ES2277838T3 - Proceso para preparar r-(-)-carnitina a partir de acido s-(-)-clorosuccinico o a partir de un derivado del mismo. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de L-carnitina sal interna, que comprende la reducción con diborano del grupo COX2 de un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) donde X1 y X2 son grupos hidroxi; Y es cloro; y dicha reducción se lleva a cabo a -15ºC, y el posterior tratamiento con una base y luego con trimetilamina.
Description
Proceso para preparar
R-(-)-carnitina a partir de ácido
S-(-)-clorosuccínico o a partir de un derivado del
mismo.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de R-(-)-carnitina
(L-(-)carnitina o bien
R-(-)3-hidroxi-4-(trimetilamonio)butirato,
al que a continuación se denomina, de forma abreviada,
L-carnitina, partiendo de ácido
S-(-)-clorosuccínico o uno de sus derivados.
Como se sabe, la carnitina posee un átomo de
carbono asimétrico y el enantiómero L-carnitina es
el isómero presente en los organismos vivos, donde es esencial para
el metabolismo de los ácidos grasos y funciona activamente en el
transporte de los ácidos grasos a través de las membranas
mitocondriales. Por este motivo, la L-carnitina,
además de ser un fármaco que puede salvarle la vida a quien padece
de una deficiencia de L-carnitina de origen genético
y que se utiliza en casos de una deficiencia temporal de
L-carnitina, como, por ejemplo, los que se producen
después de una hemodiálisis (US 4.272.549,
Sigma-Tau), tiene un papel importante en el
metabolismo energético y es considerado como un producto natural no
tóxico capaz de mejorar la función cardiaca. Por lo tanto, se
utiliza como fármaco de soporte en el tratamiento de varias
enfermedades cardiacas como la isquemia, angina de pecho,
arritmias, etc. (US 4.649.159 y US 4.656.191
Sigma-Tau). La L-carnitina y sus
derivados también se han utilizado en un grado significativo como
agentes que reducen el contenido lipídico en suero, anticonvulsivos
y conservantes de los hemoderivados. Recientemente, se ha lanzado
al mercado italiano uno de sus derivados, la propionil
L-carnitina (Dromos®), para el tratamiento de la
claudicación intermitente (US 4.968.719, EP 0793962,
Sigma-Tau).
Existe un uso cada día mayor de la
L-carnitina como suplemento alimenticio en el campo
de los llamados "alimentos naturales" o
"nutracéticos".
Todo esto explica el porque la
L-carnitina es producida industrialmente en grandes
cantidades y también el porque se han hecho varios intentos para
mejorar la síntesis industrial de la L-carnitina en
lo que se refiere al coste del producto.
Desde un punto de vista general, las vías de
síntesis que se pueden utilizar para sintetizar la
L-carnitina son básicamente tres.
La primera de éstas, partiendo de compuestos no
quirales o racémicos, pasa por los productos intermedios racémicos,
a nivel de uno de los cuales tiene lugar la separación del
enantiómero útil con métodos conocidos por los expertos en
tecnología farmacéutica. Aunque esta vía de síntesis tiene la
ventaja de que se puede basar en materiales de partida de un coste
relativamente bajo, por ejemplo, carnitinamida racémico (US
4.254.053, Sigma-Tau);
2,3-dicloro-1-propanol
racémico (N. Kasai y K. Sakaguchi, Tetrahedron Lett. 1992, 33,
1211); ácido 3-butenoico (D. Bianchi, W. Cabri, P.
Cesti, F. Francalanci, M. Ricci, J. Org. Chem., 1988, 53, 104);
cloruro de
3-cloro-2-hidroxi-trimetilamonio
racémico (R. Voeffray, J.C. Perlberger, L.Tenud y J. Gosteli,
Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 2058); epiclorhidrina racémica (H.
Löster y D.M. Müller, Wiss. Z.
Kart-Marx-Univ. Leipzig
Math.-Naturwiss. R. 1985, 34, 212); dicetenos (L. Tenud, Lonza, DE
2.542,196, 2,542,227 y DE 2,518,813), también presenta un serio
inconveniente, que consiste en que en el momento en que una persona
desea aislar el enantiómero útil a partir de una mezcla racémica,
existe una pérdida teórica de al menos un 50% del producto en el
cual se produce dicha separación. En la práctica, los rendimientos
en esta etapa de síntesis son sustancialmente menores (US
4.254.053, Sigma-Tau) y existe el inconveniente de
tener que recuperar el compuesto quiral utilizado para la
separación de la mezcla racémica.
