ES2334579T3 - Procedimiento para la preparacion del clorhidrato de 1-amino-3,5-dimetil-adamantano. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano que comprende: la reacción de 1-halo-3,5-dimetil-adamantano y un nitrilo en presencia de ácido fosfórico a una temperatura de 50º a 100ºC durante un período de tiempo suficiente para obtener n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano.
Description
Procedimiento para la preparación del
clorhidrato de
1-amino-3,5-dimetil-adamantano.
La presente invención está dirigida a
procedimientos para la preparación del clorhidrato de
1-amino-3,5-dimetil-adamantano
("clorhidrato de memantina") y sus intermedios.
El clorhidrato de memantina pertenece a un
pequeño grupo de fármacos conocidos como Antivirales Tricíclicos
(TAVs) y proporciona una eficaz y duradera activación de los
receptores
N-metil-d-aspartato
(NMDA) del sistema nervioso central, de tal manera que puede ser
empleado en el tratamiento de las enfermedades de Parkinson y de
Alzheimer. La estructura química del clorhidrato de memantina es tal
como se ilustra en el siguiente esquema:
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\vskip1.000000\baselineskip
En el estado de la técnica se han descrito tres
estrategias para la síntesis del clorhidrato de memantina:
A) Hidrólisis alcalina de
N-acetil-memantina descrita en la
Patente U.S. Nº 3,391,142, Publicación de Patente Checa Nº
CZ282398B6, Publicación de Patente Japonesa Nº JP2002 275142A2, y
Publicación de Patente China Nº CN1335299;
B) Reacción de
1-halo-3,5-dimetil-adamantano
y urea bajo alta temperatura e hidrólisis alcalina del intermedio
de adamantil-urea resultante descrita en la Patente
U.S. Nº 4,122,193 y Publicación de Patente China Nº CN1400205A;
y
C) Sustitución electrofílica sobre
3,5-dimetil-adamantano metalado por
cloramina descrita en la Patente U.S. Nº 5,599,998.
La Patente U.S. Nº 3,391,142 describe la
síntesis del clorhidrato de memantina y de su precursor,
n-acetil-memantina, según el
siguiente esquema, donde el rendimiento encontrado en el primer paso
es del 100 por ciento, el rendimiento encontrado en el segundo paso
es del 69,8 por ciento, y el rendimiento total encontrado es del
69,8 por ciento.
En la primera reacción,
1-bromo-3,5-dimetil-adamantano
reacciona con 17 moles de acetonitrilo y 35 moles de ácido
sulfúrico a temperatura ambiente para dar el producto intermedio
crudo con un rendimiento del 100 por ciento. El producto intermedio
se somete a hidrólisis alcalina con hidróxido sódico en
dietilenglicol bajo reflujo a una temperatura mayor de 190ºC
durante seis horas. El producto hidrolizado se diluye con agua,
seguido de varias extracciones con benceno, y la memantina se
recupera en forma de base libre por destilación del disolvente. A
continuación, se diluye la base libre con éter, y la adición de
cloruro de hidrógeno gas proporciona clorhidrato de memantina
crudo. La cristalización del clorhidrato de una mezcla etanol-éter
da clorhidrato de memantina puro con un rendimiento del 69,8 por
ciento.
La Publicación de Patente Checa Nº CZ282398B6
describe la síntesis de memantina según el siguiente esquema, el
cual se lleva a cabo bajo presión.
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La Publicación de Patente Japanesa Nº JP2002
275142A2 describe la síntesis de
n-acetil-memantina según el
siguiente esquema con un rendimiento del 45 por ciento.
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La Publicación de Patente China Nº CN1335299
describe la síntesis del clorhidrato de memantina según el
siguiente esquema.
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La Patente U.S. Nº 4,122,193 describe
composiciones farmacológicas y métodos para tratar a mamíferos que
padecen de hipercinesias, así como la síntesis del clorhidrato,
bromhidrato y sulfato de memantina, donde el clorhidrato se prepara
según el siguiente esquema con un rendimiento del 78 por ciento.
La Publicación de Patente China Nº CN1400205A
describe la síntesis del clorhidrato de memantina según el
siguiente esquema.
La Patente U.S. Nº 5,599,998 describe la
síntesis de memantina con un rendimiento del 48 por ciento según el
siguiente esquema.
Además del bajo rendimiento, el método descrito
es complicado a escala industrial al emplear litio metálico y
cloramina, los cuales pueden ser peligrosos si no se manipulan
apropiadamente.
