ES2334642T3 - Particulas para usar en una composicion farmaceutica. - Google Patents
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Abstract
Un método para elaborar una composición para inhalación, que comprende reducir el tamaño de las partículas de material aditivo para producir partículas con un MMAD de no más de 2 μm y mezclar las partículas aditivas con partículas activas, en el que el material aditivo es adecuado para promover la dispersión de partículas activas durante la aerosolización de un polvo seco en un inhalador de polvo seco, y en el que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por indentación de no más de 100 MPa; comprendiendo el método la etapa de presionar o fusionar las partículas de material aditivo a las superficies de las partículas activas al comprimir la mezcla de partículas activas y aditivas.
Description
Partículas para usar en una composición
farmacéutica.
La invención se refiere a un método para
elaborar composiciones para inhalación y a composiciones
farmacéuticas para inhalación.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se conoce la administración pulmonar para el
aporte de fármacos para el tratamiento de estados respiratorios
tales como asma y está recibiendo una atención creciente como una
ruta para el aporte de fármacos sistémicos tales como insulina.
Dispositivos conocidos para la administración de fármacos al sistema
respiratorio incluyen inhaladores de dosis medidas presurizados
(pMDI's) e inhaladores de polvo seco (DPI's).
En la administración pulmonar, el tamaño de las
partículas activas es de gran importancia al determinar la zona de
la absorción. Para que las partículas puedan transportarse
profundamente dentro de los pulmones, las partículas deben ser muy
finas, teniendo por ejemplo un diámetro aerodinámico mediano másico
de menos de 10 \mum. Las partículas que tienen diámetros
aerodinámicos mayores que 10 \mum son propensas a impactar con
las paredes de la garganta y generalmente no alcanzan el pulmón. Las
partículas que tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de 5
\mum a
0,5 \mum se depositarán generalmente en los bronquiolos respiratorios mientras que las partículas más pequeñas que tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de 2 a 0,5 \mum son propensas a ser depositadas en los alveolos.
0,5 \mum se depositarán generalmente en los bronquiolos respiratorios mientras que las partículas más pequeñas que tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de 2 a 0,5 \mum son propensas a ser depositadas en los alveolos.
Sin embargo, las partículas pequeñas son
termodinámicamente inestables debido a su alta relación de
superficie específica a volumen, que proporciona un exceso
significativo de energía superficial y estimula la aglomeración de
las partículas. En un inhalador de polvo seco, la aglomeración de
partículas pequeñas y la adherencia de las partículas a las paredes
del inhalador son problemas que dan como resultado que las
partículas activas abandonen el inhalador como aglomerados estables
grandes o que sean incapaces de abandonar el inhalador y
permanezcan adheridas al interior del inhalador.
La incertidumbre en cuanto a la extensión de la
formación de aglomerados estables de las partículas entre cada
accionamiento del inhalador y también entre diferentes inhaladores y
diferentes partidas de partículas conduce a una escasa
reproducibilidad de las dosis.
La eficacia incrementada de la redispersión de
las partículas activas finas procedentes de los aglomerados o de
las superficies de las partículas portadoras durante la inhalación
se considera una etapa crítica en la mejora de la eficacia de los
inhaladores de polvo seco.
En un intento de mejorar el flujo del polvo, los
polvos secos para el uso en inhaladores de polvo seco a menudo
incluyen partículas de un material usado como excipiente mezcladas
con las partículas finas de material activo. Tales partículas de
material usado como excipiente pueden ser gruesas, teniendo por
ejemplo un diámetro aerodinámico mediano másico mayor que 90
\mum, (tales partículas gruesas se denominan partículas
portadoras) o pueden ser finas.
El documento WO96/23485 describe la adición de
un material aditivo a un polvo para inhalación que incluye
partículas portadoras y partículas activas para mejorar la fracción
respirable del material activo. Un material aditivo preferido es la
leucina.
El documento WO97/03649 también describe la
adición de leucina a composiciones en polvo para inhaladores de
polvo seco, en donde las composiciones no incluyen partículas
portadoras.
Aunque la adición del material aditivo a las
composiciones descritas en los documentos WO96/23485 y
WO97/
03649 da fracciones respirables mejoradas de los componentes activos, sería deseable hacer más beneficioso el efecto del material aditivo.
03649 da fracciones respirables mejoradas de los componentes activos, sería deseable hacer más beneficioso el efecto del material aditivo.
El documento WO00/33811 describe partículas de
un aminoácido que tienen una densidad aparente de no más de 0,1
gcm^{-3}, un diámetro aerodinámico mediano másico de no más de 10
\mum o que están en forma de escamas que tienen un grosor de no
más de 100 \mum. Estas partículas mejoran la fracción respirable
del material activo en polvos para usar en inhaladores de polvo
seco.
Las formulaciones basadas en propelentes para el
uso con inhaladores de dosis medidas presurizados son conocidas y se
usan ampliamente.
Se ha deseado desde hace mucho tiempo
desarrollar formulaciones farmacéuticas en las que la sustancia
farmacéuticamente activa se libere a lo largo de un período de
tiempo comparativamente prolongado para mantener la concentración
de la sustancia activa en la sangre a un nivel deseado durante un
período de tiempo comparativamente más prolongado. Un beneficio
asociado es un incremento en la conformidad de los pacientes con el
régimen de dosificación llevado a cabo al reducir el número de, y/o
la frecuencia de, las administraciones necesarias para mantener la
concentración de la sustancia activa en la sangre al nivel
deseado.
Se han desarrollado composiciones de liberación
retardada para el aporte de fármaco al tracto gastrointestinal y
algunas de tales composiciones están disponibles comercialmente.
También se han desarrollado sistemas para el aporte controlado de
una sustancia activa a través de la piel.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Sigue habiendo una necesidad de desarrollar una
composición de liberación retardada para administración pulmonar
que tenga propiedades satisfactorias.
