075853; y en la solicitud de patente de EE.UU. nº 60/362.604 presentada el 8 de marzo de 2002) y pueden acoplarse a un ácido 2. La amida 3 resultante puede ciclarse (Freidinger y col. J. Org. Chem. 1982, 47, 104) mediante el tioéter activado dando la lactama 4
deseada.
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Esquema 1
46
Una serie de compuestos de fórmula 7 puede sintetizarse como se muestra en el Esquema 2. La amina cíclica 1 puede acoplarse a un carboxilato apropiado proporcionando la amida 5. Este material puede ciclarse en condiciones de Mitsunobu proporcionando la \beta-lactama 6 (Townsend y col. J. Amer. Chem. Soc. 1990, 112, 760). El grupo protector puede eliminarse y puede instalarse un grupo apropiado (mediante acoplamiento u otra metodología) para liberar el objetivo 7 deseado.
Esquema 2
47
Una serie de compuestos de fórmula 10 puede sintetizarse mediante los procedimientos mostrados en el Esquema 3. La amina 1 puede acoplarse a un carboxilato 8 apropiado. La amida 9 resultante puede ciclarse mediante el aldehído proporcionando el objetivo 10.
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Esquema 3
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48 
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También puede sintetizarse una serie de compuestos de fórmula 4 como se muestra en el Esquema 4. La amina 1 puede convertirse en 12 mediante una aminación reductora. La amina secundaria 12 puede ciclarse bajo con una variedad de condiciones dando el objetivo 4.
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Esquema 4
49
Una serie de compuestos de fórmula 16 puede sintetizarse como se muestra en el Esquema 5. La amina 1 puede convertirse en 14 mediante una reacción de Michael. El tratamiento de 14 con un fosfonato y base proporciona 15. Este material puede ciclarse mediante el carboxilato dando 16.
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Esquema 5
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50 
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Una serie de compuestos de fórmula 21 puede sintetizarse como se muestra en el Esquema 6. El tioéster 17 apropiado puede convertirse en el aldehído 18. La aminación reductora de 1 con 18 da la amina secundaria 19. Este material puede ciclarse mediante el carboxilato dando 20. El grupo protector puede eliminarse y un grupo R^{2} apropiado puede acoplarse proporcionando el objetivo 21.
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Esquema 6
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51 
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La síntesis de R^{2} = pirimido[5,4-d]pirimidin-4-01 se muestra en el Esquema 7.
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Esquema 7
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52 
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Productos intermedios tales como 27 pueden saponificarse y acoplarse a 20 en el que PG = H_{2}. El bromo también puede eliminarse mediante hidrogenación, o usarse en acoplamiento de tipo Suzuki para la elaboración adicional. La conversión de 27 a 28 se realiza mediante el procedimiento de Buchwald y Yin, J. Am. Chem. Soc. (124), 6043, 2002.
La síntesis de R^{2} = quinazolinas y sus análogos en los que el resto de benceno también puede sustituirse con un heterociclo se hace mediante los procedimientos ilustrados en los Esquemas 8 y 8a. Obsérvese que, por claridad, se extraen los ácidos benzoicos y los derivados. Sin embargo, debe entenderse que el anillo de benceno puede sustituirse con heterociclos. R^{1} en los Esquemas 8 y 8a representa todo a la izquierda de Z en la fórmula (I) en la que Z = NH. R^{2} y R^{3} son los sustituyentes usuales encontrados en aminas tales como H, alquilo, etc. familiares a un experto en la materia y dentro del dominio de R^{7a} en esta solicitud.
Los ácidos antranílicos sustituidos en el Esquema 8 pueden sintetizarse a partir de anilinas protegidas con BOC mediante metalación dirigida a orto seguida de extinción con CO_{2}. Las quinazolinas sustituidas con bromo o yodo en los Esquemas 8 y 8a pueden someterse a acoplamiento de tipo Suzuki para la elaboración adicional.
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Esquema 8
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53 
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Esquema 8a
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54 
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Los compuestos que contienen un ligador de succinimida pueden sintetizarse mediante los procedimientos mostrados en el Esquema 9. La amina 1 se acopla a un derivado de ácido aspártico protegido dando la succinimida 47 que puede desprotegerse y acoplarse a un ácido carboxílico mediante los medios usuales familiares para un experto en la materia dando los compuestos de esta invención, 48.
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Esquema 9
55
Se han descrito muchos anillos de núcleo 1 (véase Cherney, documento PTC WO/03075853 y otros anteriormente). Otros pueden sintetizarse a partir de aperturas de anhídridos o los aminoésteres (52) o ésteres de ácido (51) correspondientes como se muestra en el Esquema 10. Como se describe (véase Bolm y col. J. Org. Chem. 2000, 65, 6984), el anhídrido 50 puede abrirse dando el éster de ácido 51. Una reacción de Curtius, u otra transposición, en el carboxilato de 51 puede proporcionar el carbamato 52. La hidrólisis del éster da el ácido 53 que puede convertirse en la amida primaria 54. Esta amida primaria 54 puede convertirse en una etapa en el bicíclico 57 (mediante el producto intermedio 55) o transformarse en una etapa diferenciada en carbamato de acilo 55 y ciclarse usando muchos electrófilos y bases diferentes (véase Taguchi y col. J. Org. Chem. 1997, 62, 7330) dando el bicíclico 57. El carboxilato 53 también puede someterse a ciclados dando la lactona 56. Estos compuestos (56, 57, 58) sirven de productos intermedios versátiles porque pueden abrirse de muchas formas dando anillos sustituidos 59. Entonces, estos anillos sustituidos 59 pueden incorporarse en los Esquemas 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 9 actuando de compuesto 1.
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Esquema 10
56
Más generalmente, los compuestos 55-58 pueden prepararse como se describe en el Esquema 10a. Los compuestos de fórmula (IV), en la que un grupo protector de amina es como se describe anteriormente, se convierten en compuestos de fórmula (II) mediante un electrófilo y base en un disolvente adecuado.
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Esquema 10a
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57 
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Los disolventes adecuados para la reacción son generalmente los disolventes de éter o disolventes de hidrocarburo no reactivos que se describen anteriormente, o mezclas de los mismos. En particular, los disolventes se seleccionan de THF, tolueno y mezclas de los mismos. También puede usarse disolventes no reactivos adicionales tales como otros disolventes aromáticos (por ejemplo benceno, anisol o quinolina).
Los electrófilos adecuados para la reacción incluyen yodo, bromo, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, N-(fenilseleno)ftalimida y cloruro de bencenosulfenilo. Las bases adecuadas para la reacción incluyen alquil-litio tal como n-butil-litio, diisopropilamida de litio (LDA), hidruro de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, Li-Al(O-tButil)_{4}.
La reacción puede realizarse a temperaturas de aproximadamente -22ºC a aproximadamente temperatura ambiente y alternativamente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente.
El grupo protector de amina incluye todos los definidos anteriormente y cada uno puede seleccionarse independientemente para permitir la eliminación diferencial de los grupos protectores de la amina.
El Esquema 11 muestra cómo compuestos similares a 59 pueden convertirse en los compuestos finales de interés. Un compuesto similar a 58 puede abrirse reductoramente dando el compuesto 59 (RX = BocHN, R' = HO, Z = H_{2}, R^{2} = Cbz). El tratamiento de 59 con condiciones similares a Mitsunobu (ArSSAr y nBu_{3}P, en la que Ar puede ser cualquiera de los sustituyentes descritos por R^{1} en las reivindicaciones) o condiciones de sustitución da el compuesto 60. Este puede oxidarse de varias formas dando la sulfona 61. La eliminación del carbamato de bencilo da la amina primaria 62. Ésta puede incorporarse en uno de los esquemas 1-6 proporcionando 63. Entonces, el carbamato de Boc puede eliminarse y la amina primaria puede sustituirse en una variedad de formas dando el compuesto final 64
deseado.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 11
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58
De un modo similar, el Esquema 12 muestra cómo un compuesto similar a 58 puede convertirse en un compuesto final de interés cambiando el orden del Esquema 11. El carbamato de bencilo de 58 puede eliminarse dando la amina primaria 65. Ésta puede incorporarse en uno de los Esquemas 1-6 proporcionando 66. La apertura reactiva de 66 da 67. El tratamiento de 67 con condiciones similares a Mitsunobu (ArSSAr y nBu_{3}P) o condiciones de sustitución da el compuesto 68, que puede oxidarse al mismo compuesto 63 como anteriormente.
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Esquema 12
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59
Las variables descritas en los esquemas son las mismas que las descritas en las reivindicaciones.
Cuando se requiera, la separación del material racémico puede lograrse mediante HPLC usando una columna quiral o mediante una resolución usando un agente de resolución tal como cloruro canfónico como en Steven D. Young y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 2602-2605.
Otras características de la invención serán evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo que se facilitan para ilustración de la invención.
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Ejemplos
Las abreviaturas usadas en los ejemplos se definen del siguiente modo: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "ºC" para grados Celsius, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "ml" para mililitro o mililitros, "^{1}H" para protón, "h" para hora u horas, "M" para molar, "min" para minuto o minutos, "MHz" para megahercio, "EM" para espectroscopía de masas, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "ta" para temperatura ambiente, "CCF" para cromatografía en capa fina, "EtOAc" para acetato de etilo, "v/v" para relación de volumen respecto a volumen, "ac" para disoluciones acuosas. "R" y "S" son designaciones estereoquímicas familiares para aquellos expertos en la materia. Los nombres de compuestos se proporcionan por el programa ChemDraw Ultra (6.0).
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Ejemplo 1
Éster terc-butílico de ácido 2-{(3S)-1-[(1,2-cis)-2-(4-metilsulfanil-benzoilamino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoil}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
(1a) La sal de ácido trifluoroacético del éster bencílico de ácido cis(\pm)-(2-amino-ciclohexil)-carbámico (620 mg) (Cherney, R. J. solicitud internacional PCT (2000) WO 0260859) se disolvió en DMF (6 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,56 ml) y N-Boc-L-Met-OH (512,0 mg). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió reactivo BOP (907,1 mg). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. Se añadió EtOH junto con disolución de HCl 1 N. La fase de EtOAc se lavó con HCl 1 N (ac), disolución de NaHCO_{3} (ac) y salmuera. El EtOAc se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio una mezcla inseparable de diaestereómeros éster bencílico de ácido cis-[2-(2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4-metilsulfanil-butirilamino)-ciclohexil]-carbámico (921 mg) que se hizo proseguir. EM hallada: (M + Na)^{+} = 502,4.
(1b) Una parte (910 mg) del derivado anterior (1a) se disolvió en MeI (12 ml). Después de agitar durante la noche a ta, la disolución se concentró y se secó. El material resultante se disolvió en DMF (15 ml) y CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de NaH al 60% (258,4 mg). Después de agitar 3 h a ta se añadieron EtOAc y salmuera. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio la mezcla de diaestereómeros éster bencílico de ácido cis-[1-(2-benciloxicarbonilaminociclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3(S)-il]-carbámico (358 mg). EM hallada: (M + Na)^{+} = 454,4.
(1c) Una parte (340 mg) del derivado anterior (1b) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de TFA. Después de 1 h a ta, la mezcla se concentró. Una parte (270 mg) del residuo resultante se disolvió en DMF (5 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,24 ml) y ácido 2-(terc-butoxicarbonil)amino-5-trifluorometilbenzoico (220 mg) (Takagishi y col. Synlett 1992, 360). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió reactivo BOP (322 mg). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. Se añadió EtOH junto con disolución de HCl 1 N. La fase de EtOAc se lavó con HCl 1 N (ac), disolución de NaHCO_{3} (ac) y salmuera. El EtOAc se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio la mezcla de diaestereómeros éster terc-butílico de ácido cis-{2-[1-(2-benciloxicarbonilamino-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3(S)-ilcarbamoil]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (196 mg). EM hallada: (M + Na)^{+} = 641,4.
(1d) Una parte (180 mg) del derivado anterior (1c) se disolvió en MeOH antes de la adición de 10% de Pd/C (40 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la mezcla se agitó durante 3 h. El Pd/C se separó por filtración y el disolvente se concentró dando una mezcla de diaestereómeros éster terc-butílico de ácido cis-{2-[1-(2-amino-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3(S)-ilcarbamoil]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (140 mg). EM hallada: (M + H)^{+} =
485,4.
(1e) Una parte (70 mg) del derivado anterior (1d) se disolvió en DMF (5 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,05 ml) y ácido 4-(metiltio)benzoico (52 mg). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió reactivo BOP (77 mg). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. Se añadió EtOH junto con disolución de HCl 1 N. La fase de EtOAc se lavó con HCl 1 N (ac), disolución de NaHCO_{3} (ac) y salmuera. El EtOAc se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio la mezcla del título de diaestereómeros (76 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 635,4.
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Ejemplo 2
2-{(3S)-1-[(1,2-cis)2-(4-Metilsulfanil-benzoilamino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoil}-4-trifluorometil-fenil)-amina
(2a) Una parte (19 mg) del Ejemplo 1 anterior se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de TFA. Después de 1 h a ta, la mezcla se concentró y se secó. Esto dio el compuesto del título (17 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 535,4.
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Ejemplo 3
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(Isopropil-metil-amino)-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(3a) Se disolvió 1,4-ciclohexanodiona-monoetilencetal (25 g) en THF y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M (160 ml) en THF. Después de 30 min, se añadió gota a gota cianoformiato de etilo (15,9 ml). Después de 60 min, la disolución se vertió en EtOAc y agua que contenía hielo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera antes de secarse y concentrarse. Este bruto se filtró a través de un tapón de sílice dando el éster etílico de ácido 8-oxo-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-7-carboxílico (32,4 g). EM hallada: (M + H)^{+} = 228,9.
(3b) El derivado anterior (3a) (36,5 g) se disolvió en tolueno (500 ml) antes de la adición de (S)-metilbencilamina (23 ml) y triflato de iterbio (III) (0,37 g). Esta mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. Después de enfriarse hasta ta durante la noche, el disolvente se eliminó dando un aceite dorado. Este aceite se disolvió en acetonitrilo (420 ml) antes de la adición de ácido acético (100 ml) y NaBH(OAc)_{3} (67,8 g). La mezcla se agitó durante 5 días a ta. El disolvente se eliminó antes de redisolverse en CH_{2}Cl_{2}. Después de enfriarse en un baño de hielo, se añadió NaOH 1 N (pH = 8). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster etílico de ácido 8(S)-(1(S)-fenil-etilamino)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-7(R)-carboxílico (26,2 g): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta ppm, 300 mHz) 1,31 (m, 6H), 1,46 (m, 1H), 1,6-1,84 (m, 4H), 2,1 (t, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 4,19 (q, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
(3c) El derivado anterior (3b) (16,3 g) se disolvió en Et_{2}O (160 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (117,3 ml). Después de la adición, la disolución se agitó durante 2 h a 0ºC. La reacción se inactivó con agua (4,4 ml) y luego NaOH 1 N (17,6 ml). Los sólidos se separaron por filtración a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró dando un aceite. Este material se disolvió en MeOH (20 ml) antes de la adición de 20% de Pd(OH)_{2} (3 g). Esta disolución se colocó en un aparato de Parr a 50 psi (345 kPa). La disolución se mezcló durante la noche. El paladio se separó por filtración y la disolución se concentró. El aceite resultante se disolvió en THF (160 ml) y agua (20 ml) antes de la adición de trietilamina (8,8 ml). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió dicarbonato de dibencilo (18,2 g). La disolución se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. Se añadió acetato de etilo junto con salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster bencílico de ácido (7R,8S)-(7-hidroximetil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-carbámico (9,8 g). EM hallada: (M + H)^{+} = 322,2.
(3d) Una parte (100 mg) del derivado anterior (3c) se disolvió en THF (10 ml) antes de la adición de tri-n-butilfosfina (0,86 ml). Se añadió disulfuro de 4-bromo-fenilo (233 mg) y la disolución se agitó en un baño de aceite a 75ºC. Después de 5 h, la reacción se enfrió hasta ta y la cromatografía ultrarrápida dio éster bencílico de ácido (7R,8S)-[7-(4-bromo-fenilsulfanilmetil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-carbámico (137 mg). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta ppm, 300 mHz) 1,39 (t, 1H), 1,5-1,9 (m, 9H), 2,05 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,0 (dd, 1H), 3,93 (m, 4H), 4,08 (m, 1H), 4,9 (d a, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,36 (m, 7H).
(3e) Una parte (2,5 g) del derivado anterior (3d) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición m-CPBA al 65% (3,1 g). Después de 2 h, la disolución se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3}, disolución de salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster bencílico de ácido (7R,8S)-[7-(4-bromo-bencenosulfonilmetil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-carbámico (2,59 g). EM hallada: (M + H)^{+} = 525,9.
(3f) Una parte (2,1 g) del derivado anterior (3e) se disolvió en DMF (10 ml) antes de la adición de PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}
(56 mg) y Sn(Me)_{4} (0,8 ml). La disolución resultante se calentó en un baño de aceite a 80ºC. Se añadieron cuatro partes de adición de Sn(Me)_{4} (0,8 ml cada vez) durante 3 días. Después de enfriarse, se añadieron EtOAc y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster bencílico de ácido (7R,8S)-([7-(tolueno-4-sulfonilmetil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-carbámico (1,0 g). EM hallada: (M + H)^{+} = 460,3.
(3g) Una parte (1,0 g) del derivado anterior (3f) se disolvió en MeOH antes de la adición de 10% de Pd/C (120 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la mezcla se agitó durante 1,5 h. El Pd/C se separó por filtración y el disolvente se concentró dando (7R,8S)-7-(tolueno-4-sulfonilmetil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamina (740 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 326,3.
(3h) Una parte (730 mg) del derivado anterior (3 g) se disolvió en DMF antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,74 ml) y N-Cbz-L-Met-OH (889,8 mg). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió reactivo BOP (1,4 g). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. Se añadió EtOH junto con disolución de HCl 1 N. La fase de EtOAc se lavó con HCl 1 N (ac), disolución de NaHCO_{3} (ac) y salmuera. El EtOAc se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster bencílico de ácido {(1S)3-metilsulfanil-1-[(7R,8S)-7-(tolueno-4-sulfonilmetil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilcarbamoil]-propil}-carbámico (1,1 g). EM hallada: (M + Na)^{+} = 613,4.
(3i) Una parte (330 mg) del derivado anterior (3h) se disolvió en MeI (6 ml). Después de agitar durante la noche a ta, la disolución se concentró y se secó. Una parte (50 mg) del material resultante se disolvió en DMF (1,5 ml) antes de la adición de Cs_{2}CO_{3} (133 mg). Después de agitar durante la noche a ta, se añadieron EtOAc y salmuera. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster bencílico de ácido {(3S)-2-oxo-1-[(7R,8S)-7-(tolueno-4-sulfonilmetil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (19 mg). EM hallada: (M + Na)^{+} = 565,3.
(3j) Una parte (580 mg) del derivado anterior (3i) se disolvió en CH_{3}CN (10 ml) antes de la adición de HCl 1 N (10 ml). La mezcla se agitó en un baño de aceite a 60ºC durante 4 h. Después de enfriarse, la disolución se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster bencílico de ácido {(3S)-2-oxo-1-[(1S,2R)-4-oxo-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)-ciclohexil]-pirrolidin-3-il}-carbámico (270 mg). EM hallada: (M + Na)^{+} = 521,2.
(3k) El derivado anterior (3j) (270 mg) se disolvió en Ti(OiPr)_{4} (4 ml) antes de la adición de isopropilamina (0,4 ml). Después de 1,5 h, se añadió MeOH (7 ml) seguido de NaBH_{4} (57 mg). Después de 1 h, la reacción se inactivó mediante la adición de NaOH 0,1 N y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró dando una mezcla de diaestereómeros. La cromatografía ultrarrápida de la mezcla resultante dio dos diaestereómeros: éster bencílico de ácido ({(3S)-1-[(1S,2R,4R)-isopropilamino-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-carbámico (3ka) (59 mg), EM hallada: (M + H)^{+} = 542,3; y éster bencílico de ácido ({(3S)-1-[(1S,2R,4S)-isopropilamino-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-carbámico (3kb) (28 mg), EM hallada: (M + H)^{+} = 542,4.
(3l) El derivado anterior (3ka) (57 mg) se disolvió en MeOH (1,3 ml) antes de la adición de formaldehído al 37% en agua (53 mg). Después de 1,5 h, se añadió NaBH_{3}CN (10,4 mg). Después de 1 h, se añadió NaHCO_{3} saturado y se eliminó algo del MeOH. Se añadió EtOH y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en MeOH antes de la adición de 5% de Pd/BaSO_{4} (100 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la mezcla se agitó. Se añadieron dos partes más (50 mg cada una) de 5% de Pd/BaSO_{4}. La reacción se agitó durante un total de 8 h. El Pd/BaSO_{4} se separó por filtración y el disolvente se concentró. El residuo resultante se disolvió en DMF antes de la adición de 4-metilmorfolina (34 mg) y ácido 3-trifluorometil-benzoico (32 mg). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió HATU (64 mg). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. Se añadió EtOH junto con disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase de EtOAc se lavó con disolución de NaHCO_{3} (ac), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (36 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} = 594,3.
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Ejemplo 4
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4S)-4-(Isopropil-metil-amino)-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(4a) El derivado (3kb) (28 mg) se incorporó en el Ejemplo (31) dando el compuesto del título (8,1 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 594,3.
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Ejemplo 5
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-Bencenosulfonilmetil-(isopropilmetil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(5a) Se incorporó disulfuro de fenilo en el Ejemplo 3 - etapa (3d) y la etapa (3f) se omitió dando dos diaestereómeros. El primer diaestereómero fue el compuesto del título (12,3 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 580,3.
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Ejemplo 6
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4S)-2-Bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(6a) El segundo diaestereómero de antes (5a) se aisló como el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 580,3.
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Ejemplo 7
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-Bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-etil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(7a) Se incorporó acetaldehído en el Ejemplo 5 (en la etapa análoga a la 31) dando dos diaestereómeros. El primer diaestereómero fue el compuesto del título (30 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 594,3.
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Ejemplo 8
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4S)-2-Bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-etil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(8a) El segundo diaestereómero de antes (7a) fue el compuesto del título (7 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 594,3.
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Ejemplo 9
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-Bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-ciclopropilmetil-amino)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(9a) Se incorporó ciclopropanocarboxaldehído en el Ejemplo 5 (en la etapa análoga a 31) dando el compuesto del título (25 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 620,3.
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Ejemplo 10
(\pm) N-{(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-4-Azido-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(10a) Se disolvió 1-metanosulfonil-4-metilsulfanil-benceno (3,4 g) en THF (40 ml) y se enfrió hasta -78ºC antes de la adición de nBuLi 1,6 M (10,4 ml). Después de 0,5 h, se añadió BF_{3}. Et_{2}O (2,1 ml) seguido de cis(\pm)-4-(benciloxi)-1,2-epoxiciclohexano (2,3 g) (Chini y col. J. Org. Chem. 1990, 55, 4265) en THF (20 ml). Después de una adición de 1 h a -78ºC, la disolución se calentó hasta 0ºC. Después de 2 h, la disolución se enfrió hasta -78ºC y se añadió disolución de HCl 1 N (ac). La disolución se calentó hasta ta y se añadió EtOH. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio (\pm) (1R*,2R*,4S*)-4-benciloxi-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexanol (2,9 g) como producto principal. EM hallada: (M + H)^{+} = 407,1.
(10b) Una parte del material anterior (1,9 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de Et_{3}N (2 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,55 ml). Después de 1 h, el CH_{2}Cl_{2} se eliminó y se añadió EtOH. Este se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. Este sólido se disolvió en DMSO (20 ml) antes de la adición de NaN_{3} (2,35 g). Éste se calentó a 80ºC durante 18 h. Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio (\pm) (1S*,2R*,4S*)-4-benciloxi-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-azidociclohexano (1,4 g). EM hallada: (M - N_{3})^{+} = 388,5.
(10c) Una parte del material anterior (1,3 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se enfrió hasta -78ºC antes de la adición de BCl_{3} 1,0 M (3,9 ml) en CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. Después de enfriarse hasta - 78ºC, se añadió MeOH (8 ml). La reacción se calentó hasta 0ºC y luego a ta. La disolución resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} (ac), salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio (\pm) (1S*,2R*,4S*)-4-hidroxi-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-azidociclohexano (1,1 g). EM hallada: (M - HN_{3})^{+} = 298,1.
(10d) El material anterior (1,1 g) se disolvió en MeOH (10 ml) antes de la adición de 5% de Pd/BaSO_{4} (800 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la disolución se agitó durante 4,0 h. El paladio se separó por filtración y la disolución se concentró dando (\pm) (1S*,2R*,4S*)-4-hidroxi-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexilamina: EM hallada: (M + H)^{+} = 316,2. El residuo resultante se disolvió en THF (10 ml) y agua (2 ml) antes de la adición de Et_{3}N (0,88 ml). Éste se enfrió hasta 0ºC y se añadió Boc_{2}O (761 mg). La reacción se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con agua y EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con disolución de HCl 1 N, disolución de NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró (1,44 g). Este material (1,44 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de Et_{3}N (1,3 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,37 ml). Después de 1 h, el CH_{2}Cl_{2} se eliminó y se añadió EtOH. Éste se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. Este sólido se disolvió en DMSO (10 ml) antes de la adición de NaN_{3} (1,03 g). Éste se calentó a 80ºC durante 18 h. Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster terc-butílico de ácido (\pm) (1S*,2R*,4R*)-[4-azido-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-carbámico (1,2 g). EM hallada: (M + Na + CH_{3}CN)^{+} = 504,3.
(10e) Una parte del material anterior (114 mg) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de TFA (2 ml). Después de la reacción se calentó hasta ta durante 45 min, se concentró y se secó. El residuo resultante se disolvió en DMF (4 ml) antes de la adición de HATU (166,7 mg) y N-Boc-\alpha-metil-dl-Met-OH (101,7 mg). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió diisopropiletilamina (0,74 ml). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche antes de concentrarse. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster terc-butílico de ácido {1-[4-azido-2-(4-metilsulfanilbencenosulfonilmetil)-ciclohexilcarbamoil]-1-metil-3-metilsulfanil-propil}-carbámico (113 mg) como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 586,5.
(10f) El derivado anterior se disolvió en MeI (5 ml). Después de agitar durante la noche a ta, la disolución se concentró y se secó. El material resultante se disolvió en DMF (4 ml) antes de la adición de Cs_{2}CO_{3} (380 mg). Después de agitar durante la noche, la disolución se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante proporcionó el diaestereómero inferior (CCL 80% de EtOAc/hex) éster terc-butílico de ácido (\pm) {(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il}-carbámico (36 mg). EM hallada: (M + Na)^{+} = 538,5.
(10g) El material anterior se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de TFA (1 ml). Después de la reacción se calentó hasta ta durante 30 min, se concentró y se secó. El residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} antes de la adición de diisopropiletilamina (0,05 ml) y cloruro de 3-(trifluorometil)benzoílo (28 mg). Después de agitar durante 1,5 h, la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, disolución de ácido cítrico al 10%, disolución de NaHCO_{3} y salmuera. La fase de CH_{2}Cl_{2} se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (24 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 610,5.
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Ejemplo 11
(\pm) N-{(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-4-Amino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(11a) El Ejemplo 10 (20 mg) se disolvió en MeOH (2 ml) antes de la adición de 5% de Pd/BaSO_{4} (10 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la mezcla se agitó. Después de agitar 45 min, el Pd/BaSO_{4} se separó por filtración y el disolvente se concentró dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 584,5.
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Ejemplo 12
(\pm) N-{(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-4-isopropilamino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(12a) El Ejemplo 11 (16 mg) se disolvió en dicloroetano (1 ml) antes de la adición de ácido acético glacial (8 mg), acetona (8 mg) y NaBH(OAc)_{3} (30 mg). Después de 20 h, la disolución se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (13 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 626,6.
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Ejemplo 13
(\pm) N-{(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil-metil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(13a) El Ejemplo 12 (22 mg) se disolvió en MeOH (1 ml) antes de la adición de formaldehído al 37% en agua (4 mg). Después de 15 min, se añadió NaBH_{3}CN (4 mg). Después de 1 h, se añadió NaHCO_{3} saturado y se eliminó algo del MeOH. Se añadió EtOH y la fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (13 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 640,6.
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Ejemplo 14
(\pm) N-{(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-4-(Isopropil-prop-2-inilamino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(14a) El Ejemplo 12 (20 mg) se disolvió en acetonitrilo (1 ml) antes de la adición de K_{2}CO_{3} (22 mg) y bromuro de propargilo (8 mg). Después de 4,75 h a 45ºC, la reacción se enfrió hasta ta. Se añadió NaHCO_{3} saturado y la reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (7 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 664,6.
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Ejemplo 15
(\pm) N-{(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-4-(Ciclopropilmetilisopropil-amino)-2-(4-metilsulfanilbencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-3-metil-2-oxopirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(15a) Se incorporó ciclopropanocarboxaldehído en el Ejemplo 13 dando el compuesto del título (11 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 680,6.
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Ejemplo 16
N-{(3S)-1-[4-(isopropil-metil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-metil-3-trifluorometil-benzamida
(16a) Se incorporó N(Me)Boc-L-Met-OH en el Ejemplo 10, etapa (10e) y se procedió de una forma análoga al Ejemplo 12. Este procedimiento dio el compuesto del título (31 mg) como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 640,3.
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Ejemplo 17
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(Isopropil-metil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(17a) Se incorporó N-Boc-L-Met-OH en el Ejemplo 16 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 626,3.
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Ejemplo 18
1-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(Isopropil-metil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
(18a) Se disolvió éster terc-butílico de ácido {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-azido-2-(4-metilsulfanilbencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-carbámico (350 mg), de la síntesis del Ejemplo 17 (análogo a 10f), en MeOH (5 ml) antes de la adición de 5% de Pd/BaSO_{4} (300 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la mezcla se agitó. Después de agitar 1 h, el Pd/BaSO_{4} se separó por filtración y el disolvente se concentró dando éster terc-butílico de ácido {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-amino-2-(4-metilsulfanilbencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-carbámico (497 mg). EM hallada: (M - H)^{-} = 496,5.
(18b) Una parte del material anterior (341 mg) se disolvió en dicloroetano (5 ml) antes de la adición de acetona (0,25 ml) y NaBH(OAc)_{3} (436 mg). Después de 2 h, la disolución se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en MeOH (2 ml) antes de la adición de formaldehído al 37% en agua (0,1 ml). Después de 15 min, se añadió NaBH_{3}CN (111 mg). Después de 2 h, se añadió NaHCO_{3} saturado y se eliminó algo del MeOH. Se añadió EtOH y la fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. Este material se pasó a través de un tapón de sílice y se concentró. Este material (300 mg) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) antes de la adición de TFA (2,5 ml). Después de 30 min, se concentró y se secó. Una parte del residuo resultante (35 mg) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,02 ml) y 3-trifluorometil-fenilisocianato (0,013 ml). Después de 2 h, la disolución se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (7 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} = 641,3.
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Ejemplo 19
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(Isopropil-metil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
(19a) Se incorporaron cloruro de 3-(trifluorometil)fenilsulfonilo (en lugar de 3-trifluorometil-fenil-isocianato) y piridina (en lugar de 4-metilmorfolina) en el Ejemplo 18 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 662,3.