Las deficiencias de los procedimientos del
estado de la técnica descritos anteriormente incluyen, pero no se
limitan a la producción de subproductos indeseables tales como
Br_{2} y SO_{2}, altas temperaturas de reacción, la necesidad
de altas presiones, y el empleo de reactivos peligrosos. Los
subproductos indeseables son producidos en la reacción de Ritter de
1-bromo-3,5-dimetil-adamantano
y acetonitrilo en presencia de ácido sulfúrico al 96 por ciento.
Temperaturas de reacción muy altas, típicamente de 190º a 225ºC, son
necesarias en la hidrólisis alcalina de
n-acetil-memantina en dietilenglicol
o etilenglicol y en la reacción entre
1-halo-3,5-dimetil-adamantano
y urea. Cuando la hidrólisis alcalina se efectúa en alcoholes con
baja ebullición, se requiere una presión elevada para alcanzar las
temperaturas de reacción necesarias para un tiempo de reacción
aceptable. Por otra parte, tal como se ha discutido anteriormente,
los peligrosos reactivos litio y cloramina son necesarios en la
reacción de aminación electrofílica. Por lo tanto, existe la
necesidad en el estado de la técnica de disponer de procedimientos
mejorados para preparar clorhidrato de memantina.
Es un objeto de esta invención proporcionar
procedimientos para la preparación de memantina, intermedios de la
misma, y en forma de su sal de adición con ácido clorhídrico sin las
deficiencias de los procedimientos del estado de la técnica.
En una primera realización, la presente
invención está dirigida a un procedimiento para la síntesis de
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano
haciendo reaccionar
1-halo-3,5-dimetil-adamantano
y un nitrilo, en presencia de ácido fosfórico, a una temperatura de
50º a 100ºC y durante un período de tiempo suficiente para producir
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano,
y recuperando
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano.
En otra realización, la invención está dirigida
a un procedimiento para la síntesis de memantina, comprendiendo: la
solvolisis de
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano
en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes
C_{4-6} en presencia de una base inorgánica fuerte
durante un período de tiempo adecuado para obtener
1-amino-3,5-dimetil-adamantano;
y recuperando una solución alcohólica anhidra de
1-amino-3,5-dimetil-adamantano.
En una nueva realización, la invención está
dirigida a un procedimiento de un solo recipiente para la síntesis
de memantina a partir de
1-halo-3,5-dimetil-adamantano
sin el aislamiento de
n-acetil-3,5-dimetil-adamantano.
Preferiblemente, la memantina preparada por los
mencionados procedimientos se convierte posteriormente en
clorhidrato de memantina.
Preferiblemente, la memantina preparada por los
mencionados procedimientos tiene un rendimiento no inferior al
80%.
La Fig. 1 muestra un patrón de difracción de
rayos X de polvo característico de la Forma I de
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano.
Tal como aquí se emplea, el término "halo-"
se refiere a cloro, bromo, yodo y fluoro.
La presente invención está dirigida a
procedimientos para la preparación de memantina, sus intermedios, y
en forma de su sal con ácido clorhídrico que superan uno o más de
los problemas de los procedimientos del estado de la técnica. En
particular, los procedimientos pueden ser empleados para producir el
producto deseado con un rendimiento más alto que el de los
procedimientos del estado de la técnica.
En una primera realización, la presente
invención está dirigida a un procedimiento para la síntesis de
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano
proporcionando
1-halo-3,5-dimetil-adamantano,
tal como se muestra en el Esquema 1 e indicado como 1º paso. Este
procedimiento se realiza haciendo reaccionar
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Esquema
1
1-halo-3,5-dimetil-adamantano
y un nitrilo, en presencia de ácido fosfórico a
50-100ºC y durante un período de tiempo suficiente
para producir
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano,
y recuperando
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano.
Preferiblemente el
1-halo-3,5-dimetil-adamantano
utilizado es
1-bromo-3,5-dimetil-adamantano.
Preferiblemente, la temperatura de reacción es
de 65º a 90ºC. Un adecuado período de tiempo suficiente para
producir
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano
es de 1 a 20 horas, aunque más preferiblemente de 1 a 10 horas.
El nitrilo puede ser seleccionado del grupo que
consiste en propionitrilo, butironitrilo, valeronitrilo,
fenilacetonitrilo, y acetonitrilo. Más preferiblemente, se utiliza
acetonitrilo, preferiblemente en una cantidad de 2 a 15 moles/mol
de
1-halo-3,5-dimetil-adamantano,
más preferiblemente de 3 a 6 moles/mol de
1-halo-3,5-dimetil-adamantano.