La presente invención proporciona un método para
elaborar una composición para inhalación que comprende reducir el
tamaño de las partículas de material aditivo para producir
partículas con un MMAD de no más de 2 \mum y mezclar las
partículas aditivas con partículas activas, en el que el material
aditivo es adecuado para promover la dispersión de partículas
activas durante la aerosolización de un polvo seco en un inhalador
de polvo seco, y en el que el material aditivo es blando, teniendo
una dureza por indentación de no más de 100 MPa; comprendiendo el
método la etapa de presionar o fusionar las partículas de material
aditivo a las superficies de las partículas activas al comprimir la
mezcla de partículas activas y aditivas.
Las composiciones para inhalación que comprenden
las partículas de material aditivo de acuerdo con la invención
pueden demostrar una dispersión mejorada de las partículas activas
durante el accionamiento del inhalador y/o una liberación retardada
de la sustancia activa después de la deposición en los pulmones. Se
cree que esas propiedades mejoradas se alcanzan debido a que las
partículas aditivas son menores que las partículas aditivas
conocidas y por lo tanto pueden rodear o revestir más eficazmente
las partículas activas.
El término "partículas de material aditivo"
y el término "partículas aditivas" se usan intercambiablemente
en la presente memoria y se refieren a partículas que comprenden o
que consisten en uno o más materiales aditivos. Preferiblemente,
las partículas aditivas consisten esencialmente en uno o más
materiales aditivos. Cuando se recoge conjuntamente un gran número
de las partículas de material aditivo, como será habitualmente el
caso en su fabricación, y las partículas están secas, generalmente
formarán un polvo. Las partículas aditivas (antes de mezclarse con
otros componentes para formar una composición para inhalación) están
preferiblemente en forma de polvo.
Preferiblemente, cuando el material aditivo está
destinado al uso en una composición de polvo seco para un inhalador
de polvo seco, no es un material pegajoso a temperatura ambiente
debido a que las sustancias pegajosas tenderán a reducir la
capacidad de dispersión del polvo. Preferiblemente, el material
aditivo es un sólido que fluye libremente a temperatura
ambiente.
Preferiblemente, las partículas de material
aditivo tienen un diámetro de no más de 1,5 \mum, ventajosamente
no más de l \mum y lo más ventajosamente no más de 0,8
\mum.
Se conoce una variedad de diámetros definidos de
forma diferente por los expertos en la técnica de los aerosoles
para inhaladores. Según se usa en la presente memoria, a no ser que
el contexto demande otra cosa, la palabra "diámetro" puede
referirse a una cualquiera de las siguientes definiciones de
diámetro conocidas.
- i)
- Diámetro Aerodinámico Mediano Másico (MMAD, por sus siglas en inglés). El MMAD de las partículas de material aditivo de la presente invención se determina usando un golpeador de líquidos multifásico de acuerdo con el método descrito en la Farmacopea Europea (suplemento 2000) 2.9.18, (Aerodynamic assessment of fine particles) para inhaladores de polvo.
- ii)
- Diámetro Equivalente Volumétrico (VED, por sus siglas en inglés). El VED es el diámetro de una esfera que tiene el mismo volumen que la partícula de material aditivo. El VED y métodos para medir el VED se analizan en Aerosol Technology, Properties, Behaviour and Measurement of Airborne Particles, Segunda Edición, William C. Finds, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons (véanse especialmente las páginas 51 y 52 y 402 a 408). Para los propósitos de la invención, se considera que las partículas de material aditivo tienen un VED de no más de una longitud especificada, por ejemplo 2 \mum, si 90% (en número) se esas partículas tienen un VED de menos de esa longitud especificada.
- iii)
- Diámetro mediano volumétrico (VMD, por sus siglas en inglés). Los diámetros medianos volumétricos pueden medirse mediante difusión de luz lasérica, por ejemplo usando un instrumento de difusión de luz lasérica Malvern.
- iv)
- Diámetro de Stokes. El diámetro de Stokes es el diámetro de la esfera que tiene la misma densidad (densidad del material a granel) y la misma velocidad de caída que la partícula de material aditivo. El diámetro de Stokes se analiza en Physical and Chemical Properties of Aerosols, Ed. I. Colbeck, Blackie Academic and Professional, Chapman & Hall. Para los propósitos de la invención, se considera que las partículas de material aditivo tienen un diámetro de Stokes de no más de una longitud especificada, por ejemplo 2 \mum, si 90% (en número) de esas partículas tienen un diámetro de Stokes de menos de esa longitud especificada.
Para evitar dudas, se considera que las
partículas de material aditivo están dentro del alcance de la
invención si tienen un MMAD de no más de 2 \mum, ventajosamente no
más de 1,5 \mum, más ventajosamente no más de 1 \mum y lo más
ventajosamente no más de 0,8 \mum.
El material aditivo es adecuado para promover la
dispersión de las partículas de sustancia activa durante el
accionamiento de un inhalador de polvo seco. Tales materiales
aditivos, cuando se incluyen en un polvo para el uso en un
inhalador de polvo seco, incrementan la fracción de partículas finas
de la sustancia activa aportada durante el accionamiento del
inhalador en comparación con un polvo similar que no comprende el
material aditivo (es importante no añadir demasiado de algunos
materiales aditivos altamente activos a una composición que
comprende partículas portadoras ya que altos niveles de tales
materiales aditivos pueden provocar la segregación prematura de las
partículas desde las partículas portadoras según se describe en el
documento WO 96/23485). La fracción de partículas finas es una
medida de la proporción de sustancia activa que abandona el
inhalador que está en forma de partículas que tienen un tamaño
adecuado para la deposición en el pulmón. Un procedimiento para
medir la fracción de partículas finas usando un golpeador
multifásico se da en la Farmacopea Europea, Suplemento 2000 en
2.9.16, Aparato C (véanse las páginas 92 a 99).
