ES2387938T3 - Procedimientos de preparación de derivados cíclicos que son moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas - Google Patents

Procedimientos de preparación de derivados cíclicos que son moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (II):**Fórmula**en la queW se selecciona de H, I y Br;Pg, en cada aparición, se selecciona independientemente de un grupo protector de amina, seleccionado delgrupo que consiste en:2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metiloxicarbonilo;2-trimetilsililetiloxicarbonilo;2-feniletiloxicarbonilo;1,1-dimetil-2,2-dibromoetiloxicarbonilo;1-metil-1-(4-bifenilil)etiloxicarbonilo;benciloxicarbonilo;p-nitrobenciloxicarbonilo;2-(p-toluenosulfonil)etiloxicarbonilo;m-cloro-p-aciloxibenciloxicarbonilo;5-benzoisoxazolilmetiloxicarbonilo;p-(dihidroxiboril)benciloxicarbonilo;m-nitrofeniloxicarbonilo;o-nitrobenciloxicarbonilo;3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo;3,4-dimetoxi-6-nitrobenciloxicarbonilo;N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo;t-amiloxicarbonilo;p-deciloxibenciloxicarbonilo;diisopropilmetiloxicarbonilo;2,2-dimetoxicarbonilviniloxicarbonilo;di(2-piridil)metiloxicarbonilo;2-furanilmetiloxicarbonilo ytert-butiloxicarbonilo.

Description

Procedimientos de preparación de derivados cíclicos que son moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas
Campo de la invención
La presente invención se refiere, en general, a intermediarios descritos mediante la fórmula II, usados en la síntesis de moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas, descritos mediante la fórmula I, cuyos moduladores son útiles como agentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y autoinmunitarias y, en particular, asma, artritis reumatoide, aterosclerosis y esclerosis múltiple.
Antecedentes de la invención
Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas de peso molecular 6-15 kDa que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (revisado en: Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445 y Rollins, Blood 1997, 90, 909928). Hay dos clases principales de quimiocinas, CXC y CC, dependiendo de si las dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos están separadas por un único aminoácido (CXC) o son adyacentes (CC). Las quimiocinas CXC, tales como interleucina-8 (IL-8), proteína 2 activadora de neutrófilos (NAP-2) y proteína de actividad estimuladora del crecimiento de melanoma (MGSA) son quimiotácticas principalmente para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, tales como RANTES, MIP-1α, MIP-1β, las proteínas quimiotácticas de monocito (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotaxinas (-1 y -2) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas y basófilos. También existen las quimiocinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimiocinas C) y fractalcina (una quimiocina CX3C) que no se encuentra en ninguna de las subfamilias principales de quimiocinas.
Las quimiocinas se unen a receptores de superficie de células específicas que pertenecen a la familia de las proteínas de siete dominios transmembrana acopladas a la proteína G (revisado en: Horuk, Trends Pharm. Sci. 1994, 15, 159-165) que se denominan “receptores de quimiocinas”. Con la unión de sus ligandos relacionados, los receptores de quimiocinas transducen una señal intracelular mediante las proteínas G trímeras asociadas, produciéndose, entre otras respuestas, un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, cambios en la forma de la célula, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación y promoción de la migración de células. Hay al menos diez receptores de quimiocinas humanos que se unen o responden a quimiocinas CC con el siguiente patrón característico (revisado en Zlotnik y Oshie Immunity 2000, 12, 121): CCR-1 (o “CKR-1” o “CC-CKR-1”) [MIP-1α, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch y col., Cell 1993, 72, 415-425, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-2A y CCR-2B (o “CKR-2A”/”CKR-2B” o “CC-CKR-2A”/”CC-CKR-2B”) [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2752-2756, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-3 (o “CKR-3” o “CC-CKR-3”) [eotaxina-1, eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436445); CCR-4 (o “CKR-4” o “CC-CKR-4”) [TARC, MDC] (Power y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 19495-19500, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-5 (o “CKR-5” o “CC-CKR-5”) [MIP-1α, RANTES, MIP-1β] (Sanson y col., Biochemistry 1996, 35, 3362-3367); CCR-6 (o “CKR-6” o “CC-CKR-6”) [LARC] (Baba y col., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898); CCR-7 (o “CKR-7” o “CC-CKR-7”) [ELC] (Yoshie y col. J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 634-644); CCR-8 (o “CKR-8” o “CC-CKR-8”) [I-309] (Napolitano y col. J. Immunol. 1996, 157, 2759-2763); CCR-10 (o “CKR-10” o “CC-CKR-10”) [MCP-1, MCP-3] (Bonini y col., DNA and Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256); y CCR-11 [MCP-1, MCP-2 y MCP-4] (Schweickert y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 90550).
Además de los receptores de quimiocinas de mamíferos, se ha mostrado que los citomegalovirus, los herpesvirus y los poxvirus de mamíferos expresan en células infectadas proteínas con las propiedades de unión de receptores de quimiocinas (revisado en: Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 1997, 8, 741-748). Las quimiocinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden producir la rápida movilización del calcio mediante estos receptores viralmente codificados. La expresión de receptores puede ser permisiva para la infección permitiendo la subversión de la supervisión y la respuesta normal del sistema inmunitario a la infección. Adicionalmente, los receptores de quimiocinas humanos, tales como CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8, pueden actuar de correceptores para la infección de células de mamíferos por microbios como con, por ejemplo, los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Las quimiocinas y sus receptores relacionados participan como importantes mediadores de trastornos y enfermedades inflamatorios, infecciosos e inmunoreguladores que incluyen asma y enfermedades alérgicas, además de patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y aterosclerosis (revisado en: P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi y col., Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders y Tarby, Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack y Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174). Por ejemplo, la quimiocina quimioatrayente-1 de monocitos (MCP-1) y su receptor el receptor 2 de quimiocinas CC (CCR-2) desempeñan una función fundamental en la atracción de leucocitos a sitios de inflamación y posteriormente en la activación de estas células. Cuando la quimiocina MCP-1 se une a CCR-2, induce un rápido aumento en la
concentración de calcio intracelular, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación celular y la promoción de la migración de leucocitos. La demonstración de la importancia de la interacción MCP1/CCR-2 se ha proporcionado por experimentos con ratones genéticamente modificados. Los ratones MCP-1 -/- tenían números normales de leucocitos y macrófagos, pero no pudieron reclutar monocitos a sitios de inflamación después de varios tipos diferentes de exposición inmunitaria (Bao Lu y col., J. Exp. Med. 1998, 187, 601). Asimismo, los ratones de CCR-2 -/ no pudieron reclutar monocitos ni producir interferón-γ cuando se expusieron a diversos agentes exógenos; además, los leucocitos de ratones que carecen de CCR-2 no migraron en respuesta a MCP-1 (Landin Boring y col., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2552), demostrándose así la especificidad de la interacción MCP-1/CCR-2. Otros dos grupos han informado independientemente de resultados equivalentes con diferentes cepas de ratones CCR-2 -/- (William A. Kuziel y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 12053, y Takao Kurihara y col., J. Exp. Med. 1997, 186, 1757). La viabilidad y la salud generalmente normal de los animales MCP-1 -/- y CCR-2 -/- es notable porque la interrupción de la interacción MCP-1/CCR-2 no induce crisis fisiológica. Considerados juntos, estos datos llevan a la conclusión de que las moléculas que bloquean las acciones de MCP-1 serían útiles en el tratamiento de varios trastornos inflamatorios y autoinmunitarios. Esta hipótesis se ha validado ahora en varios modelos de enfermedad en animales diferentes, como se describe más adelante.
Se sabe que la MCP-1 está regulada por incremento en pacientes con artritis reumatoide (Alisa Koch y col., J. Clin. Invest. 1992, 90, 772 - 779). Además, varios estudios han demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de artritis reumatoide. Recientemente se mostró que una vacuna de ADN que codificaba MCP-1 mejoraba la poliartritis crónica inducida por adyuvantes en ratas (Sawsan Youssef y col., J. Clin. Invest. 2000, 106, 361). Asimismo, los síntomas de enfermedades inflamatorias podrían controlarse mediante la administración directa de anticuerpos para MCP-1 a ratas con artritis inducida por colágeno (Hiroomi Ogata y col., J. Patol. 1997, 182, 106), o artritis inducida por la pared de células estreptocócicas (Ralph C. Schimmer y col., J. Immunol. 1998, 160, 1466). Quizás más significativo, se mostró que un antagonista de péptido de MCP-1, MCP-1(9-76) prevenía tanto la aparición de la enfermedad como reducía los síntomas de enfermedad (dependiendo del tiempo de administración) en el modelo de ratón MRL-lpr de artritis (Jiang-Hong Gong y col., J. Exp. Med. 1997, 186, 131).
Se sabe que la MCP-1 está regulada por incremento en lesiones ateroscleróticas, y se ha mostrado que los niveles en circulación de MCP-1 se reducen mediante el tratamiento con agentes terapéuticos, desempeña una función en la progresión de la enfermedad (Abdolreza Rezaie-Majd y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 1194 - 1199). Cuatro estudios clave han demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP1/CCR2 en el tratamiento de aterosclerosis. Por ejemplo, cuando ratones MCP-1 -/- se aparearon con ratones deficientes en receptores de LDL, se observó una reducción del 83% en la deposición de lípido aórtico (Long Gu y col., Mol. Cell 1998, 2, 275). Similarmente, cuando la MCP-1 se amputó genéticamente de ratones que ya sobreexpresaban apolipoproteína B humana, los ratones resultantes se protegieron de la formación de lesión aterosclerótica respecto a los ratones de control MCP-1 +/+ apoB (Jennifa Gosling y col., J. Clin. Invest. 1999, 103, 773). Asimismo, cuando los ratones de CCR-2 -/ se cruzaron con ratones apolipoproteína E -/-, se observó una disminución significativa en la incidencia de lesiones ateroscleróticas (Landin Boring y col., Nature 1998, 394, 894). Finalmente, cuando a los ratones apolipoproteína E -/- se les administra un gen que codifica un antagonista de péptido de CCR2, entonces el tamaño de la lesión disminuye y aumenta la estabilidad de placas (W. Ni y col., Circulation 2001, 103, 2096 - 2101).
Se sabe que la MCP-1 está regulada por incremento en esclerosis múltiple humana y se ha mostrado que la terapia eficaz con interferón b-1b reduce la expresión de MCP-1 en células mononucleares de la sangre periférica sugiriendo que la MCP-1 desempeña una función en la progresión de enfermedad (Carla Iarlori y col., J. Neuroimmunol. 2002, 123, 170 - 179). Otros estudios han demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR-2 en el tratamiento de esclerosis múltiple; todos estos estudios se han demostrado en encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), el modelo animal convencional para esclerosis múltiple. La administración de anticuerpos para MCP-1 a animales con EAE disminuyó significativamente la recaída de la enfermedad (K. J. Kennedy y col., J. Neuroimmunol. 1998, 92, 98). Además, dos informes recientes han mostrado ahora que los ratones CCR-2 -/- son resistentes a EAE (Brian T. Fife y col., J. Exp. Med. 2000, 192, 899; Leonid Izikson y col., J. Exp. Med. 2000, 192, 1075).
Se sabe que la MCP-1 está regulada por incremento en pacientes que desarrollan el síndrome de bronquiolitis obliterante después del trasplante de pulmón (Martine Reynaud-Gaubert y col., J. de Heart and Lung Transplant. 2002, 21, 721 - 730; John Belperio y col., J. Clin. Invest. 2001, 108, 547 - 556). En un modelo murino de síndrome de bronquiolitis obliterante, la administración de un anticuerpo para MCP-1 condujo a la atenuación de la obstrucción de las vías respiratorias; asimismo, ratones CCR2 -/- fueron resistentes a la obstrucción de las vías respiratorias en este mismo modelo (John Belperio y col., J. Clin. Invest. 2001, 108, 547 - 556). Estos datos sugieren que el antagonismo de MCP-1/CCR2 puede ser beneficioso en el tratamiento de rechazo de órganos tras trasplante.
Otros estudios han demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de asma. El secuestro de MCP-1 con un anticuerpo neutralizante en ratones expuestos a ovoalbúmina produjo una disminución marcada en la hiperreactividad e inflamación bronquiales (Jose-Angel Gonzalo y col., J.