Preferiblemente, antes del inicio de la
reacción, se añade ácido fosfórico gota a gota a una temperatura
por debajo de 40ºC durante un período de 15 minutos. La cantidad de
ácido fosfórico es una proporción molar de ácido fosfórico:
1-halo-3,5-dimetil-adamantano
en un intervalo de 2:1 a 4:1.
El producto deseado puede ser recuperado por
medio de diversos métodos conocidos en el estado de la técnica. En
un método práctico, la recuperación se efectúa extrayendo el
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano
con agua y alcohol n-butílico, ajustando el pH con
una base fuerte, lavando, y después concentrando la fase orgánica
por destilación, suspendiendo el residuo resultante en acetona y
agua, enfriando y aislando los cristales.
El
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano
preparado tal como se ha descrito anteriormente puede ser convertido
en una forma de sal de adición ácida de memantina, preferiblemente
clorhidrato de memantina, por medio de cualquier método conocido en
el estado de la técnica.
Tal como se ha discutido anteriormente, el
procedimiento descrito en la Patente U.S. Nº 3,391,142 implica la
reacción de Ritter entre
1-bromo-3,5-dimetil-adamantano
y acetonitrilo en una gran cantidad de ácido sulfúrico concentrado.
Debido al poder oxidante del ácido sulfúrico, el bromo y SO_{2}
son subproductos de la reacción de acuerdo con el siguiente
esquema.
Por el contrario, en la presente invención, el
empleo de ácido fosfórico en lugar de ácido sulfúrico evita los
indeseables subproductos, al mismo tiempo que proporciona unos
resultados que son al menos tan buenos como los obtenidos con los
procedimientos que utilizan ácido sulfúrico en cuanto al
rendimiento, cualidad y tiempo de reacción. Además, la presente
invención reduce la cantidad de subproductos indeseables, de tal
manera que se emplea menos ácido fosfórico en comparación con la
gran cantidad de ácido sulfúrico utilizado en la Patente U.S. Nº
3,391,142, lo que facilita la producción a escala industrial.
Asimismo, se describe una forma cristalina de un
intermedio de memantina,
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano,
aquí denominada Forma I, caracterizada por al menos un patrón de
difracción de rayos X de polvo que tiene los picos a
aproximadamente 6,1, 12,2 y 15,5 grados 2\theta, y un patrón de
difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se
representa en la Figura 1. La Forma I puede ser caracterizada además
por los picos de la difracción de rayos X de polvo a
aproximadamente 12,9, 13,9, 16,8, 18,3, 19,0, 20,4, y 24,5 grados
2\theta.
En otra realización, la invención está dirigida
a un procedimiento para la síntesis de memantina utilizando
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano
que se resume en el Esquema 2.
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Esquema
2
El procedimiento de la invención comprende:
disolución de
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano
en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes
C_{3-6} en presencia de una base inorgánica
fuerte durante un período de tiempo suficiente para obtener
1-amino-3,5-dimetil-adamantano;
y recuperación de una solución alcohólica anhidra de
1-amino-3,5-dimetil-adamantano.
Preferiblemente, la disolución de
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano
se efectúa por calentamiento a 90ºC a reflujo, y, más
preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 125º a 135ºC.
Preferiblemente, el disolvente es n-butanol. El
disolvente se encuentra preferiblemente en una proporción
volumen/peso de entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 5:1 con
respecto al
n-acetamido-3,5-dimetilo-adamantano,
más preferiblemente aproximadamente 4:1. Preferiblemente, la base
inorgánica fuerte es un hidróxido de metal alcalino, más
preferiblemente KOH o NaOH. La base inorgánica fuerte se encuentra
en una cantidad de 4 a 12 moles/mol de
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano,
más preferiblemente de 5 a 6 moles/mol de
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano.
Un período de tiempo suficiente es preferiblemente de 5 a 15 horas,
más preferiblemente de 9 a 12 horas, y más preferiblemente de 10 a
11 horas.
El producto deseado,
1-amino-3,5-dimetil-adamantano,
puede ser recuperado por diversos métodos conocido en el estado de
la técnica. En un protocolo, la solución de
1-amino-3,5-dimetil-adamantano
se enfría, preferiblemente a 50-80ºC, la mezcla de
reacción se lava con agua, destilando n-butanol y
agua hasta que se obtiene un residuo semisólido de
1-amino-3,5-dimetil-adamantano
(base libre de memantina).