El material aditivo comprende uno o más de los
siguientes materiales listados bajo 1) a 7):
- 1)
- Aminoácidos y sus derivados. Los aminoácidos son fisiológicamente aceptables y se ha encontrado que promueven la liberación de las partículas activas durante la inhalación. Preferiblemente, el aminoácido o su derivado es cristalino (cuando está incluido en las partículas).
El material puede comprender uno o más de
cualquiera de los siguientes aminoácidos: leucina, isoleucina,
lisina, valina, metionina, fenilalanina. El aditivo puede ser una
sal o un derivado de un aminoácido, por ejemplo aspartamo o
acesulfamo K. Preferiblemente, las partículas aditivas consisten
sustancialmente en un aminoácido, más preferiblemente en leucina,
ventajosamente L-leucina. También pueden usarse las
formas D y DL. Según se indica anteriormente, se ha encontrado que
la leucina da una dispersión particularmente eficaz de las
partículas activas durante la inhalación.
- 2)
- Fosfolípidos, por ejemplo un fosfolípido cristalino, o uno de sus derivados.
- 3)
- Ácidos carboxílicos C_{10} a C_{22} que pueden ser lineales o ramificados, saturados o insaturados, y sus derivados (por ejemplo, ésteres, amidas o sales), especialmente un estearato metálico, por ejemplo, estearato magnésico.
- 4)
- Estearatos metálicos, por ejemplo, estearato magnésico, estearato cálcico, estearato de zinc, estearato sódico o estearato de litio, o uno de sus derivados, por ejemplo, estearilfumarato sódico o estearil-lactilato sódico. Preferiblemente, el material aditivo comprende estearato magnésico.
- 5)
- Ácidos grasos en estado sólido tales como ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico, o derivados (tales como ésteres y sales) de esos ácidos, tales como behenato de glicerilo.
- 6)
- Fosfatidiletanolaminas, fosfatidilcolinas, fosfatidilgliceroles, tensioactivos pulmonares sintéticos y lecitinas.
- 7)
- Benzoato sódico.
El material aditivo comprende preferiblemente
uno o más materiales seleccionados del grupo que consiste en
aminoácidos, fosfolípidos cristalinos, behenato de glicerilo,
estearilfumarato sódico y estearatos metálicos (especialmente
estearato magnésico).
El material aditivo también es preferiblemente
un material aditivo hidrófobo adecuado para retardar la disolución
de una sustancia activa en los pulmones. El término "material
aditivo hidrófobo adecuado para retardar la disolución de una
sustancia activa en los pulmones", según se usa en la presente
memoria, se refiere a un material aditivo que pasa la prueba dada
posteriormente o que tiene un ángulo de contacto de más de 90º.
Preferiblemente, el material aditivo hidrófobo tiene un ángulo de
contacto de más de 90º, más preferiblemente más de 95º y lo más
preferiblemente más de 100º. El experto estará al tanto de métodos
adecuados para medir el ángulo de contacto para un material aditivo
particular.
Muchos de los materiales aditivos descritos
anteriormente que son adecuados para promover la dispersión de las
partículas activas durante la aerosolización de un polvo seco en un
inhalador de polvo seco también serán adecuados para retardar la
disolución de una sustancia activa en el pulmón, especialmente si no
son solubles en agua, por ejemplo, estearato magnésico, o solo
tienen una solubilidad limitada en agua.
El material aditivo es un material aditivo
blando. Una medida de la dureza es la dureza por indentación (véase
Pharmaceutical Powder Compaction Technology, Ed. Goran Alderborn and
Christer Nystrom, Marcel Dekker, Inc., véanse especialmente las
páginas 292 a 299 - un método particularmente favorable es el de
Leuenberger mencionado allí). Los materiales aditivos blandos no se
muelen fácilmente usando métodos de molienda convencionales hasta
un tamaño de partícula de menos de 4 \mum. Para los propósitos de
la invención, se considera que un material aditivo es "blando"
cuando el material aditivo tiene una dureza por indentación de no
más de aproximadamente 100 MPa. El material aditivo también puede
tener una dureza por indentación de no más de 50 MPa. El estearato
magnésico es un material aditivo blando que tiene una dureza por
indentación de 22 MPa. Debido a las dificultades que implica la
molienda convencional de materiales aditivos blandos, a menudo será
necesario usar métodos alternativos, por ejemplo homogeneización
según se describe posteriormente, para proporcionar partículas de
material aditivo blando de 2 \mum de diámetro o menos. Las
partículas de material aditivo pueden estar en forma de partículas
individuales o pueden estar en forma de aglomerados, consistiendo
cada aglomerado en un número de partículas individuales del
material aditivo. Tales aglomerados tendrán habitualmente un
diámetro de más de 2 \mum, por ejemplo, ha resultado que un
polvo que comprende partículas de estearato magnésico de acuerdo
con la invención, cuando se examina mediante microscopía
electrónica, comprende una gran proporción de aglomerados que
tienen diámetros de hasta 30 \mum. Sin embargo, con un examen más
cercano, se ha observado que esos aglomerados están constituidos
por partículas individuales de estearato magnésico que tienen
diámetros de menos de 2 \mum. Sin embargo, los aglomerados son
aglomerados sueltos en el sentido de que se rompen fácilmente
cuando se mezclan con partículas de una sustancia activa o durante
la dispersión desde un inhalador de polvo seco.
Ventajosamente, las partículas son de un tamaño
y una conformación tales que no se empaquetan estrechamente entre
sí y por lo tanto tienen una densidad aparente baja. Ventajosamente,
las partículas tienen una densidad aparente (según se mide usando
el procedimiento posterior) de no más de 0,4 gcm^{-3},
ventajosamente no más de 0,2 gcm^{-3}, preferiblemente no más de
0,1 gcm^{-3}. Ventajosamente, las partículas están en forma de
escamas que tienen un grosor de no más de 0,5 \mum.
Preferiblemente, las escamas tienen un grosor de no más de 100 nm.