Exp. Med. 1998, 188, 157). Demostró ser posible reducir la inflamación alérgica de las vías respiratorias en ratones expuestos a huevos de Schistosoma mansoni mediante la administración de anticuerpos para MCP-1 (Nicholas W. Lukacs y col., J. Immunol. 1997, 158, 4398). Coherentemente con esto, los ratones MCP-1 -/- mostraron una respuesta reducida a la exposición a huevo de Schistosoma mansoni (Bao Lu y col., J. Exp. Med. 1998, 187, 601).
Otros estudios han demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de enfermedad renal. La administración de anticuerpos para MCP-1 en un modelo murino de glomerulonefritis produjo una disminución marcada en la formación de medias lunas glomerulares y la deposición de colágeno de tipo I (Clare M. Lloyd y col., J. Exp. Med. 1997, 185, 1371). Además, ratones MCP-1 -/- con nefritis por suero nefrotóxico inducida mostraron significativamente menos lesión tubular que sus homólogos MCP-1 +/+ (Gregory H. Tesch y col., J. Clin. Invest. 1999, 103, 73).
Un estudio ha demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico. El cruce de ratones MCP-1 -/- con ratones de MRL-FAS1pr – estos últimos tienen una enfermedad autoinmunitaria mortal que es análoga al lupus eritematoso sistémico humano – produjo ratones que tenían menos enfermedad y una mayor supervivencia que los ratones MRL-FAS1pr de tipo salvaje (Gregory H. Tesch y col., J. Exp. Med. 1999, 190, 1813).
Un estudio ha demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de colitis. Los ratones CCR-2 -/- se protegieron de los efectos de la colitis inducida por dextrano-sulfato de sodio (Pietro G. Andres y col., J. Immunol. 2000, 164, 6303).
Un estudio ha demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de alveolitis. Cuando ratas con lesión pulmonar inducida por el inmunocomplejo IgA se trataron intravenosamente con anticuerpos producidos contra rata MCP-1 (JE), los síntomas de alveolitis se aliviaron parcialmente (Michael L. Jones y col., J. Immunol. 1992, 149, 2147).
Un estudio ha demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de cáncer. Cuando ratones inmunodeficientes que tenían células de carcinoma de mama humano se trataron con un anticuerpo anti-MCP-1, se observaron la inhibición de las micrometástatis de pulmón y el aumento en la supervivencia (Rosalba Salcedo y col., Sangre 2000, 96, 34 - 40).
Un estudio ha demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de reestenosis. Los ratones deficientes en CCR2 mostraron reducciones en el área de la íntima y en la relación íntima/medios (respecto a los compañeros de jaula de tipo salvaje) después de lesión de la arteria femoral (Merce Roque y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 554 - 559).
Otros estudios han proporcionado pruebas de que la MCP-1 está sobreexpresada en diversos estados de enfermedad no mencionados anteriormente. Estos informes proporcionan pruebas correlativas de que los antagonistas de MCP-1 podrían ser productos terapéuticos útiles para tales enfermedades. Dos informes describieron la sobreexpresión de MCP-1 en las células de epitelio intestinal y la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino (H. C. Reinecker y col., Gastroenterology 1995, 108, 40, y Michael C. Grimm y col., J. Leukoc. Biol. 1996, 59, 804). Dos informes describen la sobreexpresión de MCP-1 en ratas con traumatismo cerebral inducido (J. S. King y col., J. Neuroimmunol. 1994, 56, 127, y Joan W. Berman y col., J. Immunol. 1996, 156, 3017). Otro estudio ha demostrado la sobreexpresión de MCP-1 en aloinjertos cardiacos de roedores sugiriendo una función para MCP-1 en la patogénesis de arteriosclerosis de trasplante (Mary E. Russell y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 6086). Se ha observado la sobreexpresión de MCP-1 en las células endoteliales de pulmón de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (Harry N. Antoniades y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5371). Similarmente, se ha observado la sobreexpresión de MCP-1 en la piel de pacientes con psoriasis (M. Deleuran y col., J. Dermatol. Sci. 1996, 13, 228, y R. Gillitzer y col., J. Invest. Dermatol. 1993, 101, 127). Finalmente, un informe reciente ha mostrado que la MCP-1 está sobreexpresada en los cerebros y el líquido cefalorraquídeo de pacientes con demencia asociada a VIH-1 (Alfredo Garzino-Demo, documento WO 99/46991).
También debe observarse que la CCR-2 participa como correceptor para algunas cepas de VIH (B. J. Doranz y col., Cell 1996, 85, 1149). También se ha determinado que el uso de CCR-2 como un correceptor de VIH puede guardar relación con la progresión de enfermedad (Ruth I. Connor y col., J. Exp. Med. 1997, 185, 621). Este hallazgo es coherente con el reciente hallazgo de que la presencia de un mutante de CCR-2, CCR2-64I, guarda una relación positiva con la aparición retardada de VIH en la población humana (Michael W. Smith y col., Science 1997, 277, 959). Aunque la MCP-1 no participa en estos procedimientos, puede ser que los antagonistas de MCP-1 que actúan mediante la unión a CCR-2 puedan tener efectos terapéuticos beneficiosos en el retardo de la progresión de enfermedad a SIDA en pacientes infectados por VIH.
Recientemente, varios grupos han descrito el desarrollo de antagonistas de moléculas pequeñas de MCP-1 (revisado en: Bharat K. Trivedi y col., Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191). Trabajadores de Teijen y Combichem informaron del uso de aminas cíclicas (A) como antagonistas de MCP-1 (Tatsuki Shiota y col., documento WO 99/25686; Tatsuki Shiota y col., documento WO 00/69815) y MIP-1α (Christine Tarby y Wilna Moree, documento WO 00/69820). Estos compuestos se diferencian de los de la presente invención (I) por el
requisito de la agrupación de amina cíclica central.
Trabajadores de Bristol-Myers Squibb han informado del uso de diaminas acíclicas (B) como antagonistas de MCP1 (Percy Carter y Robert Cherney, documento WO-02/50019).
Trabajadores de Bristol-Myers Squibb han informado del uso de diaminas cíclicas (C) como antagonistas de MCP-1 (Robert Cherney, documento WO-02/060859).
Trabajadores de Pfizer han informado del uso de diaminas bicíclicas (D) como antagonistas de MCP-1 (Roberto 10 Colon-Cruz y col., documento WO-02/070523).
Varios grupos distintos también han descrito el desarrollo de antagonistas de moléculas pequeñas de la interacción MCP-1/CCR-2. Hasta la fecha, las indolopiperidinas (Ian T. Forbes y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1803), las espiropiperidinas (Tara Mirzadegan y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 25562), las aminas cuaternarias (Masanori 15 Baba y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 5698), los indoles sustituidos en 2 (Alan Faull y Jason Kettle, documento WO 00/46196; Andrew John Barker y col., documento WO 99/07351; Andrew John Barker y col., documento WO 99/07678), los derivados de pirazolona (Janak Khimchand Padia y col., patente de EE.UU. 6.011.052, 2000), los bencimidazoles sustituidos en 2 (David Thomas Connor y col., documento WO 98/06703), las N,N-dialquilhomopiperazinas (T. Shiota y col., documento WO 97/44329), los pirroles bicíclicos (Andrew J. Barker y 20 col., documento WO 99/40913 y Andrew J. Barker y col., documento WO 99/40914) y las 5-arilpentadienamidas (K.
G. Carson y col., Cambridge Health Tech Institute Chemokine Symposium, McLean, VA, USA, 1999) se han informado todas como antagonistas de MCP-1.
Los anteriores compuestos de referencia se diferencian fácilmente estructuralmente a partir de la presente invención en virtud de diferencias sustanciales en la funcionalidad terminal, la funcionalidad de unión o la
25 funcionalidad del núcleo. La técnica anterior no desvela ni sugiere la combinación única de fragmentos estructurales que se encarna en los novedosos compuestos descritos en este documento. Además, la técnica anterior no desvela ni sugiere que los compuestos de la presente invención sean antagonistas de MCP-1.
Debe observarse que la CCR-2 también es el receptor para las quimiocinas MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5 (Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445). Debido a que los nuevos compuestos de fórmula (I) descritos en este documento antagonizan la MCP-1 mediante la unión al receptor de CCR-2, puede ser que estos compuestos de fórmula (I) también sean antagonistas eficaces de las acciones de MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5 que están mediadas por CCR-2. Por consiguiente, cuando en este documento se hace referencia a “antagonismo de MCP-1,”
5 debe asumirse que esto es equivalente a “antagonismo de la estimulación de quimiocinas de CCR2-2.”
Resumen de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona intermediarios descritos mediante la fórmula II, que son útiles en la síntesis de antagonistas o agonistas/antagonistas parciales de la actividad de receptores de MCP-1,descritos mediante la fórmula I.