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Ejemplo 20
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(Isopropil-metil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-benzamida
(20a) Se incorporó ácido benzoico en el Ejemplo 17 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 558,3.
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Ejemplo 21
{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-Bencenosulfonilmetil-4-(isopropilmetil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
(21a) El Ejemplo 18 (15 mg) se disolvió en MeOH (1 ml) antes de la adición de 20% de Pd(OH)_{2} (20 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la mezcla se agitó. Después de agitar durante la noche, el paladio se separó por filtración y el disolvente se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título. EM hallada: (M+ H)^{+} = 595,3.
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Ejemplo 22
N-[(3S)-1-((1S,2R,4R)-2-Bencenosulfonilmetil-4-isopropilamino-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-3-trifluorometil-benzamida
(22a) Se disolvió éster terc-butílico de ácido {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-azido-2-(4-metilsulfanilbencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-carbámico (240 mg), véase el Ejemplo 18, en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) antes de la adición de TFA (2,5 ml). Después de 30 min, se concentró y se secó. El residuo resultante se disolvió en DMF antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,25 ml) y ácido 3-trifluorometil-benzoico (104,5 mg). Se añadió reactivo BOP (64 mg) y la mezcla se agitó durante 40 min. Después de la concentración, se añadió EtOH junto con disolución de HCl 1 N. La fase de EtOAc se lavó con disolución de NaHCO_{3} (ac) y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Este material se pasó a través de un tapón de sílice y se concentró. El material resultante (178 mg) se disolvió en MeOH (5 ml) antes de la adición de 20% de Pd(OH)_{2} (100 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la mezcla se agitó. Después de agitar durante la noche, el paladio se separó por filtración y el disolvente se concentró. Una parte de este material (68 mg) se disolvió en dicloroetano (2,5 ml) antes de la adición de acetona (0,04 ml) y NaBH(OAc)_{3} (64 mg). Después de 40 min, la disolución se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (66 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} = 566,4.
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Ejemplo 23
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(Alil-isopropil-amino)-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(23a) El Ejemplo 22 (17 mg) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de K_{2}CO_{3} (11 mg) y bromuro de alilo (0,003 ml). Después de agitar durante la noche, la reacción se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (5 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 606,3.
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Ejemplo 24
(3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 1-((1S,2R)-2-bencenosulfonilmetil-4-isopropilaminociclohexil)-2-oxo-pirrolidine-3-carboxílico
(24a) Se incorporó disulfuro de fenilo en el Ejemplo 3, etapa 3d (en lugar de disulfuro de 4-bromo-fenilo) y procedió hacia la etapa 3e dando éster bencílico de ácido (7R,8S)-(7-bencenosulfonilmetil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-carbámico. Este material (1,2 g) se disolvió en MeOH antes de la adición de 10% de Pd/C (250 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la mezcla se agitó durante 5 h. El Pd/C se separó por filtración y el disolvente se concentró dando (7R,8S)-7-bencenosulfonilmetil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamina (826 mg). EM hallada: (M + H)^{+} =
312,3.
(24b) Una parte de este material (239 mg) se disolvió en dicloroetano (4 ml) antes de la adición de 3,3-bis(metoxicarbonil)propanal (160 mg) (Bunce y col. Org. Prep. Proc. Int. 1987, 19, 67-71). La mezcla se agitó durante 1,5 h antes de añadirse NaBH(OAc)_{3} (195 mg). Después de 2 h, se añadió EtOAc y NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} adicional. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró dando éster dimetílico de ácido (7R,8S)-2-[2-(7-bencenosulfonilmetil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamino)-etil]-malónico (203 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 470,4.
(24c) Una parte de este material (52 mg) se disolvió en MeOH antes de la adición de NaOMe 0,5 M (0,05 ml) en MeOH. La mezcla se agitó durante la noche antes de concentrarse. Se añadió EtOAc y HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con más disolución de HCl 1 N. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró dando éster metílico de ácido (1-(7-bencenosulfonilmetil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (42 mg) como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 460,3.
(24d) Una parte de este material (110 mg) se disolvió en THF (1 ml), MeOH (0,5 ml) y agua (0,5 ml) a 0ºC antes de la adición de LiOH 1 M (0,25 ml) en agua. La reacción se agitó durante 2 h. Se añadió EtOAc y HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con más disolución de HCl 1 N. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró dando ácido 1-(7-bencenosulfonilmetil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (105 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 424,3.
(24e) Este material se disolvió en DMF antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,08 ml) y 3-(trifluorometil)-fenilanilina (0,05 ml). Se añadió HATU (114 mg) y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió EtOH junto con disolución de HCl 1 N. La fase de EtOAc se lavó con disolución de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 1-(7-bencenosulfonilmetil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico. EM hallada: (M + H)^{+} =
567,3.
(24f) Una parte de este material (118 mg) se disolvió en acetona (1 ml) antes de la adición de HCl 1 N (4 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriarse, la disolución se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio dos diastereómeros de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 1-(2-bencenosulfonilmetil-4-oxo-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico como superior (EM hallada: (M - H)^{-} = 521,3) e inferior (EM hallada: (M + Na)^{+} = 545,2).
(24g) El diaestereómero superior anterior (53 mg) se disolvió en Ti(OiPr)_{4} (0,74 ml) antes de la adición de isopropilamina (0,08 ml). Después de 1,5 h, se añadió MeOH (1,5 ml) seguido de NaBH_{4} (11 mg). Después de 1 h, la reacción se inactivó mediante la adición de NaOH 0,1 N y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró dando una mezcla de diaestereómeros. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (15 mg) como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 566,3.
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Ejemplo 25
(3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 1-((1S,2R)-2-bencenosulfonilmetil-4-isopropilamino-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico
(25a) El diaestereómero inferior anterior de 24f (71 mg) se disolvió en Ti(OiPr)_{4} (0,7 ml) antes de la adición de isopropilamina (0,08 ml). Después de 1,5 h, se añadió MeOH (1,5 ml) seguido de NaBH_{4} (11 mg). Después de 1 h, la reacción se inactivó mediante la adición de NaOH 0,1 N y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró dando una mezcla de diaestereómeros. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (22 mg) como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 566,5.
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Ejemplo 26
Éster terc-butílico de ácido (2-{(3S)-1-[(1S,2R)-2-(4-metilsulfanil-bencilamino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoil}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
(26a) La cromatografía ultrarrápida de la mezcla de diaestereómeros en la etapa (1c) dio el isómero inferior transparente como éster terc-butílico de ácido {2-[(3S)-1-((1S,2R)-2-benciloxicarbonilamino-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoil]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (EM hallada: (M - H)^{-} - 617,2).
(26b) Una parte de este material (50 mg) se disolvió en MeOH (5 ml) antes de la adición de 10% de Pd/C (10 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la mezcla se agitó durante 3 h. El Pd/C se separó por filtración y el disolvente se concentró. El residuo resultante se disolvió en dicloroetano (1,4 ml) antes de la adición de ácido acético glacial (0,009 ml), 4-(metiltio)benzaldehído (0,02 ml) y NaBH(OAc)_{3} (31 mg). Después de 20 h, la disolución se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (15 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 621,4.
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Ejemplo 27
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-Bencenosulfonilmetil-4(R)-(isopropil-propil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida
(27a) Se incorporó propionaldehído en el Ejemplo 5 (en la etapa análoga a 31) dando dos diaestereómeros. El primer diaestereómero fue el compuesto del título (10 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 608,3.
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Ejemplo 28
(\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-Isopropilamino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
(28a) Se añadió bromuro de vinilmagnesio (40 ml de una disolución de THF 1,0 M, 40 mmol) a un matraz redondo seco bajo nitrógeno. La disolución se enfrió hasta -10ºC y se cargó con meta-trifluorometilbenzaldehído (5,0 g, 29 mmol). La reacción se agitó durante 1 h, se calentó hasta TA y se extinguió con NH_{4}Cl sat. La mezcla se extrajo con EtOAC tres veces, y los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida dando 1-(3-trifluorometilfenil)propen-1-ol como un aceite (5,0 g, rendimiento del 87%). Una parte del 1-(3-trifluorometilfenil)-propen-1-ol (0,5 g, 2,5 mmol) se disolvió en acetona (20 ml). La disolución resultante se enfrió hasta 0ºC, se trató con reactivo de Jones (1,14 ml de una disolución 2,6 M, 2,96 mmol) y se agitó durante 10 minutos antes de extinguirse con la adición de alcohol isopropílico (1,5 ml). La mezcla se agitó durante 5 min a ta, se diluyó con Et_{2}O, se filtró a través de Celite, se lavó con Na_{2}SO_{3} al 10%. El material se purificó mediante filtración a través de un tapón de gel de sílice (1:1 de Et_{2}O:hexanos como eluyente) proporcionando la 1-(3-trifluorometilfenil)propenona como un aceite (320 mg, rendimiento del 65%), que solidificó al dejarla reposar en el congelador. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,20 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 9,0 Hz),7,64 (t, 1H, J - 7,7 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 17,2, 10,6 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 17,2, 1,5 Hz), 6,03 (dd, 1H, J = 10,6,
1,5 Hz).
(28b) El compuesto éster terc-butílico de ácido (\pm) [(1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-carbámico (2,36 g, 5,36 mmol, véase el procedimiento 10d anterior) se disolvió en 2:1 de CH_{2}Cl_{2}/TFA y se agitó a ta durante 1 h antes de concentrarse a vacío. El residuo resultante se redisolvió en NaOH 1 N y esta disolución se extrajo dos veces con Et_{2}O. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. La amina producto se disolvió en MeOH (40 ml), se enfrió hasta -10ºC y se trató con una disolución de la 1-(3-trifluorometilfenil)propenona (1,09 g, 5,23 mmol) en MeOH (10 ml). La reacción se agitó durante 30 min a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} sat. y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida dando la (\pm) 3-[(1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexilamino]-1-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona deseada (2,0 g, rendimiento del 69%). EM hallada: (M + H)^{+} =
541,3.
(28c) A una disolución enfriada (0ºC) de éster terc-butílico de ácido dimetilfosfonoacético (0,44 ml, 2,22 mmol) en THF (20 ml) se añadió hidruro de sodio (94 mg, dispersión al 60% en peso en aceite, 2,35 mmol) en una parte. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC y luego se cargó con una disolución de (\pm) 3-[(1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexilamino]-1-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona (0,75 g, 1,38 mmol) en THF. La reacción se agitó durante 64 h a ta, se extinguió con NH_{4}Cl sat. y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando éster terc-butílico de ácido (\pm) E-[5-[(1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexilamino]-3-(3-trifluorometil-fenil)-pent-2-enoico] diaestereoméricamente puro (0,26 g, rendimiento del 29%) y varias fracciones impuras del mismo compuesto contaminadas con su diaestereómero Z. EM hallada: (M + H)^{+} = 639,3.
(28d) El compuesto éster terc-butílico de ácido (\pm) E-[5-[(1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexilamino]-3-(3-trifluorometil-fenil)-pent-2-enoico] (0,26 g, 0,4 mmol) se disolvió en 2:1 de CH_{2}Cl_{2}/TFA y se agitó a ta durante 1 h antes de concentrarse a vacío. El residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} y se concentró a vacío; este procedimiento se repitió una vez. El aminoácido impurificado se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y la disolución resultante se cargó secuencialmente con N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,6 mmol), 4-dimetilaminopiridina (54 mg, 0,44 mmol) y HATU (170 mg, 0,44 mmol). La mezcla se agitó durante 14 h a ta, se extinguió con NH_{4}Cl sat. y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando (\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona (0,2 g, rendimiento del 89%). La totalidad de este material se disolvió en MeOH. La disolución resultante se cargó con 0,1 g de 10% de Pd/BaSO_{4} y el matraz se evacuó y luego se rellenó con hidrógeno (1 atm (98 kPa)). Este procedimiento se repitió varias veces. La reacción se agitó durante 12 h y luego se filtró. La disolución resultante se concentró a vacío proporcionando (\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-amino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona (cuantitativa; pureza de -90%). EM hallada: (M + H)^{+} = 538.
(28e) A una disolución de (\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-amino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona (0,36 mmol) en dicloroetano (6 ml) se añadió ácido acético (0,1 ml, 1,8 mmol), acetona (0,08 ml, 1,1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,23 g, 1,1 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 h, se enfrió hasta ta y se extinguió con NaHCO_{3} sat., y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Una parte del residuo bruto se purificó por HPLC de fase inversa proporcionando dos fracciones, una de las cuales contenía el título. EM hallada: (M + H)^{+} = 581.
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Ejemplo 29
(\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-Isopropilamino-2-(4-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
(29a) El compuesto del título se aisló de una fracción separada de la purificación de HPLC de fase inversa descrita en el procedimiento 28e anterior. EM hallada: (M + H)^{+} = 535.
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Ejemplo 30
(\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-Isopropilmetilamino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
(30a) A una disolución de (\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-isopropilamino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonil-metil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona (0,18 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió formaldehído (0,09 ml de una disolución al 37% en peso en agua, 1,08 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0,023 g, 0,36 mmol). La reacción se agitó durante 3 h, se extinguió con NaHCO_{3} sat. y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó por HPLC de fase inversa proporcionando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 595,4.
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Ejemplo 31
(\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-Amino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometoxifenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
(31a) Se incorporó meta-trifluorometoxibenzaldehído (4,63 g) en el procedimiento (28a) anterior proporcionando 1-(3-trifluorometoxifenil)propenona (2,57 g, rendimiento del 50%). Una parte de este material (0,35 g, 1,75 mmol) se sometió a los procedimientos (28b)-(28d) dando un residuo, que se purificó por HPLC de fase inversa proporcionando el compuesto del título (0,043 g). EM hallada: (M + H)^{+} = 555,2.
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Ejemplo 32
(\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-Isopropilamino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometoxifenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
(32a) El producto del procedimiento (31a), (\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-amino-2-(4-metilsulfanil-benceno-sulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometoxifenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona (0,026 g, 0,046 mmol), se sometió al procedimiento (28e) anterior proporcionando el compuesto del título (0,013 g, rendimiento del 47%) después de la purificación por HPLC de fase inversa. EM hallada: (M + H)^{+} = 597,2.
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Ejemplo 33
(\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-isopropilamino-2-(4-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometilfenil)-piperidin-2-ona
(33a) El producto del procedimiento (28e), (\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-isopropilamino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona (-10 mg), se disolvió en MeOH. La disolución resultante se cargó con -20 mg de 10% de Pd/C, se agitó bajo 1 atm (98 kPa) de H_{2} durante 12 h, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se redisolvió en MeOH. La disolución resultante se cargó con -40 mg de 10% de Pd/C, se agitó bajo 55 atm (5394 kPa) de H_{2} durante 12 h, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se redisolvió en MeOH. La disolución resultante se cargó con -50 mg de 10% de Pd/C, se agitó bajo 55 atm (5394 kPa) de H_{2} durante 36 h, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en TFA al 0,5%/MeCN y se concentró a vacío proporcionando una mezcla de diaestereómeros como el compuesto del título como su sal de TFA (10 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 537.
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Ejemplo 34
(S)-3-(3-(Trifluorometil)bencilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-((4-(metiltio)fenilsulfonil)metil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
(34a) Se incorporaron 3-(trifluorometil)benzaldehído y cianoborohidruro de sodio (en lugar de 3-trifluorometil-fenilisocianato) en MeOH (en lugar de DMF) en el Ejemplo 18 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 612,3.
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Ejemplo 35
Trifluoroacetato de 3(R)-(3-(trifluorometil)fenetil)-1-((1S,2R,4R/S)-4-(isopropilamino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
(35a) Se disolvieron alcohol 3-(trifluorometil)fenetílico (10,0 g, 52,6 mmol), trifenilfosfina (17,9 g, 68,4 mmol) e imidazol (5,00 g, 73,6 mmol) en acetonitrilo (42 ml) y éter (70 ml), luego la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió yodo (18,7 g, 73,6 mmol) en partes, luego la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (1 l), se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} saturado (3 x 300 ml), CuSO_{4} acuoso (2 x 300 ml) y salmuera (2 x 300 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un volumen de 200 ml. El precipitado de óxido de trifenilfosfina se eliminó mediante filtración y el filtrado se trituró con éter/hexanos (2:1, 300 ml). Se eliminó el óxido de trifenilfosfina adicional mediante filtración, y el filtrado se concentró a sequedad proporcionando 1-(2-yodoetil)-3-trifluorometilbenceno como un aceite amarillo (16,5 g, cuantitativo): RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54-7,35 (m, 4H), 3,37 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 8,3 Hz, 2H); RMN ^{19}F (282 MHz), CDCl_{3}) \delta -63,1.
(35b) A un matraz redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un termómetro, embudo de adición y entrada de nitrógeno se añadió diisopropilamina (2,4 ml, 17,2 mmol) en THF (4 ml). La disolución se enfrió hasta -78ºC, luego se añadió lentamente una disolución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 6,9 ml), seguido de HMPA (3,1 ml, 18,0 mmol) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se añadió gota a gota una disolución de pent-4-enoato de etilo (2,0 g, 15,6 mmol) en THF (15,6 ml), luego la mezcla se agitó durante 45 min. A esta mezcla se añadió una disolución de 1-(2-yodoetil)-3-trifluorometilbenceno (35a) (1,37 g, 4,58 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con éter (500 ml), se lavó con agua (2 x 250 ml) y salmuera (2 x 250 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando éster etílico de ácido 2-[2-(3-trifluorometilfenil)etil]pent-4-enoico (529 mg, 39%) como un aceite incoloro: EM ESI m/z 301 [C_{16}H_{19}F_{3}O_{2} + H]^{+}.
(35c) Se disolvió éster etílico de ácido 2-[2-(3-trifluorometilfenil)etil]pent-4-enoico (529 mg, 1,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se enfrió hasta -78ºC. La disolución resultante se trató con ozono hasta que se observó un color azul claro. La disolución se desgasificó con N_{2}, luego se añadió Ph_{3}P soportada sobre polímero (3 mmol/g, 882 mg, 2,64 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El sólido se eliminó mediante filtración y se aclaró con CH_{2}Cl_{2}. La evaporación del filtrado proporcionó un aceite, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos/éter) dando 2-((1,2,3-trioxolan-4-il)metil)-4-(3-(trifluorometil)fenil)butanoato de etilo como un aceite incoloro (151 mg, 25%) y el 2-(2-oxoetil)-4-(3-(trifluorometil)fenil)butanoato de etilo deseado como un aceite incoloro (83 mg, 16%). Una disolución de 2-((1,2,3-trioxolan-4-il)metil)-4-(3-(trifluorometil)fenil)butanoato de etilo (150 mg, 431 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se enfrió hasta -78ºC, luego se añadió Me_{2}S (0,3 ml, 4,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 d. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (300 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó proporcionando 2-(2-oxoetil)-4-(3-(trifluorometil)fenil)butanoato de etilo adicional (123 mg): RMN ^{1}H (300 MHz) CDCl_{3}) \delta 7,50-7,30 (m, 4H), 5,26-5,20 (m, 1H), 5,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,73-2,57 (m, 3H), 2,35-1,77 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN ^{19}F (282 MHz), CDCl_{3}) \delta -63,0.
(35d) Se disolvieron 2-(2-oxoetil)-4-(3-(trifluorometil)fenil)butanoato de etilo (83 mg, 275 \mumol) y (7R,8S)-7-(benceno-4-sulfonilmetil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamina [3 g mediante sustitución del disulfuro de fenilo en la etapa (3d) y omitiendo la etapa (3f)] (68 mg, 218 \mumol) en 1,2-dicloroetano (2,3 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (58 mg, 275 \mumol) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (400 ml), se lavó con NH_{4}Cl saturado (3 x 150 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida dando una mezcla inseparable de diaestereómeros éster etílico de ácido 4-(7-bencenosulfonilmetil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-2-[2-(3-trifluorometilfenil)etil]butírico (64 mg, 49%): EM ESI m/z 598 [C_{30}H_{38}F_{3}NO_{6}S + H]^{+}.
(35e) La mezcla de diaestereómeros de antes (35d) (92 mg, 154 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió NaOMe (85 mg). La mezcla se calentó a 50ºC durante 16 h, luego se diluyó con EtOAc (300 ml). La mezcla se lavó con agua (3 x 150 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando (1S,2R)-1-(7-bencenosulfonilmetil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-3(R)-[2-(3-trifluorometilfenil)etil]pirrolidin-2-ona (punto de CCF superior; 30 mg, 35%): RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88-7,80 (m, 2H), 7,62-7,35 (m, 7H), 4,03-3,70 (m, 6H), 3,52-3,39 (m, 1H), 3,37-3,25 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 14,6, 2,1 Hz, 1H), 2,88-2,67 (m, 3H), 2,33-1,55 (m, 11H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -63,0; EM ESI m/z 552 [C_{28}H_{32}F_{3}NO_{5}S + H]^{+}; y (1S,2R)-1-(7-bencenosulfonilmetil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-3(S)-[2-(3-trifluorometilfenil)etil]pirrolidin-2-ona (punto de CCF inferior; 34 mg, 41%) RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88-7,80 (m, 2H), 7,60-7,35 (m, 7H), 4,03-3,73 (m, 6H), 3,40-3,25 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 14,3, 1,9 Hz, 1H), 2,80-2,62 (m, 3H), 2,40-1,40 (m, 11H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -63,0; EM ESI m/z 552 [C_{28}H_{32}F_{3}NO_{5}S + H]^{+}.
(35f) Se agitó (1S,2R)-1-(7-bencenosulfonilmetil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-3(R)-[2-(3-trifluorometilfenil)etil]pirrolidin-2-ona (29 mg, 53 mmol) y p-TsOH (4 mg) en acetona (5 ml) durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una segunda parte de p-TsOH (4 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h adicionales. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando (R)-3-(3-(trifluorometil)fenetil)-1-((1S,2R)-4-oxo-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona (17 mg, 64%) como un sólido blanco: EM ESI m/z 508 [C_{2 g}H_{2 g}F_{3}NO_{4}S + H]^{+}.
(35g) A una mezcla con agitación del compuesto anterior (35f) (17 mg, 34 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (0,5 ml, 1,67 mmol) se añadió 2-propilamina (36 mg, 600 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se añadió MeOH (5 ml), seguido de NaBH_{4} (3,5 mg, 94 mmol). Después de 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con NaOH 0,5 M (30 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (400 ml), se lavó con NaOH 0,5 M (3 x 150 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación del residuo por HPLC semipreparativa dio el compuesto del título (10 mg) como una mezcla de diaestereómeros: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00-7,75 (m, 2H), 7,73-7,30 (m, 7H), 4,60-1,50 (m, 20H), 1,49-1,20 (m, 6H).
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Ejemplo 36
Trifluoroacetato de 3(S)-(3-(trifluorometil)fenetil)-1-((1S,2R,4R/S)-4-(isopropilamino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
(36a) Se incorporó (1S,2R)-1-(7-bencenosulfonilmetil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-3(S)-[2-(3-trifluorometilfenil)etil]pirrolidin-2-ona (véase 35e) en el Ejemplo 35, etapa (35f), dando el compuesto del título como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 551,4.
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Ejemplo 37
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxoazepan-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(37a) A una disolución de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-6-hidroxi-hexanoico (1 g, 6 mmol) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y 5 ml de MeOH a ta se añadió lentamente TMSCHN_{2} (10 ml) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró proporcionando un aceite éster metílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-6-hidroxi-hexanoico. EM [M + H]^{+} 262.
(37b) A una disolución de cloruro de oxalilo (0,33 ml, 0,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -78 C se añadió DMSO (0,1 ml, 1,32 mmol). Diez minutos después se añadió una disolución de alcohol éster metílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-6-hidroxi-hexanoico (144 mg, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se agitó durante 15 min antes de añadirse iPr_{2}NEt (0,5 ml, 2,7 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC y se dejó en agitación durante 2 h antes de añadirse agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró proporcionando un aceite bruto éster metílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-6-oxo-hexanoico.
(37c) A una disolución de (1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexilamina (véase el Ejemplo 10, etapas 10a-10d, con la sustitución de la metil-fenil-sulfona en la etapa 10a y luego se trató con TFA) (135 mg, 0,45 mmol) y éster metílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-6-oxo-hexanoico (140 mg, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a ta se añadió NaBH(OAc)_{3} (194 mg, 0,9 mmol). Después de 16 h, la disolución se concentró. El residuo resultante se redisolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró proporcionando un aceite bruto éster metílico de ácido (1S,2R,3S,4R)-6-(4-azido-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexilamino)-2-terc-butoxicarbonilamino-hexanoico. EM [M + H]^{+} = 538.
(37d) A una disolución de éster metílico de ácido (1S,2R,3S,4R)-6-(4-azido-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexilamino)-2-terc-butoxicarbonilamino-hexanoico (270 mg) en THF (15 ml) y H_{2}O (3 ml) a ta se añadió LiOH (24 mg). Después de 1 h, la reacción se diluyó con agua y EtOAc. Con el ajuste del valor de pH a 7, la fase orgánica se recogió, se secó y se concentró proporcionando un aceite bruto (140 mg) que se redisolvió en DMF (15 ml), seguido de la adición de HATU (132 mg, 0,34 mmol) y base de Hunig (0,06 ml, 0,34 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 antes de añadirse EtOH. La fase de EtOAc se lavó con HCl 1 N, disolución de NaHCO_{3} (ac) y salmuera. El EtOAc se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster terc-butílico de ácido [(3S)-1-(1S,2R,4R)-(4-azido-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexil)-2-oxo-azepan-3-il]-carbámico (120 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 506.
(37e) A una disolución de éster terc-butílico de ácido [(3S)-1-(1S,2R,4R)-(4-azido-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexil)-2-oxo-azepan-3-il]-carbámico (120 mg) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió TFA (3,3 ml). Después de 45 min, la disolución se diluyó con disolución de NaHCO_{3} (ac) y EtOAc. La fase orgánica se recogió, se secó y se concentró proporcionando un aceite bruto 3-amino-(3S)-1-(1S,2R,4R)-(4-azido-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexil)-azepan-2-ona. EM [M + H]^{+} = 406.
(37f) A una disolución de 3-amino-(3S)-1-(1S,2R,4R)-(4-azido-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexil)-azepan-2-ona (50 mg, 0,12 mmol) en DMF (15 ml) se añadió ácido 3-trifluorometilbenzoico (28 mg, 0,15 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) y base de Hunig (0,03 ml, 0,15 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h antes de añadirse EtOH. La fase de EtOAc se lavó con HCl 1 N, disolución de NaHCO_{3} (ac) y salmuera. El EtOAc se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio N-[(3S)-1-(1S,2R,4R)-(4-azido-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexil)-2-oxo-azepan-3-il]-3-trifluorometil-benzamida (70 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 578.
(37g) Se disolvió N-[(3S)-1-(1S,2R,4R)-(4-azido-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexil)-2-oxo-azepan-3-il]-3-trifluorometil-benzamida (70 mg) en MeOH (10 ml) antes de la adición de 10% de Pd/C (20 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la disolución se agitó a ta durante 16 h. El paladio se filtró y el disolvente se concentró dando N-[(3S)-1-(2S,2R,4R)-(4-amino-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexil)-2-oxo-azepan-3-il]-3-trifluorometil-benzamida. EM hallada: (M + H)^{+} = 552.
(37h) A una disolución de N-[(3S)-1-(1S,2R,4R)-(4-amino-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexil)-2-oxo-azepan-3-il]-3-trifluorometil-benzamida (30 mg) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a ta se añadió NaBH(OAc)_{3} (50 mg), acetona (2 ml) y tres gotas de AcOH. Después de 2 h, se añadió formaldehído (2 ml) y la disolución se agitó durante otras 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró proporcionando un aceite bruto que se purificó por HPLC semipreparativa dando el compuesto del título. EM [M + H]^{+} = 608.
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Ejemplo 38
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(dimetilamino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(38a) Se incorporó éster bencílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-5-hidroxi-pentanoico en el Ejemplo 37 (sin acetona en la etapa 37h) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 566.
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Ejemplo 39
(R*)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(Isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)cvclohexil)-3-((2-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dioxolan-2-il)metil)pirrolidin-2-ona
(39a) Una mezcla de 3-bromopropionato de metilo (6a, 10,0 g, 60,0 mmol) y yoduro de sodio (11,2 g, 74,9 mmol) en acetona (60 ml) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, luego se calentó a reflujo durante 40 min. La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua y el sólido blanco se separó por filtración, aclarando con acetona. El filtrado se evaporó a sequedad proporcionando 3-yodopropionato de metilo (12,3 g, 96%) como un aceite amarillo: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,73 (s, 3H), 3,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
(39b) A un matraz redondo de tres cuellos de 250 ml equipado con un termómetro, condensador y entrada de nitrógeno se añadió el par Zn-Cu (3,41 g, 52,1 mmol). Se añadió una disolución de 3-yodopropionato de metilo (7,27 g, 34,0 mmol) en benceno (67,7 ml) y DMA (4,5 ml) durante 5 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se calentó a 60ºC durante 5 h. Se añadió una mezcla de Pd(PPh_{3})_{4} (1,05 g, 0,906 mmol) en benceno (22,7 ml) a la reacción y se agitó a 60ºC durante 5 min. Entonces, la mezcla se quitó del calor e inmediatamente se añadió cloruro de 3-(trifluorometil)benzoílo (3,4 ml, 23 mmol) en benceno (11,3 ml). Después de agitar durante 2 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 M (3 \times 200 ml), NaHCO_{3} (2 \times 200 ml) y salmuera (1 \times 200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía CombiFlash (sílice, 0-70% de éter/hexanos) dando éster metílico de ácido 4-oxo-4-(3-trifluorometilfenil)butírico (5,35 g, 91%) como un aceite naranja: RMN ^{1}H (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,35 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,5 Hz, 2H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -63,3; EM ESI m/z 261 [C_{12}H_{11}F_{3}O_{3} + H]^{+}.
(39c) Una disolución de éster metílico de ácido 4-oxo-4-(3-trifluorometilfenil)butírico (2,47 g, 9,50 mmol), ortoformiato de trimetilo (4,8 ml), p-TsOH (181 mg, 0,95 mmol) y etilenglicol (7,3 ml) se calentó a 50ºC durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (3 \times 200 ml), agua (2 \times 200 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó dando una mezcla de ésteres. La mezcla se agitó en MeOH (25 ml) con NaOMe (400 mg) a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl saturado y el metanol se eliminó mediante evaporación. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NH_{4}Cl saturado (2 \times 200 ml), agua (2 \times 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó dando éster metílico de ácido 3-[2-(3-trifluorometilfenil)-[1,3]dioxolan-2-il]propiónico (2,71 g, 94%) como un aceite amarillo claro: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,44 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 7,8 Hz, 2H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -62,9; EM ESI m/z 305 [C_{14}H_{15}F_{3}O_{4} + H]^{+}.