Preferiblemente, la solución de
1-amino-3,5-dimetil-adamantano
se convierte a continuación en una forma de sal de adición ácida de
memantina, preferiblemente clorhidrato de memantina, tal como se
resume en el Esquema 3. En este proceso, el clorhidrato se combina
con
1-amino-3,5-dimetil-adamantano
para obtener el clorhidrato de memantina, y se recupera el
clorhidrato de memantina. Más preferiblemente, la solución de
1-amino-3,5-dimetil-adamantano
se concentra en primer lugar al vacío de 50 mmHg [0,0667 bar] a una
temperatura de 55ºC para obtener un residuo que se suspende en un
disolvente orgánico, tal como el acetato de etilo, mientras que se
mantiene la temperatura a aproximadamente 50ºC. La suspensión se
enfría a continuación hasta 20ºC durante 1 hora, se lava con agua,
y se seca para obtener el clorhidrato de memantina.
\newpage
Esquema
3
La solvolisis alcalina del fragmento acetamido,
tal como se describe en la Patente U.S. Nº 3,391,142 y CZ 282398,
requiere someter a reflujo los reactivos en dietilenglicol, metanol,
etanol, o alcohol isopropílico. Por el contrario, en la presente
invención se emplean los alcoholes C_{4-6}.
Además, tal como se describe en CZ 282398, la solvolisis se lleva a
cabo bajo presión, si bien es innecesario en el procedimiento de
esta invención. Bajo tales condiciones, la solvolisis se completa
en aproximadamente 10 horas.
En una nueva realización, la invención está
dirigida a un procedimiento de un solo recipiente para la síntesis
del clorhidrato de memantina a partir de
1-halo-3,5-dimetil-adamantano
sin el aislamiento de
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano.
El procedimiento de la invención comprende:
- a.
- la reacción de 1-halo-3,5-dimetil-adamantano y un nitrilo, en presencia de ácido fosfórico a 50-100ºC y durante un período de tiempo suficiente para producir n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano;
- b.
- la disolución de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C_{3-6} en presencia de una base inorgánica fuerte durante un período de tiempo suficiente para obtener 1-amino-3,5-dimetil-adamantano; y
- c.
- la recuperación de una solución alcohólica de 1-amino-3,5-dimetil-adamantano.
Preferiblemente, la solución de
1-amino-3,5-dimetil-adamantano
es posteriormente convertida en una forma de sal de adición ácida
de memantina, más preferiblemente clorhidrato de memantina.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar las realizaciones de la presente invención.
El primer paso en la síntesis de
1-acetamido-3,5-dimetil-adamantano
sigue el siguiente esquema de síntesis.
A temperatura ambiente, 500 g (2,056 moles) de
1-bromo-3,5-dimetil-adamantano
y 500 ml de 393 g (9,6 moles) de acetonitrilo se introdujeron en un
matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con termómetro,
condensador y agitador mecánico. Luego, se añadieron gota a gota 806
g de ácido fosfórico 75% (6,2 moles) durante un período de
aproximadamente 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de
40ºC. La mezcla bifásica resultante se calentó a 87º \pm 2ºC, y
se mantuvo a dicha temperatura durante 3 horas.
Se añadieron 1000 ml de alcohol
n-butílico y 770 ml de agua, proporcionando una
solución homogénea. Se añadió hidróxido sódico 30% (337,5 g) para
producir un sistema bifásico. Las fases se separaron y se añadieron
350 ml de agua junto con hidróxido sódico 30% (337,5 g) para
proporcionar un pH de la fase acuosa dentro del intervalo de 5,5 a
7,5.
Las fases se separaron. La fase orgánica se
concentró a continuación al vacío de 45 mmHg hasta un volumen
residual de 600-650 ml con un aumento de la
temperatura interna a aproximadamente 70ºC. La suspensión residual
se enfrió a 60ºC, y se añadieron secuencialmente 500 ml de acetona y
2000 ml de agua. La suspensión resultante se enfrió a 0ºC en una
hora, y la suspensión se agitó a 0ºC durante 1 hora. El sólido
resultante se filtró, y se lavó dos veces con 400 ml de agua. El
sólido se secó durante toda una noche a 50ºC. Se obtuvo una
cantidad de sólido seco de 434,0 g correspondiendo a un rendimiento
del 95,4 por ciento con una pureza HPLC del 99,8 por ciento.