10 Descripción detallada de realizaciones de la presente invención
De este modo, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula II
en la que W se selecciona de H, I y Br; y 15 Pg, en cada aparición, se selecciona independientemente de un grupo protector de amina, como se define en la reivindicación 1. Los compuestos de fórmula (II) son útiles como intermediarios en la síntesis de ciertos compuestos de fórmula (I):
20 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
el anillo B es un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en el que el grupo cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado; o un heterociclo de 3 a 7 átomos, en el que el heterociclo está saturado o parcialmente insaturado, conteniendo el heterociclo un heteroátomo seleccionado de –O, -S, -S(=O)-, S(=O)2-, y –N(R4)-, conteniendo el heterociclo opcionalmente -C(O)-; estando sustituido el anillo B con
25 O-2 R5;
X se selecciona de O o S;
Z se selecciona de un enlace, -NR8C(O)-, -NR8C(S)-, -NR8C(O)NH-, -NR8C(S)NH-, -NR8SO2-, -NR8SO2NH-, -C(O)NR8-, -OC(O)NR8-, -NR8C(O)O-, -(CR15R15)l-, -CR14=CR14, -CR15R15C(O)-, C(O)CR15R15-, CR15R15C(=N-OR16)-, -O-CR14R14-, -CR14R14-O-, -O-, -NR9-, -NR9-CR14R14-, -CR14R14
30 NR9-, -S(O)p-, -S(O)p- CR14R14-, -CR14R14-S(O)p- y -S(O)p-NR9-;
en la que ni Z ni R13 están conectados a un átomo de carbono marcado (b);
el enlace (a) es un enlace sencillo o doble;
alternativamente, cuando n es igual a 2, dos átomos marcados (b) pueden unirse por un doble enlace;
E se selecciona de -S(O)pCHRe-, -CHReNRe-, -C(O)-NRe-, -NReC(O)NRe-, -SO2-NRe- y -NReSO2NRe-;
Re se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3;
R1 se selecciona de un grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R6 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que 5 contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R6;
R2 se selecciona de un grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R7 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R7;
R4 se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C3-8, alquinilo, (CRR)tOH, (CRR)tSH, (CRR)tOR4d, (CRR)tSR4d, (CRR)tNR4aR4a, (CRR)qC(O)OH, (CRR)rC(O)R4b, (CRR)rC(O)NR4aR4a, (CRR)tOC(O)NR4aR4a
10 (CRR)tNR4aC(O)R4d, (CRR)tNR4aC(O)OR4b, (CRR)rC(O)OR4d, (CRR)tOC(O)R4b, (CRR)rS(O)pR4b, (CRR)rS(O)2NR4aR4a, (CRR)tNR4aS(O)2R4aS(O)2R4b, haloalquilo C1-6, un residuo (CHR)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R4e; y un sistema (CRR)r-heterocíclico de 4-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R4e;
R4a
, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R4c, alquilo C2-6
15 sustituido con 0-3 R4e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-3 R4e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-3 R4e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-4 R4e; y un sistema (CRR)r-heterocíclico de 4-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R4e;
R4b
, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R4e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-3 R4e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-3 R4e y un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-2 R4e; y un 20 sistema (CRR)r-heterocíclico de 4-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S
sustituido con 0-2 R4e;
R4c
, se selecciona independientemente de –C(O)R4b, -C(O)OR4d, -C(O)NR4fR4f, y (CH2)r-fenilo;
R4d
, en cada aparición, se selecciona de metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R4e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-3 R4e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-3 R4e y un residuo carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R4e;
R4e
25 , en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR4fR4f, -C(O)R4j, C(O)OR4j, C(O)NR4hR4h, -NR4hC(O)NR4hR4h, -NR4hC(O)OR4j y (CH2)r-fenilo;
R4f
, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y fenilo;
R4h
, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 y 30 (CH2)r-carbocíclico C3-10;
R4i
, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 y un residuo (CH2)rcarbocíclico C3-6;
R4j
, en cada aparición se selecciona de CF3, alquilo C1-6, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 y un residuo carbocíclico C3-10;
35 R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, =O, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CRR)rOH, (CRR)rSH, (CRR)rOR5d, (CRR)rSR5d, (CRR)rNR5aR5a, (CRR)rN(-O)R5aR5a, N3, (CRR)rC(O)OH, (CRR)rC(O)R5b, (CRR)rC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)R5b, (CRR)rOC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)OR5d, (CRR)rNR5aC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)H, (CRR)rC(O)OR5d, (CRR)rOC(O)R5b, (CRR)rS(O)pR5b, (CRR)rS(O)2NR5aR5a, (CRR)rNR5aS(O)2R5b, (CRR)rNR5aS(O)2NR5aR5a, haloalquilo C1-6, un residuo (CRR)r
40 carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R5c y un sistema (CRR)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R5c;
R5a
, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R5g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R5e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que
45 contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R5e;
R5b
, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-2 R5e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R5e;
R5c
50 , en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, (CF2)rCF3, NO2, CN, (CH2)rNR5fR5f, (CH2)rOH, (CH2)rO-alquilo C1-4, (CH2)rS-alquilo C1-4, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)R5b, (CH2)rC(O)NR5fR5f, (CH2)rOC(O)NR5fR5f, (CH2)rNR5fC(O)R5b, (CH2)rC(O)O-alquilo C1-4, (CH2)rNR5fC(O)O-alquilo C1-4, (CH2)rOC(O)R5b, (CH2)rC(=NR5f)NR5fR5f, (CH2)rS(O)pR5b, (CH2)rNHC(=NR5f)NR5fR5f, (CH2)rS(O)2NR5fR5f, (CH2)rNR5fS(O)2R5b y (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 R5e;
R5d
5 , en cada aparición, se selecciona de metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e y un residuo carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R5e;
R5e
, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR5fR5f y (CH2)r-fenilo;
R5f
, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
R5g
10 se selecciona independientemente de -C(O)R5b, -C(O)OR5d, - C(O)NR5fR5f, -CN y (CH2)r-fenilo;
R, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con R5e, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)rcicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con R5e;
R6, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR'R')rNR6aR6a, (CR'R')rOH, (CR'R')rO(CR'R')rR6d, (CR'R')rSH, (CR'R')rC(O)H, 15 (CR'R')rS(CR'R')rR6d, (CR'R')rSC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(O)OH, (CR'R')rC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rNR6aR6a, (CR'R')rC(O)NR6aR6a, (CR'R')rNR6fC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(O)O(CR'R')rR6d, (CR'R')rOC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rOC(O)NR6a(CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6aC(O)NR6a(CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6C(S)NR6a(CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6fC(O)O(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(=NR6f)NR6aR6a, (CR'R')rNHC(=NR6f)NR6fR6f, (CR'R')rS(O)p(CR'R')rR6b, (cR'R')rS(O)2NR6aR6a, (CR'R')rNR6fS(C)2NR6aR6a, (CR'R')rNR6fS(O)2(CR'R')rR6b,
20 haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 R', alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R', (CR'R')r-fenilo sustituido con 0-3 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R6e;
alternativamente, dos R6 en átomos adyacentes en R1 pueden unirse para formar un acetal cíclico;
R6a
, en cada aparición, se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R6g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R6e,
25 alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C310 sustituido con 0-5 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R6e;
R6b
, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R6e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, un residuo (CH2)r -carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 R6e y un 30 sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S
sustituido con 0-2 R6e;
R6d
, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R6e, haloalquilo C2-4, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos
35 seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R6e;
R6e
, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR6fR6f y (CH2)r-fenilo;
R6f
, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6 y fenilo;
R6g
se selecciona independientemente de -C(O)R6b, -C(O)OR6d, -C(O)NR6fR6f y (CH2)r-fenilo;
40 R7, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR'R')rNR7aR7a, (CR'R')rOH, (CR'R')rO(CR'R')rR7d, (CR'R')rSH, (CR'R')rC(O)H, (CR'R')rS(CR'R')rR7d, (CR'R')rC(O)OH, (CR'R')rC(O)(CR'R')rR7b, (CR'R')rC(O)NR7aR7a, (CR'R')rNR7fC(O)(CR'R')rR7b, (CR'R')rC(O)O(CR'R')rR7d, (CR'R')rOC(O)(CR'R')rR7b, (CR'R')rOC(O)NR7a(CR'R')rR7a, (CR'R')rNR7aC(O)NR7a(CR'R')rR7a, (CR'R')rNR7fC(O)O(CR'R')rR7d,
45 (CR'R')rC(=NR7f)NR7aR7a, (CR'R')rNHC(=NR7f)NR7fR7f, (CR'R')rS(O)p(CR'R')rR7b, (CR'R')rS(O)2NR7aR7a, (CR'R')rNR7aS(O)2NR7aR7a, (CR'R')rNR7fS(O)2(CR'R')rR7b, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 R', alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R', residuo (CR'R')r-carbocíclico C3-10 y (CR'R')r-fenilo sustituido con 0-3
R7e
;
alternativamente, dos R7 en átomos adyacentes en R2 pueden unirse para formar un acetal cíclico;
R7a
50 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R7g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R7e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, un residuo (CH2)r- carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R7e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que
contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R7e;
R7b
, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 R7e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido
5 con 0-2 R7e;
R7d
, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, metilo, CF3, haloalquilo C2-4, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R7e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R7e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R7e;
R7e
10 , en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, C(O)O-alquilo C1-5, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR7fR7f y (CH2)r-fenilo;
R7f
, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6 y fenilo;
R7g
se selecciona independientemente de -C(O)R7b-, -C(O)OR7d, -C(O)NR7fR7f y (CH2)r-fenilo;
15 R', en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con R6e, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)rcicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con R6e;
R8 se selecciona de H, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-4;
R9 se selecciona de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, -C(O)H y -C(O)-alquilo C1-4;
R10
se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-1 R10b, alternativamente, dos R10 20 forman =O;
R10b
, en cada aparición, se selecciona independientemente de -OH, -SH, -NR10cR10c, -C(O)NR10cR10c y NHC(O)R10c;
R10c
se selecciona de H, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R11
se selecciona de H, alquilo C1-4, (CHR)qOH, (CHR)qSH, (CHR)qOR11d, (CHR)qS(O)pR11d, (CHR)rC(O)R11b,
25 (CHR)rNR11aR11a, (CHR)rC(O)NR11aR11a, (CHR)rC(O)NR11aOR11d, (CHR)qNR11aC(O)R11b, (CHR)qNR11aC(O)OR11d, (CHR)qOC(O)NR11aR11a, (CHR)rC(O)OR11d, un residuo (CHR)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 R11e y un sistema (CHR)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R11e;
R11a
, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4,
30 (CH2)r-cicloalquilo C3-6, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 R11e y un sistema (CH2)rheterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 03 R11e;
R11b
, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-2 R11e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros 35 que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R11e;
R11d
, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF3, alquilo C2-4, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, un residuo carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 R11e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R11e;
R11e
, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, 40 CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, -O-alquilo C1-6, SH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR11fR11f y (CH2)r-fenilo;
R11f
, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
R12
se selecciona de H, alquilo C1-4, (CHR)qOH, (CHR)qSH, (CHR)qOR12d, (CHR)qS(O)pR12d, (CHR)rC(O)R12b, (CHR)rNR12aR12a, (CHR)rC(O)NR12aR12a, (CHR)rC(O)NR12aOR12d, (CHR)qR12aC(O)R12b,
45 (CHR)qNR12aC(O)OR12d, (CHR)qOC(O)NR12aR12a, (CHR)rC(O)OR12d, un residuo (CHR)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 R12e y un sistema (CHR)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R12e;
R12a
, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 R12e y un sistema (CH2)r50 heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0
3 R12e; R12b
, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-2 R12e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R12e;
R12d
5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF3, alquilo C2-4, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, un residuo carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 R12e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R12e;
R12e
, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, -O-alquilo C3-6, SH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR12fR12f y 10 (CH2)r-fenilo;
R12f
, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; R13
, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-1 R13b, -OH, -NH2, F, Cl, Br, I, -OR13a, -N(R13a)2 y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 R13b;
R13a
se selecciona de H, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R13b
15 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -OH, -SH, -NR13cR13c, -C(O)NR13cR13c y NHC(O)R13c;
R13c
se selecciona de H, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R14
, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; alternativamente, dos R14, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un anillo 20 carbocíclico C3-6; R15
, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, OH, NH2, -O-alquilo C1-4, NR15aR15a, C(O)NR15aR15a, NR15aC(O)R15b, NR15aC(O)OR15d, OC(O)NR15aR15a y (CHR)rC(O)OR15d;
alternativamente, dos R15, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C3-6;
R15a
25 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; R15b
, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alquenilo C3-6 y alquinilo C3-6; R15d
, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alquenilo C3-6 y alquinilo C3-6; R16
se selecciona de alquilo C1-4; l se selecciona de 1, 2 y 3;
30 n se selecciona de 0, 1, 2 y 3; m se selecciona de 0 y 1; p, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2; q, en cada aparición, se selecciona independientemente de 1, 2, 3 y 4; r, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4;
35 t, en cada aparición, se selecciona independientemente de 2, 3 y 4; s se selecciona de 0 y 1. Compuestos preferentes de fórmula (II), que son útiles como intermediarios en la preparación de compuestos de
fórmula (I), son aquellos
40 5
en los que 10 W es H o I; Compuestos de fórmula (II),
en los que W es H o I; pueden ser preparados por un procedimiento que comprende convertir un compuesto de fórmula (IV)
en un compuesto de fórmula (II) usando un electrófilo y base. Un compuesto de fórmula (III),
en la que X, Z, R2, R13 y n son como se describen anteriormente, pueden ser preparados por un procedimiento que 20 comprende convertir un compuesto de fórmula (IV)
en un compuesto de fórmula (II) usando un electrófilo y base.
Compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados por un procedimiento que comprende convertir un compuesto de fórmula (IV)
en un compuesto de fórmula (II) usando un electrófilo y base
Preferiblemente, el procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) comprende convertir un compuesto de fórmula (IV)
en un compuesto de fórmula (II) usando un electrófilo y base, siendo la base butil-litio y el electrófilo es yodo
Compuestos preferentes de fórmula (II) son aquellos en los que W se selecciona de H, I y Br; y 15 Pg, en cada aparición, se selecciona independientemente de benciloxicarbonilo (Cbz) y terc-butiloxicarbonilo (Boc).