Se cree que las partículas en forma de tales escamas pueden actuar
como "espaciadores" entre las partículas de un polvo,
mejorando de ese modo las propiedades de flujo del polvo. También se
cree que las partículas de material aditivo en forma de escamas
pueden proporcionar una cobertura más eficaz de la superficie de
las partículas activas (cuando el material aditivo es hidrófobo)
reduciendo de ese modo más eficazmente la velocidad de disolución
de la sustancia activa.
Puede considerarse que la relación de
dimensiones de una escama de material aditivo es la (anchura de la
partícula)/(grosor de la partícula). Ventajosamente, la relación de
dimensiones promedio en número de las partículas es al menos 2,
preferiblemente al menos 5.
La observación del grosor de las escamas puede
realizarse estudiando imágenes de microscopía electrónica (SEM) de
las partículas. Por ejemplo, las escamas pueden montarse sobre un
soporte de microscopio electrónico con cinta de doble cara y
revestirse con oro antes del examen en un microscopio
electrónico.
Cuando se hace referencia anteriormente a la
conformación y el tamaño de las partículas, debe entenderse que se
hace referencia a la conformación y el tamaño de partículas
individuales. Esas partículas pueden aglomerarse para formar
conglomerados de partículas individuales, según se describe
anteriormente.
La invención también proporciona una composición
para inhalación que comprende partículas de una sustancia activa y
partículas de material aditivo, pudiendo obtenerse la composición
mediante los métodos descritos anteriormente. La composición puede
incluir al menos 0,01% en peso de las partículas de material aditivo
y preferiblemente incluye al menos 20, más preferiblemente al menos
2% en peso de esas partículas basado en el peso de la composición.
Preferiblemente, la composición comprende no más de 60%,
ventajosamente no más de 40% y opcionalmente no más de 20% en peso
de las partículas de material aditivo.
Preferiblemente, la composición es un polvo seco
y es adecuada para el uso en un inhalador de polvo seco. Tales
composiciones pueden consistir esencialmente solo en las partículas
activas y las partículas aditivas o pueden comprender ingredientes
adicionales, tales como partículas portadoras y agentes
saborizantes. Las partículas portadoras pueden ser de cualquier
material excipiente aceptable o combinación de estos materiales.
Por ejemplo, las partículas portadoras pueden consistir
sustancialmente en uno o más materiales seleccionados de alcoholes
sacáricos, polioles y azúcares cristalinos. Otros portadores
adecuados incluyen sales inorgánicas tales como cloruro sódico y
carbonato cálcico, sales orgánicas tales como lactato sódico, y
otros compuestos orgánicos tales como polisacáridos y
oligosacáridos. Ventajosamente, las partículas portadoras son de un
poliol. En particular, las partículas portadoras pueden ser
partículas que consisten sustancialmente en un azúcar cristalino,
por ejemplo manitol, dextrosa o lactosa. Preferiblemente, las
partículas portadoras son de lactosa.
Ventajosamente, sustancialmente la totalidad (en
peso) de las partículas portadoras tiene un diámetro que está entre
20 \mum y 1000 \mum, más preferiblemente 50 \mum y 1000
\mum. Preferiblemente, el diámetro de sustancialmente la totalidad
(en peso) de las partículas portadoras es menor que 355 \mum y
está entre 20 \mum y 250 \mum. Preferiblemente, al menos 90% en
peso de las partículas portadoras tiene un diámetro entre 60 \mum
y 180 \mum. El diámetro relativamente grande (en comparación con
la sustancia activa) de las partículas portadoras mejora la
oportunidad de que otras partículas más pequeñas se liguen a las
superficies de las partículas portadoras y proporcionen buenas
características de flujo y atrapamiento.
La relación en la que se mezclan las partículas
portadoras (si están presentes), la sustancia activa y las
partículas de material aditivo, por supuesto, dependerá del tipo de
dispositivo inhalador usado, la sustancia activa usada y la dosis
requerida. Las partículas portadoras están presentes preferiblemente
en una cantidad de al menos 50%, más preferiblemente 70%,
ventajosamente 90% y lo más preferiblemente 95% basado en el peso
combinado de las partículas de sustancia activa, las partículas de
material aditivo y las partículas portadoras.
Cuando se incluyen partículas portadoras en la
composición farmacéutica, esa composición preferiblemente también
incluye pequeñas partículas comprendidas por el mismo u otro
material excipiente que las partículas portadoras, que tienen, por
ejemplo, un tamaño de partícula entre 5 y 20 \mum.
Preferiblemente, las pequeñas partículas de excipiente están
presentes en una cantidad de 1% a 4%, más preferiblemente de 5% a
20%, basado en el peso de las partículas portadoras.
Los términos "partículas activas" y
"partículas de material activo" se usan intercambiablemente en
la presente memoria. Las partículas activas mencionadas a lo largo
de la memoria descriptiva comprenderán una o más sustancias
farmacológicamente activas. Las partículas activas consisten
ventajosamente de forma esencial en una o más sustancias
farmacológicamente activas. Sustancias farmacológicamente activas
adecuadas pueden ser materiales para uso terapéutico y/o
profiláctico. Sustancias activas que pueden incluirse en la
formulación incluyen los productos que habitualmente se administran
mediante inhalación para el tratamiento de una enfermedad tal como
una enfermedad respiratoria, por ejemplo, agonistas \beta.
Las partículas activas pueden comprender al
menos un agonista \beta_{2}, por ejemplo uno o más compuestos
seleccionados de terbutalina, salbutamol, salmeterol y formeterol.
Si se desea, las partículas activas pueden comprender más de una de
esas sustancias activas, con tal de que sean compatibles entre sí
bajo condiciones de almacenamiento y uso. Preferiblemente, las
partículas activas son partículas de sulfato de salbutamol. Ha de
entenderse que las referencias en la presente memoria a cualquier
sustancia activa incluyen cualquier derivado fisiológicamente
aceptable. En el caso de los agonistas \beta_{2} mencionados
anteriormente, derivados fisiológicamente aceptables incluyen
especialmente sales, incluyendo sulfatos.