La segunda vía de síntesis, de nuevo a partir de
productos no quirales, "crea" el centro quiral de la
configuración deseada, impulsando una etapa de síntesis en un
entorno quiral, tanto por medio de un catalizador (H.C. Kolb, Y.L.
Bennabi y K.B. Sharpless, Tetrahedron: Asymmetry, 1993, 4, 133; H.
Takeda, S. Hosokawa, M. Aburatani y H. Takaya y R. Noyori,
Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1555), como por medio de un enzima (US
4.707.936, Lonza). Los inconvenientes de esta vía son el elevado
coste de los catalizadores y el hecho de que en el momento en que
el centro quiral se crea por vía catalítica, uno es incapaz
normalmente de obtener el enantiómero puro, pero se obtienen
mezclas con excesos enantioméricos del isómero útil, con todas las
dificultades consiguientes de tener que separar dos sustancias con
las mismas características físico-químicas. En el
caso de utilizar microorganismos en reactores de ciclo continuo, la
transformación de los productos de partida en productos finales
nunca es completa y el producto final tiene que ser purificado
escrupulosamente de todas las impurezas orgánicas de origen
celular, que son peligrosas ya que se trata de alergenos
potenciales.
La tercera vía de síntesis implica el uso de un
producto de partida quiral, que es transformado en
L-carnitina a través de una serie de reacciones
que, deben ser estereoespecíficas si el centro quiral se ve
afectado, lo que significa que la estereoquímica de dicho centre
debe mantenerse o bien invertirse completamente durante la
reacción, lo que no siempre es fácil de conseguir. Si, por otro
lado, la etapa de síntesis no afecta al centro quiral, el exceso
enantiomérico del producto final debe ser el mismo o muy próximo al
del producto de partida, lo que significa que se deben evitar
cuidadosamente las condiciones de tipo "racémicas". Otra
limitación es el coste de los productos de partida quirales, que
normalmente es muy superior al de los productos no quirales. El
efecto de estas dificultades ha sido que ninguno de los distintos
procesos que empiezan a partir de productos quirales como, por
ejemplo, la R-(-)-epiclorhidrina (M.M. Rabat, A.R.
Daniewski y W. Burger, Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 2663);
D-galactono-1,4-lactona
(M. Bols, I. Lundt y C. Pedersen, Tetrahedron, 1992, 48, 319);
ácido R-(-)-málico (F.B. Bellamy, M. Bondoux, P.
Dodey, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7323); ácido
R-(+)-4-cloro-3-hidroxibutírico
(C.H. Wong, D.G. Drueckhammer and N.M. Sweers, J. Am. Chem. Soc.,
1985, 107, 4028; D. See-bach, F. Giovannini and B.
Lamatsch, Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 958; E. Santaniello, R.
Casati y F. Milani, J. Chem. Res., Synop., 1984, 132; B. Zhou,
A.S.Gopalan, F.V. Middlesworth, W.R. Shieh and C.H. Sih; J. Am.
Chem. Soc., 1983, 105,
5925);4-hidroxi-L-prolina
(P. Renaud y D. See-bach, Síntesis, 1986, 424);
(-)-\beta-pineno (R. Pellegata, I.
Dosi, M.Villa, G. Lesma y G. Palmesano, Tetrahedron, 1985, 41,
5607); ácido L-ascórbico o arabinosa (K. Bock, I.
Lundt y C. Pederson; Acta Chem. Scand., Ser. B, 1983, 37, 341);
D-mannitol (M. Fiorini y C. Valentín, Anic, EP
60.595), se ha utilizado hasta la fecha para la producción
industrial de L-carnitina.
Un caso aparte es la patente italiana Nr.
1.256.705 de Sigma Tau que puede ser considerada como una mezcla de
la primera y segunda vías de síntesis. De hecho, lo que describe
es la preparación de la L-carnitina a partir de
D-(+)-carnitina, obtenida como un producto
rechazado del proceso de preparación de la
L-carnitina por resolución de la mezcla racémica de
la carnitinamida por medio del ácido canfórico (US 4.254.053,
Sigma-Tau).
Las referencias bibliográficas y de las patentes
citadas anteriormente dan meramente una idea del amplio campo de
trabajo llevado a cabo para hallar una síntesis ventajosa desde el
punto de vista económico de la L-carnitina. El
hecho es que los únicos dos procesos que han demostrado ser
industrialmente y económicamente válidos son los utilizados por los
dos principales fabricantes de L-carnitina,
Sigma-Tau y Lonza, tal como se describe en las dos
patentes anteriormente mencionadas, US 4.254.053 y US 4.708.936,
que datan de 1978 y 1987, respectivamente.