(39d) Se disolvió diisopropilamina (1,74 ml, 12,5 mmol) en THF (6,2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 5,3 ml), manteniéndose la temperatura por debajo de -67ºC. La reacción se calentó hasta -15ºC durante 15 min, luego se enfrió de nuevo hasta -78ºC. Se añadió una disolución de éster metílico de ácido 3-[2-(3-trifluorometilfenil)-[1,3]dioxolan-2-il]propiónico (2,71 g, 8,90 mmol) en THF (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 40 min. Se añadieron simultáneamente bromuro de alilo (0,92 ml, 11 mmol) y HMPA (0,46 ml, 2,7 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (400 ml), se lavó con NH_{4}Cl saturado (3 \times 150 ml), agua (2 \times 150 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía CombiFlash (sílice, 0-40% de éter/heptano) dando éster metílico de ácido 2-[2-(3-trifluorometilfenil)-[1,3]dioxolan-2-ilmetil]pent-4-enoico (1,82 g, 59%) como un aceite amarillo claro: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,80-5,61 (m, 1H), 5,10-4,97 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 5H), 2,83-2,68 (m, 1H), 2,50-2,13 (m, 3H), 1,97 (dd, J = 14,7, 2,7 Hz, 1H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) 8 -62,9; EM ESI m/z 345 [C_{17}H_{19}F_{3}O_{4} + H]^{+}.
(39e) Una disolución de éster metílico de ácido 2-[2-(3-trifluorometilfenil)-[1,3]dioxolan-2-ilmetil]pent-4-enoico (1,82 g, 5,29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) se enfrió hasta -78ºC y se burbujeó ozono en la disolución hasta que se obtuvo una disolución azul clara. La disolución se desgasificó con nitrógeno, luego se añadió gota a gota sulfuro de dimetilo (4 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se lavó con HCl 1 M (3 \times 150 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía CombiFlash (sílice, 0-50% de éter/hexanos) dando el aldehído éster metílico de ácido 4-oxo-2-[2-(3-trifluorometilfenil)-[1,3]dioxolan-2-ilmetil]butírico (1,41 g, 77%) como un aceite amarillo: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12-3,95 (m, 2H), 3,83-3,64 (m, 5H), 3,27-3,13 (m, 1H), 2,98-2,70 (m, 2H), 2,40 (dd, J = 14,8, 7,2 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 14,8, 5,5 Hz, 1H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta
-62,9.
(39f) Una mezcla de (1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexilamina (véase 37c) (676 mg, 2,30 mmol) y éster metílico de ácido 4-oxo-2-[2-(3-trifluorometilfenil)-[1,3]dioxolan-2-ilmetil]butírico (794 mg, 2,30 mmol) en 1,2-dicloroetano (46 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío, entonces el residuo se disolvió en MeOH (35 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió borohidruro de sodio (872 mg, 23,0 mmol) en una parte y la mezcla se agitó durante 4 h. La reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (3 \times 150 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía CombiFlash (sílice, 0-100% de éter/hexanos) dando una mezcla de diaestereómeros 4-((1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexilamino)-2-((2-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dioxolan-2-il)metil)butanoato de metilo (1,04 g, 70%) como un aceite incoloro: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00-7,88 (m, 2H), 7,75-7,52 (m, 6H), 7,51-7,41 (m, 1H), 4,17-3,88 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 5H), 3,59-3,48 (m, 1H), 3,45-3,30 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,85-2,55 (m, 3H), 2,50-2,20 (m, 3H), 2,00-1,30 (m, 9H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -62,9, -62,8; EM ESI m/z 625 [C_{29}H_{3s}F_{3}N_{4}O_{6}S + H]^{+}.
(39g) Una mezcla con agitación de diaestereómeros 39f (1,04 g, 1,66 mmol) y NaOMe (90 mg, 1,66 mg) en MeOH (20 ml) se calentó a reflujo durante 4 d. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (350 ml). La mezcla orgánica se lavó con NH_{4}Cl saturado (3 \times 100 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía CombiFlash seguido de CCL preparativa dando (S*)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-((2-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dioxolan-2-il)metil)pirrolidin-2-ona (39g-a, 359 mg, 36%) y (R*)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-((2-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dioxolan-2-il)metil)pirrolidin-2-ona (39g-b, 322 mg, 33%) como sólidos
blancos.
Para 39g-a: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90-7,82 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,70-7,43 (m, 6H), 4,10-3,90 (m, 3H), 3,81-3,57 (m, 3H), 3,55-3,42 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 3H), 2,61-2,47 (m, 3H), 2,27-2,10 (m, 2H), 2,00-1,63 (m, 7H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -62,9; EM ESI m/z 593 [C_{28}H_{31}F_{3}N_{4}O_{5} + H]^{+}.
Para 39g-b: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90-7,82 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,69-7,43 (m, 6H), 4,10-3,90 (m, 3H), 3,85-3,57 (m, 3H), 3,44-3,23 (m, 3H), 3,22-3,10 (m, 1H), 2,62-1,60 (m, 12H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -62,9; EM ESI m/z 593 [C_{28}H_{31}F_{3}N_{4}O_{5}S + H]^{+}.
(39h) Una mezcla de 39g-b (222 mg, 375 \mumol) y 10% de Pd/C (239 mg, 112 \mumol) en MeOH (150 ml) se hidrogenó (50 psi (345 kPa)) durante 2 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas (tierra de infusorios) y el filtrado se evaporó a vacío dando (R*)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-amino-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-((2-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dioxolan-2-il)metil)pirrolidin-2-ona (39h-b, 169 mg, 80%) como un sólido blanco: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,68-7,35 (m, 7H), 4,22 (s, 1H), 4,02-3,60 (m, 5H), 3,50-3,14 (m, 4H), 2,80-2,63 (m, 1H), 2,60-1,60 (m, 12H); RMN ^{19}F (282 MHz), CDCl_{3}) \delta -62,8; EM ESI m/z 567 [C_{28}H_{33}F_{3}N_{2}O_{5}S
+ H]^{+}.
(39i) Una mezcla de 39h-b (170 mg, 300 \mumol), acetona (871 \mul, 11,9 \mumol), ácido acético (69,1 \mul, 1,20 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (255 mg, 1,20 mmol) en dicloroetano (17 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (3 \times 150 ml), agua (2 \times 100 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía CombiFlash (sílice, 0-10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando (R*)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropilamino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-((2-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dioxolan-2-il)metil)pirrolidin-2-ona (39i-b, 106 mg, 58%) como un sólido blanco: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,64-7,39 (m, 6H), 4,20 (s, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,81-3,60 (m, 3H), 3,48-3,11 (m, 4H), 3,10-2,88 (m, 1H), 2,60-2,10 (m, 5H), 2,09-1,60 (m, 8H), 1,43-1,00 (m, 6H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -62,9; EM ESI m/z 609 [C_{31}H_{39}F_{3}N_{2}O_{5}S + H]^{+}.
(39j) El compuesto 39i-b (103 mg, 168 \mumol) y formaldehído al 37% (50 \mul, 1,8 mmol) se disolvieron en MeOH (2 ml) y se agitaron durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió cianoborohidruro de sodio (16 mg, 252 \mumol) y la mezcla se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc (400 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (3 \times 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4,} se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía CombiFlash (sílice, 0-10% de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) y luego se liofilizó en CH_{3}CN/H_{2}O dando el compuesto del título (77 mg, 74%) como un sólido blanco: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90-7,82 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,68-7,42 (m, 6H), 4,15-3,92 (m, 3H), 3,80-3,00 (m, 7H), 2,71-2,10 (m, 9H), 1,93-1,40 (m, 9H), 1,17-0,95 (m, 6H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta-62,9; EM ESI m/z 623 (C_{32}H_{41}F_{3}N_{2}O_{5}S + H]^{+}.
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Ejemplo 40
(S*)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(Isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-((2-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dioxolan-2-il)metil)pirrolidin-2-ona
(40a) Se incorporó el diaestereómero 39g-a en el Ejemplo 39 (etapas 39h-39j) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 623.
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Ejemplo 41
(S*)-3-(2-Oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isooropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
(41a) Una disolución del Ejemplo 40 (74,4 mg, 0,120 mmol) en CH_{3}CN (0,9 ml) y HCl 1 M (0,9 ml) se calentó a 60ºC durante 5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 \times 150 ml) y salmuera (2 \times 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se liofilizó en CH_{3}CN/H_{2}O dando el compuesto del título como un sólido blanco (70,2 mg, >99): EM ESI m/z 579 [C_{30}H_{37}F_{3}N_{2}O_{4}S + H]^{+}.
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Ejemplo 42
(R*)-3-(2-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isonropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
(42a) El Ejemplo 39 se incorporó en el Ejemplo 41 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 579.
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Ejemplo 43
Trifluoroacetato de (R*)-3-(2-hidroxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
(43a) A una disolución del Ejemplo 42 (19,3 mg, 33,4 \mumol) en MeOH (2 ml) se añadió borohidruro de sodio (6 mg, 167 \mumol). Después de agitar durante 1 h, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (500 ml), se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 \times 150 ml) y salmuera (2 \times 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por CCF preparativa (80:12:6:2 de EtOAc/CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH). La banda central se liofilizó en CH_{3}CN/H_{2}O/TFA dando un diaestereómero del compuesto del título 43a-a (7,9 mg, 34%) como un aceite incoloro. La banda inferior se liofilizó en CH_{3}CN/H_{2}O/TFA dando el segundo diaestereómero del compuesto del título 43a-b (12,1 mg, 66%) como un aceite incoloro.
Para 43a-a: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,13 (s a, 1H), 8,00-7,89 (m, 2H), 7,75-7,40 (m, 7H), 5,06-4,93 (m, 1H), 4,40-4,29 (m, 1H), 4,10-3,03 (m, 12H), 3,02-2,90 (m, 1H), 2,89-2,50 (m, 5H), 2,41-2,25 (m, 1H), 2,21-1,60 (m, 10H), 1,48-1,40 (m, 3H), 1,38-1,20 (m, 4H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta-62,9, -76,3; EM ESI m/z 581 [C_{30}H_{39}F_{3}N_{2}O_{4}S + H]^{+}.
Para 43a-b: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,95 (s a, 1H), 7,98-7,89 (m, 2H), 7,76-7,40 (m, 7H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,10-3,90 (m, 1H), 3,89-3,70 (m, 1H), 3,60-3,48 (m, 1H), 3,42-3,02 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,89-2,55 (m, 6H), 2,40-2,00 (m, 8H), 1,99-1,55 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 3H), 1,37-1,20 (m, 5H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -63,0, -76,4; EM ESI m/z 581 [C_{30}H_{39}F_{3}N_{2}O_{4}S + H]^{+}.
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Ejemplo 44
Trifluoroacetato de (S*)-3-(2-hidroxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
(44a) El Ejemplo 41 se incorporó en el Ejemplo 43 dando el compuesto del título como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 581.
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Ejemplo 45
Trifluoroacetato de ((S*)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(-2-(metoxi- imino)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona
(45a) Una mezcla con agitación del Ejemplo 41 (19,7 mg, 34 \mumol), metoxilamina\cdotHCl (17 mg, 204 \mumol), NaOAc (17 mg, 204 \mumol) y MeOH (2 ml) se calentó a 50ºC durante 24 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (500 ml). La mezcla orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 \times 100 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se liofilizó en CH_{3}CN/H_{2}O/TFA dando el compuesto del título como una mezcla de isómeros (E) y (Z) (26,9 mg, 95%): RMN ^{1}H (500 MHz), CDCl_{3}) \delta 11,03 (s, 1H), 7,97-7,86 (m, 3H), 7,83-7,76 (m, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,50-7,41 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,60-3,43 (m, 2H), 3,32-3,20 (m, 1H), 3,15-2,94 (m, 2H), 2,91-2,77 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 3H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,20-1,68 (m, 7H), 1,50-1,40 (m, 3H), 1,35-1,24 (m, 5H); RMN ^{19}F (282 MHz), CDCl_{3}) \delta-63,1, -76,3; EM ESI m/z 608 [C_{31}H_{40}F_{3}N_{3}O_{4}S + H]^{+},1.
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Ejemplo 46
Trifluoroacetato de ((R*)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(-2-(metoxi- imino)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)etil)pirrolidin-2-ona
(46a) El Ejemplo 42 se incorporó en el Ejemplo 45 dando el compuesto del título como una mezcla de (E)/(Z). RMN ^{1}H (500 MHz), CDCl_{3}) \delta 10,80 (s, 1H), 7,98-7,85 (m, 3H), 7,81-7,40 (m, 6H), 4,40-4,21 (m, 1H), 4,10-3,84 (m, 3H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,74-3,58 (m, 1H), 3,50-3,15 (m, 3H), 3,14-2,89 (m, 3H), 2,85-2,68 (m, 4H), 2,65-2,49 (m 2H), 2,20-1,98 (m, 5H), 1,93-1,62 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 3H), 1,35-1,20 (m, 5H); RMN ^{19}F (282 MHz), CDCl_{3}) \delta -63,1, -76,3; EM ESI m/z 608 [C_{31}H_{40}F_{3}N_{3}O_{4}S + H]^{+}.
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Ejemplo 47
Trifluoroacetato de 1-((1S*,2R*,4R*)-4-(amino)-2-(fenilsulfonilmetil)cicloheil)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(47a) Se disolvió 3-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina (257 mg, 1,46 mmol) en DMF anhidra (7,5 ml). La mezcla se agitó a 0ºC bajo N_{2} como N-metilmorfolina (0,34 ml, 3,09 mmol), se añadieron secuencialmente el compuesto del Ejemplo 24d (456 mg, 1,12 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP, 644 mg, 1,45 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 h, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl acuoso al 10% (3\times), NaHCO_{3} saturado (1\times) y salmuera (1\times), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 50-100%, EtOAc/hexanos) proporcionando los dos diaestereómeros N-(2-amino-3-(trifluorometil)fenil)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(azido)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-carboxamida como espumas compresibles blancas: EM ESI m/z 565 [C_{25}H_{27}F_{3}N_{6}O_{4}S + H]^{+}.
(47b) Los diaestereómeros de antes (47a) (136 mg, 0,241 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (35 mg, 0,18 mmol) se agitaron en tolueno anhidro (35 ml). El recipiente de reacción se ajustó en una trampa de Dean-Stark y la mezcla se calentó a reflujo, momento en el que se eliminaron 10 ml de tolueno. La mezcla se calentó adicionalmente a reflujo durante 2 h, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 2-10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando 1-((1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona como una mezcla de diaestereómeros (101 mg, 77%): RMN ^{1}H (300 MHz), CDCl_{3}) \delta 10,88-10,77 (m, 1H), 7,94-7,76 (m, 3H), 7,65-7,43 (m, 3H), 7,35-7,23 (m, 2H); EM ESI m/z 547 [C_{25}H_{25}F_{3}N_{6}O_{3}S + H]^{+}.
(47c) A una disolución del compuesto anterior (47b) (154 mg, 0,282 mmol) en metanol (7 ml) se añadió 10% de Pd/C (húmedo, 60 mg). La mezcla se hidrogenó (1 atm (98 kPa)) durante 14 h, luego se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se purificó por CCF preparativa (80:18:2 de CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH). Después de concentrar el material a vacío, el aceite resultante se disolvió en CH_{3}CN/
H_{2}O/TFA y se liofilizó dando el compuesto del título (29 mg, 16%) como un sólido blanco y mezcla de diaestereómeros: EM ESI m/z 521 [C_{25}H_{27}F_{3}N_{4}O_{3}S + H]^{+}.
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Ejemplo 48
Trifluoroacetato de 1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropilamino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(48a) A una disolución del Ejemplo 47 (67 mg, 0,13 mmol) en 1,2-dicloroetano (7,3 ml) se añadió acetona (0,38 ml, 5,2 mmol) y ácido acético (30 \mul, 0,51 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 20 min, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (110 mg, 0,52 mmol). Después de agitar durante 2 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El sólido vítreo transparente resultante se disolvió en CH_{3}CN/H_{2}O/TFA y se liofilizó proporcionando el compuesto del título (5,1 mg, 6%) como un sólido blanco y mezcla de diaestereómeros: EM ESI m/z 563 [C_{28}H_{33}F_{3}N_{4}O_{3}S + H]^{+}.
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Ejemplo 49
Trifluoroacetato de 1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(49a) A una disolución del Ejemplo 48 (25 mg, 44 \mumol) en metanol (1,5 ml) se añadió una disolución de formaldehído acuoso al 37% (14 ml, 178 \mumol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h, luego se añadió cianoborohidruro de sodio (5 mg, 67 \mumol). Después de agitar durante 3 h, la mezcla se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por CCF preparativa (90:10:1 de CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH). Después de concentrar el material a vacío, el aceite resultante se disolvió en CH_{3}CN/H_{2}O/TFA y se liofilizó dando el compuesto del título (10 mg, 33%) como un sólido blanco y mezcla de diaestereómeros: EM ESI m/z 577 [C_{29}H_{35}F_{3}N_{4}O_{3}5 +
H]^{+}.
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Ejemplo 50
Trifluoroacetato de 1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(etil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(50a) A una disolución del Ejemplo 48 (25 mg, 44 \mumol) en 1,2-dicloroetano (3,0 ml) se añadió acetaldehído (13 \mul, 222 \mumol) y ácido acético (30 \mul, 0,14 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 20 min, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg, 0,18 mmol). Después de agitar durante 2 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por CCF preparativa (70:30 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Después de concentrar el material a vacío, el aceite resultante se disolvió en CH_{3}CN/H_{2}O/TFA y se liofilizó proporcionando el compuesto del título (10 mg, 34%) como un sólido blanco y mezcla de diaestereómeros: EM ESI m/z 591 (C_{30}H_{37}F_{3}N_{4}O_{3}S + H]^{+}.
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Ejemplo 51
Trifluoroacetato de 1-((1S*,2R*,4R*)-4-(dietilamino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(51a) A una disolución del Ejemplo 47 (25 mg, 44 \mumol) en 1,2-dicloroetano (2,7 ml) se añadió acetaldehído (28 \mul, 492 \mumol) y ácido acético (8 \mul, 96 \mumol). La mezcla resultante se agitó durante 20 min, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (31 mg, 144 \mumol). Después de agitar durante 2 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por CCF preparativa (90:10:1 CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH). Después de concentrar el material a vacío, el aceite resultante se disolvió en CH_{3}CN/H_{2}O/TFA y se liofilizó proporcionando el compuesto del título (8,5 mg, 26%) como un sólido blanco y mezcla de diaestereómeros: EM ESI m/z 577 [C_{29}H_{35}F_{3}N_{4}O_{3}S + H]^{+}.
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Ejemplo 52
Trifluoroacetato de 1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(naftalen-1-ilamino)pirrolidin-2-ona
(52a) Se disolvió trifluoroacetato de (1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexilamina (véase 37c) (2,5 g, 6,3 mmol) en DMF (15 ml) antes de la adición de reactivo BOP (3,4 g) y N-Boc-L-Met-OH (1,9 g). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió NMM (2,6 ml). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. La disolución se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con salmuera y NaHCO_{3} sat. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio (S)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexilamino)-4-(metiltio)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butilo (2,8 g) como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 526,2.
(52b) El derivado anterior (52a) se disolvió en MeI (30 ml). Después de agitar durante la noche a ta, la disolución se concentró y se secó. El material resultante se disolvió en DMF (30 ml) antes de la adición de Cs_{2}CO_{3} (3,5 g). Después de agitar 3 h, la disolución se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (1:2 hasta 2:1 de EtOAc/hexano) del residuo resultante proporcionó el diaestereómero inferior (S)-1-((1S,2R,4R)-4-azido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (600 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 478,3.
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(52c) Una parte del material anterior (52b) (30 mg) se disolvió en MeOH (4 ml) antes de la adición de 10% de Pd/C (20 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la mezcla se agitó. Después de agitar 2 h, el Pd/C se separó por filtración y el disolvente se concentró dando (S)-1-((1S,2R,4R)-4-amino-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (29 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 452,2.
(52d) El material anterior (52c) se disolvió en dicloroetano (5 ml) antes de la adición de ácido acético glacial (0,2 ml), acetona (1,0 ml), y NaBH(OAc)_{3} (20 mg). Después de 20 h, se añadió MeOH (4 ml) antes de la adición de formaldehído al 37% en agua (1 ml). Después de 15 min, se añadió NaBH_{3}CN (20 mg). Después de 1 h, se añadió NaHCO_{3} saturado y se eliminó algo del MeOH. Se añadió EtOH y la fase orgánica se secó, se filtró y se concentró dando (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (15 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 508,3.
(52e) Una parte del material anterior (52b) (160 mg) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de TFA (4 ml). Después de la reacción se calentó hasta ta durante 1 h, se concentró. Este material se disolvió en EtOAc (8 ml) antes de la adición de disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (3 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró proporcionando la base libre (S)-3-amino-1-((1S,2R,4R)-4(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona (130 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 408,2.
(52f) Una parte del material anterior (52e) (30 mg, 74 \mumol), terc-butóxido de sodio (14 mg, 140 \mumol) y tolueno (0,7 ml) se colocaron en un tubo de reacción equipado con una varilla agitadora y una tapa roscada. Después de pasar argón a través de la mezcla de reacción durante 2 min, se añadieron secuencialmente BINAP (8 mg, 13 \mumol), Pd_{2}(dba)_{3} (4 mg, 4 \mumol) y 1-bromonaftaleno (9 \mul, 61 \mumol). La mezcla se evacuó de nuevo con argón, luego se cerró herméticamente y se calentó hasta 85ºC durante la noche. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter, se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se purificó por HPLC semipreparativa, luego se liofilizó proporcionando el compuesto del título (9,5 mg) como un sólido gris y mezcla de diaestereómeros. EM ESI m/z 534 [C_{31}H_{39}N_{3}O_{3}S + H]^{+}.
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Ejemplo 53
Trifluoroacetato de 3-(benzo[b]tiofen-3-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
(53a) Una parte de la amina anterior (52e) (27 mg, 66 \mumol), terc-butóxido de sodio (13 mg, 130 \mumol) y tolueno (0,7 ml) se colocaron en un tubo de reacción equipado con una varilla agitadora y una tapa roscada. Después de pasar argón a través de la mezcla de reacción durante 2 min, secuencialmente se añadieron 2-(di-t-butilfosfino)bi-fenilo (12 mg, 40 \mumol), Pd_{2}(dba)_{3} (6 mg, 7 \mumol) y 3-bromotianafteno (18 \mul, 130 \mumol). La mezcla se evacuó de nuevo con argón, luego se cerró herméticamente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con éter, se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se purificó por CCF preparativa (9:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), luego se liofilizó proporcionando el compuesto del título (4,4 mg) como un sólido amarillo claro y mezcla de diaestereómeros. EM ESI m/z 540 [C_{29}H_{37}N_{3}O_{3}S_{2} + H]^{+}.
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Ejemplo 54
Trifluoroacetato de (S)-3-(6-cloroquinazolin-4-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonil- metil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
(54a) La amina anterior (52e) (20 mg), trietilamina (0,03 ml) y 4,6-dicloroquinazolina (15 mg) se disolvieron en EtOH (2 ml) y se colocaron en un microondas. La reacción se calentó a 100ºC durante 22 min. La disolución se filtró y el filtrado se sometió a purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) proporcionando el compuesto del título (11,3 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} = 570,2.
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Ejemplo 55
Trifluoroacetato de (S)-3-(6,8-dicloroquinazolin-4-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonil- metil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
(55a) Se incorporó 4,6,8-tricloroquinazolina en el Ejemplo 54 dando el compuesto del título. EM hallada:
(M + H)^{+} = 604,2.
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Ejemplo 56
Trifluoroacetato de 3,5-dicloro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida
(56a) La amina 52e (15 mg) se disolvió en DMF (2 ml) antes de la adición de diisopropiletilamina (0,02 ml) y ácido 3,5-diclorobenzoico (10 mg). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió reactivo BOP (19 mg). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. La disolución se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (1,0 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} = 580.
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Ejemplo 57
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benzamida
(57a) Se incorporó ácido 3-trifluorometoxibenzoico en el Ejemplo 56 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 596,2.
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Ejemplo 58
Trifluoroacetato de 3-((E)-3(R*)-(trifluorometil)estiril)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonil- metil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
(58a) El compuesto 39g-b (2,0 g) se disolvió en CH_{3}CN (25 ml) y se agitó HCl 1 M (25 ml) a 60ºC durante 6 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 \times 150 ml) y salmuera (2 \times 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad dando 1-((1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3(R*)-(3-(trifluorometil)benzoil)pirrolidin-2-ona como un sólido blanco (1,85 g). EM ESI m/z 549 [C_{26}H_{27}F_{3}N_{4}O_{4}S + H]^{+}.
(58b) Una disolución de LiHMDS (5,06 ml, 1 M en hexanos) en THF (50,6 ml) se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota una disolución previamente enfriada del compuesto (58a) (2,80 g, 5,06 mmol) en THF (25 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, luego se añadió una disolución previamente enfriada de 2-[(N,N-bistrifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (2,90 g, 7,38 mmol) en THF (30 ml). Después de 90 min, la reacción se calentó hasta -5ºC y se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (800 ml), se lavó con NH_{4}Cl sat. (3 \times 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, separándose por filtración el subproducto de 2-amino-5-cloropiridina. El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-100% de EtOAc/hexanos) dando trifluorometanosulfonato de 2-(1-((1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-1-(3(R*)-(trifluorometil)fenil)vinilo (2,30 g, 67%) como un sólido blanco: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92-7,83 (m, 2H), 7,78-7,50 (m, 7H), 6,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,00-3,89 (m, 5H), 3,22 (dd, J = 14,7, 3,4 Hz, 1H), 2,80-2,45 (m, 2H), 2,18-1,60 (m, 9H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -63,4 (3F), -74,1
(3F).
(58c) Una mezcla de Pd(PPh_{3})_{4} (25,5 mg, 22 \mumol) y LiCl (140 mg, 3,29 mmol) en THF (3,28 ml) se agitó bajo argón atmósfera. Se añadió una disolución del compuesto 58b (750 mg, 1,03 mmol) en THF (3,68 ml), seguido de la adición lenta de hidruro de tributilestaño (\mul, 1,32 mmol). La mezcla se agitó 4 h a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 \times 100 ml), salmuera (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice con un tapón de KF, 0-80% de EtOAc/hexanos) dando la 3(R*)-((E)-3-(trifluorometil)estiril)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona (347 mg, 59%) como sólidos blancos. EM ESI m/z 533 [C_{26}H_{27}F_{3}N_{4}O_{3}S + H]^{+}.
(58d) Una mezcla de 58c (117 mg, 220 \mumol) y trifenilfosfina (115 mg, 440 \mumol) en THF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. Se añadió agua (2 ml) y la mezcla se agitó durante 2 d. El volumen se redujo a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (500 ml). La mezcla se extrajo con HCl 1 M (3 \times 150 ml) y la fase acuosa se basificó con NaOH 6 N, luego se extrajo con EtOAc (3 \times 150 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó dando la amina libre bruta. Este material (24 mg, 47 \mumol), acetona (200 \mul, 2,73 mmol) y ácido acético (20 \mul, 348 \mumol) en 1,2-dicloroetano (4 ml) se agitó durante 3 min, luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (20 mg, 95 \mumol). Después de agitar la mezcla durante 1 h, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en MeOH (4 ml), luego se añadieron formaldehído acuoso al 37% (400 \mul) y cianoborohidruro de sodio (4,5 mg, 71 \mumol). La mezcla se agitó 18 h y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por HPLC semipreparativa y el producto se liofilizó en CH_{3}CN/H_{2}O/TFA dando el compuesto del título (23,8 mg). EM ESI m/z 563 [C_{30}H_{37}F_{3}N_{2}O_{3}S + H]^{+}.
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Ejemplo 59
Trifluoroacetato de 1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3(R*)-((E/Z)-2-(3-(trifluorometil)fenil)prop-1-enil)pirrolidin-2-ona
(59a) Una suspensión de bromuro de cobre\cdotsulfuro de dimetilo (1,03 g, 5,01 mmol) en THF (10 ml) se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3 M en éter, 3,34 ml, 10 mmol), luego la mezcla se eliminó del baño de nieve carbónica y se añadió THF (3 ml). Después de agitar durante 7 min, la mezcla se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de compuesto 58b (569 mg) en THF (11 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NH_{4}Cl sat. (3 \times 100 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-70%, THF/hexanos) proporcionando 1-((1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3(R*)-((E/Z)-2-(3-(trifluorometil)fenil)prop-1-enil)pirrolidin-2-ona (436 mg). EM ESI m/z 547 [C_{27}H_{29}F_{3}N_{4}O_{3}S + H]^{+}.
(59b) El material anterior 59a se incorporó en el Ejemplo 58 (etapa 58d) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 577.
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Ejemplo 60
Trifluoroacetato de N-(1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3(R)-il)benzamida
(60a) Se incorporó ácido benzoico en el Ejemplo 56 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 512.
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Ejemplo 61
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
(61a) Se disolvió ácido (1S,2R)-cis-2-metoxicarbonil-ciclohex-4-eno-1-carboxílico (66,0 g, véase Bolm y col. J. Org. Chem. 2000, 65, 6984-6991) en acetona seca (815 ml) antes de la adición de trietilamina (43,4 g). Esta disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadió cloroformiato de etilo (46,7 g). La disolución resultante se agitó 1 h antes de añadirse NaN_{3} (35,0 g). Se eliminó el baño de enfriamiento y la reacción se calentó hasta ta durante la noche. Todo el material sólido se eliminó mediante filtración, y la disolución se concentró parcialmente. Se añadió agua lentamente y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera antes de secarse, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante (66,1 g) se disolvió en benceno (800 ml) y se calentó a un reflujo suave. Después de 4 h, la disolución se enfrió de nuevo hasta ta. Se añadieron alcohol bencílico (37,5 g) y p-TsOH (1,5 g) y la disolución se calentó de nuevo a un reflujo suave durante la noche. Después de enfriarse hasta ta, la reacción se lavó con NaHCO_{3} y salmuera, se secó, se filtró y se concentró dando éster metílico de ácido (1R,6S)-6-benciloxicarbonilamino-ciclohex-3-enocarboxílico (97,7 g). EM hallada: (M + H)^{+} = 290,2.
(61b) Una muestra de éster metílico de ácido (1R,6S)-6-benciloxicarbonilamino-ciclohex-3-enocarboxílico (91,4 g) se disolvió en MeOH (500 ml) antes de la adición gota a gota de NaOH (25,3 g) en agua (95 ml). Después de 3 h, la disolución se concentró parcialmente y se añadió una mezcla de Et_{2}O/agua. La fase acuosa se separó y se acidificó (pH \sim 2) con HCl concentrado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera antes de secarse, se filtraron y se concentraron dando ácido (1R,6S)-6-benciloxicarbonilamino-ciclohex-3-enocarboxílico (72,7 g). EM hallada: (M + H)^{+} = 276,2.
(61c) Una muestra de ácido (1R,6S)-6-benciloxicarbonilamino-ciclohex-3-enocarboxílico (72 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (750 ml) antes de la adición de CDI (50,9 g). Después de 2,5 h, se añadió agua y la disolución se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El material resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se burbujeó gas amoniaco a través de la disolución durante 1,5 h. Después de agitar durante la noche, la mayoría del disolvente se eliminó y se añadió Et_{2}O. El producto precipitó como un sólido blanco y se recogió dando éster bencílico de ácido (1R,6S)-6-carbamoilciclohex-3-enil)carbámico (61,5 g). EM hallada: (M+H)^{+} = 275,3.