Las partículas activas pueden ser partículas de
bromuro de ipratropio.
Las partículas activas pueden incluir un
esteroide, que puede ser dipropionato de beclometasona o puede ser
fluticasona. La sustancia activa puede incluir una cromona que puede
ser cromoglicato sódico o nedocromil. La sustancia activa puede
incluir un antagonista de receptores de leucotrienos.
Las partículas activas pueden incluir un
carbohidrato, por ejemplo heparina.
Las partículas activas pueden comprender
ventajosamente un agente fisiológicamente activo para uso sistémico
que es capaz de ser absorbido en el sistema circulatorio a través de
los pulmones. Por ejemplo, las partículas activas pueden comprender
péptidos o polipéptidos tales como Dnasa, leucotrienos o insulina.
Preferiblemente, la sustancia activa es una macromolécula
biológica, por ejemplo un polipéptido, una proteína o un fragmento
de DNA. La sustancia activa puede seleccionarse del grupo que
consiste en insulina, hormona del crecimiento humana, citoquinas,
ciclosporina, interferón, agonistas y antagonistas de
gonadotropinas, eritropoyetina, leptina, anticuerpos, vacunas,
oligonucleótidos antisentido, calcitonina, somatostatina, hormona
paratiroidea, alfa-1-antitripsina,
Factor 7, Factor 8, Factor 9 y estradiol y fragmentos y derivados
farmacológicamente activos de esas sustancias. Ventajosamente, la
sustancia activa se selecciona del grupo que consiste en insulina,
hormona del crecimiento humana, citoquinas, ciclosporinas,
interferones, agonistas y antagonistas de gonadotropinas,
eritropoyetina, leptina, anticuerpos, vacunas y oligonucleótidos
antisentido. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden
en particular tener aplicación en la administración de insulina a
pacientes diabéticos, preferiblemente evitando las técnicas de
administración normalmente invasivas usadas para ese agente. Las
partículas activas también podrían usarse para la administración de
otros agentes, por ejemplo, para el alivio del dolor (por ejemplo,
analgésicos tales como fentanilo o dihidroergotamina que se usan
para el tratamiento
de la migraña), la actividad anticancerosa, antivirales, antibióticos o el aporte de vacunas al tracto respiratorio.
de la migraña), la actividad anticancerosa, antivirales, antibióticos o el aporte de vacunas al tracto respiratorio.
La composición farmacéutica puede comprender un
propelente y puede ser adecuada para el uso en un inhalador de
dosis medidas presurizado.
La invención proporciona además un inhalador de
polvo seco que contiene una composición de polvo seco como la
descrita anteriormente. En un aspecto adicional, la invención
proporciona un inhalador de dosis medidas presurizado que contiene
una composición que comprende un propelente como el descrito
anteriormente.
Los métodos de la presente invención incluyen la
etapa de proporcionar partículas grandes de material aditivo que
tengan un MMAD de más de 2 \mum y la etapa de reducir el tamaño de
esas partículas de modo que el MMAD de las partículas resultantes
sea menor de 2 \mum. La etapa de reducir el tamaño de las
partículas aditivas implica preferiblemente romper las partículas
grandes de material aditivo.
Las partículas grandes de material aditivo
pueden ser de cualquier tamaño de modo que tengan un MMAD de más de
2 \mum. Convenientemente, las partículas grandes de material
aditivo tendrán diámetros en el intervalo de 20 \mum a 100
\mum, más convenientemente en el intervalo de 50 a 250 \mum.
La etapa de reducir el tamaño de las partículas
grandes de material aditivo puede implicar molienda. Una amplia
gama de dispositivos y condiciones de molienda son adecuados para el
uso en el método de la invención. La molienda con bolas es un
método conocido para reducir el tamaño de materiales para el uso en
formulaciones farmacéuticas pero no es adecuado para materiales
aditivos blandos. Alternativamente, la etapa de molienda puede
implicar un molino de cuentas agitador, por ejemplo el
DYNO-mill (Willy A. Bachofen AG, Suiza). Otros
posibles dispositivos de molienda incluyen molinos de chorro de
aire, molinos de púas, molinos de martillos, molinos de cuchillos y
molinos ultracentrífugos.
La etapa de molienda puede llevarse a cabo en un
recipiente cerrado, por ejemplo en un molino de bolas. El uso de un
recipiente cerrado evita la pérdida de partículas ultrafinas o vapor
del material aditivo que se ha encontrado que se produce en la
molienda por chorro u otros procedimientos en abierto.
Preferiblemente, la molienda no es molienda por chorro.
Preferiblemente, la molienda puede es en húmedo,
esto es, la etapa de molienda se lleva a cabo en presencia de un
líquido. Ese medio líquido puede ser acuoso o no acuoso, de alta o
baja volatilidad y de cualquier contenido de sólidos con tal de que
no disuelva las partículas aditivas en ningún grado significativo y
su viscosidad no sea tan alta que evite la molienda eficaz. La
presencia de un medio líquido ayuda a evitar la compactación de las
partículas de material aditivo sobre las paredes del recipiente. El
método puede incluir a continuación una etapa de secado para
retirar el líquido. La etapa de secado puede implicar filtración
seguida por secado, o evaporación del líquido. Preferiblemente, la
etapa de secado es una etapa de secado por pulverización.
Alternativamente, el líquido puede evaporarse lentamente o la etapa
de secado puede ser una etapa de secado por congelación.
La molienda puede ser en seco, es decir, no hay
líquido presente durante la molienda.
La molienda puede ser más eficaz si se lleva a
cabo a temperatura reducida, por ejemplo, a una temperatura de no
más de 0ºC, preferiblemente no más de -50ºC y más preferiblemente no
más de -l00ºC. Por ejemplo, la molienda puede llevarse a cabo en
presencia de dióxido de carbono sólido o nitrógeno líquido.