Los compuestos de fórmula (II) son particularmente útiles en un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (Ia),
o sal o estereoisómero del mismo; en la que
E se selecciona de -S(O)pCHRe-, -CHReNRe-, -C(O)-NRe-, -NReC(O)NRe-, -SO2-NRe- y -NReSO2NRe-;
Re se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3;
X se selecciona de O o S;
15 Z se selecciona de un enlace, -NR8C(O)-, -NR8C(-S)-, -NR8C(O)NH-, -NR8C(S)NH-, -NR8SO2-, -NR8SO2NH-, -C(O)NR8-, -OC(O)NR8-, -NR8C(O)O-, -(CR15R15)l-, -CR14=CR14-, -CR15R15C(O)-, -C(O)CR15R15-, CR15R15C(=N-OR16)-, -O-CR14R14-, -CR14R14-O-, -O-, -NR9-, -NR9-CR14R14-, -CR14R14-NR9-, -S(O)p-, -S(O)p-CR14R14-, -CR14R14-S(O)p- y -S(O)p-NR9-;
en la que ni Z ni R13 están conectados a un átomo de carbono marcado (b);
20 el enlace (a) es un enlace sencillo o doble;
alternativamente, cuando n es igual a 2, dos átomos marcados (b) pueden unirse por un doble enlace;
R1 se selecciona de un grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R6 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R6;
R2 se selecciona de un grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R7 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que 25 contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R7;
R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, (CRR)rOH, (CRR)rSH, (CRR)rOR5d, (CRR)rSR5d, (CRR)rNR5aR5a, (CRR)rN(-O)R5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)R5b, (CRR)rOC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)OR5d, (CRR)rNR5aC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)H, (CRR)rOC(O)R5b, (CRR)rS(O)pR5b, (CRR)rS(O)2NR5aR5a, (CRR)rNR5aS(O)2R5b, (CRR)rNR5aS(O)2NR5aR5a, y un sistema (CRR)r-heterocíclico de
30 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R5c;
R5a
, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R5g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R5e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R5e;
R5b
35 , en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-2 R5e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R5e;
R5c
, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br,
40 I, F, (CF2)rCF3, NO2, CN, (CH2)rNR5fR5f, (CH2)rOH, (CH2)rO-alquilo C1-4, (CH2)rS-alquilo C1-4, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)R5b, (CH2)rC(O)NR5fR5f, (CH2)rOC(O)NR5fR5f, (CH2)rNR5fC(O)R5b, (CH2)rC(O)O-alquilo C1-4, (CH2)rNR5fC(O)O-alquilo C1-4, (CH2)rOC(O)R5b, (CH2)rC(=NR5f)NR5fR5f, (CH2)rS(O)pR5b; (CH2)rNHC(=NR5f)NR5fR5f, (CH2)rS(O)2NR5fR5f, (CH2)rNR5fS(O)2R5b y (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 R5e;
R5d
, en cada aparición, se selecciona de metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R5e, alquenilo C3-8 sustituido 45 con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e y un residuo carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R5e,
R5e
, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR5fR5f y (CH2)r-fenilo;
R5f
, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
R5g
se selecciona independientemente de -C(O)R5b, -C(O)OR5d, -C(O)NR5fR5f, -CN y (CH2)r-fenilo;
5 R, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con R5e, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)rcicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con R5e;
R6, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR'R')rNR6aR6a, (CR'R')rOH, (CR'R')rO(CR'R')rR6d, (CR'R')rSH, (CR'R')rC(O)H, (CR'R')rS(CR'R')rR6d, (CR'R')rSC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(O)OH, (CR'R')rC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rNR6aR6a,
10 (CR'R')rC(O)NR6aR6a, (CR'R')rNR6fC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(O)O(CR'R')rR6d, (CR'R')rOC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rOC(O)NR6a(CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6aC(O)NR6a(CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6aC(S)NR6a(CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6fC(O)O(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(=NR6f)NR6aR6a, (CR'R')rNHC(=NR6f)NR6fR6f, (CR'R')rS(O)p(CR'R')rR6b, (CR'R')rS(O)2NR6aR6a, (CR'R')rNR6fS(O)2NR6aR6a, (CR'R')rNR6fS(O)2(CR'R')rR6b, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 R', alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R', (CR'R')r-fenilo
15 sustituido con 0-3 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R6e;
alternativamente, dos R6 en átomos adyacentes en R1 pueden unirse para formar un acetal cíclico;
R6a
, en cada aparición, se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R6g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R6e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C320 10 sustituido con 0-5 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R6e;
R6b
, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R6e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, un residuo (CH2)-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S
25 sustituido con 0-2 R6e;
R6d
, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R6e, haloalquilo C2-4, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R6e;
R6e
30 , en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR6fR6f y (CH2)r-fenilo;
R6f
, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6 y fenilo;
R6g
se selecciona independientemente de -C(O)R6b, -C(O)OR6d, -C(O)NR6fR6f y (CH2)r-fenilo;
R7, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br,
35 I, F, NO2, CN, (CR'R')rNR7aR7a, (CR'R')rOH, (CR'R')rO(CR'R')rR7d, (CR'R')rSH, (CR'R')rC(O)H, (CR'R')rS(CR'R')rR7d, (CR'R')rC(O)OH, (CR'R')rC(O)(CR'R')rR7b, (CR'R')rC(O)NR7aR7a, (CR'R')rNR7fC(O)(CR'R')rR7b, (CR'R')rC(O)O(CR'R')rR7d, (CR'R')rOC(O)(CR'R')rR7b, (CR'R')rOC(O)NR7a(CR'R')rR7a, (CR'R')rNR7aC(O)NR7a(CR'R')rR7a, (CR'R')rNR7fC(O)O(CR'R')rR7d, (CR'R')rC(=NR7f)NR7aR7a, (CR'R')rNHC(=NR7f)NR7fR7f, (CR'R')rS(O)p(CR'R')rR7b, (CR'R')rS(O)2NR7aR7a,
40 (CR'R')rNR7aS(O)2NR7aR7a, (CR'R')rNR7fS(O)2(CR'R')rR7b, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 R', alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R', residuo (CR'R')r-carbocíclico C3-10 y (CR'R')r-fenilo sustituido con 0-3
R7e
;
alternativamente, dos R7 en átomos adyacentes en R2 pueden unirse para formar un acetal cíclico;
R7a
, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R7g, alquilo C2-6
45 sustituido con 0-2 R7e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R7e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R7e;
R7b
, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, un residuo (CH2)-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 R7e y un sistema 50 (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido
con 0-2 R7e;
R7d
, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, metilo, CF3, haloalquilo C2-4, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R7e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R7e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R7e;
R7e
, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, F, 5 Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, C(O)O-alquilo C1-5, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR7fR7f y (CH2)r-fenilo;
R7f
, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6 y fenilo; R7g
se selecciona independientemente de -C(O)R7b, -C(O)OR7d, -C(O)NR7fR7f y (CH2)r-fenilo; R', en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con R6e, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r
10 cicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con R6e; R8 se selecciona de H, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-4; R9 se selecciona de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, -C(O)H y -C(O)-alquilo C1-4;
R10
se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-1 R10b, alternativamente, dos R10 forman =O;
R10b
15 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -OH, -SH, -NR10cR10c, -C(O)NR10cR10c y NHC(O)R10c;
R10c
se selecciona de H, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R14
, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; alternativamente, dos R14, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se juntan para formar un anillo 20 carbocíclico C3-6; R15
, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, OH, NH2, -O-alquilo C1-4, NR15aR15a, C(O)NR15aR15a, NR15aC(O)R15b, NR15aC(O)OR15d, OC(O)NR15aR15a y (CHR)rC(O)OR15d;
alternativamente, dos R15, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C3-6;
R15a
25 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; R15b
, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alquenilo C3-6 y alquinilo C3-6; R15d
, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alquenilo C3-6 y alquinilo C3-6; R16
se selecciona de alquilo C1-4; l se selecciona de 1, 2 y 3;
30 n se selecciona de 0, 1, 2 y 3; p, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2; q, en cada aparición, se selecciona independientemente de 1, 2, 3 y 4; r, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; s se selecciona de 0 y 1; y
35 t, en cada aparición, se selecciona independientemente de 2, 3 y 4; comprendiendo los pasos hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV,
con un electrófilo y base dando un compuesto de fórmula II;
en la que W se selecciona de H, I y Br; Pg, en cada aparición, se selecciona independientemente de un grupo protector de amina; hacer reaccionar un compuesto de fórmula II dando el compuesto de fórmula (Ia). Compuestos de fórmula (II)
pueden ser preparados por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
15 con un electrófilo y una base, en la que W se selecciona de I y Br; Pg, en cada aparición, se selecciona independientemente de un grupo protector de amina como se define en la
reivindicación 1. 20 Preferiblemente el electrófilo se selecciona de yodo, bromo, N-bromosuccimida y N-yodosuccinimida; y la base se
selecciona de n-butil-litio, diisopropilamida de litio (LDA), hidruro de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, bis(trimetilsilil)-amida de sodio y Li-Al(O-tButil)4. Compuestos de fórmula (IIa)
25 pueden ser preparados por un procedimiento que comprende la reducción de un compuesto de fórmula (II) con un 5
agente reductor;
en la que W se selecciona de I y Br y
Pg, en cada aparición, se selecciona independientemente de un grupo protector de amina, como se define en la reivindicación 1.
Preferiblemente el agente reductor se selecciona de tris-(trimetilsilil)silano, metal de cinc, hidruro de tributilestaño y AIBN.
Definiciones
Los compuestos descritos en este documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Es muy conocido en la técnica cómo para preparar formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, también pueden estar presentes en los compuestos descritos en este documento, y todos los isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se desean todas las formas quirales, diaestereoméricas, racémicas y todas las formas geométricas de isómeros de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o la forma isomérica.
Se contempla que los procedimientos de la presente invención van a llevarse a la práctica en al menos una escala de multigramos, escala de kilogramos, escala de multikilogramos o escala industrial. La escala de multigramos, como se usa en este documento, es preferentemente la escala en la que al menos un material de partida está presente en 10 gramos o más, más preferentemente al menos 50 gramos o más, incluso más preferentemente al menos 100 gramos o más. Una escala de kilogramos, como se usa en este documento, pretende significar la escala en la que se usa más de un kilogramo de al menos un material de partida. La escala industrial como se usa en este documento pretende significar una escala que es distinta de una escala de laboratorio y que es suficiente proporcionar suficiente producto para tanto pruebas clínicas como distribución a los consumidores.
Los disolventes de éter adecuados incluyen dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter dietílico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, éter dietílico de dietilenglicol, éter dimetílico de trietilenglicol o éter t-butilmetílico. Los disolventes de hidrocarburo adecuados incluyen benceno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenceno, m-, o-, o p-xileno, octano, indano, nonano o naftaleno.
Como se usa en este documento, el término “grupo protector de amina” (o “protector de N”) se refiere a cualquier grupo conocido en la técnica de la síntesis orgánica para la protección de grupos amina. Como se usa en este documento, el término “reactivo de grupo protector de amina” se refiere a cualquier reactivo conocido en la técnica de la síntesis orgánica para la protección de grupos amina que puede hacerse reaccionar con una amina proporcionando una amina protegida con un grupo protector de amina. El “grupo protector de amina” debe ser compatible con otras condiciones de reacción. Tales grupos protectores de amina incluyen los enumerados en Greene y Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons, Nueva York (1991) y “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981). Ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: 1) tipos de acilo tales como formilo, trifluoroacetilo y p-toluenosulfonilo; 2) tipos de carbamato aromático tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)1-metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); 3) tipos de carbamato alifático tales como tercbutiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo; y 4) tipos de carbamato de alquilo cíclico tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo.
Los grupos protectores de amina pueden incluir los siguientes: 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10tetrahidrotioxantil)]metiloxicarbonilo; 2-trimetilsililetiloxicarbonilo; 2-feniletiloxicarbonilo; 1,1-dimetil-2,2dibromoetiloxicarbonilo; 1-metil-1-(4-bifenilil)etiloxicarbonilo; benciloxicarbonilo; p-nitrobenciloxicarbonilo; 2-(ptoluenosulfonil)etiloxicarbonilo; m-cloro-p-aciloxibenciloxicarbonilo; 5-benzoisoxazolilmetiloxicarbonilo; p
(dihidroxiboril)benciloxicarbonilo; m-nitrofeniloxicarbonilo; o-nitrobenciloxicarbonilo; 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo; 3,4-dimetoxi-6-nitrobenciloxicarbonilo; N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo; t-amiloxicarbonilo; pdeciloxibenciloxicarbonilo; diisopropilmetiloxicarbonilo; 2,2-dimetoxicarbonilviniloxicarbonilo; di(2piridil)metiloxicarbonilo; o 2-furanilmetiloxicarbonilo.
Un agente reductor selectivo adecuado es un reactivo o combinación de reactivos que reducirá selectivamente el grupo W en el compuesto de fórmula (II) a un hidrógeno sin alterar el carácter de los otros sustituyentes. Los agentes reductores selectivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, tris-(trimetilsilil)silano, metal de cinc, hidruro de tributilestaño y versiones catalíticas, véase Gregory Fu, Org. Syn. (2002), 78, 239-248, y AIBN (2,2'azobisisobutironitrilo).