(61d) Una muestra de éster bencílico de ácido (1R,6S)-6-carbamoilciclohex-3-enil)-carbámico (30,7 g) se disolvió en THF (1100 ml) y NMP (220 ml). A -78ºC, se añadió gota a gota n-BuLi 2,3 M (96,3 ml). Después de 2 h, se añadió gota a gota una disolución de Boc_{2}O (24,4 g) en THF (40 ml). Esta disolución se agitó 1,2 h antes de inactivarse con una disolución saturada de NH_{4}Cl. Se añadieron agua y Et_{2}O. Entonces, la fase orgánica se filtró, se lavó con agua, salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster bencílico de ácido (1R,6S)-(6-terc-butoxicarbonilaminocarbonil-ciclohex-3-enil)-carbámico (29,2 g). EM hallada: (M + Na)^{+} = 397,4.
(61e) Una muestra de éster bencílico de ácido (1R,6S)-(6-terc-butoxicarbonil-aminocarbonilciclohex-3-enil)carbámico (29,0 g) se disolvió en THF (1290 ml). Ésta se enfrió en un baño de hielo/salmuera antes de la adición de n-BuLi (1,5 ml, 2,4M). Después de 30 min, se añadió yodo (59,0 g) en una única parte. El baño se eliminó y la reacción se calentó hasta ta durante la noche. La disolución resultante se inactivó con disolución saturada de tiosulfato. Se añadieron agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La suspensión resultante se diluyó con Et_{2}O y el éster terc-butílico de ácido (1R,2S,4S,5R)-2-benciloxicarbonil-amino-4-yodo-7-oxo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxílico (22,8 g) se recogió por filtración a vacío. EM hallada: (M - C_{5}H_{8}O_{2} + H)^{+} = 401,1.
(61f) Una muestra de éster terc-butílico de ácido (1R,2S,4S,5R)-2-benciloxicarbonilamino-4-yodo-7-oxo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxílico (43,3 g) se disolvió en benceno (580 ml) antes de la adición de Bu_{3}SnH (27,8 g) y AIBN (0,7 g). La mezcla resultante se calentó a un reflujo suave durante 3 h. Después de enfriarse, el disolvente se eliminó y se añadió hexano. El sólido blanco resultante se recogió por filtración a vacío dando éster terc-butílico de ácido (1R,2S,5R)-2-benciloxicarbonilamino-7-oxo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxílico (29,5 g). EM hallada: (M + Na)^{+} = 397,4.
(61g) Una disolución de éster terc-butílico de ácido (1R,2S,5R)-2-benciloxicarbonilamino-7-oxo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxílico (10,21 g, 27,3 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se trató con agua (40 ml) y luego con borohidruro de sodio (5,16 g, 136 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se trató con bicarbonato sódico acuoso saturado y se agitó hasta que disminuyó el burbujeo. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexano proporcionando éster terc-butílico de ácido (1R,3R,4S)-(4-benciloxicarbonilamino-3-hidroximetilciclohexil)carbámico como un sólido blanco (6,8 g); se obtuvo producto adicional (2,1 g) por cromatografía ultrarrápida del residuo de la concentración de las aguas de lavado eluyendo con 40%, luego 50% de acetato de etilo-hexano. EM hallada: (M + H)^{+} =
379,28.
(61h) Una disolución de éster terc-butílico de ácido (1R,3R,4S)-(4-benciloxicarbonilamino-3-hidroximetilciclohexil)carbámico (3,49 g, 9,22 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se trató con disulfuro de difenilo (4,03 g, 18,4 mmol) y tri-n-butilfosfina (4,6 ml, 18,4 mmol) y la disolución se calentó a reflujo durante 17 h. La mezcla se enfrió y se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 10%, luego 20% de acetato de etilo-hexano, proporcionando éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil-sulfanilmetilciclohexil)-carbámico (4,37 g) como un sólido vítreo blanco. EM hallada: (M + H)^{+} = 471,65.
(61i) Una disolución de éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-2-fenilsulfanilmetilciclohexil)carbámico (4,37 g, 9,22 mmol) en 2-propanol (100 ml) se trató con una disolución de oxona (11,34 g, 18,44 mmol) en agua (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua, luego con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío proporcionando éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-(2-benceno-sulfonilmetil-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexil)-carbámico (4,77 g) como un sólido vítreo blanco, se usó sin más purificación. EM hallada: (M + H)^{+} = 503,6.
(61j) Una mezcla de éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-(2-benceno-sulfonilmetil-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexil)carbámico (2,96 g, 5,9 mmol) y 20% de hidróxido de paladio sobre carbón (catalizador de Pearlman, 2,0 g) en metanol (100 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16,5 h. La mezcla se filtró a través de Celite y los sólidos se lavaron con metanol. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. La disolución se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío proporcionando éster terc-butílico de ácido (1R,3R,4S)-(4-amino-3-bencenosulfonilmetilciclohexil)-carbámico (2,02 g) como un sólido vítreo blanco, se usó sin más purificación. EM hallada: (M + H)^{+} = 369,62.
(61k) Este material (61j) se incorporó en las etapas 52a a 52b (sustituyendo N-Boc-L-Met-OH por N-Cbz-L-Met-OH) dando (1R,3R,4S)-4-((S)-2-oxo-3-(2-fenilacetamido)pirrolidin-1-il)-3-(fenilsulfonilmetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo. EM hallada: (M + H)^{+} = 586,6.
(61l) Una parte del material anterior (61k) (2,0 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de TFA (7 ml). Después de calentarse la reacción hasta ta durante 1 h, se concentró y se secó. Este material, acetona (993 mg) y ácido acético (1 ml) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se agitó durante 3 min, luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1,4 g). Después de agitar durante 20 h, se añadió MeOH (10 ml) seguido de formaldehído acuoso al 37% (2 ml) y se añadió cianoborohidruro de sodio (427 mg). La mezcla se agitó 3 h y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre Mg_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó proporcionando N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)\cdotciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-2-fenilacetamida (2,7 g). EM hallada: (M + H)^{+} = 542,2.
(61m) Una parte del material anterior (611) (300 mg) se disolvió en HBr al 33% (peso)/AcOH (3 ml). Después de 30 min, se añadió Et_{2}O (20 ml) y en la disolución precipitó un sólido blanco. Este sólido se recogió dando dihidrogenobromuro de (S)-3-amino-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona (300 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 408,2.
(61n) El material anterior (61m) se disolvió en EtOAc (8 ml) antes de la adición de disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (3 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró proporcionando la base libre (S)-3-amino-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona (210 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 408,2.
(61o) Una parte del material anterior (61n) (30 mg) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de NMM (29,3 mg) y ácido 3,5-ditrifluorometilbenzoico (16,2 mg). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió reactivo BOP (38 mg). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. La disolución se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (X,0 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} = 648.
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Ejemplo 62
Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3(R)-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida
(62a) Se incorporó ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometoxi)benzoico en la etapa (61o) dando el 2-((1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3(R)-il)carbamoil)-4-(trifluorometoxi)fenilcarbamato de terc-butilo. EM hallada: (M + H)^{+} = 711.
(62b) El material anterior (62a) (20 mg) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de TFA (4 ml). Después de la reacción se calentó hasta ta durante 30 min, se concentró y se secó proporcionando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 611.
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Ejemplo 63
Trifluoroacetato de (R)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(6-(trifluorometil)quinolin-4-ilamino)pirrolidin-2-ona
(63a) El compuesto (61n) (30 mg), terc-butóxido de sodio (10,1 mg), 4-cloro-6-trifluorometilquinolina (25 mg) y tolueno (1,3 ml) se colocaron en una vial de reacción equipado con una varilla agitadora y una tapa roscada. Después de pasar argón a través de la mezcla de reacción durante 2 min, se añadió acetato(2'-di-t-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(II) (1 mg) y la disolución se calentó hasta 80ºC durante la noche. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró y luego se disolvió en MeOH antes de filtrarse. El filtrado se purificó mediante purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) proporcionando dos diaestereómeros, siendo el primer diaestereómero de la HPLC el compuesto del título (10,0 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} =
603,2.
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Ejemplo 64
Trifluoroacetato de (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(6-(trifluorometil)quinolin-4-ilamino)pirrolidin-2-ona
(64a) El segundo diaestereómero de la HPLC del Ejemplo 63 es el compuesto del título. EM hallada: (M+ H)^{+} = 603,2.
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Ejemplo 65
Trifluoroacetato de (R)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)quinolin-4-ilamino)pirrolidin-2-ona
(65a) Se incorporó 4-cloro-7-trifluorometilquinolina en el Ejemplo 63 dando el compuesto del título como el primer diaestereómero. EM hallada: (M + H)^{+} = 603,2.
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Ejemplo 66
Trifluoroacetato de (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)quinolin-4-ilamino)pirrolidin-2-ona
(66a) El segundo diaestereómero de la HPLC del Ejemplo 65 es el compuesto del título. EM hallada: (M+ H)^{+} = 603,2.
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Ejemplo 67
Trifluoroacetato de 3-(2-(fenil)fenilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
(67a) Se incorporó 2-bromo-bi-fenilo en el Ejemplo 63 dando el compuesto del título como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 560,3.
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Ejemplo 68
Trifluoroacetato de 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilme- til)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
(68a) Se incorporó 3,5-ditrifluorometil-1-bromobenceno en el Ejemplo 63 dando el compuesto del título como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 620,2.
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Ejemplo 69
Trifluoroacetato de 1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(2-(trifluorometil)fenilamino)pirrolidin-2-ona
(69a) Se incorporó 2-trifluorometil-1-bromobenceno en el Ejemplo 63 dando el compuesto del título como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 552,3.
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Ejemplo 70
Trifluoroacetato de 1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(2-metoxifenilamino)pirrolidin-2-ona
(70a) Se incorporó 2-metoxi-1-bromobenceno en el Ejemplo 63 dando el compuesto del título como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 568,3.
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Ejemplo 71
Trifluoroacetato de 1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirrolidin-2-ona
(71a) Se incorporó 3-trifluorometil-1-bromobenceno en el Ejemplo 63 dando el compuesto del título como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 552,3.
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Ejemplo 72
Trifluoroacetato de 1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(4-(trifluorometil)fenilamino)pirrolidin-2-ona
(72a) Se incorporó 4-trifluorometil-1-bromobenceno en el Ejemplo 63 dando el compuesto del título como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 552,3.
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Ejemplo 73
Trifluoroacetato de 3-cloro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida
(73a) Se incorporó ácido 3-clorobenzoico en la etapa (61o) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 546.
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Ejemplo 74
Trifluoroacetato de 3-fluoro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-5-(trifluorometil)benzamida
(74a) Se incorporó ácido 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoico en la etapa (61o) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 598.
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Ejemplo 75
(1R,3R,4S)-4-((S)-2-Oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)-3-(fenilsulfonilmetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
(75a) El compuesto (61k) (1,0 g) se disolvió en MeOH (15 ml) antes de la adición de 10% de Pd/C (200 mg). Se unió un balón de hidrógeno y la disolución se agitó 18 h. La mezcla se filtró a través de Celite y los sólidos se lavaron con metanol. El filtrado se concentró proporcionando (1R,3R,4S)-4-((S)-3-amino-2-oxopirrolidin-1-il)-3-(fenilsulfonilmetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (980 mg) como un sólido vítreo blanco, se usó sin más purificación. EM hallada: (M + H)^{+} = 452,2.
(75b) El material anterior (75a, 980 mg) se disolvió en DMF antes de la adición de 4-metilmorfolina (NMM) (481,5 mg) y ácido 3-trifluorometil-benzoico (581,7 mg). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió reactivo BOP (1,4 g). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. Se añadió EtOH junto con disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase de EtOAc se lavó con disolución de NaHCO_{3} (ac), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (978 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} = 624,7.
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Ejemplo 76
Trifluoroacetato de N-((S)-2-oxo-1-((1S,2R,4R)-4-(fenilamino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(76a) El Ejemplo 75 (970 mg) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de TFA (7 ml). Después de la reacción se calentó hasta ta durante 1 h, se concentró y se secó proporcionando trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-amino-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida (1,01 g). EM hallada: (M + H)^{+} = 524,1.
(76b) El material anterior (76b) se disolvió en EtOAc (10 ml) antes de la adición de disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (4 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró proporcionando la base libre N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-amino-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida (850 mg). EM hallada: (M + H)^{+} = 524,1.
(76c) Una parte de compuesto (76b) (10 mg), terc-butóxido de sodio (3,5 mg), bromobenceno (0,1 ml) y tolueno (1,0 ml) se colocaron en un vial de reacción equipado con una varilla agitadora y una tapa roscada. Después de pasar argón a través de la mezcla de reacción durante 2 min, se añadió [Pd(\mu-Br)(t-Bu_{3}P)]_{2} (1 mg) y la disolución se calentó hasta 80ºC durante la noche. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró y luego se disolvió en MeOH antes de filtrarse. El filtrado se purificó mediante purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) proporcionando el compuesto del título (4,5 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} =
600,1.
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Ejemplo 77
Trifluoroacetato de N-(2-oxo-1-((1S,2R,4R)-2-(fenilsulfonilmetil)-4-(piridin-4-ilamino)ciclohexil)pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(77a) Se añadieron terc-butóxido de sodio (11 mg, 0,114 mmol), 3-bromopiridina (14 mg, 0,086 mmol) y precatalizador de acetato(2-di-t-butilfosfino-1,1-bifenil-2-il)paladio(II) (2 mg, 0,004 mmol) al compuesto (76b) (30 mg) en tolueno (2 ml), se desgasificó burbujeando argón durante 30 min. El vial se cerró herméticamente bajo argón y la reacción se calentó durante la noche a 90ºC. Se añadió salmuera (1 ml) para extinguir la reacción y la mezcla se evaporó a vacío a sequedad. El residuo bruto se recogió en acetonitrilo/agua (1:1, 2,5 ml) y se purificó por HPLC en C18 (acetonitrilo/agua/TFA al 0,05%) dando el compuesto del título (6,7 mg) como una mezcla de diaestereómeros. EM ESI m/z 601 [C_{30}H_{31}F_{3}N_{4}O_{4}S + H]^{+}.
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Ejemplo 78
Trifluoroacetato de N-(2-oxo-1-((1S,2R,4R)-2-(fenilsulfonilmetil)-4-(tiazol-2-ilamino)ciclohexil)pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(78a) Se incorporó 2-bromotiazol en el ejemplo 77 dando el compuesto del título como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)^{+} = 607.
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Ejemplo 79
(1R,3R,4S)-4-((S)-2-Oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)-3-(fenilsulfonilmetil)ciclohexilcarbamato de metilo
(79a) Se disolvió el compuesto 76a ( 20 mg) en THF (4 ml) antes de la adición de disolución saturada de NaHCO_{3} (0,5 ml) y cloroformiato de metilo (0,5 ml). Después de 3 h, se añadió EtOH junto con disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase de EtOAc se lavó con disolución de NaHCO_{3} (ac), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (9,3 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} = 582,2.
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Ejemplo 80
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-Formamido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(80a) Se disolvió el compuesto 76a (30 mg) en DMF antes de la adición de 4-metilmorfolina (NMM) (481,5 mg) y ácido fórmico concentrado (0,1 ml). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió EDC (20 mg). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. Se añadió EtOH junto con disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase de EtOAc se lavó con disolución de NaHCO_{3} (ac), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (9,1 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} = 552,3.
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Ejemplo 81
1-((1R,3R,4S)-4-((S)-2-Oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)-3-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)urea
(81a) Se disolvió el compuesto 76a (77 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC antes de la adición de 2,6-lutidina (51 mg) y cloroformiato de fenilo (38 mg). Después de 1 h a ta, se añadió CH_{2}Cl_{2} junto con disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó con disolución de NaHCO_{3} (ac), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante proporcionó (1R,3R,4S)-4-((S)-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)-3-(fenilsulfonilmetil)ciclohexilcarbamato de fenilo (43,7 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} = 644,3.
(81b) Una parte del compuesto anterior (81a) (20 mg) se disolvió en DMSO (1 ml) antes de la adición de disolución concentrada de hidróxido de amonio (0,5 ml). Después de 1 h, la mezcla se filtró. El filtrado se purificó mediante purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) proporcionando el compuesto del título (4,9 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} = 567,3.
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Ejemplo 82
1-Metil-3-((1R,3R,4S)-4-((S)-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)-3-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)urea
(82a) Se incorporó metilamina 2,0 M en THF en el Ejemplo 81 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 581,3.
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Ejemplo 83
N-((S)-2-Oxo-1-((1S,2R,4R)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(83a) Se añadió gota a gota cloruro de 4-clorobutirilo (27 mg, 0,191 mmol) al compuesto 76b (50 mg) y trietilamina (97 mg, 0,722 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 1 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (12 ml), luego se lavó con agua (1 \times 5 ml), ácido cítrico al 10% (1 \times 5 ml), NaHCO_{3} sat. (1 \times 5 ml) y salmuera (1 \times 5 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80% de acetato de etilo/hexanos a 10% de metanol/acetato de etilo) proporcionando N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(4-clorobutanamido)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida como una película transparente (40 mg). EM ESI m/z 628 [C_{29}H_{33}ClF_{3}N_{3}O_{5}S + H]^{+}.
(83b) El compuesto anterior (83a) (40 mg) en THF (1 ml) se añadió a hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 5 mg, 0,128 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 3 h, la reacción se inactivó con NH_{4}Cl sat. (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 \times 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 \times 5 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, luego se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó usando HPLC en C18 (acetonitrilo/agua/TFA al 0,05%) dando el compuesto del título (21,7 mg) como un polvo blanco después de la liofilización. EM ESI m/z 592 [C_{29}H_{32}F_{3}N_{3}O_{5}S + H]^{+}.
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Ejemplo 84
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(1,1-dioxido-isotiazolidin-2-il)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(84a) Se incorporó cloruro de 3-cloropropanosulfonilo en el Ejemplo 83 (en lugar de cloruro de 4-clorobutirilo) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 628.
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Ejemplo 85
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
(85a) Se hidrogenó una parte del compuesto (61 g) (500 mg) y 10% de Pd/C (112 mg) en MeOH (150 ml) a 40 psi (276 kPa) en un agitador de Parr durante 4 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, se aclaró con MeOH, luego se evaporó a sequedad dando (1R,3R,4S)-4-amino-3-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo como un aceite incoloro (348 mg). EM ESI m/z 245 [C_{12}H_{24}N_{2}O_{3} + H]^{+}.
(85b) A una parte del anterior (85a) (4,14 g) en CH_{2}Cl_{2} (169 ml) se añadió bicarbonato sódico (1,53 g), seguido por la adición de TrocCl (2,48 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (800 ml), se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 \times 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar éster 2,2,2-tricloroetílico de ácido (1S,2R,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroximetilciclohexil)carbámico (7,14 g) como un sólido blanco. EM ESI m/z 319 [C_{15}H_{25}Cl_{3}N_{2}O_{5} - Boc + H]^{+}.
(85c) Una mezcla de 85b (7,14 g), disulfuro de bis(p-clorofenilo) (9,76 g, 34 mmol) y tri-n-butilfosfina (26 ml, 187 mmol) en THF (426 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 75ºC durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, el residuo se diluyó con MeCN (800 ml), se lavó con hexanos (4 \times 200 ml), se concentro y la cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de éter/hexanos) proporcionó éster terc-butílico de ácido (1R,3R,4S)-[3-(4-clorofenilsulfanilmetil)-4-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-ciclohexil]carbámico (6,73 g) como un sólido blanco: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,18 (m, 4H), 5,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,20-4,09 (m, 1H), 3,42 (s a, 1H), 2,94 (dd, J = 13,4, 7,2 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13,4, 7,2 Hz, 1H), 2,22-2,08 (m, 1H), 2,05-1,78 (m, 3H), 1,68-1,38 (m, 10H), 1,34-0,82 (m, 2H).
(85d) Una disolución de 85c (6,73 g) en CH_{2}Cl_{2} (41 ml) se enfrió hasta 0ºC; se añadió en partes ácido 3-cloroperoxi-benzoico (70%, 6,38 g, 25,8 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h, luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (800 ml), se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 \times 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró dando éster terc-butílico de ácido (1R,3R,4S)-[3-(4-clorobencenosulfonilmetil)-4-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)ciclohexil]carbámico (7,13 g) como un sólido blanquecino. EM ESI m/z 478 [C_{21}H_{28}Cl_{4}N_{2}O_{6}S - Boc + H]^{+}.
(85e) A una disolución de 85d (1,00 g) en THF (16 ml) se añadió ácido acético glacial (33 ml), seguido de polvo de cinc activado (3,00 g). La mezcla se agitó durante 8 h, luego se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con Na_{2}CO_{3} sat. (3 \times 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía CombiFlash (gel de sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dando (1R,3R,4S)-4-amino-3-((4-clorofenilsulfonil)metil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (561 mg) como un sólido amarillo. EM ESI m/z 403 [C_{18}H_{27}ClN_{2}O_{4}S + H] ^{+}.
(85f) A una disolución de 85e (561 mg) y N-Cbz-L-metionina (591 mg) en DMF (9,3 ml) enfriada hasta 0ºC se añadió N-metilmorfolina (458 \mul) y reactivo BOP (925 mg). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 \times 150 ml), NH_{4}Cl (3 \times 150 ml), LiCl acuoso al 5% (3 \times 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró dando éster terc-butílico de ácido (1R,3R,4S)-[4-(2-benciloxicarbonilamino-4-metilsulfanilbutirilamino)-3-(4-clorobencenosulfonilmetil)ciclohexil]carbámico (953 mg) bruto como un sólido amarillo. EM ESI m/z 668 [C_{31}H_{42}ClN_{3}O_{7}S_{2} + H] ^{+}.
(85g) Una mezcla de 85f (6,42 g, 9,60 mmol) y yodometano (70 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de metileno (200 ml) y el yodometano se destiló azeotrópicamente a vacío, repitiéndose 6-8 veces. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se concentró a ¼ de volumen a vacío y el sólido blanco resultante se filtró (2,47 g, subproducto de sal de sulfonio). El filtrado se concentró proporcionando un sólido amarillo (6,80 g), que se usó sin más purificación. Este sólido amarillo (6,80 g), carbonato de cesio (5,47 g, 16,8 mmol) y DMF (129 ml) se agitaron 6 h a temperatura ambiente. Se añadió más carbonato de cesio (5,47 g, 16,8 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (1 l), se lavó con agua (3 \times 600 ml), LiCl acuoso al 5% (3 \times 600 ml) y salmuera (450 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 50-100% de EtOAc/hexanos) dando éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-{1-[4-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-clorobencenosulfonilmetil)ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbámico (3,21 g) como un sólido blanco. EM ESI m/z 620 [C_{30}H_{3S}ClIN_{3}O_{7}S + H]^{+}.
(85h) El compuesto 85 g se incorporó en el etapa 62b dando (S)-1-((1S,2R,4R)-4-amino-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,46 (s a, 3H), 7,90-7,60 (m, 4H), 7,55-7,42 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 3H), 5,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,34-4,09 (m, 2H), 3,86-3,64 (m, 1H), 3,60-3,20 (m, 4H), 2,77-2,30 (m, 3H), 2,20-1,70 (m, 6H).
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(85i) Una mezcla de 85h (875 mg, 1,38 mmol), acetona (3,03 ml, 41,4 mmol) y ácido acético (159 \mul, 2,76 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml) se agitó durante 3 min, luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (585 mg, 2,76 mmol). Después de agitar la mezcla durante 3 h se añadieron más acetona (4 ml), ácido acético (0,4 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,42 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante la noche, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en MeOH (30 ml); se añadieron formaldehído acuoso al 37% (6 ml) y cianoborohidruro de sodio (130 mg, 2,07 mmol). La mezcla se agitó 8 h. El disolvente se eliminó a vacío; el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} (300 ml), se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 \times 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío proporcionando (S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (707 mg) como un sólido amarillo. EM ESI m/z 576 [C_{29}H_{38}ClN_{3}O_{5}S + H]^{+}.
(85j) Una mezcla de 85i (536 mg) y HBr al 33% en HOAc (15 ml) se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se trituró con éter (3 \times 50 ml) y el residuo se disolvió en MeOH (50 ml). El disolvente se evaporó a vacío proporcionando dihidrogenobromuro de (S)-3-amino-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)pirrolidin-2-ona (436 mg) como un sólido de color tostado que se usó sin más purificación en la siguiente etapa. EM ESI m/z 442 [C_{21}H_{32}ClN_{3}O_{3}S + H]^{+}.
(85k) A una disolución de 85j bruto (92 mg) y ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico (48 mg) en DMF (1,01 ml) enfriada hasta 0ºC se añadió N-metilmorfolina (50 \mul) y reactivo BOP (101 mg). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 \times 150 ml), NH_{4}Cl (3 \times 150 ml), LiCl acuoso al 5% (3 \times 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC semipreparativa dando el compuesto del título (71,2 mg) como una sal de TFA después de la liofilización en MeCN/H_{2}O. EM ESI m/z 632 [C_{29}H_{34}ClF_{4}N_{3}O_{4}S + H]^{+}.
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Ejemplo 86
Trifluoroacetato de 3-cloro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida
(86a) Se incorporó ácido 3-clorobenzoico en el Ejemplo 85 (etapa 85k) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 580.
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Ejemplo 87
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
(87a) Se incorporó ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico en el Ejemplo 85 (etapa 85k) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 683.
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Ejemplo 88
2-(((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-Clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamoil)-4-(trifluorometoxi)fenilcarbamato de terc-butilo
(88a) Se incorporó ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-5-trifluorometoxibenzoico en el Ejemplo 85 (etapa 85k) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 746.
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Ejemplo 89
Trifluoroacetato de 2-amino-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida
(89a) El Ejemplo 88 se incorporó en el Ejemplo 62 (etapa 62b) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 645.
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Ejemplo 90
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benzamida
(90a) Se incorporó ácido 3-trifluorometoxibenzoico en el Ejemplo 85 (etapa 85k) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 630,2.
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Ejemplo 91
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(91a) Se incorporó ácido 3-trifluorometilbenzoico en el Ejemplo 85 (etapa 85k) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 614,0.
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Ejemplo 92
Trifluoroacetato de 3,5-dicloro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida
(92a) Se incorporó ácido 3,5-diclorobenzoico en el Ejemplo 85 (etapa 85k) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 614,2.
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Ejemplo 93
N-Óxido de 3-cloro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida
(93a) Una disolución del Ejemplo 86 (13,6 mg) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se enfrió hasta 0ºC, luego se añadió en partes ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 10 mg). La mezcla se agitó durante 1,25 h, luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (400 ml), se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 \times 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC semipreparativa dando el compuesto del título (6,8 mg, 57%) como un sólido blanco después de la liofilización en MeCN/TFA acuoso. EM ESI m/z 596 [C_{28}H_{35}Cl_{2}N_{3}O_{5}S + H]^{+}.
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Ejemplo 94
N-Óxido de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(94a) El Ejemplo 91 se incorporó en el Ejemplo 93 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 630,3.
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Ejemplo 95
N-Óxido de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
(95a) El Ejemplo 85 se incorporó en el Ejemplo 93 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 649,1.
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Ejemplo 96
N-Óxido de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(96a) El Ejemplo 5 se incorporó en el Ejemplo 93 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 596,3.
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Ejemplo 97
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-((4-isopropilfenilsulfonil)metil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(97a) El compuesto de la etapa 61f (4,0 g) se disolvió en MeOH (30 ml) antes de la adición de 10% de Pd/C (600 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la mezcla se agitó durante 3 h. El Pd/C se separó por filtración y el disolvente se concentró dando 2-amino-7-oxo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de (1R,2S,5R)-terc-butilo (2,5 g). EM hallada: (M + H)^{+} = 241,1.
(97b) Este material (97a) se incorporó en las etapas 52a a 52b (sustituyendo N-Boc-L-Met-OH por N-Cbz-L-Met-OH) dando 2-((S)-3-(benciloxicarbonil)-2-oxopirrolidin-1-il)-7-oxo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de (1R,2S,5R)-terc-butilo. EM hallada: (M + H)^{+} = 458,3.
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\global\parskip1.000000\baselineskip
(97c) Se hidrogenó una mezcla de 97b (1,20 g) y 10% de Pd/C (558 mg) en MeOH (200 ml) a 1 atm (98 kPa) durante 4 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas con MeOH, se lavó y se evaporó a sequedad dando 2-((S)-3-amino-2-oxopirrolidin-1-il)-7-oxo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de (1R,2S,5R)-terc-butilo (779 mg) como un sólido amarillo que se usó sin más purificación en la siguiente etapa: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,40-4,15 (m, 2H), 3,68 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,53-3,40 (m, 2H), 3,28-3,12 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,46-2,10 (m, 6H), 1,96-1,60 (m, 5H), 1,54 (s, 9H).
(97d) A una mezcla de 97c (779 mg), ácido 3-(trifluorometil)benzoico (687 mg) y DMF (12 ml) enfriada hasta 0ºC se añadió N-metilmorfolina (793 \mul, 7,23 mmol) y reactivo BOP (1,60 g, 3,61 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (800 ml), se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 \times 150 ml), NH_{4}Cl (3 \times 150 ml), LiCl acuoso al 5% (3 \times 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-15% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dando 7-oxo-2-((S)-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de (1R,2S,5R)-terc-butilo (1,20 g) como un sólido blanco. EM ESI m/z 496 [C_{24}H_{28}F_{3}N_{3}O_{5}S + H]^{+}.
(97e) A una disolución de 97d (1,20 g, 2,42 mmol) en THF (18,6 ml) y agua (3,6 ml) se añadió en partes borohidruro de sodio (460 mg, 12,1 mmol). Después de agitar la mezcla durante tres horas, se añadió NaHCO_{3} sat. (50 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min adicionales. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 \times 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró dando (1R,3R,4S)-3-(hidroximetil)-4-((S)-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (1,12 g) como un sólido blanco. EM ESI m/z 500 [C_{24}H_{32}F_{3}N_{3}O_{5} + H]^{+}.
(97f) Una mezcla de 97e (100 mg), bis(p-1,2-bis(4-isopropilfenil)disulfano (121 mg) y tri-n-butilfosfina (0,3 ml) en THF (5 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 75ºC durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, el residuo se diluyó con MeCN (500 ml), se lavó con hexanos (4 \times 200 ml), se concentró y la CCF preparativa proporcionó (1R,3R,4S)-3-((4-isopropilfeniltio)metil)-4-((S)-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)ciclohexilcarbamato de terc-butilo 
\hbox{(79,7 mg) como una
mezcla de isómeros. EM ESI  m / z  634
[C _{24} H _{32} F _{3} N _{3} O _{5}   +
H] ^{+} .}
(97g) El compuesto de antes (97f) se incorporó en el etapa 3e dando (1R,3R,4S)-3-((4-isopropilfenilsulfonil)metil)-4-((S)-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)ciclohexilcarbamato de terc-butilo: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10-7,76 (m, 4H), 7,75-7,62 (m, 1H), 7,61-7,30 (m, 3H), 4,90-4,04 (m, 2H), 3,87-3,20 (m, 4H), 3,13-2,86 (m, 1H), 2,80-2,42 (m, 1H), 2,36-1,50 (m, 25H), 0,99-0,75 (m, 4H); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}) \delta -63,1,
-63,2.
(97h) El compuesto de antes (97 g) se incorporó en la etapa 611dando el compuesto del título después de HPLC. EM hallada: (M + H)^{+} = 622,3.
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Ejemplo 98
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(o-tolilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(98a) Se incorporó 1,2-diorto-tolildisulfano en el Ejemplo 97 de la etapa 97f a 97h dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 594,6.
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Ejemplo 99
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-fluorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(99a) Se incorporó 1,2-bis(4-fluorofenil)disulfano en el Ejemplo 97 de la etapa 97f a 97h dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 598,5.