Cuando, después de la etapa de molienda, al
menos algunas de las partículas de material aditivo están en forma
de aglomerados y se desea romper esos aglomerados o reducir su
tamaño, el método puede incluir una etapa de desaglomeración. La
etapa de desaglomeración puede implicar la ruptura mecánica de los
aglomerados no deseados, por ejemplo, forzándolos a través de un
tamiz. La etapa de desaglomeración también puede ser una etapa de
secado por pulverización.
Sin embargo, se ha encontrado que los métodos de
molienda convencionales, tales como molienda con bolas, son
ineficaces para reducir el MMAD de materiales aditivos blandos hasta
el tamaño deseado. Preferiblemente, la etapa de reducir el tamaño
de las partículas de material aditivo implica el movimiento de una
suspensión de las partículas en un líquido desde una región de alta
presión hasta una región de baja presión. Ventajosamente, la etapa
de reducir el tamaño de las partículas de material aditivo implica
homogeneización, esto es, el forzamiento de una suspensión de las
partículas, en un líquido, a través de una constricción, por
ejemplo, un orificio bajo presión. Por ejemplo, puede usarse un
homogeneizador de alta presión en el que un fluido que contiene las
partículas se fuerza a través de un orificio a alta presión
produciendo condiciones de alta cizalladura y turbulencia. Las
fuerzas de cizalladura sobre las partículas, los impactos entre las
partículas y las superficies de la máquina o otras partículas y la
cavitación debida a la aceleración del fluido pueden contribuir
todos a la fractura de las partículas. Preferiblemente, la etapa de
reducir el tamaño de las partículas de material aditivo implica el
uso de fuerzas de cizalladura en un medio líquido. Homogeneizadores
adecuados incluyen homogeneizadores de alta presión EmulsiFlex que
son capaces de presurizar hasta 4000 bar, homogeneizadores de alta
presión Niro Soavi (capaces de presiones de hasta 2000 bar) y
Microfluidics Microfluidisers (presión máxima 2750 bar).
Preferiblemente, la homogeneización se lleva a cabo a una presión de
al menos 68,95 MPa (10.000 psi), preferiblemente al menos 137,9 MPa
(20.000 psi). Preferiblemente, la homogeneización se lleva a cabo
durante al menos 60 minutos.
El líquido usado en la homogeneización es
preferiblemente uno en el que el material aditivo es sustancialmente
insoluble. Sin embargo, la homogeneización puede llevarse a cabo en
un líquido en el que el material aditivo sea soluble hasta una
extensión limitada con tal de que la cantidad de material aditivo
que esté presente sea tal que no todo el material aditivo esté
disuelto.
La separación de las partículas aditivas del
fluido puede implicar la evaporación del fluido, opcionalmente
seguido por una fase de secado, opcionalmente seguida por una breve
etapa de molienda para romper cualquier masa aglomerada o torta de
partículas.
Preferiblemente, la etapa de reducir el tamaño
de las partículas de material aditivo se efectúa en ausencia de la
sustancia activa.
Los métodos para elaborar una composición para
inhalación incluyen la etapa de mezclar partículas de material
aditivo con partículas activas. Según se menciona directamente
anteriormente, esa mezcladura puede tener lugar antes de o al mismo
tiempo que la etapa de reducir el tamaño de las partículas aditivas.
De otro modo, la etapa de mezcladura puede implicar una combinación
simple de las partículas de material aditivo con las partículas de
material activo. La mezcladura debe mezclar uniformemente las
partículas.
El método para elaborar una composición para
inhalación comprende además la etapa de presionar las partículas de
material aditivo junto con las partículas activas. De ese modo, las
partículas de material aditivo se aplican a las superficies de las
partículas activas con más fuerza de la que se produciría en una
operación de combinación simple. Un método para presionar las
partículas activas y aditivas entre sí es moliendo en molino de
bolas una mezcla de partículas de material aditivo y partículas
activas. A medida que la mezcla es atrapada repetidamente entre las
bolas de molienda o entre las bolas de molienda y la pared de la
cámara, esas partículas se presionan entre sí. Un método preferido
es uno en el que la mezcla de partículas se presiona contra una
superficie, por ejemplo, como en el sistema
Mechano-fusion (Hosokawa Micron Limited) o un
Cyclomix (Hosokawa Micron Limited) en el que un miembro giratorio
presiona las partículas contra una superficie, por ejemplo, la
superficie interna de una cámara cilíndrica. Un método preferido
adicional es uno en el que la mezcla se trata en un Hybridiser
(Nara).
\newpage
Métodos especialmente preferidos son los que
implican los instrumentos Mechano-Fusion, Hybridiser
y Cyclomix.
Preferiblemente, la etapa de molienda implica la
compresión de la mezcla de partículas activas y aditivas en un
hueco (o intersticio) de anchura fija predeterminada (por ejemplo,
como en los métodos Mechano-Fusion y Cyclomix
descritos posteriormente).
Algunos métodos de molienda preferidos se
describirán ahora con mayor detalle.
Como el nombre sugiere, este procedimiento de
revestimiento en seco se diseña para fusionar mecánicamente un
primer material sobre un segundo material. El primer material es
generalmente menor y/o más blando que el segundo. Los principios de
trabajo de Mechano-Fusion y Cyclomix son distintos
de técnicas de molienda alternativas en que tienen una interacción
particular entre el elemento interno y la pared del recipiente, y se
basan en proporcionar energía mediante una fuerza compresiva
controlada y sustancial.