Se ha hallado un proceso que parte de un
producto quiral y resuelve todos los problemas de la "tercera
vía", es decir el problema del coste del producto de partida y
los problemas de la estereoespecificidad y regioespecificidad de
las reacciones necesarias para pasar del ácido
S-(-)-clorosuccínico, o uno de sus derivados, a
L-carnitina. La L-carnitina
obtenida es, de hecho, particularmente pura, con un porcentaje de
D-carnitina \leq 0,2%.
En particular, la invención aquí descrita se
refiere a un proceso para la preparación de
L-carnitina sal interna que incluye la reducción,
con un agente reductor adecuado, de un compuesto de fórmula (I)
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Donde:
X_{1} y X_{2}, que pueden ser iguales o
diferentes, son los grupos hidroxi,
C_{1}-C_{4}-alcoxi, fenoxi,
cloro; o bien X_{1} y X_{2} cuando se cogen juntos son un átomo
de oxígeno y el compuesto resultante es un derivado del anhídrido
succínico;
Y es cloro, el grupo mesiloxi o el grupo
tosiloxi;
Dicha reducción se lleva a cabo a -15ºC,
y el tratamiento posterior con una base y luego
con trimetilamina.
Ejemplos de los grupos alcoxi
C_{1}-C_{4} son los grupos metoxi, etoxi,
propoxí, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y terbutoxi. Los grupos
metoxi y etoxi son los preferidos.
La reducción del compuesto de fórmula (I) se
realiza con un agente reductor adecuado. La elección del agente
reductor adecuado se efectuará en relación con el compuesto de
fórmula (I) que vaya a ser tratado.
El proceso conforme a la invención se lleva a
cabo en un medio de reacción adecuado, como un disolvente orgánico,
preferiblemente aprótico, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF),
dioxano, etilenglicol, éter dimetílico (DME) o bien éter de
2-metoxietilo (Diglime).
Las concentraciones de reactantes y todos los
demás parámetros útiles para determinar las condiciones de reacción
se pueden obtener consultando los manuales normales de química
orgánica.
En una primera configuración preferida de la
invención, el compuesto de fórmula (I) es el ácido
S-(-)-clorosuccínico (X_{1} y X_{2} son grupos
hidroxi e Y es cloro). Dicho ácido se puede preparar con buenos
rendimientos y una reacción estereoespecífica, por ejemplo, a
partir de ácido L-aspártico (ácido
S-(+)-aspártico)(J.A. Frick, J.B. Klassen, A.
Bathe, J.M. Abrahmson y H. Rapoport, Síntesis, 1992, 7, 621 y la
literatura citada en el mismo) o bien se puede comprar en el
mercado.
En esta primera configuración preferida, el
agente reductor es el diborano.
La carnitina sal interna se obtendrá luego a
partir del producto de reducción del ácido S-(-) clorosuccínico,
sin el aislamiento de ningún producto intermedio, mediante el
tratamiento con hidróxido sódico acuoso y trimetilamina. La
temperatura de reacción no es crítica y puede ser seleccionada
convenientemente sobre la base del medio de reacción elegido, las
concentraciones de reactante y todos los demás parámetros útiles
para una explotación satisfactoria de la reacción. Por ejemplo, la
reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente, pero se
pueden usar temperaturas superiores si son compatibles con las
condiciones de reacción.
En una segunda configuración preferida de la
invención, el compuesto de fórmula (I) es aquel en el que X_{1}
es el grupo hidroxi, X_{2} es el grupo metoxi e Y es cloro. Este
compuesto preferido se puede preparar, por ejemplo, empezando a
partir de ácido S-(-)-clorosuccínico, tal como se
ha visto, mediante una transformación a través del correspondiente
anhídrido.
La conversión se consigue tratando el ácido
S-(-)-clorosuccínico con un agente deshidratante,
preferiblemente con cloruro de acetilo/ácido acético o con
anhídrido acético, a una temperatura que oscila entre la
temperatura ambiente y los 90ºC. También son posibles otros tipos
de conversión, con otros reactantes, medios de reacción y
condiciones, que el técnico experto podrá deducir de sus
conocimientos generales, El anhídrido
S-(-)-clorosuccínico que así se obtiene es tratado
con una cantidad adecuada de metanol para dar el compuesto de
fórmula (I) deseado. Los compuestos de fórmula (I) se pueden
obtener conforme a las variantes de esta segunda configuración de
la invención, en la cual X_{2} equivale a uno de los significados
previstos, a los grupos alcoxi o fenoxi, usando el alcohol o fenol
adecuado en el tratamiento del anhídrido de partida.