Un enantiómero de un compuesto de fórmula I puede mostrar una actividad superior en comparación con el otro. Por tanto, todas las estereoquímicas se consideran que son una parte de la presente invención. Cuando se requiera, la separación del material racémico puede lograrse mediante HPLC usando una columna quiral o mediante una resolución usando una agente de resolución tal como cloruro canfónico como en Steven D. Young y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 2602-2605.
El término “sustituido”, como se usa en este documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo o anillo designado están sustituidos con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo o átomo de anillo designado y que la sustitución produzca un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo.
Cuando cualquier variable (por ejemplo R10) se produce más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R10, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R10 y R10 en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R10. Por tanto, las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo son permisibles si tales combinaciones producen compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cual tal sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse mediante un átomo cualquiera en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo son permisibles si tales combinaciones producen compuestos estables.
Como se usa en este documento, “alquilo C1-8” pretende incluir grupos alifáticos de hidrocarburo saturado tanto ramificados como de cadena lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, cuyos ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Alquilo C1-8, pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 y C8. “Alquenilo” pretende incluir cadenas de hidrocarburo de o una configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden producirse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo, propenilo. “Alquinilo” pretende incluir cadenas de hidrocarburo de o una configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces triples carbono-carbono insaturados que pueden producirse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo, propinilo. “Cicloalquilo C3-6” pretende incluir grupos de anillo saturados que tienen el número especificado de átomos de carbono en el anillo que incluyen sistemas de anillo mono, bi o policíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo en el caso de cicloalquilo C7. Cicloalquilo C3-6 pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5 y C6
“Halo” o “halógeno” como se usa en este documento se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo; y “haloalquilo” pretende incluir grupos alifáticos de hidrocarburo saturado tanto ramificado como de cadena lineal, por ejemplo CF3, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos (por ejemplo -CvFw en la que v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)).
Como se usa en este documento, el término “cetal cíclico de 5-6 miembros” pretende significar 1,3-dioxolano 2,2disustituido o 1,3-dioxano 2,2-disustituido y sus derivados.
Como se usa en este documento, “carbociclo” o “residuo carbocíclico” pretende significar cualquier residuo estable monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado o aromático. Ejemplos de tales carbociclos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo; [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralina).
Como se usa en este documento, el término “heterociclo” o “sistema heterocíclico” pretende significar un anillo heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que está constituido por átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que está constituido por N, NH, O y S y que incluye
cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo lateral en cualquier heteroátomo o átomo de carbono dando como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en este documento pueden estar sustituidos en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se observa específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo supere 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Como se usa en este documento, el término “sistema heterocíclico aromático” o “heteroarilo” pretende significar un anillo aromático heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que está constituido por átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que está constituido por N, O y S y es de naturaleza aromática.
Ejemplos de heterociclos incluyen, 1H-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 1H-indolilo, 4piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, β-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. En otro aspecto de la invención, los heterociclos incluyen, piridinilo, tiofenilo, furanilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotiafenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pirrazolilo, 1,2,4triazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo y pirimidinilo. También están incluidos anillos condensados y espirocompuestos que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Ejemplos de heteroarilos son 1H-indazol, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, indolilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, β-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. En otro aspecto de la invención, ejemplos de heteroarilo son indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazolilo.
Como se usa en este documento, el término “acetal cíclico” o el término cuando dos variables “se juntan para formar un acetal cíclico” pretende significar el sustituyente -O-CH2-O-.
Síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en varias rutas muy conocidas para un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los procedimientos descritos a continuación, junto con procedimientos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica de síntesis, o variaciones de los mismos como se aprecia por aquellos expertos en la materia. Los procedimientos preferidos incluyen aquellos descritos más adelante.
Los compuestos novedosos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y los materiales empleados y
son adecuados para las transformaciones que se efectúan. Por tanto, en la descripción de los procedimientos de síntesis descritos más adelante debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, que incluyen la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de tratamiento final, se eligen para que sean las condiciones habituales para esa reacción, que deben ser 5 fácilmente reconocidas por un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán rápidamente evidentes para un experto en la materia y entonces deben usarse procedimientos alternativos. Esto requerirá algunas veces un juicio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema
10 de procedimiento particular respecto a otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración importante en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección acertada del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una recopilación fidedigna que describe las muchas alternativas para el médico cualificado es Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999).
15 Una serie de compuestos de fórmula 4 puede sintetizarse como se muestra en el Esquema 1. Están disponibles muchas aminas cíclicas 1 (Cherney, R. J. documentos PCT 02/060859 y PCT 03/075853; y en la solicitud de patente de EE.UU. nº 60/362.604 presentada el 8 de marzo de 2002) y pueden acoplarse a un ácido 2. La amida 3 resultante puede ciclarse (Freidinger y col. J. Org. Chem. 1982, 47, 104) mediante el tioéter activado dando la lactama 4 deseada.
20 Esquema 1
Una serie de compuestos de fórmula 7 puede sintetizarse como se muestra en el Esquema 2. La amina cíclica 1 puede acoplarse a un carboxilato apropiado proporcionando la amida 5. Este material puede ciclarse en condiciones de Mitsunobu proporcionando la β-lactama 6 (Townsend y col. J. Amer. Chem. Soc. 1990, 112, 760). El
25 grupo protector puede eliminarse y puede instalarse un grupo apropiado (mediante acoplamiento u otra metodología) para liberar el objetivo 7 deseado.
Esquema 2
Una serie de compuestos de fórmula 10 puede sintetizarse mediante los procedimientos mostrados en el Esquema
3. La amina 1 puede acoplarse a un carboxilato 8 apropiado. La amida 9 resultante puede ciclarse mediante el aldehído proporcionando el objetivo 10.
Esquema 3
También puede sintetizarse una serie de compuestos de fórmula 4 como se muestra en el Esquema 4. La amina 1 puede convertirse en 12 mediante una aminación reductora. La amina secundaria 12 puede ciclarse bajo con una 10 variedad de condiciones dando el objetivo 4.
Esquema 4
Una serie de compuestos de fórmula 16 puede sintetizarse como se muestra en el Esquema 5. La amina 1 puede convertirse en 14 mediante una reacción de Michael. El tratamiento de 14 con un fosfonato y base proporciona 15. Este material puede ciclarse mediante el carboxilato dando 16.
Esquema 5
Una serie de compuestos de fórmula 21 puede sintetizarse como se muestra en el Esquema 6. El tioéster 17 apropiado puede convertirse en el aldehído 18. La aminación reductora de 1 con 18 da la amina secundaria 19. Este material puede ciclarse mediante el carboxilato dando 20. El grupo protector puede eliminarse y un grupo R2 apropiado puede acoplarse proporcionando el objetivo 21.
Esquema 6
Los compuestos que contienen un ligador de succinimida pueden sintetizarse mediante los procedimientos mostrados en el Esquema 9. La amina 1 se acopla a un derivado de ácido aspártico protegido dando la succinimida 47 que puede desprotegerse y acoplarse a un ácido carboxílico mediante los medios usuales familiares para un experto en la materia dando los compuestos de esta invención, 48.
Esquema 9
Se han descrito muchos anillos de núcleo 1 (véase Cherney, documento PTC WO/03075853 y otros anteriormente). Otros pueden sintetizarse a partir de aperturas de anhídridos o los aminoésteres (52) o ésteres de ácido (51) 5 correspondientes como se muestra en el Esquema 10. Como se describe (véase Bolm y col. J. Org. Chem. 2000, 65, 6984), el anhídrido 50 puede abrirse dando el éster de ácido 51. Una reacción de Curtius, u otra transposición, en el carboxilato de 51 puede proporcionar el carbamato 52. La hidrólisis del éster da el ácido 53 que puede convertirse en la amida primaria 54. Esta amida primaria 54 puede convertirse en una etapa en el bicíclico 57 (mediante el producto intermedio 55) o transformarse en una etapa diferenciada en carbamato de acilo 55 y ciclarse 10 usando muchos electrófilos y bases diferentes (véase Taguchi y col. J. Org. Chem. 1997, 62, 7330) dando el bicíclico 57. El carboxilato 53 también puede someterse a ciclados dando la lactona 56. Estos compuestos (56, 57, 58) sirven de productos intermedios versátiles porque pueden abrirse de muchas formas dando anillos sustituidos
59. Entonces, estos anillos sustituidos 59 pueden incorporarse en los Esquemas 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 9 actuando de compuesto 1.
15 Esquema 10
Más generalmente, los compuestos 55-58 pueden prepararse como se describe en el Esquema 10a. Los compuestos de fórmula (IV), en la que un grupo protector de amina es como se describe anteriormente, se convierten en compuestos de fórmula (II) mediante un electrófilo y base en un disolvente adecuado.
Esquema 10a
Los disolventes adecuados para la reacción son generalmente los disolventes de éter o disolventes de hidrocarburo no reactivos que se describen anteriormente, o mezclas de los mismos. En particular, los disolventes se 5 seleccionan de THF, tolueno y mezclas de los mismos. También puede usarse disolventes no reactivos adicionales tales como otros disolventes aromáticos (por ejemplo benceno, anisol o quinolina).
Los electrófilos adecuados para la reacción incluyen yodo, bromo, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, N(fenilseleno)ftalimida y cloruro de bencenosulfenilo. Las bases adecuadas para la reacción incluyen alquil-litio tal como n-butil-litio, diisopropilamida de litio (LDA), hidruro de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida
10 de potasio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, Li-Al(O-tButil)4.
La reacción puede realizarse a temperaturas de aproximadamente -22ºC a aproximadamente temperatura ambiente y alternativamente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente.
El grupo protector de amina incluye todos los definidos anteriormente y cada uno puede seleccionarse independientemente para permitir la eliminación diferencial de los grupos protectores de la amina.
15 El Esquema 11 muestra cómo compuestos similares a 59 pueden convertirse en los compuestos finales de interés. Un compuesto similar a 58 puede abrirse reductoramente dando el compuesto 59 (RX = BocHN, R' = HO, Z = H2, R2 = Cbz). El tratamiento de 59 con condiciones similares a Mitsunobu (ArSSAr y nBu3P, en la que Ar puede ser cualquiera de los sustituyentes descritos por R1 en las reivindicaciones) o condiciones de sustitución da el compuesto 60. Este puede oxidarse de varias formas dando la sulfona 61. La eliminación del carbamato de bencilo
20 da la amina primaria 62. Ésta puede incorporarse en uno de los esquemas 1-6 proporcionando 63. Entonces, el carbamato de Boc puede eliminarse y la amina primaria puede sustituirse en una variedad de formas dando el compuesto final 64 deseado.
Esquema 11
De un modo similar, el Esquema 12 muestra cómo un compuesto similar a 58 puede convertirse en un compuesto final de interés cambiando el orden del Esquema 11. El carbamato de bencilo de 58 puede eliminarse dando la amina primaria 65. Ésta puede incorporarse en uno de los Esquemas 1-6 proporcionando 66. La apertura reactiva de 66 da 67. El tratamiento de 67 con condiciones similares a Mitsunobu (ArSSAr y nBu3P) o condiciones de sustitución da el compuesto 68, que puede oxidarse al mismo compuesto 63 como anteriormente.
Esquema 12 5
Las variables descritas en los esquemas son las mismas que las descritas en las reivindicaciones.
Cuando se requiera, la separación del material racémico puede lograrse mediante HPLC usando una columna quiral o mediante una resolución usando un agente de resolución tal como cloruro canfónico como en Steven D. Young y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 2602-2605.
Otras características de la invención serán evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo que se facilitan para ilustración de la invención.
Ejemplos
Las abreviaturas usadas en los ejemplos se definen del siguiente modo: “1 x” para una vez, “2 x” para dos veces, “3 x” para tres veces, “ºC” para grados Celsius, “g” para gramo o gramos, “mg” para miligramo o miligramos, “ml” para mililitro o mililitros, “1H” para protón, “h” para hora u horas, “M” para molar, “min” para minuto o minutos, “MHz” para megahercio, “EM” para espectroscopía de masas, “RMN” para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, “ta” para temperatura ambiente, “CCF” para cromatografía en capa fina, “EtOAc” para acetato de etilo, “v/v” para relación de volumen respecto a volumen, “ac” para disoluciones acuosas. “R” y “S” son designaciones estereoquímicas familiares para aquellos expertos en la materia. Los nombres de compuestos se proporcionan por el programa ChemDraw Ultra (6.0).