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Ejemplo 100
Trifluoroacetato de 3-cloro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(tosilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida
(100a) El compuesto 97b se incorporó en la etapa 97e dando éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-{1-[4-terc-butoxicarbonilamino-2-(hidroximetil)ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}carbámico. EM hallada: (M + H)^{+} = 462.
(100b) El compuesto 100a se incorporó en la etapa 97f (con 1,2-dipara-tolildisulfano en lugar de bis(p-1,2-bis(4-isopropilfenil)disulfano) y luego la etapa 97 g dando éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-{1-[4-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metilbencenosulfonilmetil)ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbámico. EM hallada: (M + H)^{+} = 600.
(100c) El compuesto 100b se introdujo en las etapas 85h-85j dando dihidrogenobromuro de (S)-3-amino-1-((1S,2R,4R)-2-((4-metilfenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)pirrolidin-2-ona. EM hallada: (M + H)^{+} = 584.
(100d) El compuesto 100c se introdujo en la etapa 85k (con ácido 3-clorobenzoico en lugar de ácido 3-fluoro-5-trifluorometil-benzoico) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 560,2.
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Ejemplo 101
Trifluoroacetato de 2-amino-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(tosilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida
(101a) Se incorporó ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-5-(trifluorometil)benzoico en la etapa (100d) dando 2-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(tosilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamoil)-4-(trifluorometoxi)fenilcarbamato de terc-butilo. EM hallada: (M + H)^{+} = 725.
(101b) El material anterior (101a) (20 mg) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de TFA (4 ml). Después de la reacción se calentó hasta ta durante 30 min, se concentró y se secó proporcionando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 625,2.
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Ejemplo 102
1-[(1S,2R,4R)-(4-Amino-2-bencenosulfonil-metilciclohexil)-4-(3-trifluorometilfenil)]-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
(102a) Una disolución de compuesto 61j (1,45 g, 3,9 mmol) en metanol (10 ml) se agitó en un baño de hielo y se trató gota a gota durante 40 min con una disolución de 1-(3-trifluorometilfenil)propenona (véase el procedimiento 28a, 786 mg, 3,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 55% de acetato de etilo-hexano proporcionando éster terc-butílico de ácido (1R,3R,4S)-{3-benceno-sulfonilmetil-4-[3-oxo-3-(3-trifluorometilfenil)-propilamino]ciclohexil}carbámico (1,16 g) como un sólido vítreo blanco. EM hallada: (M + H)^{+} = 569,35.
(102b) Una suspensión de hidruro de sodio (60%, 176 mg, 4,4 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agitó en un baño de hielo y se trató gota a gota durante 5 min con éster terc-butílico de ácido dimetilfosfonoacético (0,79 ml, 4,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 min, luego se enfrió en un baño de hielo y se trató con una disolución de éster terc-butílico de ácido (1R,3R,4S)-{3-bencenosulfonilmetil-4-[3-oxo-3-(3-trifluorometilfenil)-propilamino]ciclohexil}carbámico (1,138 g, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, luego se trató con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 25% de acetato de etilo-hexano proporcionando el isómero E de éster terc-butílico de ácido 5-([1S,2R,4R]-2-bencenosulfonilmetil-4-terc-butoxicarbonil-aminociclohexilamino)-3-(3-trifluorometilfenil)pent-2-enoico (511 mg) como un sólido blanco. EM hallada: (M + H)^{+} = 667,41. La elución adicional con 40% de acetato de etilo-hexano proporcionó el isómero Z correspondiente (567 mg) como un sólido vítreo blanco. EM hallada: (M + H)^{+} = 667,41.
(102c) Una disolución del isómero E de éster terc-butílico de ácido 5-([1S,2R,4R]-2-bencenosulfonilmetil-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexil-amino)-3-(3-trifluorometilfenil)pent-2-enoico (495 mg) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). Después de reposar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se concentró a vacío proporcionando el isómero E de ácido 5-([1S,2R,4R]-4-amino-2-bencenosulfonilmetilciclohexilamino)-3-(3-trifluorometil-fenil)pent-2-enoico, sal de ácido bis-trifluoroacético, como un sólido vítreo blanco (736 mg) que contenía ácido trifluoroacético en exceso. EM hallada: (M + H)^{+} = 511,20. Sin más purificación, este material se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató secuencialmente con diisopropiletilamina (0,78 ml, 4,45 mmol), 4-(N,N-dimetilamino)piridina (91 mg, 0,74 mmol) y TBTU (262 mg, 0,82 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 17,5 h, luego se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 4% de metanol-diclorometano que contenía amoniaco acuoso al 0,4% y luego por HPLC de fase inversa. El producto resultante se convirtió en la base libre repartiendo entre hidróxido sódico 1 N y acetato de etilo proporcionando el producto del título (130 mg) como una espuma vítrea blanca. EM hallada: (M + H)^{+} = 493,37.
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Ejemplo 103
1-([(1S,2R,4R)-2-Bencenosulfonilmetil-4-isopropilamino-ciclohexil)-4-(3-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
(103a) Una disolución de 1-[(1S,2R,4R)-(4-amino-2-bencenosulfonil-metilciclohexil)-4-(3-trifluorometilfenil)]-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona (120 mg, 0,243 mmol) en 1,2-dicloroetano (2,5 ml) se trató secuencialmente con acetona (0,054 ml, 0,071 mmol), ácido acético (0,07 ml, 1,22 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (155 mg, 0,731 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró a vacío. El residuo se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío proporcionando el producto del título (110 mg) como un sólido vítreo blanco. EM hallada: (M + H)^{+} = 535,21.
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Ejemplo 104
1-[(1S,2R,4R)-2-Bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)ciclohexil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
(104a) Una disolución de 1-([(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-isopropilamino-ciclohexil)-4-(3-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona (41 mg, 0,077 mmol) en metanol (1 ml) se trató con formaldehído acuoso (37%, 0,029 ml, 0,383 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 min. Se añadió cianoborohidruro de sodio (7 mg, 0,115 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío proporcionando el producto del título (42 mg) como un sólido vítreo blanco. EM hallada: (M + H)^{+} = 548,67.
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Ejemplo 105
1-[(1S,2R,4R)-2-Bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-etil-amino)ciclohexil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
(105a) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, pero sustituyendo el formaldehído acuoso por acetaldehído, la 1-([(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-isopropilamino-ciclohexil)-4-(3-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona (43 mg, 0,08 mmol) se convirtió en el producto del título (45 mg) como un sólido vítreo blanco. EM hallada: (M + H)^{+} = 563,29.
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Ejemplo 106
1-[1S,2R,4R)-2-Bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-trifluorometil-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Parte A
Preparación de 6-cloro-2-trifluorometil-quinazolin-4-ol
Se disolvieron 2-amino-5-clorobenzamida (aguacate) (1,00 g, 5,86 mmol, 1,0 eq.) y trifluoroacetato de etilo (4,19 ml, 35,2 mmol, 6,0 eq.) en 50 ml de etanol a ta bajo nitrógeno y siguió la adición de etóxido de sodio 3,09 M en etanol (11,38 ml, 35,2 mmol, 6,0 eq.) La mezcla se sometió a reflujo 20 horas. Se enfrió hasta ta. Se añadieron 10 ml de 10% de HOAc/H_{2}O. Los sólidos formados se filtraron, se aclararon con 5 ml de H_{2}O, luego se disolvieron en 20 ml de EtOAc/THF. Se secaron y se arrastraron a vacío dando 1,35 g de sólidos de color ámbar. La EM/CL detecta (M+H)+ = 249.
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Parte B
Preparación de 4,6-dicloro-2-trifluorometilquinazolina
Se sometieron a reflujo 6-cloro-2-trifluorometil-quinazolin-4-ol (1,35 g, 5,43 mmol, 1 eq.), oxicloruro fosforoso (4,88 ml, 52,4 mmol, 9,64 eq.) y trietilamina (2,43 ml, 17,4 mmol, 3,21 eq.) durante 2 horas. Se arrastró 3X en cloruro de metileno, luego se disolvió en cloruro de metileno y se aclaró 3X con bicarbonato sódico saturado, 1X con salmuera. Se secó y se arrastró a vacío dando un aceite de color ámbar. Se purificó sobre gel de sílice en 9:1 de hexanos/EtOAc. Se obtuvieron 800 mg de sólidos blanquecinos como producto. El producto se usó inmediatamente en el Ejemplo 1, parte C.
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Parte C
Se disolvieron (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (40 mg, 0,0982 mmol, 1 eq., véase el compuesto 52e), 4,6-dicloro-2-trifluorometil-quinazolina (239 mg, 0,105 mmol, 1 eq.) y trietilamina (55 ul, 0,419, 4 eq.) en 3 ml de etanol, luego se calentaron en microondas a 100ºC hasta que la reacción se completó por EM/CL. Se purificó por EM/CL. Se obtuvieron 17 mg de producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 638.
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Ejemplo 107
1-[(1S,2R,4R)-2-Bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(7-cloro-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Parte A
Preparación de 7-cloro-quinazolin-4-ol
Se sometieron a reflujo ácido 2-amino-4-cloro-benzoico (1,00 g, 11,7 mmol, 1,0 eq.), acetato de formamidina (3,64 ml, 35,0 mmol, 3 eq.) y etoxietanol (20 ml) bajo nitrógeno durante la noche. Se enfrió hasta ta. Se añadieron 25 ml de éter dietílico. Precipitaron los sólidos. Los sólidos se separaron por filtración. Se bombearon a alto vacío dando 2,75 g de sólidos blancos como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 181.
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Parte B
Preparación de 4,7-dicloro-quinazolina
Se sometieron a reflujo 7-cloro-quinazolin-4-ol (1,1 g, 6,09 mmol, 1 eq.), oxicloruro fosforoso (5,47 ml, 58,7 mmol, 9,00 eq.) y trietilamina (2,73 ml, 19,6 mmol, 3,21 eq.) durante 2 horas. Luego se arrastraron. Se volvieron a arrastrar 3X en cloruro de metileno, luego se disolvieron en cloruro de metileno y se aclararon 3X con bicarbonato sódico saturado, 1X con salmuera. Se secaron y se arrastraron a vacío dando un aceite de color ámbar. Se purificaron sobre gel de sílice en 9:1 a 3:1 de hexanos/EtOAc. Se obtuvieron 1,00 g de sólidos de color tostado como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 199.
Parte C
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(7-cloro-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Siguió el procedimiento del Ejemplo 106c a partir de (3S*)-3-amino-1-[(1S*, 2R*, 4R*)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y 4,7-dicloro-quinazolina. La EM/CL detecta (M+H)+ = 570.
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Ejemplo 108
Parte A
Preparación de 6-cloro-quinazolin-2,4-diol
Se suspendió 2-amino-5-clorobenzamida (aguacate) (3,00 g, 17,5 mmol, 1,0 eq.) en 105 ml de H_{2}O y 1,75 ml de HOAc a ta. Luego se añadió lentamente una disolución de 12 ml de H_{2}O y cianato de sodio (2,80 g, 43,0 mmol, 2,46 eq.). Se agitó a 35ºC durante 1 hora. Se añadieron lentamente 31,26 ml de NaOH 1,0 N. Precipitaron los sólidos. Se enfrió hasta 0ºC. Cuidadosamente se añadió HCl conc. hasta pH = 3. Se filtraron los sólidos. Entonces, los sólidos se agitaron en éter dietílico, luego se volvieron a filtrar y se bombearon a alto vacío dando 3,36 gramos de sólidos de color tostado como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 197.
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Parte B
Preparación de 2,4,6-tricloro-quinazolina
Se sometieron a reflujo 6-cloro-quinazolin-2,4-diol (0,50 g, 2,54 mmol, 1 eq.), oxicloruro fosforoso (2,14 ml, 22,9 mmol, 9 eq.) y 2,6-lutidina (0,44 ml, 3,82 mmol, 1,5 eq.) bajo nitrógeno durante 2 horas. La reacción se arrastró, luego se volvió a arrastrar 3X en cloruro de metileno, luego se volvió a disolver en cloruro de metileno y se aclaró 3X con bicarbonato sódico saturado, 1X con salmuera. Se secó y se arrastró a vacío dando un aceite de color ámbar. Se purificó sobre gel de sílice en 9:1 a 3:1 de hexanos/EtOAc. Se obtuvieron 0,22 g de sólidos de color claro como producto. RMN ^{1}H (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 8,36 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7 Hz).
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Parte C
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(2,6-dicloro-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Se sometieron a reflujo (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (75 mg, 0,184 mmol, 1 eq.), 2,4,6-tricloro-quinazolina (43 mg, 0,184 mmol, 1 eq.), N,N-diisopropiletilamina (64 ml, 0,368 mmol, 2 eq.) en THF (3 ml) durante la noche. Se purificó por HPLC. Se obtuvieron 62 mg de sólidos blancos. La EM/CL detecta (M+H)+ = 604.
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Ejemplo 109
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-dimetilamino-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Se sometieron a reflujo 1-[(1S*, 2R*, 4R*)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S*)-3-(2,6-dicloroquinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona (27 mg, 0,0375 mmol, 1 eq.), dimetilamina 2,0 M en THF (0,94 ml, 1,88 mmol, 50 eq.) y THF (1 ml) hasta que la reacción se completó por EM/CL. Se purificó por HPLC. Se obtuvieron 22 mg de sólidos blancos como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 613.
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Ejemplo 110
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-hidroxi-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Se calentaron 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(2,6-dicloroquinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona (20 mg) y dimetilsulfóxido (2 ml) a 60ºC bajo nitrógeno hasta que la reacción se completó por EM/CL. Se purificó por HPLC dando 6,0 mg de sólidos blancos como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 586.
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Ejemplo 111
Parte A
Preparación de 6-trifluorometil-quinazolin-4-ol
Se sometieron a reflujo 2-amino-5-trifluorometil-benzamida (ButtPark) (1,00 g, 4,90 mmol, 1 eq.) y ácido fórmico (3,30 ml, 87,2 mmol, 17,8 eq.) durante 2,5 horas. Se enfrió hasta ta, luego se añadió agua (10 ml). Se agitó 15 minutos, luego se separaron por filtración los sólidos que estaban presentes. Los sólidos se secaron a 110ºC durante 3 horas dando 520 mg de sólidos blancos como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 215.
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Parte B
Preparación de 4-cloro-6-trifluorometil-quinazolina
Se sometieron a reflujo 6-trifluorometil-quinazolin-4-ol (0,95 g, 4,44 mmol, 1 eq.), oxicloruro fosforoso (2,48 ml, 26,6 mmol, 6 eq.) y trietilamina (3,71 ml, 26,6 mmol, 6 eq.) durante 2,5 horas. Se arrastró 3X en cloruro de metileno, luego se disolvió en cloruro de metileno y se aclaró 3X con NaHCO_{3} saturado, 1X con salmuera. Se secó y se arrastró a vacío dando un aceite de color ámbar. Se purificó sobre gel de sílice en 9:1 de hexanos/EtOAc. Se obtuvieron 560 mg de sólido blanquecinos como producto. El producto se usó inmediatamente en el ej. 111, parte C.
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Parte C
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-trifluorometil-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Siguió el procedimiento del Ejemplo 106, parte C, a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y 4-cloro-6-trifluorometil-quinazolina. Se purificó por HPLC. Se obtuvieron 57 mg de sólidos blancos como producto del título. La EM/CL detecta (M+H)+ = 604.
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Ejemplo 112
Parte A
Preparación de 6-terc-butil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol
Se sometieron a reflujo éster metílico de ácido 3-amino-5-terc-butil-tiofeno-2-carboxílico (1,00 g, 4,69 mmol, 1 eq.), acetato de formamidina (1,46 g, 4,69 mmol, 3 eq.) y 2-etoxietanol (10 ml) bajo nitrógeno durante 4 horas. Se purificó sobre gel de sílice en 3:1 a 1:1 de hexanos/acetato de etilo a 100% de acetato de etilo para obtener 970 mg de sólidos amarillos como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 209.
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Parte B
Preparación de 6-terc-butil-4-cloro-tieno[3,2-d]pirimidina
Se sometieron a reflujo 6-terc-butil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol (500 mg, 2,40 mmol, 1 eq.) y oxicloruro fosforoso (4,48 ml, 48,0 mmol, 20 eq.) bajo nitrógeno durante 1,5 horas. Se arrastró 3X en cloruro de metileno, luego se disolvió en cloruro de metileno y se aclaró 3X con NaHCO_{3} saturado, 1X con salmuera. Se secó y se arrastró a vacío dando 250 mg de sólidos de color ámbar como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 227.
Parte C
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-terc-butil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Siguió el procedimiento del Ejemplo 106, parte C, a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y 6-terc-butil-4-cloro-tieno[3,2-d]pirimidina. Se purificó por HPLC dando 6,0 mg de sólidos blancos como producto del título. La EM/CL detecta (M+H)+ = 598.
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Ejemplo 113
Parte A
Preparación de 6-terc-butil-2-trifluorometil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol
Se calentaron éster metílico de ácido 3-amino-5-terc-butil-tiofeno-2-carboxílico (0,50 g, 2,34mmol, 1 eq.) y trifluoroacetamidina (263 mg, 2,34 mmol, 1 eq.) próximo a 150ºC hasta que la reacción se completó por CCF. Se enfrió hasta ta, los sólidos resultantes se disolvieron luego en cloroformo. Se secaron y se arrastraron a vacío dando 540 mg de sólidos blancos como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 277.
Parte B
Preparación de 6-terc-butil-4-cloro-2-trifluorometil-tieno[3,2-d]pirimidina
Siguió el procedimiento del Ejemplo 112, parte B, a partir de 6-terc-butil-2-trifluorometil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol. La EM/CL detecta (M+H)+ = 295.
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Parte C
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-terc-butil-2-trifluorometil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Siguió el procedimiento del Ejemplo 106, parte C, a partir de 6-terc-butil-4-cloro-2-trifluorometil-tieno[3,2-d]pirimidina. Se purificó por HPLC. La EM/CL detecta (M+H)+ = 666.
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Ejemplo 114
Parte A
Preparación de 3-(terc-butil)-pirrol-5-carboxilato de etilo
El compuesto anterior se sintetizó mediante los procedimientos desvelados en el Ejemplo 129 empleando cloruro de terc-butilo en lugar de 1-cloroadamantano y precede el periodo de calentamiento inicial de 30 minutos. EM hallada: (M+H)+ = 196,28.
Parte B
Preparación de 3-terc-butil-1-aminopirrol-5-carboxilato de etilo
La preparación de monocloramina mediante el procedimiento de John Hynes, Jr. y col. J. Org. Chem. 2004, en prensa: se mezcló NH_{4}Cl (3 g, 56 mmol, en éter (110 ml) y se enfrió hasta -5ºC. Luego se añadió NH_{4}OH (4,7 ml) concentrado seguido por la adición de blanqueante (Clorox, 72 ml) durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 15 minutos, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre CaCl_{2} en polvo en el congelador durante 1 h y se usó inmediatamente para la posterior etapa.
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El 3-(terc-butil)pirrol-5-carboxilato de etilo (obtenido de la parte A) (1,67 g, 8,6 mmol, 1 eq) se disolvió en DMF. Luego se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite) (0,41 g, 10 mmol, 1,2 eq) cuidadosamente al mismo y se agitó durante 45 minutos a TA bajo nitrógeno. Luego se añadió monocloramina (0,1 M en éter, 68,4 ml, 10 mmol, 1,2 eq). A la mañana siguiente, la reacción se inactivó con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo en éter. La fase de éter se secó, se filtró y se arrastró dando 3,19 g de producto como un aceite amarillo que eventualmente cristalizó como agujas largas. EM hallada: (M+H)+ =211,34.
Parte C
Preparación de 6-terc-butil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol
Se mezclaron 3-terc-butil-1-aminopirrol-5-carboxilato de etilo (1,00 g, 4,76 mmol, 1 eq), acetato de formamidina (1,46 g, 14,3 mmol, 3 eq.) y etoxietanol (10 ml) y se sometieron a reflujo durante 3 horas. El disolvente se arrastró y luego se volvió a arrastrar en cloroformo (3X) dando un sólido. Este sólido se agitó en 5 ml de MeOH, se filtró y los sólidos recogidos se aclararon con Et_{2}O y se secaron dando 233 mg de un sólido blanco como producto. EM/CL hallada: (M+H)+ = 191.
Parte D
Preparación de 6-terc-butil-4-cloro-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
El compuesto de la parte C inmediatamente anterior (0,43 mg, 2,26 mmol, 1 eq.) y POCl_{3} (4,21 ml, 45,2 mmol, 20 eq.) se mezclaron y se sometieron a reflujo durante 4 horas. La mezcla se arrastró, luego se arrastró 3X en cloruro de metileno y luego se volvió a disolver en cloruro de metileno y se aclaró 3X con NaHCO_{3} sat., 1X con salmuera. Se secó y se arrastró a vacío dando 490 mg de un aceite de color ámbar. La EM/CL detecta (M+H)+ = 210.
Parte E
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-terc-butil-pirrolo[2,l-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona
El compuesto anterior se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 106, parte C, a partir de 6-terc-butil-4-cloro-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina. La EM/CL detecta (M+H)+ = 581.
Ejemplo 115
Parte A
Preparación de 6-adamant-1-il-4-cloro-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
El compuesto anterior se preparó a partir de 3-(adamant-1-il)-pirrol-5-carboxilato de etilo mediante los procedimientos en el Ejemplo 114, partes A, B y C, partiendo de 3-(adamant-1-il)-pirrol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 129). Masa hallada: (M+H)+ = 288,22.
Parte B
Preparación de (3S)-3-(6-adamantan-1-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona
Se calentaron en microondas 3S-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (49 mg, 0,12 mmol, 1 eq), 6-adamant-1-il-4-cloro-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (46 mg, 0,18 mmol, 1,5 eq), trietilamina (0,066 ml, 0,48 mmol, 4 eq) y etanol (1,7 ml) a 100ºC durante 1 hora. El contenido se arrastró y se sometió a cromatografía ultrarrápida en 100% de EtOAc a 4:1 de cloroformo/metanol dando 49 mg de un polvo blanco. Este polvo se recogió en cloruro de metileno y se lavó con agua (3X). La fase orgánica se secó y se arrastró dando 30 mg de un polvo blanco. Masa hallada: (M+H)+ = 659,49.
Ejemplo 116
Parte A
Preparación de éster metílico de ácido 2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico
Se sometieron a reflujo fenilamidoxima (5,00 g, 36,7 mmol, 1 eq.), propionato de metilo (3,27 ml, 36,7 mmol, 1 eq.) y metanol (25 ml) durante la noche bajo nitrógeno. La reacción se arrastró 2X en tolueno. Se añadió éter difenílico (20 ml), luego se calentó a 200ºC durante la noche. Se enfrió hasta ta. Se añadió acetato de etilo (50 ml). Se aclaró 2X con salmuera. La fase orgánica se secó y se arrastró a vacío dando un aceite de color ámbar. Los sólidos se trituraron con éter dietílico. Se obtuvieron 2,84 g de sólidos de color tostado como producto. La EM/CL detecta (M+H) + = 203.
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Parte B
Preparación de éster metílico de ácido 3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico y éster metílico de ácido 1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico
Se disolvió éster metílico de ácido 2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico (250 mg, 1,24 mmol, 1 eq.) en THF (10 ml) a ta bajo nitrógeno, luego se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota hexametildisilazano de potasio (0,5 M en tolueno) (2,72 ml, 1,36 mmol, 1,1 eq.) mediante un embudo de adición. Se agitó 10 minutos. Se añadió yodometano (85 ml, 1,36 mmol, 1,1 eq.). Se agitó durante la noche a ta. Se añadió NH_{4}Cl saturado (20 ml) y se extrajo 2X con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se arrastraron a vacío dando 225 mg de un aceite de color ámbar como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 217.
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Parte C
Preparación de ácido 3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico y ácido 1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico
Se mezclaron éster metílico de ácido 3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico y su isómero (225 mg, 1,04 mmol, 1 eq.), NaOH 4 N (1,30 ml, 5,20 mmol, 5 eq.) y THF (5 ml) a ta, luego se sometió a reflujo durante 2 horas, luego se agitó durante la noche a ta. El THF se separó por arrastre, se añadió agua, luego se aclaró 1X con éter dietílico. El pH acuoso básico se ajustó a 3 con HCl conc. Entonces, la fase acuosa se extrajo 3X con cloroformo (10 ml). Las fases de cloroformo se combinaron, se secaron y se arrastraron a vacío dando 30 mg de una película como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 203.
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Parte D
Preparación de {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico, sal de TFA, y {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico
Se agitaron (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (y otro isómero) (50 mg, 0,124 mmol, 1 eq.), ácido 3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico (30 mg, 0,148 mmol, 1,2 eq.), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBT) (20 mg, 0,148 mmol, 1,2 eq.), HCl de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) (28 mg, 0,148 mmol, 1,2 eq.), trietilamina (35 \mul, 0,247 mmol, 2 eq.) y THF (5 ml) a ta bajo nitrógeno durante la noche. Se purificó por EM/CL. Se obtuvieron 50 mg de sólidos blancos como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 592.
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Ejemplo 117
Parte A
Preparación de éster metílico de ácido 3-bencil-2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico y éster metílico de ácido 1-bencil-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico
Se disolvió éster metílico de ácido 2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico (250 mg, 1,24 mmol, 1 eq.) en THF (10 ml) a ta bajo nitrógeno, luego se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota hexametildisilazano de potasio (0,5 M en tolueno) (2,72 ml, 1,36 mmol, 1,1 eq.) mediante un embudo de adición. Se agitó 10 minutos. Se añadió bromuro de bencilo (0,16 ml, 1,36 mmol, 1,1 eq.). Se agitó durante la noche a ta. Se añadió NH_{4}Cl saturado (20 ml), y se extrajo 2X con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se arrastraron a vacío dando 200 mg de un aceite de color ámbar como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 293.
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Parte B
Preparación de ácido 3-bencil-2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico y ácido 1-bencil-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico
Se mezclaron éster metílico de ácido 3-bencil-2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico (200 mg, 0,684 mmol, 1 eq.) y otro isómero, NaOH 4 N (0,86 ml, 3,42 mmol, 5 eq.) y THF (5 ml) a ta, luego se sometieron a reflujo durante 2 horas, luego se agitaron durante la noche a ta. El THF se separó por arrastre, se añadió agua, luego se aclaró 1X con éter dietílico. El pH acuoso básico se ajustó a 3 con HCl conc. Entonces, la fase acuosa se extrajo 3X con cloroformo (10 ml). Las fases de cloroformo se combinaron, se secaron y se arrastraron a vacío dando 390 mg de un sólido amorfo como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 279.
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Parte C
Preparación de {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 3-bencil-2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico, sal de TFA, y {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 1-bencil-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico, sal de TFA
Siguió el procedimiento del Ejemplo 116, parte D, a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y ácido 3-bencil-2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico y su otro isómero. Se obtuvieron 21 mg de sólidos blanquecinos como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 668.
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Ejemplo 118
Preparación de {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico, sal de TFA
Se hidrogenaron {(3S^{*})-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 3-bencil-2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico y su otro isómero (15 mg), 5 ml de metanol y 20% de Pd(OH)_{2} (10 mg) hasta que se completó por CCL en un agitador de Parr a 50 psi (345 kPa). La filtración a través de papel de filtro de fibra de vidrio bajo nitrógeno y la eliminación del disolvente a vacío dio 6 mg de producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 578.
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Ejemplo 119
Parte A
Preparación de 6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ol
Siguió el procedimiento del Ejemplo 107, parte A, a partir de ácido 2-amino-4,5-dimetoxi-benzoico. La EM/CL detecta (M+H)+ = 207.
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Parte B
Preparación de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina
Se sometieron a reflujo 6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ol (1,00 g, 4,85 mmol, 1 eq.), oxicloruro fosforoso (4,07 ml, 43,6 mmol, 9,00 eq.) y trietilamina (6,08 ml, 43,6 mmol, 9 eq.) durante 2 horas. Luego se arrastró, se volvió a arrastrar 3X en cloruro de metileno, luego se disolvió en cloruro de metileno y se aclaró 3X con bicarbonato sódico saturado, 1X con salmuera. Se secó y se arrastró a vacío dando un aceite de color ámbar. Se purificó sobre gel de sílice en 9:1 a 3:1 de hexanos/EtoAc. Se obtuvieron 0,84 g de sólidos blanquecinos como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 225.
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Parte C
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Siguió el procedimiento del Ejemplo 106, parte C, a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina. La EM/CL detecta (M+H)+ = 596.
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Ejemplo 120
Parte A
Preparación de 6-fluoro-quinazolin-4-ol
Siguió el procedimiento del Ejemplo 107, parte A, a partir de ácido 2-amino-5-fluorobenzoico. RMN ^{1}H (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 8,06 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).
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Parte B
Preparación de 4-cloro-6-fluoro-quinazolina
Siguió el procedimiento del Ejemplo 112, parte B, a partir de 6-fluoroquinazolin-4-ol. La EM/CL detecta (M+H)+ = 183.
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Parte C
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-fluoro-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Siguió el procedimiento del Ejemplo 106, parte C, a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y 4-cloro-6-fluoro-quinazolina. Se purificó por HPLC. La EM/CL detecta (M+H)+ = 554.
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Ejemplo 121
Parte A
Preparación de 6-metil-quinazolin-4-ol
Siguió el procedimiento del Ejemplo 107, parte A, a partir de ácido 2-amino-5-metil-benzoico. RMN ^{1}H (400 MHz) (CD3OD) \delta 8,00 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7 Hz), 2,47 (s, 3H).
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Parte B
Preparación de 4-cloro-6-metil-quinazolina
Siguió el procedimiento del Ejemplo 111, parte B, a partir de 6-metilquinazolin-4-ol. La EM/CL detecta (M+H)+ = 179.
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Parte B
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-metil-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Siguió el procedimiento del Ejemplo 106, parte C, a partir de (3S)3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y 4-cloro-6-metil-quinazolina. Se purificó por HPLC. La EM/CL detecta (M+H)+ = 550.
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Ejemplo 122
Parte A
Preparación de 6-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ol
Siguió el procedimiento del Ejemplo 112, parte A, a partir de éster metílico de ácido 2-amino-5-fenil-tiofeno-3-carboxílico. La EM/CL detecta (M+H)+ = 229.
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Parte B
Preparación de 4-cloro-6-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina
Siguió el procedimiento del Ejemplo 112, parte B, a partir de 6-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ol. La EM/CL detecta (M+H)+ = 247.
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Parte C
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Siguió el procedimiento del Ejemplo 106, parte C, a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y de 4-cloro-6-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina. Se purificó por HPLC. La EM/CL detecta (M+H)+ = 618.
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Ejemplo 123
Parte A
Preparación de 2-butirilamino-5-cloro-benzamida
Se mezclaron 2-amino-5-clorobenzamida (1,10 g, 6,5 mmol, 1 eq.), NaOH 1,000 N (6,50 ml, 6,5 mmol, 1 eq.) y THF (20 ml) y se agitaron a 0ºC. A esta mezcla se añadió cloruro de butirilo gota a gota (0,68 ml, 6,50 mmol, 1 eq.). Se añadieron más cloruro de ácido y base para impulsar la reacción para que se completara. La reacción se dejó calentar hasta ta. Después de 4 días, la reacción se trató finalmente añadiendo acetato de etilo, lavando con HCl 1 N (3X), bicarbonato sódico saturado (1X) y salmuera (1X). La fase orgánica se secó y se arrastró dando 1,44 g de un polvo blanco como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 241,0.