En esta segunda configuración preferida, el
agente reductor es un hidruro mixto como el borohidruro de litio o
el litio y el hidruro de aluminio.
La carnitina sal interna se obtiene en cambio
directamente a partir del producto de reducción del
(S)-2-clorosuccinato de hidrógeno
1-metílico sin el aislamiento de ningún producto
intermedio, con hidróxido sódico acuoso y trimetilamina, de un modo
similar al descrito para la primera configuración.
En una tercera configuración preferida de la
invención, el compuesto de fórmula (I) es aquel en el que X_{1} y
X_{2} son cloro o bromo, preferiblemente, cloro e Y es cloro, y,
más preferiblemente X_{1} y X_{2} e Y son cloros. El dicloruro
de ácido S-(-)-clorosuccínico se puede preparar
partiendo del ácido S-(-)-clorosuccínico con
reacciones conocidas para obtener los cloruros de acilo.
En esta tercera configuración preferida, el
agente reductor preferido es el borohidruro de sodio.
La carnitina sal interna en cambio se obtiene
directamente a partir del producto de reducción de la reacción
anterior exactamente del mismo modo que en los casos descritos con
anterioridad.
En una cuarta configuración preferida de la
invención, el compuesto de fórmula (I) es aquel en el cual X_{1}
y X_{2} son grupos hidroxi e Y es el grupo mesiloxi. Dicho
compuesto se puede preparar partiendo del ácido
S-málico y del cloruro de metanosulfonilo con
reacciones conocidas de funcionalización del hidroxiácido. El
compuesto de fórmula (I) en el cual Y es el grupo tosiloxi se
prepara del mismo modo.
En esta cuarta configuración preferida, el
agente reductor es el diborano. La carnitina sal interna se obtiene
entonces a partir del producto de reducción de la reacción
anterior exactamente del mismo modo que en los casos descritos
antes.
En una quinta configuración preferida de la
invención, el compuesto de fórmula (I) es aquel en el cual X_{1}
y X_{2} son grupos metoxi e Y es cloro. Dicho compuesto preferido
se puede preparar tal como se ha descrito, por ejemplo, en J. Am.
Chem. Soc. (1952), 74, 3852-3856, partiendo del
ácido S-(-)-clorosuccínico y del diazometano o bien
con metanol y catálisis ácida, preferiblemente en presencia de
agentes deshidratantes.
En esta quinta configuración preferida, el
agente reductor preferido es un hidruro mixto como el borohidruro
de litio o el litio y el hidruro de aluminio.
La carnitina sal interna se obtiene luego a
partir del producto de reducción de la reacción anterior
exactamente del mismo modo que en los casos descritos con
anterioridad.
En una sexta configuración preferida de la
invención, el compuesto de fórmula (I) es aquel en el cual X_{1}
y X_{2} se eligen juntos y son un átomo de oxígeno e Y es el
cloro.
Esta sexta configuración se describirá de un
modo especialmente detallado, siendo la configuración preferida,
que comprenda la transformación del ácido
S-(-)-clorosuccínico en L-carnitina
a través del anhídrido S-(-)-clorosuccínico.
Conforme a esta configuración, el proceso para
la preparación de L-carnitina sal interna incluye
las etapas siguientes:
- a)
- transformación del ácido S-(-)-clorosuccínico en el correspondiente anhídrido S-(-)-clorosuccínico;
- b)
- reducción del anhídrido S-(-)-clorosuccínico con un hidruro mixto, en presencia de un disolvente, obteniendo un compuesto el cual, sin tener que ser aislado, se convierte directamente en L-carnitina sal interna mediante el tratamiento con un hidróxido alcalino y trimetilamina.
El diagrama de la reacción que ilustra este
proceso es el siguiente:
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El anhídrido
S-(-)-clorosuccínico, que se obtiene a partir del
ácido S-(-)-clorosuccínico mediante la conversión
del ácido bicarboxílico en un anhídrido, es un compuesto nuevo y
por lo tanto la invención aquí descrita incluye dicho compuesto
como un producto intermedio de la reacción en el proceso aquí
descrito. La conversión se produce tratando el ácido
S-(-)-clorosuccínico con un agente deshidratante,
preferiblemente el cloruro de acetilo/ácido acético o anhídrido
acético, a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente
y los 90ºC.