Las partículas activas finas y las partículas
aditivas se alimentan en el recipiente accionado por
Mechano-Fusion donde se someten a una fuerza
centrífuga y se presionan contra la pared interna del recipiente. El
polvo se comprime entre el espacio libre fijo de la pared del
tambor y un elemento interno curvado con alta velocidad relativa
entre tambor y elemento. La pared interna y el elemento curvado
forman conjuntamente un hueco o intersticio en el que las
partículas se presionan entre sí. Como resultado, las partículas
experimentan fuerzas de cizalladura muy altas y deformaciones
compresivas muy fuertes a medida que se atrapan entre la pared
interna del tambor y el elemento interno (que tiene una curvatura
mayor que la pared interna del tambor). Las partículas colisionan
violentamente entre sí con una energía suficiente para calentarse y
reblandecerse localmente, romperse, distorsionarse, aplanarse y
envolver las partículas aditivas alrededor de la partícula central
para formar un revestimiento. La energía es generalmente suficiente
para romper aglomerados y puede producirse algún grado de reducción
de tamaño de ambos componentes. Pueden producirse imbibición y
fusión de partículas aditivas sobre las partículas activas, y
pueden estar facilitadas por las diferencias relativas en la dureza
(y opcionalmente el tamaño) de los dos componentes. Bien el
recipiente externo o bien el elemento interno pueden girar para
proporcionar el movimiento relativo. El hueco entre estas
superficies es relativamente pequeño y es típicamente menor que 10
mm y es preferiblemente menor que 5 mm, más preferiblemente menor
que 3 mm. Este hueco es fijo y por consiguiente conduce a un mejor
control de la energía compresiva del que se proporciona en algunas
otras formas de molino tales como molinos de bolas y de medio.
Además, en general, no se presenta impacto de las superficies de
los medios de molienda de modo que se minimizan el desgaste y por
consiguiente la contaminación. La velocidad de rotación puede estar
en el intervalo de 200 a 10.000 rpm. También puede estar presente un
rascador para romper cualquier material en forma de torta acumulado
sobre la superficie del recipiente. Esto es particularmente
ventajoso cuando se usan materiales de partida cohesivos finos. La
temperatura local puede controlarse mediante el uso de una camisa
de calentamiento/enfriamiento construida dentro de las paredes del
recipiente del tambor. El polvo puede recircularse a través del
recipiente.
El Cyclomix comprende un recipiente cónico
estacionario con un eje giratorio rápido con álabes que se mueven
cerca de la pared. Debido a la alta velocidad rotacional de los
álabes, el polvo es propulsado hacia la pared y como resultado la
mezcla experimenta fuerzas de cizalladura y deformaciones
compresivas muy altas entre la pared y el álabe. Tales efectos son
similares al Mechano-Fusion que se describe
anteriormente y pueden ser suficientes para calentar y reblandecer
localmente, para romper, distorsionar, aplanar y envolver las
partículas aditivas alrededor de las partículas activas para formar
un revestimiento. La energía es suficiente para romper aglomerados
y puede producirse algún grado de reducción de tamaño de ambos
componentes dependiendo de las condiciones y del tamaño y la
naturaleza de las partículas.
Este es un procedimiento en seco que puede
describirse como una imbibición o formación de película de producto
de un polvo sobre otro. Las partículas activas finas y las
partículas aditivas finas o ultrafinas se alimentan a un sistema de
premezcladura de mezclador de alta cizalladura convencional para
formar una mezcla ordenada. Este polvo se alimenta a continuación
al Hybridiser. El polvo se somete a impacto de velocidad ultraalta,
compresión y cizalladura a medida que sufre impacto con los álabes
en un rotor de alta velocidad dentro de un recipiente estatórico, y
se recircula dentro del recipiente. Las partículas activas y
aditivas colisionan entre sí. Velocidades de rotación típicas están
en el intervalo de 5.000 a 20.000 rpm. Las partículas aditivas
finas relativamente blandas experimentan suficiente fuerza de
impacto para reblandecerse, romperse, distorsionarse, aplanarse y
envolverse alrededor de la partícula activa para formar un
revestimiento. También puede existir algún grado de imbibición
dentro de la superficie de las partículas activas.
Cuando la composición es un polvo para el uso en
un inhalador de polvo seco, el método también puede incluir la
adición de otros componentes tales como partículas portadoras y
agentes saborizantes. De nuevo, la mezcladura debe ser suficiente
para distribuir uniformemente los diversos componentes en todo el
polvo. Preferiblemente, las partículas activas y las partículas de
material aditivo se mezclan entre sí antes de la adición de
cualesquiera componentes adicionales.
Cuando la composición es para el uso en un
inhalador de dosis medidas presurizado, las partículas de material
aditivo y las partículas de material activo se mezclan
preferiblemente como se describe anteriormente antes de la adición
del propelente. Por ejemplo, las partículas activas y las partículas
de material aditivo pueden mezclarse y a continuación una cantidad
pesada de la mezcla puede cargarse a una botella o bote. La botella
o el bote se equipa a continuación con un accionador a través del
cual se añade el propelente.
La invención también proporciona el uso de
partículas de un material aditivo para la fabricación de una
composición para inhalación que comprende partículas activas, para
promover la dispersión de partículas activas durante el
accionamiento de un inhalador o para retardar la disolución de
partículas activas en el pulmón, en el que las partículas aditivas
se mezclan con las partículas activas y la mezcla se comprime para
presionar o fusionar las partículas de material aditivo a las
superficies de las partículas activas, en el que el material aditivo
es blando, teniendo una dureza por indentación de no más de 100
MPa, y el tamaño de las partículas de material aditivo se reduce
para producir partículas con un MMAD de no más de 2 \mum.
La invención también proporciona partículas de
un material aditivo para el uso en la fabricación de una composición
para inhalación, en el que el material aditivo es blando, teniendo
una dureza por indentación de no más de 100 MPa, y es adecuado para
promover la dispersión de partículas activas durante el
accionamiento de un inhalador o para retardar la disolución de
partículas activas en el pulmón, en el que las partículas aditivas
se mezclan con las partículas activas y la mezcla se comprime para
presionar o fusionar las partículas de material aditivo a las
superficies de las partículas activas, y en el que el tamaño de las
partículas de material aditivo se reduce para producir partículas
con un MMAD de no más de 2 \mum.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona el uso de una composición como la descrita en la
presente memoria en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad respiratoria.