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Parte B
Preparación de 6-cloro-2-propil-quinazolin-4-ol
Se mezclaron 2-butirilamino-5-cloro-benzamida (1,08 g, 4,49 mmol, 1 eq.), NaOH 1,000 N (13,46 ml, 13,5 mmol, 3 eq.) y etanol (10 ml) y se agitaron a ta durante 15 minutos. La mezcla se acidificó hasta pH = 2 con HCl 1,000 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los sólidos que no se disolvieron se filtraron y se aclararon con éter dietílico para secarse. Se obtuvieron 810 mg de un producto sólido blanco. La EM/CL detecta (M+H)+ = 223.
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Parte C
Preparación de 4,6-dicloro-2-propil-quinazolina
Se sometieron a reflujo 6-cloro-2-propil-quinazolin-4-ol (810 mg, 3,64 mmol, 1 eq.), oxicloruro fosforoso (3,30 ml, 35,1 mmol, 9,64 eq.) y trietilamina (1,63 ml, 11,7 mmol, 3,21 eq.) durante 2 horas. Se arrastró 3X en cloruro de metileno, luego se disolvió en cloruro de metileno y se aclaró 3X con bicarbonato sódico saturado, 1X con salmuera. Se secó y se arrastró a vacío dando un aceite de color ámbar. Se purificó sobre gel de sílice en 9:1 de hexanos/EtOAc. Se obtuvieron 510 mg de sólidos blanquecinos como producto. El producto se usó inmediatamente en el Ejemplo 121, parte D.
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Parte D
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-propil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Se preparó 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-propil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA, a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y 4,6-dicloro-2-propilquinazolina usando las condiciones descritas en el Ejemplo 106, parte C. EM (ES+) = 613 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 124
Parte A
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-isopropil-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
El compuesto anterior se sintetizó a partir de cloruro de isobutirilo usando los procedimientos encontrados en el Ejemplo 123, partes A-D. EM (ES+) = 612 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 125
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(2-terc-butil-6-cloro-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
El compuesto anterior se sintetizó a partir de cloruro de 2,2-dimetil-propionilo usando los procedimientos encontrados en el Ejemplo 123, partes A-D. La EM/CL detecta (M+H)+ = 626.
Ejemplo 126
Parte A
Preparación de 6-cloro-2-metil-quinazolin-4-ol
Se mezclaron ácido 2-amino-5-clorobenzoico (3,58 g, 20,9 mmol, 1 eq.), clorhidrato de acetamidina (2,36 g, 25,1 mmol, 1,2 eq.) y 2-etoxietanol (70 ml) y se sometieron a reflujo durante 48 h. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron dando 1,57 g de producto sólido amarillo. EM (ES+) = 195/197 (M + H)+.
Parte B
Preparación de 4,6-dicloro-2-metil-quinazolina
Se sometieron a reflujo 6-cloro-2-metil-quinazolin-4-ol (0,75 g, 3,90 mmol, 1 eq.), oxicloruro fosforoso (3,47 ml, 37,4 mmol, 9,64 eq.) y trietilamina (1,62 ml, 12,5 mmol, 3,21 eq.) durante 4 horas. La mezcla se arrastró dos veces en tolueno y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl saturado (2X), se secó y se arrastró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en 3:2 de acetato de etilo/hexanos dando 400 mg de un producto sólido amarillo claro. EM (ES+) = 213/215/217 (M + H)+.
Parte C
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-metil-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona
El compuesto anterior se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 106, parte C, usando el producto de la parte B inmediatamente anterior. EM (ES+) = 585 (M + H)+.
Ejemplo 127
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-etil-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona
El compuesto anterior se sintetizó mediante los procedimientos en el Ejemplo 126 a partir de clorhidrato de propionamidina. EM (ES+) = 599 1M + H)+.
Ejemplo 129
Parte A
Preparación de 3-(adamant-1-il)-pirrol-5-carboxilato de etilo
Se añadió pirrol-2-carboxilato de etilo (2,09 g, 15 mmol, 1 eq) a una mezcla de cloruro de galio (III) (2,90 g, 16,5 mmol, 1,1 eq) en disulfuro de carbono (40 ml) y el contenido se calentó a 40ºC durante 30 min. Después, se añadió 1-cloroadamantano (2,82 g, 16,5 mmol, 1,1 eq) a la misma y el contenido se calentó durante otros 40 minutos. La reacción se vertió en una mezcla de hielo y HCl 1 N y se extrajo con cloroformo. Los extractos se lavaron con bicarbonato sódico saturado, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se arrastró dando un sólido bruto. La recristalización en EtoAc dio 2 cosechas. Peso de la 1ª cosecha = 0,67 gramos. Peso de la 2ª cosecha - 1,10 gramos. EM hallada: (M+H)+ = 274,44 y 274,45, respectivamente.
Parte B
Preparación de ácido 3-(adamant-1-il)-pirrol-5-carboxílico
El compuesto obtenido de la parte A inmediatamente anterior (0,29 g, 1,1 mmol, 1 eq), NaOH 1,000 N (2,20 ml, 2,2 mmol, 2 eq) y MeOH (15 ml) se mezclaron y se agitaron durante la noche. Después de la reacción sólo parcial se añadió más NaOH 1,000 N (21 ml) junto con más MeOH para la disolución y el contenido se sometió a reflujo durante 4 horas. El contenido se acidificó hasta pH=1 con HCl 1H. The MeOH se separó por arrastre dando sólidos y fase acuosa. La mezcla se extrajo con EtOAc, las fases de EtOAc se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se arrastraron dando 250 mg de un polvo blanco. EM hallada: (M+H)+ =246,44.
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Parte C
Preparación de N-{(3S)-1-[-(15,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-4-adamantan-1-il-1H-pirrol-2-carboxamida, sal de TFA
Se mezclaron (3S)-1-[1S,2R,4R-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (45 mg, 0,11 mmol, 1 eq), ácido 3-(adamant-1-il)-pirrol-5-carboxílico (27 mg, 0,11 mmol, 1 eq), HOBT (15 mg, 0,11 mmol, 1 eq), clorhidrato de 1-[3-(dimetilaminopropil)]-3-etilcarbodiimida (EDCI) (21 mg, 0,11 mmol, 1 eq) y cloruro de metileno (5 ml) y se agitaron durante la noche. El contenido se arrastró y se purificó por EM/CL. La liofilización dio 45 mg de un sólido blanco. EM hallada: (M+H)+ = 635,58.s.
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Ejemplo 130
Parte A
Preparación de 3-(adamant-1-il)-1-metilpirrol-5-carboxilato de etilo
Se disolvió 3-(adamant-1-il)-pirrol-5-carboxilato de etilo (obtenido del Ejemplo 129) (0,20 g, 0,7 mmol, 1 eq) en THF (20 ml). Se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,5 M en Tol, 1,62 ml, 0,81 mmol, 1,1 eq) al mismo seguido de yodometano (0,102 ml, 1,6 mmol, 2,2 eq). Al día siguiente se añadieron de nuevo las mismas cantidades de bis(trimetilsilil)amida de potasio y yodometano para impulsar la reacción para que se completara. La reacción terminó en 4 h. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (2x), salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se arrastró dando 600 mg de producto que se usó como tal en la siguiente etapa. EM hallada: (M+H)+ =
288,16.
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Parte B
Preparación de 3-(adamant-1-il)-1-metilpirrol-5-carboxilato
La saponificación de 3-(adamant-1-il)-1-metilpirrol-5-carboxilato de etilo (contenido total de la parte A) mediante el procedimiento en el Ejemplo 129, parte B, dio 160 mg de producto. EM hallada: (M-H)+ =258,10.
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Parte C
Preparación de N-{(3S)-1-[-(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-4-adamantan-1-il-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida, sal de TFA
Se mezclaron (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (49 mg, 0,12 mmol, 1 eq), ácido 3-(adamanti-1-il)-pirrol-5-carboxílico (31 mg, 0,12 mmol, 1 eq), HOBT (16 mg, 0,12 mmol, 1 eq), clorhidrato de 1-[3-(dimetilaminopropil)]-3-etilcarbodiimida (EDCI) (23 mg, 0,11 mmol, 1 eq) y cloruro de metileno (5 ml) y se agitaron durante la noche. El contenido se arrastró y se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl 1 N (1X), NaOH 1 N (2X), salmuera (1X), se secó y se arrastró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en 1:1 de hexano/EtOAc a 100% de EtOAc en 4:1 de cloroformo/metanol dando 31 mg de un vidrio amarillo. EM hallada: (M+H)+ = 649,32.
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Ejemplo 131
Parte A
Preparación de ácido 5-bromo-2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico
Una disolución al 22% de etóxido de sodio en etanol (53 ml, 165 mmol) se añadió gota a gota a una suspensión magnéticamente agitada de clorhidrato de terc-butilcarbamadina (20,0 g, 146 mmol) en etanol (100 ml). Cuando se completó la adición, la suspensión amarilla se calentó hasta 50ºC, que quitó la camisa de calentamiento y se añadió gota a gota una disolución de ácido mucobrómico (15,7 g, 61 mmol) en etanol (50 ml) a una velocidad que no permitió que la temperatura superara 55ºC. Cuando se completó esta adición, se añadió gota a gota una disolución al 22% de etóxido de sodio en etanol (32 ml, 98 mmol), luego la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La suspensión se filtró, los sólidos se aclararon con etanol (2 x 20 ml) y los filtrados combinados se concentraron a vacío. El residuo así obtenido se agitó en HCl acuoso 2 N (30 ml). Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración, se aclararon con agua fría en hielo (2 x 20 ml) y se secaron al aire dando 12,1 g de un polvo beis como producto. EM (ES+) = 259, 261 (M + H)^{+}. Rendimiento = 76%.
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Parte B
Preparación de éster metílico de ácido 5-bromo-2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico
Una disolución de hexanos 2,0 M de trimetilsilildiazometano (11,8 ml, 23,62 mmol) se añadió gota a gota a una disolución con agitación de ácido 5-bromo-2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico (6,12 g, 23,62 mmol) en 9 : 1 de benceno/metanol (100 ml) y la reacción se agitó durante 2 días. El análisis por CCL mostró que la reacción estaba completa, por lo que la mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, luego se concentró a vacío. Se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo/hexanos dando 5,2 g de un aceite incoloro como producto. EM (ES+) = 273,275 (M + H)^{+}.
Rendimiento = 81%.
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Parte C
Preparación de éster metílico de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico
Un tubo de reacción secado a la llama cargado con carbamato de terc-butilo (140 mg, 1,2 mmol), carbonato de cesio (456 mg, 1,4 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantano (18 mg, 0,03 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (19 mg, 0,02 mmol) se evacuó a vacío, luego se rellenó con argón. Se añadieron dioxano (2 ml) y éster metílico de ácido 5-bromo-2-terc-butilpirimidin-4-carboxílico (273 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se desgasificó a vacío. Entonces, el tubo se rellenó con argón, se cerró herméticamente y se calentó a 100ºC durante 2 horas. El análisis por EM/CL mostró el consumo completo del bromuro de partida. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (20 ml), se filtró para eliminar sólidos y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo/heptano dando 152 mg de sólidos blancos como producto. EM (ES+) = 310 (M + H)^{+}. Rendimiento = 50%.
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Parte D
Preparación de éster metílico de ácido 5-amino-2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico, sal de HCl
Se disolvió éster metílico de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico (2,4 g, 7,75 mmol) en una disolución 4 M de HCl en dioxano (30 ml). Después de 10 minutos de agitación precipitó un sólido blanco espeso. La reacción se dejó en agitación durante la noche, tiempo durante el cual la mezcla se convirtió en una disolución homogénea de color ámbar. Se concentró a vacío y el residuo se arrastró en tolueno (2 x 50 ml) seguido de cloruro de metileno (3 x 50 ml) para eliminar el HCl el exceso. Los 1,85 g resultantes de sólidos amarillos se usaron sin más purificación en la siguiente etapa. EM (ES+) = 210 (M + H)^{+}.
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Parte E
Preparación de 6-terc-butil-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol
Una mezcla de éster metílico de ácido 5-amino-2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico, sal de HCl (1,1 g, 4,48 mmol) y acetato de formamidina (1,86 g, 17,90 mmol) en 2-etoxietanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. El análisis por EM/CL mostró que la reacción se había completado esencialmente, por lo que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, 1% de metanol/acetato de etilo, luego 2% de metanol/acetato de etilo, dando 1,06 g de un sólido beis como producto. EM (ES+) = 205 (M + H)^{+}. Rendimiento = 94%.
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Parte F
Preparación de 2-terc-butil-8-cloro-pirimido[5,4-d]pirimidina
Se disolvió 6-terc-butil-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (210 mg, 1,03 mmol) en oxicloruro fosforoso (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La disolución se concentró a vacío, luego se arrastró en cloruro de metileno (3 x 50 ml) para eliminar el exceso de oxicloruro fosforoso. El residuo se agitó durante 10 minutos en bicarbonato sódico saturado (50 ml), luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), seguido de salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, luego se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo/heptano dando 150 mg de un sólido blanco como producto. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,61 (s, 1H), 9,15 (S, 1H), 1,52 (s, 9H).
\newpage
Parte G
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-terc-butil-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y 2-terc-butil-8-cloro-pirimido[5,4-d]pirimidina usando las condiciones descritas en el ejemplo JBS 106, parte C. EM (ES+) = 594 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 132
Preparación de {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 5-bromo-2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico, sal de TFA
Se combinaron (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (93 mg, 0,23 mmol), ácido 5-bromo-2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico, (60 mg, 0,23 mmol), HOBT (68 mg, 0,50 mmol), trietilamina (96 \mul, 0,69 mmol) y EDCI (96 mg, 0,50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (3 x 5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna Phenomenex Luna 10 \mu, C18 (2), 250 x 50 mm, bajo las siguientes condiciones: 10% al 70% de acetonitrilo en agua (TFA al 0,05% en cada disolvente) durante 30 minutos. La reacción dio 13 mg de polvo blanco como producto. EM (ES+) = 570 (M + H).
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Ejemplo 133
Preparación de {(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida ácido 2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico, sal de TFA
Se hidrogenó una disolución de {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 5-bromo-2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico, sal de TFA (30 mg, 0,04 mmol) en metanol (10 ml) a 50 psi (345 kPa) en presencia de hidróxido sódico acuoso 1 N (80 \mul, 0,08 mmol) y 10% de paladio sobre carbono activado (20 mg) durante 2 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna Phenomenex Luna 10 \mu, C18 (2), 250 x 50 mm, bajo las siguientes condiciones: 10% al 70% de acetonitrilo en agua (TFA al 0,05% en cada disolvente) durante 30 minutos. La reacción dio 25 mg de polvo blanco como producto. EM (ES+) = 648 (M + H).
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Ejemplo 134
Preparación de {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 2-terc-butil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, sal de TFA
Se combinaron {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 5-bromo-2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico, sal de TFA (80 mg, 0,10 mmol), ácido fenilborónico (26 mg, 0,21 mmol) y disolución acuosa de K_{3}PO_{4} 2,0 M (210 \mul, 0,42 mmol) en 2 ml de DMF en un tubo de reacción de microondas y la disolución se desgasificó a vacío, luego se rellenó con argón.
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg, 0,01 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo como se describe anteriormente. El tubo se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se calentó mediante microondas a 150ºC durante 30 minutos. La reacción se enfrió, algunos sólidos se eliminaron mediante filtración y se aclararon con acetato de etilo, y los filtrados combinados se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna Phenomenex Luna 10 \mu, C18 (2), 250 x 50 mm, bajo las siguientes condiciones: 10% al 70% de acetonitrilo en agua (TFA al 0,05% en cada disolvente) durante 30 minutos. La reacción dio 27 mg de polvo blanco como producto. EM (ES+) = 646 (M + H).
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Ejemplo 135
Parte A
Preparación de ácido 3-terc-butil-benzoico
Se hidrogenó una mezcla del 3-bromo-5-terc-butilbenzoato de metilo comercialmente disponible (700 mg, 2,58 mmol), NaOH acuoso (1 N, 7,75 ml, 7,75 mmol) y catalizador de Pearlman (100 mg) en metanol (20 ml) a 50 psi (345 kPa) durante 22 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y se aclaró con una pequeña cantidad de metanol. El filtrado se concentró a vacío para eliminar el metanol y la mezcla acuosa se acidificó con HCl 1 N (10 ml), luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, luego se concentraron a vacío. El análisis del material resultante por EM/CL mostró que el éster se había hidrolizado al ácido carboxílico, pero que el bromuro todavía estaba presente. El material se disolvió en metanol (20 ml) y se hidrogenó durante la noche a 50 psi (345 kPa) en presencia de NaOH acuoso 1 N (5,2 ml, 5,2 mmol) y 10% de paladio sobre carbono activo (50 mg). El análisis de la mezcla bruta de reacción por EM/CL mostró que el bromo estaba todavía presente, por lo que se añadió catalizador de Pearlman (200 mg) y continuó la hidrogenación a 50 psi (345 kPa) durante 23 horas. La EM mostró que la reacción no estaba completa, por lo que la reacción se trató finalmente como se describe previamente en este ejemplo dando 376 mg de polvo blanco como producto. EM (AP-) = 177 (M - H)+. Rendimiento = 81%.
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Parte B
Preparación de N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-terc-butil-benzamida, sal de TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y ácido 3-terc-butil-benzoico usando las condiciones descritas en el Ejemplo 132. EM (ES+) = 568 (M + H).
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Ejemplo 136
Parte A
Preparación de 3-bromo-5-terc-butilbenzoato de litio
Una disolución del 3-bromo-5-terc-butilbenzoato de metilo comercialmente disponible (87 mg, 0,32 mmol) en THF (2 ml) se trató con hidróxido de litio acuoso 0,5 N (0,71 ml, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante seis horas. El THF se arrastró a vacío y la disolución acuosa se liofilizó dando 112 mg de sólidos de color marrón claro. Este material se usó como tal en la siguiente etapa.
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Parte B
Preparación de N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-bromo-5-terc-butil-benzamida, sal de TFA
Se combinaron (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (39 mg, 0,10 mmol), 3-bromo-5-terc-butilbenzoato de litio (25 mg, 0,10 mmol), diisopropiletilamina (84 \mul, 0,48 mmol) y HATU (37 mg, 0,10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (3 x 5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna Phenomenex Luna 10 \mu, C18 (2), 250 x 50 mm, bajo las siguientes condiciones: 10% al 70% de acetonitrilo en agua (TFA al 0,05% en cada disolvente) durante 30 minutos. La reacción dio 17 mg de polvo blanco como producto. EM (ES+) = 647 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 137
Parte A
Preparación de pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
Una mezcla de ácido 2-aminonicotínico (880 mg, 6,4 mmol) y acetato de formamidina (2,0 g, 19,1 mmol) en 2-etoxietanol (25 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La disolución se dejo llegar hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante 2 horas, luego el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se aclaró con 2-etoxietanol (2 x 5 ml), éter dietílico (20 ml) y se secó al aire dando 525 mg de un polvo gris como producto. EM (ES+) = 148 (M + H)^{+}. Rendimiento = 56%.
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Parte B
Preparación de 4-cloro-pirido[2,3-d]pirimidina
Una disolución de pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol (490 mg, 3,33 mmol), trietilamina (4,4 ml, 31,6 mmol) y oxicloruro fosforoso (2,8 ml, 30 mmol) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se arrastró en cloruro de metileno (3 x 50 ml) para eliminar el exceso de oxicloruro fosforoso. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se añadió cuidadosamente bicarbonato sódico saturado (100 ml), produciendo un desprendimiento vigoroso de gas, y la mezcla se agitó durante diez minutos. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (30 ml), agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, luego se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 40% de acetato de etilo/heptano dando 92 mg de un sólido de color tostado como producto. EM (ES+) = 166 (M + H)^{+}. Rendimiento = 17%.
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Parte C
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y 4-cloro-pirido[2,3-d]pirimidina usando las condiciones descritas en el Ejemplo 106, parte C. EM (ES+) = 537 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 138
Parte A
Preparación de éster etílico de ácido 2-amino-nicotínico
Una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (1,28 g, 32 mmol) se añadió a una suspensión con agitación de ácido 2-aminonicotínico (4,21 g, 30 mmol) en DMF (50 ml) y la mezcla se calentó suavemente hasta que se observó desprendimiento de gas. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, tras lo cual se observó una disolución de color ámbar homogénea. Se añadió yodoetano (4,75 g, 30 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La disolución se concentró a vacío, el residuo se recogió en 9 : 1 de acetato de etilo/hexano (200 ml), se lavó con agua (5 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, luego se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 25% - 50% de acetato de etilo/hexano dando 3,6 g de sólidos incoloros como producto. RMN (500 MHz, DMSO) \delta 8,20 (dd, 1 H, J = 5 Hz, 2 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,16 (s, 2H), 6,63 (dd, 1H, J = 8 Hz, 5 Hz), 4,28 (q, 2 H, J = 7 Hz), 1,30 (t, 3 H, J = 7 Hz). Rendimiento = 72%.
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Parte B
Preparación de éster etílico de ácido 2-amino-5-cloro-nicotínico
Una disolución de éster etílico de ácido 2-amino-nicotínico (3,60 g, 21,7 mmol) en metanol (100 ml) se trató con gas HCl mediante un tubo de burbujeo durante 5 minutos haciendo que la disolución incolora que volviera amarilla. La disolución se concentró a vacío, luego se arrastró en metanol (2 x 50 ml) para eliminar el exceso de HCl. El residuo se disolvió en metanol (100 ml), se trató con hipoclorito de terc-butilo (2,6 g, 23,8 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. El análisis por CCL mostró que quedaba algo de material de partida, por lo que se añadió hipocloruro de terc-butilo adicional (0,47 g, 4,3 mmol) y la agitación continuó durante la noche. El análisis por CCL mostró que se había consumido todo el material de partida. La disolución se concentró a vacío, el residuo se recogió en cloruro de metileno (150 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado (3 x 50 ml), tiosulfato de sodio acuoso al 5% (3 x 50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 20% - 30% de acetato de etilo/heptano dando 1,50 g de sólidos incoloros como producto. EM (AP+) = 201 (M + H)^{+}. Rendimiento = 35%.
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Parte C
Preparación de 6-cloro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
Una mezcla de éster etílico de ácido 2-amino-5-cloro-nicotínico (1,5 g, 7,38 mmol) y acetato de formamidina (3,1 g, 29,51 mmol) en 2-etoxietanol (50 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante 2 horas. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se aclaró con una pequeña cantidad de 2-etoxietanol seguido de éter dietílico (10 ml) y se dejó secar al aire. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se trituró con cloruro de metileno. Los sólidos resultantes se combinaron con los sólidos de la filtración anterior y este material se cristalizó en metanol dando 475 mg de agujas de color tostado como producto, en tres cosechas. EM (ES+) = 182 (M + H)^{+}. Rendimiento = 37%.
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Parte D
Preparación de 4,6-dicloro-pirido[2,3-d]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol usando las condiciones descritas en el Ejemplo 131, parte F. EM (ES+) = 201 (M + H)^{+}. Rendimiento = 85%.
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Parte E
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y 4,6-dicloro-pirido[2,3-d]pirimidina usando las condiciones descritas en el Ejemplo 106, parte C. EM (ES+) = 572 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 139
Parte A
Preparación de 6-cloro-2-trifluorometil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico de ácido 2-amino-5-cloronicotínico y trifluorometilacetamidina usando las condiciones descritas en el Ejemplo 113, parte A. EM (ES+) = 250 (M + H)^{+}.
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Parte B
Preparación de 4,6-dicloro-2-trifluorometil-pirido[2,3-d]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-2-trifluorometil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol usando las condiciones descritas en el Ejemplo 131, parte F. EM (ES+) = 268 (M + H)^{+}.
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Parte C
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-trifluorometil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y 4,6-dicloro-2-trifluorometil-pirido[2,3-d]pirimidina usando las condiciones descritas en el Ejemplo 106, parte C. EM (ES+) = 639 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 140
Parte A
Preparación de éster terc-butílico de ácido (4-trifluorometoxi-fenil)-carbámico
Una disolución de 4-(trifluorometil)-fenilisocianato (9,75 g, 48,0 mmol) en THF (100 ml) se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de THF 1,0 M de terc-butóxido de potasio (53 ml, 53 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 7 horas. La disolución se vertió en una mezcla de disolución saturada de cloruro de amonio (200 ml) y éter dietílico (200 ml). Se añadió agua suficiente para redisolver el cloruro de amonio que se había precipitado, la mezcla se agitó en un embudo de decantación y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado (100 ml), agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 10% - 20% de acetato de etilo/heptano dando 11,7 g de sólidos blancos como producto. RMN (500 MHz, DMSO) \delta 9,54 (s, 1 H), 7,54 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8 Hz), 1,45 (s, 9H). Rendimiento = 88%.
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Parte B
Preparación de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-5-trifluorometoxi-benzoico
Una disolución de éster terc-butílico de ácido (4-trifluorometoxi-fenil)-carbámico (2,31 g, 8,33 mmol) en THF anhidro (50 ml) a -78ºC se trató con una disolución 1,4 M de sec-butil-litio en ciclohexano (13 ml, 18,33 mmol), a una velocidad que no permitió que la temperatura interna superara -60ºC. La disolución se agitó a -78ºC durante 15 minutos, luego se dejó calentar hasta -40ºC y se agitó durante 2,5 horas. La reacción se trató con CO_{2} gaseoso, se agitó 30 minutos mientras se calentaba hasta -20ºC, luego se extinguió con cloruro de amonio saturado. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con heptano caliente dando 1,9 g de polvo blanco como producto. RMN (500 MHz, DMSO) \delta 12,89 (s, 1H), 8,24 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 7 Hz), 1,51 (s, 9 Hz). Rendimiento = 72%.
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Parte C
Preparación de ácido 2-amino-5-trifluorometoxibenzoico, sal de HCl
Se disolvió ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-5-trifluorometoxi-benzoico (1,9 g, 5,91 mmol) en una disolución de HCl 4 N en dioxano (15 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El análisis por EM/CL mostró que la reacción estaba incompleta, por lo que se añadió HCl concentrado (1 ml), seguido de cloruro de metileno (20 ml), para disolver los sólidos y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío, luego se arrastró en metanol (3 x 50 ml) para eliminar cualquier exceso de HCl. Los sólidos resultantes se usaron como tales en la siguiente etapa. EM (ES+) = 222 (M + H)^{+}.
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Parte D
Preparación de 6-trifluorometoxi-quinazolin-4-ol
Una mezcla de ácido 2-amino-5-trifluorometoxi-benzoico, sal de HCl (1,52 g, 5,91 mmol) y acetato de formamidina (1,84 g, 17,73 mmol) en 2-etoxietanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El análisis por EM/CL mostró que la reacción estaba completa, por lo que la mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo/heptano - 100% de acetato de etilo dando 1,1 g de sólidos blancos como producto. EM (ES+) = 231 (M + H)^{+}. Rendimiento = 82%.
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Parte E
Preparación de 4-cloro-6-trifluorometoxi-quinazolina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-trifluorometoxi-quinazolin-4-ol usando las condiciones descritas en el Ejemplo 137, parte B. EM (ES+) = 249 (M + H)^{+}.
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Parte F
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-trifluorometoxi-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
El compuesto del título se preparó a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona y de 4-cloro-6-trifluorometoxi-quinazolina usando las condiciones descritas en el Ejemplo 106, parte C. EM (ES+) = 620 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 141
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-metilamino-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Se calentaron en microondas 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(2,6-dicloroquinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona (35 mg, 0,0487 mmol, 1 eq.), mono-metilamina 2,0 M en THF (1,22 ml, 2,44 mmol, 50 eq.) y THF (1 ml) a 100ºC hasta que la reacción se completó por EM/CL. Se purificó por HPLC. Se obtuvieron 60 mg de sólidos blancos como producto. La EM/CL detecta (M+H)+ = 599.
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Ejemplo 142
Preparación de (3S)-3-(6-fluoro-quinazolin-4-ilamino)-1-[(1S,2R,4R)-4-(isopropil-metil-amino)-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona, sal de TFA
Siguió el procedimiento del Ejemplo 106, parte C, a partir de (3S)-3-amino-1-[(1S,2R,4R)-4-(isopropil-metil-amino)-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (100c) y 4-cloro-6-fluoro-quinazolina. Se purificó por HPLC. La EM/CL detecta (M+H)+ = 568.
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Ejemplo 143
Preparación de N-{1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-(3S)-3-il}-2-cloro-5-trifluorometil-benzamida, sal de TFA
Siguió el procedimiento del Ejemplo 116, parte D, a partir de ácido 2-cloro-5-trifluorometil-benzoico. Se purificó por HPLC. La EM/CL detecta (M+H)+ = 614.
La siguiente etapa: EM ESI m/z 507 [C_{26}H_{29}F_{3}N_{2}O_{3}S + H]^{+}.
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Ejemplo 144
(S)-3-(6-Bromoquinazolin-4-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona, sal de TFA
(144a) Se incorporó 6-bromo-4-cloroquinazolina en el Ejemplo 106, parte C, dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 615.
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Ejemplo 145
(S)-3-(6,7-Difluoroquinazolin-4-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona, sal de TFA
(145a) Se incorporó 4-cloro-6,7-difluoroquinazolina en el Ejemplo 106, parte C, dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 572.
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Ejemplo 146
(S)-3-(6-Metoxiquinazolin-4-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona, sal de TFA
(146a) Se incorporó 4-cloro-6-metoxiquinazolina en el Ejemplo 106, parte C, dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 566.
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Ejemplo 147
((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(quinazolin-4-ilamino)pirrolidin-2-ona, sal de TFA
(147a) Se incorporó 4-cloroquinazolina en el Ejemplo 106, parte C, dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+}= 536.
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Ejemplo 148
3-Fenil-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida, sal de TFA
(148a) Se incorporó ácido 3-fenil-benzoico en el Ejemplo 132 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 588.
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Ejemplo 149
(S)-3-(6-Yodoquinazolin-4-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona, sal de TFA
(149a) Se incorporó 4-cloro-6-yodoquinazolina en el Ejemplo 106, parte C, dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 662.
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Ejemplo 150
3-terc-Butil-4-hidroxi-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida, sal de TFA
(150a) Se incorporó ácido 3-terc-butil-4-hidroxibenzoico en el Ejemplo 132 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 584.
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Ejemplo 151
3-Amino-5-terc-butil-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)tiofeno-2-carboxamida, sal de TFA
(151a) Se incorporó ácido 3-amino-5-terc-butiltiofeno-2-carboxílico en el Ejemplo 132 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 589.
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Ejemplo 152
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-2-metil-5-fenilfuran-3-carboxamida, sal de TFA
(152a) Se incorporó ácido 2-metil-5-fenilfuran-3-carboxílico en el Ejemplo 132 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 592.
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Ejemplo 153
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(Isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-5-nitrofuran-2-carboxamida, sal de TFA
(153a) Se incorporó ácido 5-nitrofuran-2-carboxílico en el Ejemplo 132 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 547.
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Ejemplo 154
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(Isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-4-feniltiofeno-2-carboxamida, sal de TFA
(154a) Se incorporó ácido 4-feniltiofeno-2-carboxílico en el Ejemplo 132 dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)^{+} = 594.