La carnitina sal interna se obtiene en cambio a
partir del anhídrido S-(-)-clorosuccínico por
reducción con un hidruro mixto, preferiblemente NaBH_{4}, en un
medio de reacción adecuado, como un solvente orgánico,
preferiblemente aprótico, por ejemplo, el tetrahidrofurano (THF),
monoglima, diglima, dioxano, acetato de etilo o metilo (EtOAc o
MeOAc) o bien una mezcla de los mismos, o por reacción del
producto crudo así obtenido con hidróxido sódico acuoso y
trimetilamina a unas temperaturas que oscilan entre la temperatura
ambiente y los 120ºC, preferiblemente entre 60 y 100ºC.
Los compuestos,
hidrógeno(S)-2-clorosuccinato
de 1-metilo, dicloruro de
(S)-2-clorosuccinoilo y el ácido
(S)-metanosulfoniloxisuccínico son nuevos y se
reivindican aquí como productos intermedios para el proceso conforme
a la invención.
La L-carnitina sal interna puede
mezclarse con un ácido, tal como se indica esquemáticamente a
continuación:
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donde X^{-} es, por ejemplo, un
ión haluro (preferiblemente cloruro), un sulfato ácido, un
sulfonato de metano o un fumarato
ácido,
\newpage
o bien
donde X^{2-\ominus} es el
contraión de un ácido bicarboxílico, como por ejemplo, un ión
tartrato o un ión
mucato.
Naturalmente, todas las salificaciones posibles
con los contraiones adecuados son posibles, normalmente contraiones
de ácidos no tóxicos, aceptados para fines farmacéuticos,
alimentarios y de cría de ganado, y para los fines previstos para
la L-carnitina y sus derivados, por ejemplo, las
acilcarnitinas, los ésteres de carnitina y los ésteres de
acilcarnitina.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
que se describe a continuación.
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Una suspensión de 53 g (0,347 moles) de ácido
S-(-)-clorosuccínico en 38 ml (0,40 moles) de
anhídrido acético se agitaba a 70ºC hasta que el sólido se disolvía
completamente, después de lo cual el ácido acético y el exceso de
anhídrido acético se destilaban al vacío. En este punto se podía
recuperar el anhídrido S-(-)-clorosuccínico mediante
filtración, después de un tratamiento con ciclohexano, o bien por
destilación a 0,5 mm de Hg. En todos los casos se obtenían
rendimientos de alrededor de un 95% (= 44,4 g) (ee \geq 99%).
Análisis elemental para:
C_{4}H_{3}ClO_{3}
| C% | H% | Cl% | ||
| Calc. | 35,72 | 2,25 | 26,36 | |
| Hallado | 35,62 | 2,20 | 26,21 |
[\alpha]D^{25} = -3,78º (c=10,
EtOAc)
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \delta, p.p.m.): 3,21
(dd, J=18,7), 5.2, (1H, CHH-CO); 3,59 (dd, J=18,7), 9,0, (1H,
CHH-CO); 4,86 (dd, J=9,0, 5,2, 1H,
CH-Cl);
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 6,00 g (0,0446 moles) de
anhídrido (S)-clorosuccínico en 60 ml de
CHCl_{3}, sin etanol, conservada a -65ºC, se añadía lentamente
una mezcla de 1,80 ml (0,0446 moles) de MeOH en 20 ml de
CHCl_{3}. La solución se mantenía a la misma temperatura durante 1
hora y luego se dejaba que subiera a temperatura ambiente en 3
horas. Al cabo de otras 2 horas, la solución se lavaba con 10 ml de
NaOH 1N, se secaba sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaba al
vacío hasta sequedad. Después de la purificación en una columna
cromatográfica, se obtenían 5,94 g (80%) del compuesto principal.
H-NMR en DMSO-d_{6}: \delta,
2,89 (1H, dd, CHHCHCl); 3,00 (1H,dd, CHHCHCl), 3,71 (3H, s,
COOCH_{3}); 4,78 (1H, t, CHCl).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 10,00 g (0,0656 moles) de
ácido (S)-clorosuccínico en 20,0 ml (0,274 moles)
de cloruro de tionilo se refluía durante 1 hora. Después de
enfriar, la solución se evaporaba al vacío hasta la sequedad. El
residuo se destilaba a 90-93ºC/10 mm Hg para
obtener 12,56 g (85%) del compuesto principal.
H-NMR en DMSO-d_{6}: \delta,
3,50 (1H, dd, CHHCHCl); 3,60 (1H, dd, CHHCHCl), 5,20 (1H, t,
CHCl).
Una solución de 8,04 g (0,060 moles) de ácido
(S)-málico y 9,2 ml (0,120 moles) de cloruro de
metanosulfonilo en 60,0 ml de THF se refluían durante 10 horas.