Ejemplo 3 (referencia)
N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(Isopropil-metil-amino)-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-3 trifluorometil-benzamida
(3a) Se disolvió 1,4-ciclohexanodiona-monoetilencetal (25 g) en THF y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M (160 ml) en THF. Después de 30 min, se añadió gota a gota cianoformiato de etilo (15,9 ml). Después de 60 min, la disolución se vertió en EtOAc y agua que contenía hielo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera antes de secarse y concentrarse. Este bruto se filtró a través de un tapón de sílice dando el éster etílico de ácido 8-oxo-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-7-carboxílico (32,4 g). EM hallada: (M
+ H)+ = 228,9
(3b) El derivado anterior (3a) (36,5 g) se disolvió en tolueno (500 ml) antes de la adición de (S)-metilbencilamina (23 ml) y triflato de iterbio (III) (0,37 g). Esta mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. Después de enfriarse hasta ta durante la noche, el disolvente se eliminó dando un aceite dorado. Este aceite se disolvió en acetonitrilo (420 ml) antes de la adición de ácido acético (100 ml) y NaBH(OAc)3 (67,8 g). La mezcla se agitó durante 5 días a ta. El disolvente se eliminó antes de redisolverse en CH2Cl2. Después de enfriarse en un baño de hielo, se añadió NaOH 1 N (pH = 8). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster etílico de ácido 8(S)-(1(S)-fenil-etilamino)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-7(R)-carboxílico (26,2 g): RMN 1H (CDCl3, 5 ppm, 300 mHz) 1,31 (m, 6H), 1,46 (m, 1H), 1,61,84 (m, 4H), 2,1 (t, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 4,19 (q, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
(3c) El derivado anterior (3b) (16,3 g) se disolvió en Et2O (160 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (117,3 ml). Después de la adición, la disolución se agitó durante 2 h a 0ºC. La reacción se inactivó con agua (4,4 ml) y luego NaOH 1 N (17,6 ml). Los sólidos se separaron por filtración a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró dando un aceite. Este material se disolvió en MeOH (20 ml) antes de la adición de 20% de Pd(OH)2 (3 g). Esta disolución se colocó en un aparato de Parr a 50 psi (345 kPa). La disolución se mezcló durante la noche. El paladio se separó por filtración y la disolución se concentró. El aceite resultante se disolvió en THF (160 ml) y agua (20 ml) antes de la adición de trietilamina (8,8 ml). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió dicarbonato de dibencilo (18,2 g). La disolución se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. Se añadió acetato de etilo junto con salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster bencílico de ácido (7R,8S)-(7-hidroximetil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-carbámico (9,8 g). EM hallada: (M + H)+ = 322,2.
(3d) Una parte (100 mg) del derivado anterior (3c) se disolvió en THF (10 ml) antes de la adición de tri-nbutilfosfina (0,86 ml). Se añadió disulfuro de 4-bromo-fenilo (233 mg) y la disolución se agitó en un baño de aceite a 75ºC. Después de 5 h, la reacción se enfrió hasta ta y la cromatografía ultrarrápida dio éster bencílico de ácido (7R,8S)-[7-(4-bromo-fenilsulfanilmetil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-carbámico (137 mg). RMN 1H (CDCl3, 5 ppm, 300 mHz) 1,39 (t, 1H), 1,5-1,9 (m, 9H), 2,05 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,0 (dd, 1H), 3,93 (m, 4H), 4,08 (m, 1H), 4,9 (d a, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,36 (m, 7H).
(3e) Una parte (2,5 g) del derivado anterior (3d) se disolvió en CH2Cl2 (100 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición m-CPBA al 65% (3,1 g). Después de 2 h, la disolución se lavó con disolución saturada de NaHCO3, disolución de salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster bencílico de ácido (7R,8S)-[7-(4-bromo-bencenosulfonilmetil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-carbámico (2,59 g). EM hallada: (M + H)+ = 525,9.
Ejemplo 52 (referencia)
Trifluoroacetato de 1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-3-(naftalen-1ilamino)pirrolidin-2-ona
(52a) Se disolvió trifluoroacetato de (1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-bencenosulfonilmetil-ciclohexilamina (véase 37c) (2,5 g, 6,3 mmol) en DMF (15 ml) antes de la adición de reactivo BOP (3,4 g) y N-Boc-L-Met-OH (1,9 g). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió NMM (2,6 ml). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. La disolución se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con salmuera y NaHCO3 sat. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio (S)-1-((1S*,2R*,4R*)-4-azido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexilamino)-4-(metiltio)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de tercbutilo (2,8 g) como una mezcla de diaestereómeros. EM hallada: (M + H)+ = 526,2.
(52b) El derivado anterior (52a) se disolvió en MeI (30 ml). Después de agitar durante la noche a ta, la disolución se concentró y se secó. El material resultante se disolvió en DMF (30 ml) antes de la adición de Cs2CO3 (3,5 g). Después de agitar 3 h, la disolución se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (1:2 hasta 2:1 de EtOAc/hexano) del residuo resultante proporcionó el diaestereómero inferior (S)-1-((1S,2R,4R)-4-azido-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2oxopirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (600 mg). EM hallada: (M + H)+ = 478,3.
Ejemplo 61
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)-2oxopirrolidin-3-il)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
(61a) Se disolvió ácido (1S,2R)-cis-2-metoxicarbonil-ciclohex-4-eno-1-carboxílico (66,0 g, véase Bolm y col. J. Org. Chem. 2000, 65, 6984-6991) en acetona seca (815 ml) antes de la adición de trietilamina (43,4 g). Esta disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadió cloroformiato de etilo (46,7 g). La disolución resultante se agitó 1 h antes de añadirse NaN3 (35,0 g). Se eliminó el baño de enfriamiento y la reacción se calentó hasta ta durante la noche. Todo el material sólido se eliminó mediante filtración, y la disolución se concentró parcialmente. Se añadió agua lentamente y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera antes de secarse, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante (66,1 g) se disolvió en benceno (800 ml) y se calentó a un reflujo suave. Después de 4 h, la disolución se enfrió de nuevo hasta ta. Se añadieron alcohol bencílico (37,5 g) y p-TsOH (1,5 g) y la disolución se calentó de nuevo a un reflujo suave durante la noche. Después de enfriarse hasta ta, la reacción se lavó con NaHCO3 y salmuera, se secó, se filtró y se concentró dando éster metílico de ácido (1R,6S)-6-benciloxicarbonilaminociclohex-3-enocarboxílico (97,7 g). EM hallada: (M + H)+ = 290,2.
(61b) Una muestra de éster metílico de ácido (1R,6S)-6-benciloxicarbonilamino-ciclohex-3-enocarboxílico (91,4 g) se disolvió en MeOH (500 ml) antes de la adición gota a gota de NaOH (25,3 g) en agua (95 ml). Después de 3 h, la disolución se concentró parcialmente y se añadió una mezcla de Et2O/agua. La fase acuosa se separó y se acidificó (pH � 2) con HCl concentrado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera antes de secarse, se filtraron y se concentraron dando ácido (1R,6S)-6-benciloxicarbonilamino-ciclohex-3-enocarboxílico (72,7 g). EM hallada: (M + H)+ = 276,2.
(61c) Una muestra de ácido (1R,6S)-6-benciloxicarbonilamino-ciclohex-3-enocarboxílico (72 g) se disolvió en CH2Cl2 (750 ml) antes de la adición de CDI (50,9 g). Después de 2,5 h, se añadió agua y la disolución se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El material resultante se disolvió en CH2Cl2 y se burbujeó gas amoniaco a través de la disolución durante 1,5 h. Después de agitar durante la noche, la mayoría del disolvente se eliminó y se añadió Et2O. El producto precipitó como un sólido blanco y se recogió dando éster bencílico de ácido (1R,6S)-6-carbamoilciclohex-3-enil)carbámico (61,5 g). EM hallada: (M+H)+ = 275,3.
(61d) Una muestra de éster bencílico de ácido (1R,6S)-6-carbamoilciclohex-3-enil)-carbámico (30,7 g) se disolvió en THF (1100 ml) y NMP (220 ml). A -78ºC, se añadió gota a gota n-BuLi 2,3 M (96,3 ml). Después de 2 h, se añadió gota a gota una disolución de Boc2O (24,4 g) en THF (40 ml). Esta disolución se agitó 1,2 h antes de inactivarse con una disolución saturada de NH4Cl. Se añadieron agua y Et2O. Entonces, la fase orgánica se filtró, se lavó con agua, salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante dio éster bencílico de ácido (1R,6S)-(6-terc-butoxicarbonilaminocarbonil-ciclohex-3-enil)-carbámico (29,2 g). EM hallada: (M + Na)+ = 397,4.
(61e) Una muestra de éster bencílico de ácido (1R,6S)-(6-terc-butoxicarbonil-aminocarbonilciclohex-3enil)carbámico (29,0 g) se disolvió en THF (1290 ml). Ésta se enfrió en un baño de hielo/salmuera antes de la adición de n-BuLi (1,5 ml, 2,4M). Después de 30 min, se añadió yodo (59,0 g) en una única parte. El baño se eliminó y la reacción se calentó hasta ta durante la noche. La disolución resultante se inactivó con disolución saturada de tiosulfato. Se añadieron agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La suspensión resultante se diluyó con Et2O y el éster terc-butílico de ácido (1R,2S,4S,5R)
2-benciloxicarbonil-amino-4-yodo-7-oxo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxílico (22,8 g) se recogió por filtración a vacío. EM hallada: (M - C5H8O2 + H)+ = 401,1.
(61f) Una muestra de éster terc-butílico de ácido (1R,2S,4S,5R)-2-benciloxicarbonilamino-4-yodo-7-oxo-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxílico (43,3 g) se disolvió en benceno (580 ml) antes de la adición de Bu3SnH (27,8 g) y AIBN (0,7 g). La mezcla resultante se calentó a un reflujo suave durante 3 h. Después de enfriarse, el disolvente se eliminó y se añadió hexano. El sólido blanco resultante se recogió por filtración a vacío dando éster terc-butílico de ácido (1R,2S,5R)-2-benciloxicarbonilamino-7-oxo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxílico (29,5 g). EM hallada: (M + Na)+ = 397,4.
(61 g) Una disolución de éster terc-butílico de ácido (1R,2S,5R)-2-benciloxicarbonilamino-7-oxo-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxílico (10,21 g, 27,3 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se trató con agua (40 ml) y luego con borohidruro de sodio (5,16 g, 136 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se trató con bicarbonato sódico acuoso saturado y se agitó hasta que disminuyó el burbujeo. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexano proporcionando éster terc-butílico de ácido (1R,3R,4S)-(4-benciloxicarbonilamino-3hidroximetilciclohexil)carbámico como un sólido blanco (6,8 g); se obtuvo producto adicional (2,1 g) por cromatografía ultrarrápida del residuo de la concentración de las aguas de lavado eluyendo con 40%, luego 50% de acetato de etilo-hexano. EM hallada: (M + H)+ = 379,28.
(61h) Una disolución de éster terc-butílico de ácido (1R,3R,4S)-(4-benciloxicarbonilamino-3hidroximetilciclohexil)carbámico (3,49 g, 9,22 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se trató con disulfuro de difenilo (4,03 g, 18,4 mmol) y tri-n-butilfosfina (4,6 ml, 18,4 mmol) y la disolución se calentó a reflujo durante 17 h. La mezcla se enfrió y se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 10%, luego 20% de acetato de etilo-hexano, proporcionando éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-(4-tercbutoxicarbonilamino-2-fenil-sulfanilmetilciclohexil)-carbámico (4,37 g) como un sólido vítreo blanco. EM hallada: (M + H)+ = 471,65.
(61i) Una disolución de éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-2fenilsulfanilmetilciclohexil)carbámico (4,37 g, 9,22 mmol) en 2-propanol (100 ml) se trató con una disolución de oxona (11,34 g, 18,44 mmol) en agua (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua, luego con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío proporcionando éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-(2-benceno-sulfonilmetil-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexil)-carbámico (4,77 g) como un sólido vítreo blanco, se usó sin más purificación. EM hallada: (M + H)+ = 503,6.