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Ejemplo 155
N-((S)-2-Oxo-1-((1S,2R,4R)-2-(fenilsulfonilmetil)-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida, sal de TFA
(155a) Se disolvió (S)-1-((1S,2R,4R)-4-amino-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (52c) (80 mg) en DMF antes de la adición de 1,4-dibromobutano y K_{2}CO_{3} (75 mg). Después de 16 h se añadieron agua y EtOAc. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de TFA (2 ml). Después de la reacción se calentó hasta ta durante 1 h, se concentró y se secó. Este material se disolvió en DMF antes de la adición de (iPr)_{2}NEt (0,03 ml) y ácido 3-trifluorometilbenzoico (33 mg). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió HATU (78 mg). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. La disolución se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (5 mg). EM hallada: (M+ H)^{+} = 578,3.
La Tabla 1 contiene ejemplos representativos de la presente invención. Cada una de las siguientes fórmulas estructurales va a usarse en el intervalo de ejemplos indicados (Ej.) formando parejas con el sustituyente R^{1} y R^{2} dado. Los R^{1} y R^{2} descritos en las tablas pueden ser iguales o diferentes a los descritos en las reivindicaciones
60
61
62
63
64
65
66
67
TABLA A
68
TABLA A (continuación)
69
TABLA A (continuación)
70
TABLA A (continuación)
71
TABLA A (continuación)
72
TABLA A (continuación)
73
TABLA B
74 
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Utilidad
Se muestra que los compuestos de fórmula I son moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas usando ensayos conocidos por los expertos en la materia. En esta sección, los inventores describen estos ensayos y dan su referencia bibliográfica. Mostrando la actividad en estos ensayos de antagonismo de MCP-1 se espera que los compuestos de fórmula I sean útiles en el tratamiento de enfermedades humanas asociadas a quimiocinas y sus receptores relacionados. La definición de actividad en estos ensayos es un compuesto que demuestra una CI_{50} de 20 \muM o inferior en concentración cuando se mide en un ensayo particular.
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Antagonismo de unión de MCP-1 a CMSP humanas
(Yoshimura y col. J. Immunol. 1990, 145, 292).
Los compuestos de la presente invención tienen actividad en el antagonismo de unión de MCP-1 a CMSP humanas (células mononucleares de sangre periférica humanas) descritas en este documento.
Se tratan placas de filtración Millipore (#MABVN1250) con 100 \mul de tampón de unión (albúmina de suero bovino al 0,5%, tampón de HEPES 20 mM y cloruro de magnesio 5 mM en medio RPMI 1640) durante treinta minutos a temperatura ambiente. Para medir la unión, 50 \mul de tampón de unión, con o sin un compuesto de concentración conocida, se combinan con 50 \mul de MCP-1 humana marcada con ^{125}-I (dando una concentración final de radioligando de 150 pM) y 50 \mul de tampón de unión que contiene 5x10^{5} células. Las células usadas para tales ensayos de unión pueden incluir células mononucleares de sangre periférica humanas aisladas mediante centrifugación por gradiente en Ficoll-Hypaque, monocitos humanos (Weiner y col. J. Immunol. Methods. 1980, 36, 89) o la línea celular de THP-1 que expresa el receptor endógeno. La mezcla de compuesto, células y radioligando se incuba a temperatura ambiente durante treinta minutos. Las placas se colocan sobre un colector a vacío, se aplica vacío y las placas se lavan tres veces con tampón de unión que contiene NaCl 0,5 M. El faldón de plástico se quita de la placa, la placa se deja secarse al aire, los pocillos se pinchan y se cuentan. La inhibición en porcentaje de la unión se calcula usando los recuentos totales obtenidos en ausencia de cualquier compuesto competidor y la unión al fondo se determina por la adición de MCP-1 100 nM en lugar del compuesto de prueba.
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Antagonismo del influjo de calcio inducido por MCP-1
(Sullivan y col., Methods Mol. Biol. 114, 125-133 (1999)).
Los compuestos de la presente invención tienen actividad en el antagonismo del ensayo de influjo de calcio inducido por MCP-1 descrito en este documento.
La movilización del calcio se mide usando el colorante indicador de Ca^{2+} fluorescente Fluo-3. Las células se incuban a 8 x 10^{5} células/ml en solución salina tamponada con fosfato que contiene albúmina de suero bovino al 0,1%, tampón de HEPES 20 mM, glucosa 5 mM, suero bovino fetal al 1%, Fluo-3 AM 4 \muM y probenecid 2,5 mM durante 60 minutos a 37ºC. Las células usadas para tales ensayos de calcio pueden incluir monocitos humanos aislados como se describe por Weiner y col. J. Immunol. Methods, 36, 89-97 (1980) o líneas celulares que expresan el receptor de CCR2 endógeno tal como THP-1 y MonoMac-6. Entonces, las células se lavan tres veces en solución salina tamponada con fosfato que contiene albúmina de suero bovino al 0,1%, HEPES 20 mM, glucosa 5 mM y probenecid 2,5 mM. Las células se vuelven a suspender en solución salina tamponada con fosfato que contiene albúmina de suero bovino al 0,5%, HEPES 20 mM y probenecid 2,5 mM a una concentración final de 2-4 x 10^{6} células/ml. Las células se siembran en placa en microplacas de paredes negras de 96 pocillos (100 \mul/pocillo) y las placas se centrifugan a 200 x g durante 5 minutos. Las diversas concentraciones de compuesto se añaden a los pocillos (50 \mul/pocillo) y después de 5 minutos se añaden 50 \mul/pocillo de MCP-1 dando una concentración final de 10 nM. La movilización del calcio se detecta usando un lector de placas de obtención de imágenes fluorescentes. La monocapa de células se excita con un láser de argón (488 nM) y la fluorescencia asociada a las células se mide durante 3 minutos (cada segundo durante los 90 primeros segundos y cada 10 segundos durante los 90 siguientes segundos). Los datos se generan como unidades de fluorescencia arbitrarias y el cambio en la fluorescencia para cada pocillo se determina como la diferencia máximo-mínimo. La inhibición dependiente del compuesto se calcula respecto a la respuesta de MCP-1
sola.
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Antagonismo de quimiotaxia de CMSP humanas inducida por MCP-1
(Bacon y col. Brit. J. Pharmacol. 1988, 95, 966).
Los compuestos de la presente invención tienen actividad en el antagonismo del ensayo de quimiotaxia de CMSP humanas inducida por MCP-1 descrito en este documento.
La cámara de quimiotaxia de 96 pocillos de Neuroprobe MBA96, la placa de 96 pocillos Polyfiltronics MPC y los filtros de 8 micrómetros de PFD5 de policarbonato sin polivinilpirrolidona de Neuroprobe se calientan en un incubador a 37ºC. Las células mononucleares de sangre periférica humanas (CMSP) (Boyum y col. Scand. J. Clin. Lab Invest. Suppl. 1968, 97, 31), recién aisladas mediante el procedimiento de separación de densidades estándar de Ficoll se suspenden en DMEM a 1 x 10^{7} c/ml y se calientan a 37ºC. También se calienta una disolución 60 nM de MCP-1 humana a 37ºC. Las diluciones de compuestos de prueba se preparan a 2x la concentración necesaria en DMEM. La suspensión de PBMC y la disolución de MCP-1 de 60 nm se mezclan 1:1 en tubos de polipropileno con DMEM precalentado con o sin a dilución de los compuestos de prueba. Estas mezclas se calientan en un calentador de tubos a 37ºC. Para empezar el ensayo, añadir la mezcla de MCP-1/compuesto a los pocillos de la placa de 96 pocillos de Polyfiltronics MPC que se ha colocado en la parte inferior de la cámara de quimiotaxia de Neuroprobe. El volumen aproximado es 400 \mul a cada pocillo y debe haber un menisco positivo después de la dosificación. El filtro de 8 micrómetros se coloca suavemente sobre la parte superior de la placa de 96 pocillos, se une una junta de goma a la parte inferior de la cámara superior y la cámara se ensambla. Se añade un volumen de 200 \mul de la mezcla de suspensión de células/compuesto a los pocillos apropiados de la cámara superior. La cámara superior se cubre con un sellante de placas y la unidad ensamblada se coloca en un incubador a 37ºC durante 45 minutos. Después de la incubación, se quita el sellante de placas y el resto de la suspensión de células se separa por aspiración. La cámara se desmonta y el filtro se quita suavemente. Mientras se sujeta el filtro a un ángulo de 90 grados, las células sin migrar se lavan usando una corriente suave de solución salina tamponada con fosfato y la parte superior del filtro se limpia con la punta de una escobilla de goma. Este lavado se repite dos veces más. El filtro se seca al aire y luego se sumerge completamente en tinción de Wright Geimsa durante 45 segundos. Entonces, el filtro se lava poniéndolo en remojo en agua destilada durante 7 minutos y luego un lavado adicional de 15 segundos en agua recién destilada. El filtro se seca de nuevo al aire. Las células migradas sobre el filtro se cuantifican mediante microscopía visual.
Los receptores de quimiocinas de mamíferos proporcionan una diana para interferir con o promover la función de células inmunitarias en un mamífero, tal como un ser humano. Los compuestos que inhiben o promueven la función de receptores de quimiocinas son particularmente útiles para modular la función de células inmunitarias para fines terapéuticos. Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos que son útiles en la prevención y/o el tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorios, infecciosos e inmunoreguladores que incluyen asma y enfermedades alérgicas, infección por microbios patógenos (que, por definición, incluyen virus), además de patologías autoinmunitarias tales como la artritis reumatoide y la aterosclerosis.
Por ejemplo, un presente compuesto que inhibe una o más funciones de un receptor de quimiocinas de mamíferos (por ejemplo, un receptor humano de quimiocinas) puede administrarse para inhibir (es decir, reducir o prevenir) inflamación o enfermedad infecciosa. Como resultado, se inhiben uno o más procesos inflamatorios tales como emigración de leucocitos, adhesión, quimiotaxia, exocitosis (por ejemplo de enzimas, histamina) o liberación de mediadores inflamatorios.
Similarmente, cuando un presente compuesto que promueve una o más funciones del receptor de quimiocinas de mamíferos (por ejemplo, una quimiocina humana) se administra para estimular (inducir o potenciar) una respuesta inmunitaria o inflamatoria tal como emigración de leucocitos, adhesión, quimiotaxia, exocitosis (por ejemplo, de enzimas, histamina) o liberación de mediadores inflamatorios produce la estimulación beneficiosa de procesos inflamatorios. Por ejemplo, los eosinófilos pueden ser reclutados para combatir parasitosis. Además, el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunitarias anteriormente mencionadas también puede contemplarse para un presente compuesto que promueve una o más funciones del receptor de quimiocinas de mamíferos si se contempla la administración de compuesto suficiente para producir la pérdida de expresión de receptores en células a través de la inducción de la internalización de receptores de quimiocinas o la administración de compuesto de un modo que da produzca el mal encauzamiento de la migración de células.
Además de los primates, tales como los seres humanos, puede tratarse una variedad de otros mamíferos. Por ejemplo, pueden tratarse mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedoras o murinas, además de otras especies tales como especies aviares. El sujeto tratado en los procedimientos anteriores es un mamífero, macho o hembra, en el que se desea la modulación de la actividad de receptores de quimiocinas. "Modulación" como se usa en este documento pretende englobar antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial.
Las enfermedades o afecciones de seres humanos u otras especies que pueden tratarse con inhibidores de la función de receptores de quimiocinas incluyen: enfermedades y afecciones inflamatorias alérgicas o que incluyen enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, celulitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Wells), neumonías eosinofílicas (por ejemplo, síndrome de Loeffler, neumonía eosinófila crónica), fascitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Shulman), hipersensibilidad de tipo retardado, enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, o EPI asociadas a artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis); anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a penicilina, cefalosporinas), síndrome de eosinofilia-mialgia debido a la ingestión de triptófano contaminado, alergias a picaduras de insectos; enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes de tipo I; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Behcet; rechazo de injerto (por ejemplo, en trasplante), que incluye rechazo de aloinjerto o enfermedad de injerto frente a huésped; enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías; esclerodermia; psoriasis (incluyendo psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias tales como una dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrosante, cutánea y por hipersensibilidad); miositis eosinofílicas, fascitis eosinofílicas; cánceres con infiltración de leucocitos de la piel u órganos. Otras enfermedades o afecciones en las que pueden tratarse respuestas inflamatorias no deseables que van a inhibirse incluyen lesión por reperfusión y aterosclerosis, ciertos tumores malignos hematológicos, toxicidad inducida por citocinas (por ejemplo, choque séptico, choque endotóxico), polimiositis, dermatomiositis. Las enfermedades o afecciones infecciosas de seres humanos u otras especies que pueden tratarse con inhibidores de la función de receptores de quimiocinas incluyen
VIH.
Las enfermedades o afecciones de seres humanos u otras especies que pueden tratarse con promotores de la función de receptores de quimiocinas, incluyen:
\quad
inmunodepresión tal como aquella en individuos con síndromes de inmunodeficiencia tales como SIDA u otras infecciones virales, individuos que están recibiendo radioterapia, quimioterapia, terapia para enfermedad autoinmunitaria o farmacoterapia (por ejemplo, terapia corticosteroidea) que produce inmunodepresión; inmunodepresión debida a insuficiencia congénita en la función de receptores u otras causas; y enfermedades infecciosas tales como parasitosis que incluyen infecciones por helmintos tales como nematodos (gusanos redondos); (tricurosis, enterobiosis, ascariosis, anquilostoma, estrongiloidiosis, triquinosis, filariosis); trematodos (duelas) (esquistosomiasis, clonorquiasis), céstodos (tenias) (equinococosis, Taeniasis saginata, cisticercosis); gusanos viscerales, larvas migratorias viscerales (por ejemplo, Toxocar), gastroenteritis eosinofílica (por ejemplo, Anisaki sp., Phocanema sp.), larvas migratorias cutáneas (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum). Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y el tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorios, infecciosos e inmunoreguladores.
Además, el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunitarias anteriormente mencionadas también puede ser contemplado por los promotores de la función de receptores de quimiocinas si se contempla la administración de compuesto suficiente para producir la pérdida de expresión de receptores en células a través de la inducción de la internalización de receptores de quimiocinas o la administración de compuesto de un modo que produzca el mal encauzamiento de la migración de células.
También se desvela la evaluación de los agonistas o antagonistas específicos putativos de un receptor acoplado a proteínas G. También se desvela el uso de estos compuestos en la preparación y la ejecución de ensayos de cribado de compuestos que modulan la actividad de receptores de quimiocinas. Además, los compuestos de esta invención pueden ser útiles en el establecimiento o la determinación del sitio de unión de otros compuestos a receptores de quimiocinas, por ejemplo mediante inhibición competitiva o como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos según la presente invención podrían usarse para probar su eficacia. Específicamente, tales compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para uso en investigación farmacéutica que implica las enfermedades anteriormente mencionadas. Los compuestos de la presente invención también son útiles para la evaluación de moduladores específicos putativos de los receptores de quimiocinas. Además, podrían utilizarse compuestos de esta invención para examinar la especificidad de receptores acoplados a proteínas G que se piensa que no son receptores de quimiocinas sirviendo tanto de ejemplos de compuestos que no se unen como de variantes estructurales de compuestos activos en estos receptores que pueden ayudar a definir sitios específicos de interacción.
Los compuestos de la presente invención se usan para tratar o prevenir trastornos seleccionados de artritis reumatoide, osteoartritis, choque séptico, aterosclerosis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión tras isquemia, malaria, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo de injerto, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias de la piel, esclerosis múltiple, lesión por radiación, lesión alveolar hiperóxica, VIH, demencia por VIH, diabetes melitus no dependiente de insulina, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, fibrosis pulmonar idiopática, pénfigo ampolloso, parasitosis helmíntica, colitis alérgica, eczema, conjuntivitis, trasplante, eosinofilia familiar, celulitis eosinofílica, neumonías eosinofílicas, fascitis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, eosinofilia inducida por fármacos, fibrosis quística, síndrome de Churg-Strauss, linfoma, enfermedad de Hodgkin, carcinoma de colon, síndrome de Felty, sarcoidosis, uveítis, Alzheimer, glomerulonefritis y lupus eritematoso sistémico.
En otro aspecto, los compuestos se usan para tratar o prevenir trastornos inflamatorios seleccionados de artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias de la piel.
En otro aspecto, los compuestos se usan para tratar o prevenir trastornos inflamatorios seleccionados de artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino y esclerosis múltiple.
La terapia combinada para prevenir y tratar trastornos y enfermedades inflamatorios, infecciosos e inmunoreguladores que incluyen asma y enfermedades alérgicas, además de patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y aterosclerosis, y las patologías anotadas anteriormente se ilustra mediante la combinación de los compuestos de esta invención y otros compuestos que son conocidos para tales utilidades. Por ejemplo, en el tratamiento o la prevención de inflamación, los presentes compuestos pueden usarse conjuntamente con un agente antiinflamatorio o analgésico tal como un agonista opiáceo, un inhibidor de lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucinas tal como un inhibidor de interleucina-1, un inhibidor del factor de necrosis tumoral, un antagonista de NMDA, un inhibidor u óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un inhibidor de fosfodiesterasa o un agente antiinflamatorio supresor de citocinas, por ejemplo con un compuesto tal como acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroide, sufentanilo, sunlindac, interferón alfa. Similarmente, los presentes compuestos pueden administrarse con un analgésico; un potenciador tal como cafeína, un antagonista H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levodesoxi-efedrina; y antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; un diurético; y una anhihistamina sedante o no sedante. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o afecciones para las que son útiles el compuesto de la presente invención. Tales otros fármacos pueden administrarse mediante un vía, y por tanto en una cantidad comúnmente usada, simultáneamente o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa simultáneamente con uno o varios fármacos, puede usarse una composición farmacéutica que contiene tales otros fármacos, además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o varios principios activos, además de un compuesto de la presente invención.
Ejemplos de otros principios activos que pueden combinarse con un compuesto de la presente invención, tanto administrados por separado como en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen: (a) antagonistas de integrinas tales como aquellos para selectinas, ICAM y VLA-4; (b) esteroides tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona; (c) inmunodepresores tales como ciclosporina, tacrolimús, rapamicina y otros inmunodepresores de tipo FK-506; (d) antihistaminas (antagonistas de histamina H1) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metodilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina (e) antiasmáticos no esteroideos tales como agonistas b2 (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuteral, bitolterol y pirbuterol), teofilina, cromoglicato disódico, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-102,203), inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno (zileuton, BAY-1005); (f) agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como derivados de ácido propiónico (alminoprofeno, benxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacina y zomepirac), derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicámicos (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezopiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (g) inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2); (h) inhibidores de fosfodiesterasa de tipo IV (PDE-IV); (I) otros antagonistas de los receptores de quimiocinas; (j) agentes hipocolesterolemiantes tales como inhibidores de la HMG-COA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas), secuestrantes (-colestiramina y colestipol), ácido nicotónico, derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) y probucol; (k) agentes antidiabéticos tales como insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina), inhibidores de a-glucosidasa (acarbosa) y glitazonas (troglitazona y pioglitazona); (l) preparaciones de interferones (interferón alfa-2a, interferón-2B, interferón alfa-N3, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón gamma-1b); (m) compuestos antivirales tales como efavirenz, nevirapina, indinavir, ganciclovir, lamivudina, famciclovir y zalcitabina; (o) otro compuesto tal como ácido 5-aminosalicílico y profármacos del mismo, antimetabolitos tales como azatioprina y 6-mercaptopurina, y agentes quimioterapéuticos citotóxicos contra el cáncer. La relación en peso del compuesto de la presente invención respecto al segundo principio activo puede variar y dependerá de las dosis efectivas de cada componente.
Generalmente se usará una dosis eficaz de cada uno. Por tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con un AINE, la relación de peso del compuesto de la presente invención respecto al AINE oscilará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, o alternativamente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros principios activos también estarán generalmente dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cualquier caso debe usarse una dosis eficaz de cada principio activo.
Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se indica una cantidad de un compuesto de fórmula I que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para prevenir o mejorar la condición de enfermedad tromboembólica o la progresión de la enfermedad.
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Dosificación y formulación
Los compuestos de esta invención pueden administrarse en formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, cápsulas (cada uno de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas formas farmacéuticas muy conocidas para los expertos habituales en las artes farmacéuticas. Pueden administrarse solas, pero generalmente se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica habitual.
Por supuesto, la pauta de dosificación para los compuestos de la presente invención variará dependiendo de factores conocidos tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica y peso del receptor; la naturaleza y el grado de los síntomas; el tipo de tratamiento simultáneo; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del trastorno tromboembólico.
A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, oscilará entre 0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal o entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal por día, o alternativamente entre 1,0 y 20 mg/kg/día. Intravenosamente, las dosis oscilarán de 1 a 10 mg/kg/minuto durante una infusión de velocidad constante. Los compuestos de esta invención pueden administrarse en una dosis diaria única, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante vías transdérmicas usando parches transdérmicos para la piel. Cuando se administran en forma de un sistema de administración transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en vez de intermitente a lo largo de toda la pauta de dosificación.
Los compuestos se administran normalmente en mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (denominados conjuntamente en este documento vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma prevista de administración, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y coherentemente con prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración por vía oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, difosfato de calcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol para administración por vía oral en forma líquida, los componentes de fármacos orales pueden combinarse con cualquier vehículo inerte oral no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerina, agua. Además, cuando se desee o sea necesario, en la mezcla también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes, agentes de disgregación y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras. Los lubricantes usados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas tales como pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos de fármacos elegidos como diana. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles en lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poli(epsilon-caprolactona), ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formas farmacéuticas (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener de 1 miligramo a 100 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el principio activo estará generalmente presente en una cantidad del 0,5-95% en peso basado en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y vehículos en polvo tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico. Pueden usarse diluyentes similares para preparar comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden prepararse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de medicación durante un periodo de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos de azúcar o recubiertos de película para enmascarar algún sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o recubrirse entéricamente para la disgregación en el tracto gastrointestinal. Las formas farmacéuticas líquidas para administración por vía oral pueden contener colorante y aromatizante para aumentar la aceptación del paciente. En general, los vehículos adecuados para disoluciones parenterales son agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y disoluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles. Las disoluciones para administración parenteral pueden contener una sal soluble en agua del principio activo, agentes estabilizantes adecuados y, si fuera necesario, sustancias de tampón. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, tanto solos como combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA de sodio. Además, las disoluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno y clorobutanol.
Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia habitual en este campo. Las formas de dosificación farmacéuticas útiles representativas para la administración de los compuestos de esta invención pueden ilustrarse del siguiente modo:
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Cápsulas
Puede prepararse un gran número de cápsulas unitarias llenando cápsulas de gelatina dura habituales de dos piezas cada una con 100 miligramos de principio activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato de magnesio.
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Cápsulas de gelatina blanda
Puede prepararse una mezcla de principio activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva e inyectarse por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 miligramos del principio activo. Las cápsulas deben lavarse y secarse.
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimidos
Los comprimidos pueden prepararse mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación sea 100 miligramos de principio activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos apropiados para aumentar la palatabilidad o retrasar la absorción.
\vskip1.000000\baselineskip
Inyectable
Puede prepararse una composición parenteral adecuada para administración mediante inyección mediante agitación del 1,5% en peso de principio activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. La disolución debe prepararse isotónica con cloruro sódico y esterilizarse.
\vskip1.000000\baselineskip
Suspensión
Puede prepararse una suspensión acuosa para administración por vía oral de manera que cada 5 ml contenga 100 mg de principio activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 g de disolución de sorbitol, U.S.P. y 0,025 ml de vainillina. Cuando los compuestos de esta invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosificación diaria puede ser de 0,1 a 100 miligramos del compuesto de fórmula I y de 1 a 7,5 miligramos del segundo anticoagulante por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma farmacéutica en comprimidos, los compuestos de esta invención generalmente pueden estar presentes en una cantidad de 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación, y el segundo anticoagulante en una cantidad de 1 a 5 miligramos por unidad de dosificación. Cuando se administran dos o más de los segundos agentes terapéuticos precedentes con el compuesto de fórmula I, generalmente la cantidad de cada componente en una dosificación diaria típica y forma farmacéutica típica puede reducirse respecto a la dosificación usual del agente cuando se administra solo, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación. Particularmente, cuando se proporciona como una unidad de dosificación unitaria, existe la posibilidad de una interacción química entre los principios activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de fórmula I y un segundo agente terapéutico se combinan en una unidad de dosificación unitaria, se formulan de forma que, aunque los principios activos se combinen en una unidad de dosificación unitaria, se minimiza el contacto físico entre los principios activos (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo puede estar recubierto entéricamente. Recubriendo entéricamente uno de los principios activos es posible no sólo minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino que también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de forma que uno de estos componentes no se libera en el estómago, sino que se libera en los intestinos. Uno de los principios activos también puede recubrirse con un material que efectúe una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y que también sirve para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede recubrirse adicionalmente de forma entérica tal que la liberación de este componente sólo se produzca en el intestino. Todavía otra aproximación implicaría la formulación de un producto de combinación en el que un componente está recubierto con un polímero de liberación sostenida y/o entérico y el otro componente también está recubierto con un polímero tal como una calidad de baja viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica con el fin de separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula (I):
75
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
el anillo B es un grupo ciclohexilo; estando el anillo B sustituido con 0-1 R^{5};
\quad
X se selecciona de O o S;
\quad
Z se selecciona de un enlace, -NR^{8}C(O)-, -NR^{8}C(S)-, -NR^{8}C(O)NH-, -NR^{8}C(S)NH-, -NR^{8}SO_{2}-, -NR^{8}SO_{2}NH-, -C(O)NR^{8}-, -OC(O)NR^{8}-, -NR^{8}C(O)O-, -(CR^{15}R^{15})_{1}-, -CR^{14}=CR^{14}-, -CR^{15}R^{15}C(O)-, -C(O)CR^{15}R^{15}-, CR^{15}R^{15}C(=N-OR^{16})-, -O-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-O-, -O-, -NR^{9}-, -NR^{9}-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-NR^{9}-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}- CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-S(O)_{p}- y -S(O)_{p}-NR^{9}-;
en la que ni Z ni R^{13} están conectados a un átomo de carbono marcado (b);
el enlace (a) es un enlace sencillo o doble;
alternativamente, cuando n es igual a 2, dos átomos marcados (b) pueden unirse por un doble enlace;
\quad
E se selecciona de -S(O)_{p}CHR^{e}-, -CHR^{e}NR^{e}-, -C(O)-NR^{e}-, -NR^{e}C(O)NR^{e}-, -SO_{2}-NR^{e}- y -NR^{e}SO_{2}NR^{e}-;
\quad
R^{e} se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-3};
\quad
R^{1} se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-5 R^{6} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6};
\quad
R^{2} se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-5 R^{7} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7};
\quad
R^{5}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, =O, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CRR)_{r}OH, (CRR)_{r}SH, (CRR)_{r}OR^{5d}, (CRR)_{r}SR^{5d}, (CRR)_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}N(\rightarrowO)R^{5a}R^{5a}, N_{3}, (CRR)_{r}C(O)OH, (CRR)_{r}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}OC(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)H, (CRR)_{r}C(O)OR^{5d}, (CRR)_{r}OC(O)R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{p}R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{2}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}S(O)_{2}R^{5b}, (CRR)_{r}NR^{5a}S(O)_{2}NR^{5a}R^{5a}, haloalquilo C_{1-6}, un residuo (CRR)_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{5c} y un sistema (CRR)_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{5c};
\quad
R^{5a}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^{5g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, un residuo (CH_{2})_{r}- carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{5e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{5e};
\quad
R^{5b}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6} sustituido con 0-3 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{5e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{5e};
\quad
R^{5c}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NO_{2}, CN, (CH_{2})_{r}NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}OH, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r} C(O)OH, (CH_{2})_{r}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}C(O)O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}OC(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(=NR^{5f})NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}R^{5b}, (CH_{2})_{r} NHC(=NR^{5f})NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}S(O)_{2}NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}S(O)_{2}R^{5b} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{5e};
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
\quad
R^{5d}, en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e} y un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{5e};
\quad
R^{5e}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}R^{5f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R^{5f}, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
R^{5g} se selecciona independientemente de -C(O)R^{5b}, -C(O)OR^{5d}, -C(O)NR^{5f}R^{5f}, -CN y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con R^{5e}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}- cicloalquilo C_{3-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con R^{5e};
\quad
R^{6}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}SC(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}OC(O)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6a}C(O)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6a}C(S)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6f}C(O)O(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(=NR^{6f})NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NHC(=NR^{6f})NR^{6f}R^{6f}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6}a, (CR'R')_{r}NR^{6f}S(O)_{2}(CR'R')_{r}R^{6b}, haloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
alternativamente, dos R^{6} en átomos adyacentes en R^{1} pueden unirse para formar un acetal cíclico;
\quad
R^{6a}, en cada aparición, se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R^{6g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
\quad
R^{6b}, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, un residuo (CH_{2})-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
\quad
R^{6d}, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}; alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, metilo, CF_{3}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-3 R^{6e}, haloalquilo C_{2-4}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6e},
\quad
R^{6e}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}- fenilo;
\quad
R^{6f}, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-5} y cicloalquilo C_{3-6} y fenilo;
\quad
R^{6g} se selecciona independientemente de -C(O)R^{6b}, -C(O)OR^{6d}, -C(O)NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R^{7}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R_{'})_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}OC(O)NR^{7a}(CR'R')_{r}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7a}C(O)NR^{7a}(CR'R')_{r}R^{7a}. (CR'R')_{r}NR^{7f}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}C(=NR^{7f})NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NHC(=NR^{7f})NR^{7f}R^{7f}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}S(O)_{2}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7a}S(O)_{2}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}S(O)_{2}(CR'R')_{r}R^{7b}, haloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', (CR'R')_{r} residuo carbocíclico C_{3-10} y (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{7e};
alternativamente, dos R^{7} en átomos adyacentes en R^{2} pueden unirse para formar un acetal cíclico;
\quad
R^{7a}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^{7g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, un residuo (CH_{2})_{r}- carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{7e};
\quad
R^{7b}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, un residuo (CH_{2})-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{7e};
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{7d}, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, metilo, CF_{3}, haloalquilo C_{2-4}, alquilo C_{2-5} sustituido con 0-3 R^{7e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7e};
\quad
R^{7e}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, C(O)O-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R^{7f}, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-5} y cicloalquilo C_{3-6} y fenilo;
\quad
R^{7g} se selecciona independientemente de -C(O)R^{7b}, -C(O)OR^{7d}, -C(O)NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R', en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con R^{6e}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}- cicloalquilo C_{3-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con R^{6e};
\quad
R^{8} se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-4};
\quad
R^{9} se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, -C(O)H y -C(O)-alquilo C_{1-4};
\quad
R^{10} es H;
\quad
R^{11} se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, (CHR)_{q}OH, (CHR)_{q}SH, (CHR)_{q}OR^{11d}, (CHR)_{q}S(O)_{p}R^{11d}, (CHR)_{r}C(O)R^{11b}, (CHR)_{r}NR^{11a}R^{11a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{11a}R^{11a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{11a}OR^{11d}, (CHR)_{q}NR^{11a}C(O)R^{11b}, (CHR)_{q} NR^{11a}C(O)OR^{11d}, (CHR)_{q}OC(O)NR^{11a}R^{11a}, (CHR)_{r}C(O)OR^{11d}, un residuo (CHR)_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{11e} y un sistema (CHR)_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
\quad
R^{11a}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{11e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
\quad
R^{11b}, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{11e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
\quad
R^{11d}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF_{3}, alquilo C_{2-4}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{11e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
\quad
R^{11e}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, -O-alquilo C_{1-6}, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{11f}R^{11f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R^{11f}, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
R^{12} se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, (CHR)_{q}OH, (CHR)_{q}SH, (CHR)_{q}OR^{12d}, (CHR)_{q}S(O)_{p}R^{12d}, (CHR)_{r}C(O)R^{12b}, (CHR)_{r}NR^{12a}R^{12a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{12a}R^{12a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{12a}OR^{12d}, (CHR)_{q}NR^{12a}C(O)R^{12b}, (CHR)_{q} NR^{12a}C(O)OR^{12d}, (CHR)_{q}OC(O)NR^{12a}R^{12a}, (CHR)_{r}C(O)OR^{12d}, un residuo (CHR)_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{12e} y un sistema (CHR)_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
\quad
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{12e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
\quad
R^{12b}, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{12e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
\quad
R^{12d}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF_{3}, alquilo C_{2-4}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{12e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
\quad
R^{12e}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, -O-alquilo C_{1-6}, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{12f}R^{12f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R^{12f}, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
R^{13}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{13b}, -OH, -NH_{2}, F, Cl, Br, I, -OR^{13a}, -N(R^{13a})_{2} y alquilo C_{1-4} sustituido con 0-3 R^{13b};
\quad
R^{13a} se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
R^{13b}, en cada aparición, se selecciona independientemente de -OH, -SH, -NR^{13c}R^{13c}, -C(O)NR^{13c}R^{13c} y -NHC(O)R^{13c};
\quad
R^{13c} se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
R^{14}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4};
alternativamente, dos R^{14}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C_{3-6};
\quad
R^{15}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}, OH, NH_{2}, -O-alquilo C_{1-4}, NR^{15a}R^{15a}, C(O)NR^{15a}R^{15a}, NR^{15a}C(O)R^{15b}, NR^{15a}C(O)OR^{15d}, OC(O)NR^{15a}R^{15a} y (CHR)_{r}C(O)OR^{15d},
alternativamente, dos R^{15}, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C_{3-6};
\quad
R^{15a}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4};
\quad
R^{15b}, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6};
\quad
R^{15d}, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6};
\quad
R^{16} se selecciona de alquilo C_{1-4};
\quad
l se selecciona de 1, 2 y 3;
\quad
n se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
\quad
m es 0;
\quad
p, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;
\quad
q, en cada aparición, se selecciona independientemente de 1, 2, 3 y 4;
\quad
r, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4;
\quad
s se selecciona de 0 y 1.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (I):
76
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
el anillo B es un grupo ciclohexilo; estando el anillo B sustituido con 0-1 R^{5};
\quad
X se selecciona de O o S;
\quad
Z se selecciona de un enlace, -NR^{8}C(O)-, -NR^{8}C(S)-, -NR^{8}C(O)NH-, -NR^{8}C(S)NH-, -NR^{8}SO_{2}-, -NR^{8}SO_{2}NH-, -C(O)NR^{8}-, -OC(O)NR^{8}-, -NR^{8}C(O)O-, -(CR^{15}R^{15})_{1}-, -CR^{14}=CR^{14}-, -CR^{15}R^{15}C(O)-, -C(O)CR^{15}R^{15}-, CR^{15}R^{15}C (=N-OR^{16})-, -O-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-O-, -O-, -NR^{9}-, -NR^{9}-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-NR^{9}-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}-CR^{14}R^{14}-, -CR^{14}R^{14}-S(O)_{p}- y -S(O)_{p}-NR^{9}-;
en la que ni Z ni R^{13} están conectados a un átomo de carbono marcado (b);
el enlace (a) es un enlace sencillo o doble;
alternativamente, cuando n es igual a 2, dos átomos marcados (b) pueden unirse por un doble enlace;
\quad
E se selecciona de -S(O)_{p}CHR^{e}-, -CHR^{e}NR^{e}-, -C(O)-NR^{e}-, -NR^{e}C(O)NR^{e}-, -SO_{2}-NR^{e}- y -NR^{e}SO_{2}NR^{e}-;
\quad
R^{e} se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-3};
\quad
R^{1} se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-5 R^{6} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6};
\quad
R^{2} se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-5 R^{7} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7}:
\quad
R^{5}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, =O, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CRR)_{r}OH, (CRR)_{r}SH, (CRR)_{r}OR^{5d}, (CRR)_{r}SR^{5d}, (CRR)_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}C(O)OH, (CRR)_{r}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}OC(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)H, (CRR)_{r}C(O)OR^{5d}, (CRR)_{r}OC(O)R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{p}R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{2}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}S(O)_{2}R^{5b}, (CRR)_{r}NR^{5a}S(O)_{2}NR^{5a}R^{5a}, haloalquilo C_{1-6}, un residuo (CRR)_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{5c} y un sistema (CRR)_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{5c};
\quad
R^{5a}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^{5g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, un residuo (CH_{2})_{r}- carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{5e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{5e};
\quad
R^{5b}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6} sustituido con 0-3 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{5e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{5e};
\quad
R^{5c}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NO_{2}, CN, (CH_{2})_{r}NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}OH, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r} C(O)OH, (CH_{2})_{r}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{5f}R^{5f}, (GH_{2})_{r}OC(O)NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}C(O)O-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}OC(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(=NR^{5f})NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}R^{5b}, (CH_{2})_{r} NHC(=NR^{5f})NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}S(O)_{2}NR^{5f}R^{5f}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}S(O)_{2}R^{5b} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{5e};
\quad
R^{5d}, en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{5e} y un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{5e};
\quad
R^{5e}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{5f}R^{5f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R^{5f}, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
R^{5g} se selecciona independientemente de -C(O)R^{5b}, -C(O)OR^{5d}, -C(O)NR^{5f}R^{5f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con R^{5e}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}- cicloalquilo C_{3-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con R^{5e};
\quad
R^{6}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}SC(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}OC(O)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6a}C(O)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6a}C(S)NR^{6a}(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6f}C(O)O(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(=NR^{6f})NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NHC(=NR^{6f})NR^{6f}R^{6f}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}S(O)_{2}(CR'R')_{r}R^{6b}, haloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
\newpage
alternativamente, dos R^{6} en átomos adyacentes en R^{1} pueden unirse para formar un acetal cíclico;
\quad
R^{6a}, en cada aparición, se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R^{6g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
\quad
R^{6b}, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, un residuo (CH_{2})-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
\quad
R^{6d}, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{6e}, metilo, CF_{3}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-3 R^{6e}, haloalquilo C_{2-4}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6e}.