Después de enfriar, la solución se evaporaba al vacío hasta la
sequedad para obtener 12,60 g (99%) del compuesto principal.
H-NMR en DMSO-d_{6}: \delta,
2,41 (3H, s, CH_{3}SO_{3}), 2,90 (2H, m, CH_{2}), 5,47 (1H, t,
CHOSO_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 7,04 g (0,046 moles) de ácido
(S)-clorosuccínico en 60 ml de metanol se añadían
2,0 ml de H_{2}SO_{4} concentrado. Después de 3 días a
temperatura ambiente, la solución se evaporaba al vacío y el
residuo se extraía con EtOAc. La solución se lavaba con una
solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} y la fase orgánica se secaba
en Na_{2}SO_{4}. Se obtenían 7,90 g (94%) del compuesto
principal por evaporación. H-NMR en
DMSO-d_{6}: \delta, 3,00 (1H, dd, CHHCHCl); 3,12
(1H,dd,CHHCHCl), 3,61 (3H, s, COOCH_{3}), 3,71 (3H, s,
COOCH_{3}), 4,77 (1H, t, CHCl).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 6,00 g (0,039 moles) de
ácido (S)-clorosuccínico en 20 ml de THF anhidro
mantenidos a -15ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se añadían 58,5
ml (0,0585 moles) de una solución 1M de borano en THF en 2 horas.
Al cabo de 20 horas a la misma temperatura, la mezcla se trataba
con 5,5 ml de agua y se dejaba durante 3 horas a temperatura
ambiente en continua agitación. Tras la adición de 11 ml de NaOH
6M, las fases se separaban. A la fase acuosa se añadían 7 ml de
M_{3}N al 40% en agua y la solución se agitaba durante 3 horas a
temperatura ambiente. La solución se concentraba al vacío y la
solución resultante se llevaba a un pH 5 con un 37% de HCl. Por
medio de la evaporación de esta solución se obtenía un sólido que
se extraía con 30 ml de MeOH. La solución obtenida por filtración
de la parte insoluble se evaporaba al vacío y se secaba. El
producto crudo se purificaba en una columna de intercambio iónico
(Amberlite IR 120 forma H^{+}) por elusión con un 2% de
NH_{4}OH. Mediante la evaporación de las fracciones que contienen
el producto puro, se obtenían 3,14 g (50%) de
L-carnitina.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 6,50 g (0,039 moles) de
(S)-2-clorosuccinato en 30 ml de DME
anhidro que se mantiene a -15ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se
añadían 0,87 g (0,040 moles) de LiBH_{4} al 95% en distintas
dosis durante 2 horas. Al cabo de 20 horas a la misma temperatura,
la mezcla se trataba tal como se ha descrito en el ejemplo 9
mencionado para obtener 3,45 g (55%) de
L-carnitina.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 7,39 g (0,039 moles) de
dicloruro de (S)-2-clorosuccinoilo
en 30 ml de DME anhidro que se mantienen a -15ºC bajo una atmósfera
de nitrógeno se añadían 0,74 g (0,0195 moles) de NaBH_{4} en
distintas dosis durante 2 horas. Al cabo de 20 horas a la misma
temperatura, la mezcla se trataba tal como se ha descrito en el
ejemplo 9 mencionado para obtener 2,83 g (45%) de
L-carnitina.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 8,27 g (0,039 moles) de
ácido (S)-metanosulfoniloxisuccínico en 30 ml de
THF anhidro a -15ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se añadían 58,5
ml (0,0585 moles) de una solución 1M de borano en THF durante 2
horas. Al cabo de 20 horas a la misma temperatura, la mezcla se
trataba tal como se describe en el ejemplo 9 para obtener 2,51 g
(40%) de L-carnitina.
A una suspensión de 7,04 g (0,039 moles) de
(S)-2-clorosuccinato de dimetilo en
30 ml de DME anhidro que se encuentran a -15ºC bajo una atmósfera
de nitrógeno, se añadían 0,69 g (0,030 moles) de LiBH_{4} al 95%
en distintas dosis durante 2 horas. Al cabo de 20 horas a la misma
temperatura, la mezcla se trataba tal como se ha descrito en el
ejemplo 9 para obtener 3,32 g (53%) de
L-carnitina.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 53 g (0,347 moles) de ácido
S-(-)-clorosuccínico en 38 ml (0,40 moles) de
anhídrido acético se agitaba a 70ºC hasta que el sólido se había
disuelto completamente, después de lo cual, el ácido acético y el
anhídrido acético en exceso se destilaban al vacío. En este punto,
el anhídrido S-(-)-clorosuccínico se podía recubrir
por filtración después del tratamiento con ciclohexano o por
destilación a 0,5 mm Hg. Se obtenían rendimientos de alrededor del
95% (=44,4 g) en todos los casos (ee \geq 99%).