\vskip1.000000\baselineskip
10 g (0,045 moles) de
n-acetil-memantina, 75 ml de
n-butanol y 10,5 g de hidróxido sódico en forma de
copos (0,263 moles) se introdujeron en un matraz de fondo redondo de
tres cuellos equipado con termómetro, condensador y agitador
mecánico a temperatura ambiente. La suspensión resultante se calentó
a 120ºC, y se mantuvo a 120ºC durante 10 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a 80ºC, y se añadieron 25 ml de agua. Las fases
se separaron, se añadieron 25 ml de agua a la fase orgánica rica, y
el pH se llevó a 10,5-11 con HCl 37%. Después de
agitar, las fases se separaron, y se añadieron 25 ml de agua a la
fase orgánica rica. Después de agitar, las fases se volvieron a
separar. La fase orgánicabutanólicaobtenida s concentró al vació a
una temperatura interna de 70ºC hasta que se obtuvo residuo oleoso
(10,5 g) para proporcionar la base libre de memantina.
(Opcionalmente al residuo oleoso, se añadieron
100 ml de AcOEt, y la solución obtenida se decoloró con carbón
vegetal. Se hizo pasar HCl gaseoso a través de la solución hasta pH
ácido. La suspensión se agitó a 15ºC durante 1 h para obtener el
clorhidrato de memantina.
El clorhidrato de memantina se aisló por
filtración, se lavó dos veces con AcOEt (10 ml cada vez), y se secó
al vacío a 55ºC. MMN.HCl = 7,2 g; rendimiento: 74%).
\vskip1.000000\baselineskip
Los pasos 2 y 3' de la síntesis de
1-amino-3,5-dimetil-adamantano,
clorhidrato de memantina, siguen el siguiente esquema de
síntesis.
50 g (0,2259 moles) de
n-acetil-memantina, 200 ml de
n-butanol, y 80,29 g de hidróxido potásico 89,9% en
forma de copos (1,288 moles) se introdujeron en un matraz de fondo
redondo de tres cuellos equipado con termómetro, condensador y
agitador mecánico a temperatura ambiente. La suspensión resultante
se calentó a 130º \pm 2ºC, y se mantuvo a 130º \pm 2ºC durante
10-11 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 50ºC,
y se añadieron 150 ml de agua. Las fases se separaron, se añadieron
75 ml de agua a la fase orgánica rica, y el pH se llevó a
10,5-11 con HCl 37%. Después de agitar, las fases se
separaron, y se añadieron 75 ml de agua a la fase orgánica rica.
Después de agitar, las fases se volvieron a separar.
La solución resultante se filtró, y se añadieron
23,1 g de HCl 37% al filtrado. La solución se concentró al vacío de
50 mmHg [0,0667 bar] hasta un volumen residual de 90 ml a una
temperatura de 55ºC. Después de la concentración al vació, se
añadieron al residuo 250 ml de acetato de etilo, mientras se
mantenía la temperatura a 50ºC. La suspensión se enfrió a 20ºC, se
agitó a 20ºC durante 1 hora, y se filtró y lavó tres veces con 30
ml de acetato de etilo. El producto se secó a
50-55ºC durante 20 horas, proporcionando 44,2 g de
producto con un rendimiento del 90,8 por ciento.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha discutido anteriormente, el
clorhidrato de memantina puede ser producido en un procedimiento de
un solo recipiente.
En primer lugar, se introdujeron 22 g (0,09042
moles) de
1-bromo-3,5-dimetil-adamantano
y 22 ml (0,4190 moles) de acetonitrilo en un matraz de fondo
redondo de tres cuellos de 250 ml equipado con termómetro,
condensador y agitador mecánico a temperatura ambiente. A
continuación, se añadieron 41,7 g de ácido fosfórico 85% (0,3619
moles) durante un período de 15 minutos a través de un embudo de
goteo, elevando la temperatura interna a 34ºC durante dicho
período. La mezcla bifásica se calentó a continuación a 65ºC.
Después de 7 horas, se obtuvo un sistema monofásico y la reacción
se completó. El sistema monofásico se enfrió luego a temperatura
ambiente, y se añadieron 55 ml de n-butanol, 55 ml
de agua y 11 ml de solución saturada de NaCl. Después de agitar,
las fases se separaron, se añadieron 22 ml de agua a la fase
orgánica, y el pH se ajustó a aproximadamente 7 con 53 g de NaOH
30%. Las fases se separaron, y se añadieron 22 ml de agua a la fase
orgánica.