(61j) Una mezcla de éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-(2-benceno-sulfonilmetil-4-tercbutoxicarbonilaminociclohexil)carbámico (2,96 g, 5,9 mmol) y 20% de hidróxido de paladio sobre carbón (catalizador de Pearlman, 2,0 g) en metanol (100 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16,5 h. La mezcla se filtró a través de Celite y los sólidos se lavaron con metanol. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. La disolución se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío proporcionando éster terc-butílico de ácido (1R,3R,4S)-(4-amino-3bencenosulfonilmetilciclohexil)-carbámico (2,02 g) como un sólido vítreo blanco, se usó sin más purificación. EM hallada: (M + H)+ = 369,62.
(61k) Este material (61j) se incorporó en las etapas 52a a 52b (sustituyendo N-Boc-L-Met-OH por N-Cbz-L-Met-OH) dando (1R,3R,4S)-4-((S)-2-oxo-3-(2-fenilacetamido)pirrolidin-1-il)-3-(fenilsulfonilmetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo. EM hallada: (M + H)+ = 586,6.
(61l) Una parte del material anterior (61k) (2,0 g) se disolvió en CH2Cl2 (5 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de TFA (7 ml). Después de calentarse la reacción hasta ta durante 1 h, se concentró y se secó. Este material, acetona (993 mg) y ácido acético (1 ml) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se agitó durante 3 min, luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1,4 g). Después de agitar durante 20 h, se añadió MeOH (10 ml) seguido de formaldehído acuoso al 37% (2 ml) y se añadió cianoborohidruro de sodio (427 mg). La mezcla se agitó 3 h y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con NaHCO3 saturado, se secó sobre Mg2SO4, se filtró y se evaporó proporcionando N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)·ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-il)-2-fenilacetamida (2,7 g). EM hallada: (M + H)+ = 542,2.
(61m) Una parte del material anterior (611) (300 mg) se disolvió en HBr al 33% (peso)/AcOH (3 ml). Después de 30 min, se añadió Et2O (20 ml) y en la disolución precipitó un sólido blanco. Este sólido se recogió dando dihidrogenobromuro de (S)-3-amino-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona (300 mg). EM hallada: (M + H)+ = 408,2.
(61n) El material anterior (61m) se disolvió en EtOAc (8 ml) antes de la adición de disolución saturada de Na2CO3 (3 ml). La fase orgánica se secó (Na2CO3), se filtró y se concentró proporcionando la base libre (S)-3
amino-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(fenilsulfonilmetil)ciclohexil)pirrolidin-2-ona (210 mg). EM hallada: (M + H)+ = 408,2.
(61o) Una parte del material anterior (61n) (30 mg) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de NMM (29,3 mg) y ácido 3,5-ditrifluorometilbenzoico (16,2 mg). Después de enfriarse hasta 0ºC, se añadió reactivo BOP (38 mg). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. La disolución se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (elución en gradiente, agua/acetonitrilo/TFA) del residuo resultante proporcionó el compuesto del título (X,0 mg). EM hallada: (M+ H)+ = 648.
Ejemplo 85 (referencia)
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2oxopirrolidin-3-il)-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
(85a) Se hidrogenó una parte del compuesto (61 g) (500 mg) y 10% de Pd/C (112 mg) en MeOH (150 ml) a 40 psi (276 kPa) en un agitador de Parr durante 4 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, se aclaró con MeOH, luego se evaporó a sequedad dando (1R,3R,4S)-4-amino-3-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo como un aceite incoloro (348 mg). EM ESI m/z 245 [C12H24N2O3 + H]+.
(85b) A una parte del anterior (85a) (4,14 g) en CH2Cl2 (169 ml) se añadió bicarbonato sódico (1,53 g), seguido por la adición de TrocCl (2,48 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con CH2Cl2 (800 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (3 × 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar éster 2,2,2-tricloroetílico de ácido (1S,2R,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino-2hidroximetilciclohexil)carbámico (7,14 g) como un sólido blanco. EM ESI m/z 319 [C15H25Cl3N2O5 - Boc + H]+.
(85c) Una mezcla de 85b (7,14 g), disulfuro de bis(p-clorofenilo) (9,76 g, 34 mmol) y tri-n-butilfosfina (26 ml, 187 mmol) en THF (426 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 75ºC durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, el residuo se diluyó con MeCN (800 ml), se lavó con hexanos (4 × 200 ml), se concentro y la cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de éter/hexanos) proporcionó éster terc-butílico de ácido (1R,3R,4S)-[3-(4-clorofenilsulfanilmetil)-4-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)-ciclohexil]carbámico (6,73 g) como un sólido blanco: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,30-7,18 (m, 4H), 5,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,20-4,09 (m, 1H), 3,42 (s a, 1H), 2,94 (dd, J = 13,4, 7,2 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13,4, 7,2 Hz, 1H), 2,22-2,08 (m, 1H), 2,05-1,78 (m, 3H), 1,68-1,38 (m, 10H), 1,34-0,82 (m, 2H).
(85d) Una disolución de 85c (6,73 g) en CH2Cl2 (41 ml) se enfrió hasta 0ºC; se añadió en partes ácido 3cloroperoxi-benzoico (70%, 6,38 g, 25,8 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h, luego se diluyó con CH2Cl2 (800 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (3 × 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró dando éster terc-butílico de ácido (1R,3R,4S)-[3-(4-clorobencenosulfonilmetil)-4-(2,2,2tricloroetoxicarbonilamino)ciclohexil]carbámico (7,13 g) como un sólido blanquecino. EM ESI m/z 478 [C21H28Cl4N2O6S - Boc + H]+.
(85e) A una disolución de 85d (1,00 g) en THF (16 ml) se añadió ácido acético glacial (33 ml), seguido de polvo de cinc activado (3,00 g). La mezcla se agitó durante 8 h, luego se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con Na2CO3 sat. (3 × 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía CombiFlash (gel de sílice, MeOH/CH2Cl2) dando (1R,3R,4S)-4-amino-3-((4clorofenilsulfonil)metil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (561 mg) como un sólido amarillo. EM ESI m/z 403 [C18H27ClN2O4S + H] +.
(85f) A una disolución de 85e (561 mg) y N-Cbz-L-metionina (591 mg) en DMF (9,3 ml) enfriada hasta 0ºC se añadió N-metilmorfolina (458 µl) y reactivo BOP (925 mg). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (3 × 150 ml), NH4Cl (3 × 150 ml), LiCl acuoso al 5% (3 × 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró dando éster tercbutílico de ácido (1R,3R,4S)-[4-(2-benciloxicarbonilamino-4-metilsulfanilbutirilamino)-3-(4clorobencenosulfonilmetil)ciclohexil]carbámico (953 mg) bruto como un sólido amarillo. EM ESI m/z 668 [C31H42ClN3O7S2 + H] +.
(85 g) Una mezcla de 85f (6,42 g, 9,60 mmol) y yodometano (70 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de metileno (200 ml) y el yodometano se destiló azeotrópicamente a vacío, repitiéndose 6-8 veces. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (200 ml), se concentró a ¼ de volumen a vacío y el sólido blanco resultante se filtró (2,47 g, subproducto de sal de sulfonio). El filtrado se concentró proporcionando un sólido amarillo (6,80 g), que se usó sin más purificación. Este sólido amarillo (6,80 g), carbonato de cesio (5,47 g, 16,8 mmol) y DMF (129 ml) se agitaron 6 h a temperatura ambiente. Se añadió más carbonato de cesio (5,47 g, 16,8 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (1 l), se lavó con agua (3 × 600 ml), LiCl acuoso al 5% (3 × 600 ml) y salmuera (450 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 50-100% de EtOAc/hexanos)
dando éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-{1-[4-terc-butoxicarbonilamino-2-(4clorobencenosulfonilmetil)ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbámico (3,21 g) como un sólido blanco. EM ESI m/z 620 [C30H3SClIN3O7S + H]+.
(85h) El compuesto 85 g se incorporó en el etapa 62b dando (S)-1-((1S,2R,4R)-4-amino-2-((4clorofenilsulfonil)metil)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 10,46 (s a, 3H), 7,90-7,60 (m, 4H), 7,55-7,42 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 3H), 5,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,34-4,09 (m, 2H), 3,86-3,64 (m, 1H), 3,60-3,20 (m, 4H), 2,77-2,30 (m, 3H), 2,20-1,70 (m, 6H).
(85i) Una mezcla de 85h (875 mg, 1,38 mmol), acetona (3,03 ml, 41,4 mmol) y ácido acético (159 µl, 2,76 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml) se agitó durante 3 min, luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (585 mg, 2,76 mmol). Después de agitar la mezcla durante 3 h se añadieron más acetona (4 ml), ácido acético (0,4 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,42 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante la noche, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en MeOH (30 ml); se añadieron formaldehído acuoso al 37% (6 ml) y cianoborohidruro de sodio (130 mg, 2,07 mmol). La mezcla se agitó 8 h. El disolvente se eliminó a vacío; el residuo se recogió en CH2Cl2 (300 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (3 × 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando (S)-1-((1S,2R,4R)-2-((4clorofenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (707 mg) como un sólido amarillo. EM ESI m/z 576 [C29H38ClN3O5S + H]+.
(85j) Una mezcla de 85i (536 mg) y HBr al 33% en HOAc (15 ml) se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se trituró con éter (3 × 50 ml) y el residuo se disolvió en MeOH (50 ml). El disolvente se evaporó a vacío proporcionando dihidrogenobromuro de (S)-3-amino-1-((1S,2R,4R)-2-((4-clorofenilsulfonil)metil)-4(isopropil(metil)amino)ciclohexil)pirrolidin-2-ona (436 mg) como un sólido de color tostado que se usó sin más purificación en la siguiente etapa. EM ESI m/z 442 [C21H32ClN3O3S + H]+.
(85k) A una disolución de 85j bruto (92 mg) y ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico (48 mg) en DMF (1,01 ml) enfriada hasta 0ºC se añadió N-metilmorfolina (50 µl) y reactivo BOP (101 mg). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (3 × 150 ml), NH4Cl (3 × 150 ml), LiCl acuoso al 5% (3 × 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC semipreparativa dando el compuesto del título (71,2 mg) como una sal de TFA después de la liofilización en MeCN/H2O. EM ESI m/z 632 [C29H34ClF4N3O4S + H]+.
Ejemplo 97
Trifluoroacetato de N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-((4-isopropilfenilsulfonil)metil)ciclohexil)2-oxopirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
(97a) El compuesto de la etapa 61f (4,0 g) se disolvió en MeOH (30 ml) antes de la adición de 10% de Pd/C (600 mg). Se añadió un globo de hidrógeno y la mezcla se agitó durante 3 h. El Pd/C se separó por filtración y el disolvente se concentró dando 2-amino-7-oxo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de (1R,2S,5R)-terc-butilo (2,5 g). EM hallada: (M + H)+ = 241,1.
(97b) Este material (97a) se incorporó en las etapas 52a a 52b (sustituyendo N-Boc-L-Met-OH por N-Cbz-L-Met-OH) dando 2-((S)-3-(benciloxicarbonil)-2-oxopirrolidin-1-il)-7-oxo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de (1R,2S,5R)-terc-butilo. EM hallada: (M + H)+ = 458,3.
(97c) Se hidrogenó una mezcla de 97b (1,20 g) y 10% de Pd/C (558 mg) en MeOH (200 ml) a 1 atm (98 kPa) durante 4 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas con MeOH, se lavó y se evaporó a sequedad dando 2-((S)-3-amino-2-oxopirrolidin-1-il)-7-oxo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de (1R,2S,5R)-tercbutilo (779 mg) como un sólido amarillo que se usó sin más purificación en la siguiente etapa: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 4,40-4,15 (m, 2H), 3,68 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,53-3,40 (m, 2H), 3,28-3,12 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,46-2,10 (m, 6H), 1,96-1,60 (m, 5H), 1,54 (s, 9H).