\quad
R^{6e}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}- fenilo;
\quad
R^{6f}, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-5} y cicloalquilo C_{3-6} y fenilo;
\quad
R^{6g} se selecciona independientemente de -C(O)R^{6b}, -C(O)OR^{6d}, -C(O)NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R^{7}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}OC(O)NR^{7a}(CR'R')_{r}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7a}C(O)NR^{7a}(CR'R')_{r}R^{7a}, (CR'R')_{r}R^{7f}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}. (CR'R')_{r}C(=NR^{7f})NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NHC(=NR^{7f})NR^{7f}R^{7f}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}S(O)_{2}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7a}S(O)_{2}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}S(O)_{2}(CR'R')_{r}R^{7b}, haloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R', alquinilo C_{2-8} sustituido con 0-3 R' y (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{7e};
alternativamente, dos R^{7} en átomos adyacentes en R^{2} pueden unirse para formar un acetal cíclico;
\quad
R^{7a}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^{7g}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, un residuo (CH_{2})_{r}- carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-5 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{7e};
\quad
R^{7b}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, un residuo (CH_{2})-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{7e};
\quad
R^{7d}, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, alquinilo C_{3-8} sustituido con 0-2 R^{7e}, metilo, CF_{3}, haloalquilo C_{2-4}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-3 R^{7e}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{7e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7e};
\quad
R^{7e}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, C(O)O-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R^{7f}, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-5} y cicloalquilo C_{3-6} y fenilo;
\quad
R^{7g} se selecciona independientemente de -C(O)R^{7b}, -C(O)OR^{7d}, -C(O)NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R', en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} sustituido con R^{6e}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}- cicloalquilo C_{3-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con R^{6e};
\quad
R^{8} se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-4};
\quad
R^{9} se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, -C(O)H y -C(O)-alquilo C_{1-4};
\quad
R^{10} es H;
\quad
R^{11} se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, (CHR)qOH, (CHR)_{q}SH, (CHR)_{r}C(O)NR^{11a}R^{11a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{11a}-OR^{11d}, (CHR)_{q}NR^{11a}C(O)R^{11b}, (CHR)_{q}NR^{11a}C(O)OR^{11d}, (CHR)_{q}OC(O)NR^{11a}R^{11a}, (CHR)_{r}C(O)OR^{11d}, un residuo (CHR)_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{11e}, y un sistema (CHR)_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
\quad
R^{11a}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{11e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
\quad
R^{11b}, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{11e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
\quad
R^{11d}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF_{3}, alquilo C_{2-4}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{11e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{11e};
\quad
R^{11e}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, -O-alquilo C_{1-6}, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{11f}R^{11f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R^{11f}, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
R^{12} se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, (CHR)_{q}OH, (CHR)_{q}SH, (CHR)_{q}OR^{12d}, (CHR)_{q}S(O)_{p}R^{12d}, (CHR)_{r}C(O)R^{12b}, (CHR)_{r}NR^{12a}R^{12a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{12a}R^{12a}, (CHR)_{r}C(O)NR^{12a}OR^{12d}, (CHR)_{q}NR^{12a}C(O)R^{12b}, (CHR)_{q} NR^{12a}C(O)OR^{12d}, (CHR)_{q}OC(O)NR^{12a}R^{12a}, (CHR)_{r}C(O)OR^{12d}, un residuo (CHR)_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{12e} y un sistema (CHR)_{r}-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
\quad
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-5 R^{12e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
\quad
R^{12b}, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{12e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
\quad
R^{12d}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF_{3}, alquilo C_{2-4}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{12e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{12e};
\quad
R^{12e}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, -O-alquilo C_{1-6}, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{12f}R^{12f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R^{12f}, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
R^{13}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{13b}, -OH, -NH_{2}, F, Cl, Br, I, -OR^{13a}, -N(R^{13a})_{2} y alquilo C_{1-4} sustituido con 0-3 R^{13b};
\quad
R^{13a} se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
R^{13b}, en cada aparición, se selecciona independientemente de -OH, -SH, -NR^{13c}R^{13c}, -C(O)NR^{13c}R^{13c} y -NHC(O)R^{13c};
\quad
R^{13c} se selecciona de H, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
R^{14}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4};
alternativamente, dos R^{14}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C_{3-6};
\quad
R^{15}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}, OH, NH_{2}, -O-alquilo C_{1-4}, NR^{15a}R^{15a}, C(O)NR^{15a}R^{15a}, NR^{15a}C(O)R^{15b}, NR^{15a}C(O)OR^{15d}, OC(O)NR^{15a}R^{15a} y (CHR)_{r}C(O)OR^{15d};
\newpage
alternativamente, dos R^{15}, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C_{3-6};
\quad
R^{15a}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_{1-4};
\quad
R^{15b}, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6};
\quad
R^{15d}, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6};
\quad
R^{16} se selecciona de alquilo C_{1-4};
\quad
l se selecciona de 1, 2 y 3;
\quad
n se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
\quad
m es 0;
\quad
p, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;
\quad
q, en cada aparición, se selecciona independientemente de 1, 2, 3 y 4;
\quad
r, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4;
\quad
s se selecciona de 0 y 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de las reivindicaciones 1-2, en el que:
el anillo B es
77
estando el anillo B opcionalmente sustituido con 0-1 R^{5}; y
\quad
R^{11} y R^{12} son H.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Los compuestos de las reivindicaciones 1-3, en los que:
\quad
R^{5}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CRR)_{r}OH, (CRR)_{r}SH, (CRR)_{r}OR^{5d}, (CRR)_{r}SR^{5d}, (CRR)_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}C(O)OH, (CRR)_{r}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CRR)_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}, (CRR)_{r}OC(O)NR^{5a}R^{5a}, (CHR)_{r}NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a}, CRR(CRR)_{r}NR^{5a}C(O)H, (CRR)_{r}C(O)OR^{5b}, (CRR)_{r}OC(O)R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{p}R^{5b}, (CRR)_{r}S(O)_{2}NR^{5a}R^{5a}, (CRR)_{r} NR^{5a}S(O)_{2}R^{5b} y haloalquilo C_{1-6};
\quad
R^{5a}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el alquilo se selecciona de etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, alquenilo C_{3} sustituido con 0-1 R^{5e} en el que el alquenilo se selecciona de alilo, alquinilo C_{3} sustituido con 0-1 R^{5e} en el que el alquinilo se selecciona de propinilo, y un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-4} sustituido con 0-5 R^{5e} en el que el residuo carbocíclico se selecciona de ciclopropilo y ciclobutilo;
\quad
R^{5b}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo y hexilo, un residuo (CH_{2})_{r}-carbocíclico C_{3-4} sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el residuo carbocíclico se selecciona de ciclopropilo y ciclobutilo; y
\quad
R^{5d}, en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, alquilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo y hexilo, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} y un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{5e}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de las reivindicaciones 1-4, en el que:
\quad
R, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, alilo, propinilo, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6} y (CH_{2})_{r}-fenilo sustituido con R^{6e};
\quad
R^{5}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, alilo, propilo, (CH_{2})_{r}OH, (CH_{2})_{r}OR^{5d}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}C(O)OH, (CH_{2})_{r}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{5a}R^{5a}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)OR^{5d}, (CH_{2})_{r}NR^{5a}C(O)R^{5b}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{5b}, (CH_{2})_{r}OP(O)R^{5b}, (CH_{2})NR^{5a}S(O)_{2}R^{5b} y haloalquilo C_{1-6};
\quad
R^{5a}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y ciclobutilo; y
\quad
r, en cada aparición, se selecciona de 0, 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de las reivindicaciones 1-5, en el que:
\quad
R^{1} se selecciona de fenilo sustituido con 0-2 R^{6}, naftilo sustituido con 0-2 R^{6} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{6} en el que el heteroarilo se selecciona de indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzo[b]tiofeno, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazolilo;
\quad
R^{2} se selecciona de fenilo sustituido con 0-2 R^{7} y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^{7} en el que el heteroarilo se selecciona de indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzo[b]tiofeno, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazolilo;
\quad
R^{8} se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo y ciclopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de las reivindicaciones 1-6, en el que:
\quad
R^{6}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CR'R')_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'A')_{r}S(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}C(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{6d}, (CR'R')_{r}NR^{6a}C(O)NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6a}C(S)NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{6b}, (CR'R')_{r}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, (CR'R')_{r}NR^{6f}S(O)_{2} (CR'R')_{r}R^{5b}, (CR'R')_{r}NR^{6f}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, haloalquilo C_{1-6} y (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{6e} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{6e};
\quad
R^{6a}, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
\quad
R^{6b}, en cada aparición, se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
\quad
R^{6d}, en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
\quad
R^{6e}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{6f}R^{6f} y (CH_{2})_{r}- fenilo;
\quad
R^{6f}, en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;
\quad
R^{7} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, (CR'R')_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, CN, (CR'R')_{r}NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}OH, (CR'R')_{r}O(CH)_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}SH, (CR'R')_{r}C(O)H, (CR'R')_{r}S(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}C(O)OH, (CR'R')_{r}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}C(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}OC(O)(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}NR^{7a}C(O)NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7a}C(O)O(CR'R')_{r}R^{7d}, (CR'R')_{r}S(O)_{p}(CR'R')_{r}R^{7b}, (CR'R')_{r}S(O)_{2} NR^{7a}R^{7a}, (CR'R')_{r}NR^{7f}S(O)_{2}(CR'R')_{r}R^{7b}, haloalquilo C_{1-6} y (CR'R')_{r}-fenilo sustituido con 0-3 R^{7e};
\newpage
\quad
R^{7a}, en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, prop-2-enilo, 2-metil-2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH_{2}-ciclopropilo y bencilo;
\quad
R^{7b}, en cada aparición, se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo,
\quad
R^{7d}, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, CH_{2}-ciclopentilo, ciclohexilo, CH_{2}-ciclohexilo, CF_{3}, pirrolidinilo, morfolinilo, piperizenilo sustituido con 0-1 R^{7e} y azetidinilo; en cada aparición, se selecciona de metilo, CF_{3}, CF_{2}dF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y ciclopropilo;
\quad
R^{7e}, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, (CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-6}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-5}, OH, SH, C(O)O-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}S-alquilo C_{1-5}, (CH_{2})_{r}NR^{7f}R^{7f} y (CH_{2})_{r}-fenilo;
\quad
R^{7f}, en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo; y
\quad
r es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de las reivindicaciones 1-7, en el que:
\quad
R^{7} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, pentilo, hexilo, Cl, Br, I, F, CN, NO_{2}, NR^{7a}R^{7a}, NHC(O)NHR^{7a}, NR^{7a}C(O)R^{7b}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, C(O)R^{7b}, C(O)OR^{7d}, NR^{7f}C(O)NR^{7a}R^{7a}, NHS(O)_{2}R^{7b},
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de las reivindicaciones 1-8, en el que:
\quad
el anillo B es
79
\quad
estando el anillo B opcionalmente sustituido con 0-1 R^{5};
\quad
Z se selecciona de un enlace, -NR^{8}C(O)-, -C(O)NH- y -NHC(O)NH-;
\quad
R^{1} se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{6} en el que el grupo arilo se selecciona de fenilo y naftilo, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N y O sustituido con 0-3 R^{6} en el que el sistema heteroarilo se selecciona de indolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, imidazolilo y pirrolilo
\quad
R^{2} es fenilo sustituido con 0-2 R^{7};
\quad
R^{6} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CN, O(CH_{2})_{r}R^{6d}, C(O)H, C(O)R^{6d}, C(O)OH, SR^{6d}, NR^{6a}R^{6a}, NC(O)R^{6b}, OC(O)R^{6b}, S(O)_{p}R^{6b}, (CHR')_{r}S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a} y CF_{3};
\quad
R^{6a} es H, metilo o etilo;
\quad
R^{6b} es H, metilo, etilo, propilo, i-propilo o butilo;
\quad
R^{6d} es metilo, fenilo, CF_{3} y (CH_{2})-fenilo; y
\quad
r es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de las reivindicaciones 1-9, en el que:
\quad
el anillo B es
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
estando el anillo B sustituido con 0-1 R^{5};
\quad
R^{1} se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{6} en el que el grupo arilo se selecciona de fenilo, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N y O sustituido con 0-3 R^{6} en el que el sistema heteroarilo se selecciona de indolilo y piridinilo;
\quad
R^{5} se selecciona de H_{,} OH, OCH_{3} y NR^{5a}R^{5a};
\quad
R^{5a} se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo, metilsulfonilo, -C(O)CF_{3}, C(=N)NH_{2}, bencilo y -C(O)O-t-butilo;
\quad
R^{6} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, vinilo, F, Cl, Br, I, CN, NR^{6a}R^{6a}, C(O)H, C(O)OH, C(O)R^{6b}, SR^{6d}, S(O)_{p}R^{6d}, S(O)_{2}NR^{6a}R^{6a}, CF_{3} y CH_{2}OH;
\quad
R^{6b} es H, metilo, etilo, propilo, i-propilo o butilo;
\quad
R^{6d} es metilo;
\quad
R^{7} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, pentilo, hexilo, Cl, Br, I, F, CN, NO_{2}, NR^{7a}R^{7a}, NHC(O)NHR^{7a}, NR^{7a}C(O)R^{7b}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCF_{2}CF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F, C(O)OR^{7d}, C(O)R^{7b}, NR^{7f}C(O)NR^{7a}R^{7a}, NHS(O)_{2}R^{7b},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
81
82
\quad
R^{7a} se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
\quad
R^{7b} se selecciona de ciclohexilo y CF_{3}; y
\quad
R^{7d} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo y t-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de las reivindicaciones 1-10, en el que:
\quad
el anillo B se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
estando el anillo B sustituido con 0-1 R^{5};
\quad
R^{1} se selecciona de un grupo arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{6} en el que el grupo arilo es fenilo;
\quad
R^{6} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, F, Cl, Br, CN, SCH_{3} y CF_{3};
\quad
R^{7} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, fenilo, adamantilo, bencilo, Cl, Br, I, F, CN, NO_{2}, NR^{7a}R^{7a}, OR^{7d}, NHC(O)NHR^{7a}, NR^{7a}C(O)R^{7b}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCF_{2}CF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F, C(O)OR^{7d}, C(O)R^{7b} y NR^{7f}C(O)NR^{7a}R^{7a};
\quad
R^{7a} se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de las reivindicaciones 1-11, en el que
\quad
E se selecciona de -CH_{2}-NH-, -C(O)-NH- y -SO_{2}-CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
\quad
B es
84
\quad
estando el anillo B sustituido con 0-1 R^{5}; y
\quad
R^{5} se selecciona de H, N(\rightarrowO)R^{5a}R^{5a}, N_{3}, NR^{5a}C(O)R^{5b}, NR^{5a}C(O)H, NR^{5a}C(O)OR^{5d}, NR^{5a}C(O)NR^{5a}R^{5a} y NR^{5a}R^{5a} y un sistema (CH_{2})_{r}-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^{5e} en el que el sistema heterocíclico se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-ona y 1,1-dióxido de isotiazolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de las reivindicaciones 1-11, en el que
\quad
Z se selecciona de un enlace, -NR^{8}C(O)-, -C(O)NH- y -NHC(O)NH-.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de las reivindicaciones 1-11, en el que
\quad
R^{6} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, vinilo, F, Cl, Br, I, C(O)H, C(O)R^{6b}, SR^{6d}, S(O)_{p}R^{6d}, CF_{3} y CH_{2}OH;
\quad
R^{6b} es H, metilo, etilo, propilo, i-propilo o butilo;
\quad
R^{6d} es metilo;
\quad
R^{7} se selecciona de Cl, Br, NR^{7a}R^{7a}, NR^{7a}C(O)OR^{7d}, NHC(O)NHR^{7a}, OCF_{3} y CF_{3};
\quad
R^{7a} se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
\quad
R^{7d} se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo y t-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona:
éster terc-butílico de ácido 2-{(3S)-1-[(1,2-cis)-2-(4-metilsulfanil-benzoilamino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoil}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico;
2-{(3S)-1-[(1,2-cis)2-(4-metilsulfanil-benzoilamino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoil}-4-trifluorometil-fenil)-amina;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(isopropil-metil-amino)-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4S)-4-(isopropil-metil-amino)-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4S)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-etil-amino)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4S)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-etil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-ciclopropilmetil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
(\pm) N-{(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
(\pm) N-{(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-4-amino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
(\pm) N-{(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-4-isopropilamino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
(\pm) N-{(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil-metil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
(\pm) N-{(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil-prop-2-inil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
(\pm) N-{(3S*)-1-[(1S*,2R*,4R*)-4-(ciclopropilmetil-isopropil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-3-metil-2-oxopirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
N-{(3S)-1-[4-(isopropil-metil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-N-metil-3-trifluorometil-benzamida;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(isopropil-metil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
1-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(isopropil-metil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(isopropil-metil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-bencenosulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(isopropil-metil-amino)-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-benzamida;
{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
N-[(3S)-1-((1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-isopropilamino-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-3-trifluorometil-benzamida;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(alil-isopropil-amino)-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 1-((1S,2R)-2-bencenosulfonilmetil-4-isopropilamino-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico;
(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 1-((1S,2R)-2-bencenosulfonilmetil-4-isopropilamino-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico;
éster terc-butílico de ácido (2-{(3S)-1-[(1S,2R)-2-(4-metilsulfanil-bencilamino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoil}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4(R)-(isopropil-propil-amino)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-trifluorometil-benzamida;
(\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-isopropilamino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona;
(\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-isopropilamino-2-(4-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona;
(\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-isopropilmetilamino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona;
(\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-amino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometoxifenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona;
(\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-isopropilamino-2-(4-metilsulfanil-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometoxifenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona;
(\pm) 1-[(1S*,2R*,4R*)-4-isopropilamino-2-(4-bencenosulfonilmetil)-ciclohexil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-2-ona;
(S)-3-(3-(trifluorometil)bencilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-((4-(metiltio)fenilosulfonil)metil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
trifluoroacetato de 3(R)-(3-(trifluorometil)fenetil)-1-((1S,2R,4R/S)-4-(isopropilamino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
trifluoroacetato de 3(S)-(3-(trifluorometil)fenetil)-1-((1S,2R,4R/S)-4-(isopropilamino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxoazepan-3-il)-3-(tri-
fluorometil)benzamida;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(dimetilamino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
(R*)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-((2-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dioxolan-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;
(S*)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-((2-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dioxolan-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;
(S*)-3-(2-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
(R*)-3-(2-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
(R*)-3-(2-hidroxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfo-
nilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
(S*)-3-(2-hidroxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfo-
nilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
((S*)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(-2-(metoxiimino)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona;
((R*)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(-2-(metoxiimino)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona;
1-((1S*,2R*,4R*)-4-(amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropilamino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(etil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
1-((1S*,2R*,4R*)-4-(dietilamino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(naftalen-1-ilamino)pirrolidin-2-ona;
3-(benzo[b]tiofen-3-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
(S)-3-(6-cloroquinazolin-4-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
(S)-3-(6,8-dicloroquinazolin-4-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
3,5-dicloro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benzamida;
3-((E)-3(R*)-(trifluorometil)estiril)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
1-((1S*,2R*,4R*)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3(R*)-((E/Z)-2-(3-(trifluorometil)fenil)prop-1-enil)pirrolidin-2-ona;
N-(1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3(R)-il)benzamida;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida;
2-amino-N-(1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3(R)-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida;
(R)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(6-(trifluorometil)quinolin-4-ilamino)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(6-(trifluorometil)quinolin-4-ilamino)pirrolidin-2-ona;
(R)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)quinolin-4-ilamino)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(7-(trifluorometil)quinolin-4-ilamino)pirrolidin-2-ona;
3-(2-(fenil)fenilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
3-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(2-(trifluorometil)fenilamino)pirrolidin-2-ona;
1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(2-metoxifenilamino)pirrolidin-2-ona;
1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirrolidin-2-ona;
1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(4-(trifluorometil)fenilamino)pirrolidin-2-ona;
3-cloro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida;
3-fluoro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-5-(trifluorometil)benzamida;
(1R,3R,4S)-4-((S)-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)-3-(fenilsulfonilmetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo;
N-((S)-2-oxo-1-((1S,2R,4R)-4-(fenilamino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
N-(2-oxo-1-((1S,2R,4R)-2-(fenilsulfonilmetil)-4-(piridin-4-ilamino)ciclohexil)pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
N-(2-oxo-1-((1S,2R,4R)-2-(fenilsulfonilmetil)-4-(tiazol-2-ilamino)ciclohexil)pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
(1R,3R,4S)-4-((S)-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)-3-(fenilsulfonilmetil)ciclohexilcarbamato de metilo;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-formamido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
1-((1R,3R,4S)-4-((S)-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)-3-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)urea;
1-metil-3-((1R,3R,4S)-4-((S)-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)-3-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)urea;
\newpage
N-((S)-2-oxo-1-((1S,2R,4R)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-3-il)-3-(tri-
fluorometil)benzamida;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(1,1-dioxido-isotiazolidin-2-il)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida;
3-cloro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida;
2-(((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamoil)-4-(trifluorometoxi)fenilcarbamato de terc-butilo;
2-amino-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benzamida;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
3,5-dicloro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida;
N-óxido de 3-cloro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida;
N-óxido de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
N-óxido de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida;
N-óxido de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-((4-isopropilfenilsulfonil)metil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(o-tolilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-fluorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
3-cloro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(tosilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida;
2-amino-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(tosilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida;
1-[(1S,2R,4R)-(4-amino-2-bencenosulfonil-metilciclohexil)-4-(3-trifluorometilfenil)]-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona;
1-([(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-isopropilamino-ciclohexil)-4-(3-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)ciclohexil]-4-(3-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-etil-amino)ciclohexil]-4-(3-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona;
1-[1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-trifluorometil-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(7-cloro-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(2,6-dicloroquinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-dimetilamino-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-hidroxi-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-trifluorometil-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-terc-butil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-terc-butil-2-trifluorometil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-terc-butil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
(3S)-3-(6-adamantan-1-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona;
{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico;
{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico;
{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 3-bencil-2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico;
{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-amida de ácido 1-bencil-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico;
{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico;
Preparación de 1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-fluoro-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-metil-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-propil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-isopropil-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(2-terc-butil-6-cloro-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-metil-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-etil-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
N-{(3S)-1-[-(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-4-adamantan-1-il-1H-pirrol-2-carboxamida;
N-{(3S)-1-[-(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-4-adamantan-1-il-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-terc-butil-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-amida de ácido 5-bromo-2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico;
{(3S^{*})-1-[(1S^{*},2R^{*},4R^{*})-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 2-terc-butil-pirimidin-4-carboxílico;
{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-amida de ácido 2-terc-butil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-terc-butil-benzamida;
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}-3-bromo-5-terc-butil-benzamida;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-trifluorometil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-trifluorometoxi-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-(3S)-3-(6-cloro-2-metilamino-quinazolin-4-ilamino)-pirrolidin-2-ona;
(3S)-3-(6-fluoro-quinazolin-4-ilamino)-1-[(1S,2R,4R)-4-(isopropil-metil-amino)-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona;
N-{1-[(1S,2R,4R)-2-bencenosulfonilmetil-4-(isopropil-metil-amino)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-(3S)-3-il}-2-cloro-5-trifluorometil-benzamida;
(S)-3-(6-bromoquinazolin-4-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
(S)-3-(6,7-difluoroquinazolin-4-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
(S)-3-(6-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(quinazolin-4-ilamino)pirrolidin-2-ona;
3-fenil-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida;
(S)-3-(6-yodoquinazolin-4-ilamino)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona;
3-terc-butil-4-hidroxi-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)benzamida;
3-amino-5-terc-butil-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)tiofeno-2-carboxamida;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-2-metil-5-fenilfuran-3-carboxamida;
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-5-nitrofuran-2-carboxamida; y
N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-4-feniltiofeno-2-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las reivindicaciones 1-16.
18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento de trastornos, seleccionándose dichos trastornos de osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades autoinmunitarias, infección por VIH, demencia asociada a VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis de trasplante, traumatismo cerebral inducido física o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, arterosclerosis, artritis reumatoide, reestenosis, trasplante de órganos y cáncer.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento de trastornos de la reivindicación 18, seleccionándose dichos trastornos de psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis de trasplante, traumatismo cerebral inducido física o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, arterosclerosis, artritis reumatoide reestenosis, trasplante de órganos y cáncer.
20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento de trastornos de la reivindicación 19, seleccionándose dichos trastornos de alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, arterosclerosis, artritis reumatoide reestenosis, trasplante de órganos y cáncer.
21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento de trastornos de la reivindicación 20, seleccionándose dichos trastornos de asma, esclerosis múltiple, arterosclerosis y artritis reumatoide.
22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento de trastornos de la reivindicación 20, seleccionándose dichos trastornos de reestenosis, trasplante de órganos y cáncer.
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