Después de agitar, las fases se separaron, y el
agua se eliminó por destilación azeotrópica a través de una columna
de placas. Antes de la destilación, el KF era del 14 por ciento;
después de la destilación, el valor de titulación Karl Fisher fue
del 0,08 por ciento.
A continuación, se añadieron 49,1 g de KOH 89,9%
(0,787 moles) y 100 ml de n-butanol a la fase
orgánica deshidratada. La suspensión se calentó entonces a 130º
\pm 2ºC durante 10 horas para proporcionar una solución. Una
muestra fue examinada, por medio de cromatografía de gases, para
determinar si la reacción había finalizado. La solución fue
entonces enfriada a 50ºC, y se añadieron 80 ml de agua. Después de
agitar, las fases se separaron, se añadieron 40 ml de agua a la
fase orgánica, y el pH se ajustó a 10,5-11 con una
solución de HCl 37%. Las fases se separaron, y la fase orgánica se
lavó con 40 ml de agua.
9 g de una solución de HCl 37% se añadieron a la
solución butanólica. La solución se destiló a continuación al vacío
a un volumen residual de 50 ml, proporcionando un residuo
semisólido. Al residuo se añadió acetato de etilo en una cantidad
de 100 ml, y la suspensión resultante se agitó a
20-22ºC durante 1 hora, se filtró, y se lavó con
tres volúmenes de 12 ml de acetato de etilo. El material filtrado se
secó al vacío a 50-55ºC durante 5-6
horas, proporcionando un peso seco de 16,6 g de clorhidrato de
memantina a partir de
1-bromo-3,5-dimetil-adamantina
con un rendimiento del 86 por ciento.
Si bien es evidente que la invención aquí
descrita está bien calculada para cumplir los objetivos indicados
anteriormente, se comprenderá que numerosas modificaciones y
realizaciones pueden ser ideadas por los expertos en la
técnica.
Claims (13)
1. Procedimiento para la preparación de
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano
que comprende: la reacción de
1-halo-3,5-dimetil-adamantano
y un nitrilo en presencia de ácido fosfórico a una temperatura de
50º a 100ºC durante un período de tiempo suficiente para obtener
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde
1-halo-3,5-dimetil-adamantano
es
1-bromo-3,5-dimetil-adamantano.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde el ácido fosfórico y el
1-halo-3,5-dimetil-adamantano
están presentes en una proporción molar de ácido fosfórico:
1-halo-3,5-dimetil-adamantano
dentro de un intervalo de 2:1 a 4:1.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde la temperatura de reacción es de 65º a 90ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde el período de tiempo suficiente es de 1 a 20 horas.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde el período de tiempo suficiente es de 1 a 10 horas.
7. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde el nitrilo se selecciona del grupo que consiste en
propionitrilo, butironitrilo, valeronitrilo, fenilacetonitrilo, y
acetonitrilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
donde el nitrilo es acetonitrilo.
9. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde el nitrilo está presente en una cantidad de 2 a 15 moles/mol
de
1-halo-3,5-dimetil-adamantano.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
donde el nitrilo está presente en una cantidad de 3 a 6 moles/mol
de
1-halo-3,5-dimetil-adamantano.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende además la conversión del
n-acetamido-3-5-dimetil-adamantano
en clorhidrato de memantina.
12. Procedimiento para la preparación de
clorhidrato de memantina que comprende: hacer reaccionar
1-halo-3,5-dimetil-adamantano
y un nitrilo en presencia de ácido fosfórico a una temperatura de
50º a 100ºC durante un período de tiempo suficiente para obtener
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano;
y convertir el
n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano
en clorhidrato de memantina.
13. Procedimiento para la preparación de
clorhidrato de memantina que comprende:
- a)
- la reacción de 1-halo-3,5-dimetil-adamantano y un nitrilo en presencia de ácido fosfórico a una temperatura de 50º a 100ºC durante un período de tiempo suficiente para obtener n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano;
- b)
- la disolución de n-acetamido-3,5-dimetil-adamantano en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C_{3-6} en presencia de una base inorgánica fuerte durante un período de tiempo suficiente para obtener 1-amino-3,5-dimetil-adamantano; y
- c)
- la reacción de 1-amino-3,5-didmetil-adamantano con cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico para obtener clorhidrato de memantina.
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