(97d) A una mezcla de 97c (779 mg), ácido 3-(trifluorometil)benzoico (687 mg) y DMF (12 ml) enfriada hasta 0ºC se añadió N-metilmorfolina (793 µl, 7,23 mmol) y reactivo BOP (1,60 g, 3,61 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (800 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (3 × 150 ml), NH4Cl (3 × 150 ml), LiCl acuoso al 5% (3 × 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-15% de MeOH/CH2Cl2) dando 7-oxo-2-((S)-2oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de (1R,2S,5R)-tercbutilo (1,20 g) como un sólido blanco. EM ESI m/z 496 [C24H28F3N3O5S + H]+.
(97e) A una disolución de 97d (1,20 g, 2,42 mmol) en THF (18,6 ml) y agua (3,6 ml) se añadió en partes borohidruro de sodio (460 mg, 12,1 mmol). Después de agitar la mezcla durante tres horas, se añadió NaHCO3 sat. (50 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min adicionales. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (3 × 150 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró dando (1R,3R,4S)-3-(hidroximetil)-4-((S)-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)ciclohexilcarbamato de tercbutilo (1,12 g) como un sólido blanco. EM ESI m/z 500 [C24H32F3N3O5 + H]+.
(97f) Una mezcla de 97e (100 mg), bis(p-1,2-bis(4-isopropilfenil)disulfano (121 mg) y tri-n-butilfosfina (0,3 ml) en THF (5 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 75ºC durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, el residuo se diluyó con MeCN (500 ml), se lavó con hexanos (4 × 200 ml), se concentró y la CCF preparativa
5 proporcionó (1R,3R,4S)-3-((4-isopropilfeniltio)metil)-4-((S)-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1il)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (79,7 mg) como una mezcla de isómeros. EM ESI m/z 634 [C24H32F3N3O5 + H]+.
(97 g) El compuesto de antes (97f) se incorporó en el etapa 3e dando (1R,3R,4S)-3-((4isopropilfenilsulfonil)metil)-4-((S)-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)ciclohexilcarbamato de terc
10 butilo: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,10-7,76 (m, 4H), 7,75-7,62 (m, 1H), 7,61-7,30 (m, 3H), 4,90-4,04 (m, 2H), 3,87-3,20 (m, 4H), 3,13-2,86 (m, 1H), 2,80-2,42 (m, 1H), 2,36-1,50 (m, 25H), 0,99-0,75 (m, 4H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3) 5 -63,1, -63,2.
(97h) El compuesto de antes (97 g) se incorporó en la etapa 611dando el compuesto del título después de HPLC. EM hallada: (M + H)+ = 622,3.
15 Ejemplo 100
Trifluoroacetato de 3-cloro-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(isopropil(metil)amino)-2-(tosilmetil)ciclohexil)-2oxopirrolidin-3-il)benzamida
(100a) El compuesto 97b se incorporó en la etapa 97e dando éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-{1-[4-tercbutoxicarbonilamino-2-(hidroximetil)ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}carbámico. EM hallada: (M + H)+ = 462.
20 (100b) El compuesto 100a se incorporó en la etapa 97f (con 1,2-dipara-tolildisulfano en lugar de bis(p-1,2-bis(4isopropilfenil)disulfano) y luego la etapa 97 g dando éster bencílico de ácido (1S,2R,4R)-{1-[4-tercbutoxicarbonilamino-2-(4-metilbencenosulfonilmetil)ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbámico. EM hallada: (M + H)+ = 600.
(100c) El compuesto 100b se introdujo en las etapas 85h-85j dando dihidrogenobromuro de (S)-3-amino-1
25 ((1S,2R,4R)-2-((4-metilfenilsulfonil)metil)-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)pirrolidin-2-ona. EM hallada: (M + H)+ = 584.
(100d) El compuesto 100c se introdujo en la etapa 85k (con ácido 3-clorobenzoico en lugar de ácido 3-fluoro-5trifluorometil-benzoico) dando el compuesto del título. EM hallada: (M + H)+ = 560,2.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (II):
    en la que 5 W se selecciona de H, I y Br;
    Pg, en cada aparición, se selecciona independientemente de un grupo protector de amina, seleccionado del grupo que consiste en: 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metiloxicarbonilo; 2-trimetilsililetiloxicarbonilo;
    10 2-feniletiloxicarbonilo; 1,1-dimetil-2,2-dibromoetiloxicarbonilo; 1-metil-1-(4-bifenilil)etiloxicarbonilo; benciloxicarbonilo; p-nitrobenciloxicarbonilo;
    15 2-(p-toluenosulfonil)etiloxicarbonilo; m-cloro-p-aciloxibenciloxicarbonilo; 5-benzoisoxazolilmetiloxicarbonilo; p-(dihidroxiboril)benciloxicarbonilo; m-nitrofeniloxicarbonilo;
    20 o-nitrobenciloxicarbonilo; 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo; 3,4-dimetoxi-6-nitrobenciloxicarbonilo; N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo; t-amiloxicarbonilo;
    25 p-deciloxibenciloxicarbonilo; diisopropilmetiloxicarbonilo; 2,2-dimetoxicarbonilviniloxicarbonilo; di(2-piridil)metiloxicarbonilo; 2-furanilmetiloxicarbonilo y
    30 tert-butiloxicarbonilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W se selecciona de H, I y Br; y Pg, en cada aparición, se selecciona independientemente de benciloxicarbonilo (Cbz) y terc-butiloxicarbonilo
    (Boc).
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Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002050019A2 (en) 2000-12-20 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Diamines as modulators of chemokine receptor activity
US6706712B2 (en) 2000-12-20 2004-03-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
ITRE20010042A1 (it) * 2001-04-24 2002-10-24 Corghi Spa Dispositivo sollevatore per macchine smontagomme
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7338975B2 (en) 2003-02-12 2008-03-04 Bristol-Myers Squibb Co. Lactams as modulators of chemokine receptor activity
TW200508224A (en) * 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7291615B2 (en) 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230133B2 (en) 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7317019B2 (en) * 2003-08-21 2008-01-08 Bristol Myers Squibb Co. N-alkylated diaminopropane derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7163937B2 (en) * 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20070083333A1 (en) * 2003-11-17 2007-04-12 Vitiello Maria A Modeling of systemic inflammatory response to infection
US7541468B2 (en) * 2004-06-10 2009-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Process of preparing N-ureidoalkyl-piperidines
WO2006068992A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 Eli Lilly And Company Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JPWO2006104280A1 (ja) * 2005-03-31 2008-09-11 武田薬品工業株式会社 糖尿病の予防・治療剤
US7825244B2 (en) 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
US8071768B2 (en) 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053495A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7910595B2 (en) * 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7687508B2 (en) 2006-07-28 2010-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7629351B2 (en) 2006-07-28 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-2-oxo-3-(6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-ylamino) pyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide and other modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US7671062B2 (en) 2006-07-28 2010-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US20080076120A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US8236950B2 (en) 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US20090324596A1 (en) 2008-06-30 2009-12-31 The Trustees Of Princeton University Methods of identifying and treating poor-prognosis cancers
US10745701B2 (en) 2007-06-28 2020-08-18 The Trustees Of Princeton University Methods of identifying and treating poor-prognosis cancers
ES2539620T3 (es) 2008-12-19 2015-07-02 Cephalon, Inc. Pirrolotriazina como inhibidor de ALK y de JAK2
US8546405B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
SG172352A1 (en) * 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
US9278922B2 (en) * 2009-04-15 2016-03-08 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EA020031B1 (ru) * 2009-06-11 2014-08-29 Эббви Бахамаз Лтд. Противовирусные соединения
US8383812B2 (en) * 2009-10-13 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-A][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US9090624B2 (en) 2011-08-04 2015-07-28 Allergan, Inc. Aromatic bycyclic derivatives as CXCR4 receptor modulators
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
CN103910688B (zh) * 2013-01-04 2016-05-25 陈春麟 2-丙基-4-氯喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
SI3057969T1 (sl) * 2013-10-17 2018-10-30 Blueprint Medicines Corporation Sestavki, uporabni za zdravljenje motenj, povezanih s KIT
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
SG11201804901WA (en) 2015-12-22 2018-07-30 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
CN106831441B (zh) * 2017-01-23 2019-04-02 江苏康思尔医药科技有限公司 一种盐酸西那卡塞的制备方法
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
EA201992780A1 (ru) 2017-06-21 2020-06-02 ШАЙ ТЕРАПЬЮТИКС ЭлЭлСи Соединения, которые взаимодействуют с суперсемейством ras, для лечения рака, воспалительных заболеваний, ras-опатий и фиброзного заболевания
SG11202004009TA (en) * 2017-11-02 2020-05-28 Calico Life Sciences Llc Modulators of the integrated stress pathway
US11939320B2 (en) 2017-11-02 2024-03-26 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway
US10676431B2 (en) 2018-03-05 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US12391705B2 (en) 2018-12-19 2025-08-19 Shy Therapeutics, Llc Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
BR112021020441A2 (pt) 2019-04-12 2021-12-14 Blueprint Medicines Corp Derivados de pirrolotriazina para tratar doenças mediadas por kit e pdgfra
ES2966512T3 (es) 2019-04-12 2024-04-22 Blueprint Medicines Corp Formas cristalinas de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazinil)-pirimidin-5-il)etan-1-amina y métodos de elaboración
CN115515682B (zh) * 2020-02-21 2024-06-21 麦托吉宁公司 用于治疗神经退行性疾病和线粒体疾病的组合物及其使用方法
US20230357239A1 (en) 2020-09-18 2023-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amines as sos1 inhibitors
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
BG67727B1 (bg) * 2022-04-04 2025-05-15 "Мицар Иновейшън" ООД Пан-хемокинови антагонисти за използване при превенция и намаляване на метастази при рак
WO2024056782A1 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Bayer Aktiengesellschaft Sulfone-substituted pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives for the treatment of cancer
EP4602049A1 (en) 2022-10-13 2025-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Sos1 inhibitors

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2653123B1 (fr) * 1989-10-17 1992-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5892039A (en) 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
DE19614204A1 (de) 1996-04-10 1997-10-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6011052A (en) 1996-04-30 2000-01-04 Warner-Lambert Company Pyrazolone derivatives as MCP-1 antagonists
US6686353B1 (en) 1996-05-20 2004-02-03 Teijin Intellectual Property Center Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO1998006703A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
GB9716656D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
SK285729B6 (sk) 1997-11-18 2007-07-06 Teijin Pharma Limited Zlúčenina derivátov cyklických amínov a jej použitie
TR200002182T2 (tr) * 1998-01-27 2000-12-21 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. İkame edilmiş aksozaherosayklil faktör xa inhibitörleri
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803228D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6541208B1 (en) 1998-03-17 2003-04-01 University Of Maryland Biotechnology Institute Diagnostic method for distinguishing HIV-associated dementia from other forms of dementia
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU4796700A (en) 1999-05-13 2000-12-05 Dupont Pharmaceuticals Research Laboratories, Inc. Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
ATE277903T1 (de) 1999-05-14 2004-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Re Zyklische aminderivate und ihre verwendung
TWI263636B (en) 1999-09-16 2006-10-11 Ciba Sc Holding Ag Fluorescent maleimides and use thereof
WO2002001416A2 (en) 2000-06-23 2002-01-03 The Johns Hopkins University Architecture for distributed database information access
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
EP1322643A1 (en) 2000-09-29 2003-07-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazin-2-one amides as inhibitors of factor xa
US6706712B2 (en) * 2000-12-20 2004-03-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2002050019A2 (en) 2000-12-20 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Diamines as modulators of chemokine receptor activity
EP1368354A1 (en) 2001-03-07 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
CA2341779A1 (en) 2001-03-20 2002-09-20 Marco Blouin Inert electrode material in nanocrystalline powder form
GB0114867D0 (en) 2001-06-18 2001-08-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MXPA04004830A (es) 2001-11-22 2004-07-30 Ono Pharmaceutical Co Compuestos derivados de piperidin-2-ona, y composiciones farmaceuticas que los contienen como ingredientes activos.
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
TW200508224A (en) * 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7338975B2 (en) * 2003-02-12 2008-03-04 Bristol-Myers Squibb Co. Lactams as modulators of chemokine receptor activity
US7230133B2 (en) * 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7291615B2 (en) * 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity

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