Análisis elemental para:
C_{4}H_{3}ClO_{3}
| C% | H% | Cl% | ||
| Calc. | 35,72 | 2,25 | 26,36 | |
| Hallado | 35,62 | 2,20 | 26,21 |
[\alpha]D^{25} = -3,78º (c=10,
EtOAc)
^{1}H NMR(CDCl_{3}, p.p.m.): 4,86
(dd, J=9,0 Hz, 5.2 Hz, 1H, CH-Cl); 3,59 (dd, J=18,7
Hz, 9,0 Hz, 1H, CHH-CO); 3,21 (dd, J=18,7 Hz, 5,2
Hz, 1H, CHH-CO);
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada vigorosamente de 6,13 g
(0,162 moles) de NaBH_{4} en 18 ml de THF anhidro, a 0ºC, se
añadían 43,4 g (0,323 moles) de anhídrido
S-(-)-clorosuccínico en 90 ml de THF anhidro. La
suspensión/suspensión se agitaba durante 8 horas a esa temperatura,
luego se templaba con agua, se agitaba durante una hora y a
continuación se añadía con NaOH 4N en dos partes, la primera para
ajustar la suspensión a un pH de 7,5 y la segunda, después de
evaporar al vacío el solvente orgánico, para asegurar la adición
total de 0,484 moles de NaOH (en total, 121 ml). A dicha solución se
añadían 51 ml (0,337 moles) de una solución acuosa de Me_{3}N al
40%, y la totalidad se transfería a un recipiente cerrado y se
dejaba a 70ºC durante 16 horas. Al final de la reacción, se
eliminaba la trimetilamina residual mediante una evaporación al
vacío y luego se añadían 80,75 ml (0,323 moles) de HCl 4N. La
solución, que contiene L-carnitina sal interna,
junto con aproximadamente un 8% de impurezas (principalmente ácido
fumárico, ácido maleico, ácido hidroxicrotónico,
D-carnitina) y cloruro sódico, se desalinizaba
mediante electrodiálisis y luego se secaba al vacío. Se obtenían
38,5 g de un producto crudo que se cristalizaba con alcohol
isobutílico para dar 31,4 g (60,4%) de L-carnitina
pura sal interna. (ee \geq 99,6%).
Análisis elemental para:
C_{7}H_{15}NO_{3}
| C% | H% | Cl% | ||
| Calc. | 52,16 | 9,38 | 8,69 | |
| Hallado | 52,00 | 9,44 | 8,59 |
[\alpha]D^{25} = -31,1º (c=1.0,
H_{2}O)
^{1}H NMR (D_{2}O, \delta, p.p.m.): 4,57
(m, 1H, CH-O); 3,41 (d, 2H,
CH_{2}-COO); 3,24 (S, 9h,
(CH_{3})_{3}-N); 2,45 (d, 2H,
CH_{2}-N).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se repetía exactamente tal como se
ha descrito antes, excepto que al final de la reacción en un
recipiente cerrado, se efectuaba un secado al vacío del contenido
después de su enfriamiento. El residuo se extraía con 53,5 ml
(0,646 moles) de HCl al 37% y se secaba de nuevo al vacío. El
residuo se extraía dos veces con etanol; la primera vez con 200 ml
y la segunda vez con 60 ml, ajustando/filtrando dos veces. Las
soluciones de etanol acumuladas se concentraban al vacío hasta un
volumen de aproximadamente 50 ml, al cual se añadían 600 ml de
acetona para precipitar el cloruro de L-carnitina.
Después de una noche a temperatura ambiente el sólido se filtraba
para dar 47,8 g de cloruro de L-carnitina crudo. Se
obtenían 38,5 g (60,4%) de cloruro de L-carnitina
crudo por cristalización con isopropanol (ee \geq 99,6%).
Análisis elemental para:
C_{7}H_{16}ClNO_{3}
| C% | H% | Cl% | N% | ||
| Calc. | 42,54 | 8,16 | 17,94 | 7,09 | |
| Hallado | 42,40 | 8,12 | 18,00 | 7,05 |
[\alpha]D^{25} = -23,0º (c=0,86,
H_{2}O)
^{1}H NMR (CD_{3}OD, p.p.m.): 4,58 (m, 1H,
CH-O); 3,48 (m, 2H, CH_{2}-N);
3,27 (s, (CH_{3})_{3}-N); 2,56 (d, J=6, 7
Hz, 2H, CH_{2}-COOH).
Claims (20)
1. Un proceso para la preparación de
L-carnitina sal interna, que comprende la reducción
con diborano del grupo COX_{2} de un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{1} y X_{2} son grupos hidroxi;
Y es cloro;
y dicha reducción se lleva a cabo a -15ºC, y el
posterior tratamiento con una base y luego con trimetilamina.
2. Un proceso para la preparación de
L-carnitina sal interna, que comprende la reducción
con borohidruro de litio del grupo COX_{2} de un compuesto de
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{1} es hidroxi y X_{2} es
C_{1}-C_{4}-alcoxi o fenoxi;
Y es cloro;
y dicha reducción se lleva a cabo a -15ºC, y el
posterior tratamiento con una base y luego con trimetilamina.
3. Un proceso para la preparación de
L-carnitina sal interna, que comprende la reducción
con borohidruro de sodio del grupo COX_{2} de un compuesto de
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{1} y X_{2} son cloro o bromo;
Y es cloro;
y dicha reducción se lleva a cabo a -15ºC, y el
posterior tratamiento con una base y luego con trimetilamina.
\newpage
4. Un proceso para la preparación de
L-carnitina sal interna, que comprende la reducción
con diborano del grupo COX_{2} de un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{1} y X_{2} son grupos hidroxi;
Y es el grupo mesiloxi o tosiloxi;
y dicha reducción se lleva a cabo a -15ºC, y el
posterior tratamiento con una base y luego con trimetilamina.
5. Un proceso para la preparación de
L-carnitina sal interna, que comprende la reducción
con un hidruro mixto del grupo COX_{2} de un compuesto de fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{1} y X_{2} son
C_{1}-C_{4}-alcoxi o fenoxi;
Y es cloro;
y dicha reducción se lleva a cabo a -15ºC, y el
posterior tratamiento con una base y luego con trimetilamina.
6. Un proceso conforme a la reivindicación 5, en
la cual dicho hidruro mixto se selecciona del borohidruro de litio
y del hidruro de litio y aluminio.
7. (S)-clorosuccinato
1-metílico de hidrógeno.
8. Uso de
(S)-2-clorosuccinato
1-metílico de hidrógeno como un producto intermedio
en el proceso conforme a la reivindicación 2.
9. Dicloruro de
(S)-2-clorosuccinoilo.
10. Uso del dicloruro de
(S)-2-clorosuccinoilo como un
producto intermedio en el proceso conforme a la reivindicación
3.
11. Uso del ácido
(S)-metanosulfoniloxisuccínico como un producto
intermedio en el proceso conforme a la reivindicación 4.
\newpage
12. Un proceso para la preparación de
L-carnitina sal interna conforme al diagrama de
reacción siguiente:
Que comprende las etapas siguientes:
- a)
- transformación del ácido S-(-)clorosuccínico en el correspondiente anhídrido S-(-)-clorosuccínico;
- b)
- reducción del anhídrido S-(-)-clorosuccínico con NaBH_{4}, en presencia de un disolvente, obteniendo un compuesto, el cual sin ser aislado se convierte directamente en L-carnitina sal interna mediante su tratamiento con agua, luego con un hidróxido alcalino y con trimetilamina.
13. Un proceso conforme a la reivindicación 12,
en el cual la transformación en la etapa a) se produce con un
agente deshidratante.
14. Un proceso conforme a la reivindicación 13,
en el cual dicho agente hidratante se selecciona del grupo formado
por cloruro de acetilo/ácido acético y anhídrido acético, a una
temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y 90ºC.
15. Un proceso conforme a la reivindicación 12,
en el cual, en la etapa b), el disolvente es un disolvente orgánico
aprótico o una mezcla de disolventes orgánicos.
16. Un proceso conforme a la reivindicación 15,
en el cual, dicho disolvente aprótico se elige del grupo formado
por el tetrahidrofurano, monoglima, diglima, dioxano, acetato de
etilo.
17. Anhídrido
S-(-)-clorosuccínico.
18. Uso del anhídrido
S-(-)-clorosuccínico como un producto intermedio en
el proceso de las reivindicaciones
12-16.
12-16.
19. Un proceso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 ó 12-16, en el
cual la L-carnitina sal interna se transforma
posteriormente en una de sus sales.
20. Un proceso conforme a la reivindicación 19,
en el cual dicha sal es una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
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