Se describirán ahora ejemplos de la invención
solamente con propósitos de ilustración con referencia a las
Figuras, en las que:
la Figura 1 es una micrografía electrónica de
estearato magnésico no procesado;
la Figura 2 es una micrografía electrónica de
partículas de estearato magnésico de acuerdo con la invención;
la Figura 3 es una micrografía electrónica de
una combinación 9:1 de sulfato de salbutamol y el estearato
magnésico mostrado en la Figura 2;
la Figura 4 es una micrografía electrónica de la
combinación de la Fig 3 después del tratamiento por
Mechano-Fusion;
la Figura 5 muestra curvas de disolución para
sulfato de salbutamol y combinaciones de sulfato de
salbutamol/estearato magnésico; y
la Figura 6 muestra curvas de disolución para
combinaciones de sulfato de salbutamol y estearato magnésico
tamizadas y no tamizadas.
Para determinar si un material aditivo
particular es o no un material aditivo hidrófobo adecuado para
retardar la disolución de la sustancia activa, se lleva a cabo la
siguiente prueba.
Una formulación de prueba estándar se prepara de
la siguiente manera:
Una mezcla de sulfato de salbutamol micronizado
(sustancia activa) y el material aditivo que ha de probarse en la
relación de 75:25 en masa (masa total de aproximadamente 1 g) se
pone en una cámara del molino de bolas sobre 100 g de bolas de
acero inoxidable de 2 mm. El volumen de la cámara del molino es
aproximadamente 58,8 cm^{3}. 5 cm^{3} de un líquido inerte, que
es un no disolvente para el material aditivo que ha de probarse y
para el sulfato de salbutamol, se añaden para humedecer la mezcla.
El molino se sella y se asegura en una centrífuga Retsch S100. La
centrifugación se lleva a cabo a continuación a 500 rpm durante 240
minutos en total. Una pequeña muestra (aproximadamente
5-10 mg) de polvo húmedo se retira del molino
después de 60 minutos. La muestra se seca a continuación en un
horno a 37ºC bajo vacío durante 2 horas o tanto como sea necesario
para retirar el no disolvente inerte. A continuación, se lleva a
cabo la siguiente prueba de disolución.
El polvo seco se prueba usando un aparato
estándar que comprende un depósito de 195 cm^{3} lleno de agua
desionizada y que tiene una compuerta de entrada y una compuerta de
salida. Un disco de vidrio sinterizado de aproximadamente 50 mm de
diámetro y 3 mm de altura ocupa una abertura en la parte superior
del depósito y se asienta horizontalmente en contacto con el agua.
El agua del depósito se agita mediante un agitador.
Una masa conocida de aproximadamente 1 mg de la
formulación que ha de probarse se pone sobre el sinterizado y se
pone en marcha un cronómetro. En diversos momentos, muestras de 1
cm^{3} del agua se retiran del depósito e inmediatamente se
reponen con 1 cm^{3} de agua desionizada para mantener el volumen
en el depósito. La concentración de la sustancia activa en las
muestras de 1 cm^{3} se determina mediante un método adecuado,
por ejemplo, HPLC. El método particular, por supuesto, dependerá de
la naturaleza de la sustancia activa, pero tales métodos serán
conocidos por el experto.
A continuación se representa una gráfica de la
concentración de la sustancia activa en el depósito de agua frente
al tiempo.
El procedimiento se repite usando 0,75 g de la
sustancia activa en ausencia del material aditivo para proporcionar
una base para la comparación.
Si la gráfica de concentración frente al tiempo
para el sulfato de salbutamol combinado con el material aditivo
muestra que el sulfato de salbutamol en esa combinación se ha
disuelto más lentamente que el sulfato de salbutamol solo (en el
sentido de que ha llevado más tiempo alcanzar su concentración
máxima), se considera que el material hidrófobo es adecuado para
retardar la disolución de la sustancia activa.
El grado hasta que el material aditivo retarda
la disolución de la sustancia activa es una medida de la eficacia
del material aditivo. En particular, cuando se desea medir el
comportamiento de liberación retardada de una formulación
particular, eso puede hacerse llevando a cabo la prueba de
disolución estándar dada anteriormente sobre una muestra de la
formulación que ha de probarse y sobre una muestra (de control) de
la sustancia activa. Para una comparación verdadera, la
distribución de tamaños de partícula de las partículas de la
sustancia activa debe ser igual o similar en la muestra de la
formulación que ha de probarse que en la muestra (de control) de
sustancia activa. La velocidad de disolución de la sustancia activa
en la formulación que ha de probarse como un porcentaje de la
velocidad de disolución de la sustancia activa sola puede calcularse
a continuación.
Así, por ejemplo, si la concentración de la
sustancia activa en la prueba de disolución sobre la formulación
alcanzaba un máximo a los 40 minutos y la concentración de la
sustancia activa sola alcanzaba un máximo a los 10 minutos, el % de
velocidad de disolución para la formulación sería 10/40 x 100 = 25%,
correspondiente a una disminución en la velocidad de disolución de
75%.
Un método alternativo para determinar si un
material aditivo particular es o no un material aditivo hidrófobo
adecuado para retardar la disolución de la sustancia activa en el
pulmón es medir el ángulo de contacto. Los materiales aditivos que
tienen ángulos de contacto mayores de 100º también se consideran
materiales aditivos hidrófobos.
Aproximadamente 1 g de partículas del material
aditivo que ha de probarse que tienen un diámetro mediano
volumétrico de al menos 50 \mum se ponen en una cámara de un
molino de bolas sobre 100 g de bolas de acero inoxidable de 2 mm de
diámetro. El volumen de la cámara del molino es aproximadamente 58,8
cm^{3}. El molino se cierra herméticamente y se asegura en una
centrífuga Retsch S100. La centrifugación se lleva a cabo a
continuación a 500 rpm durante 240 minutos a 25ºC en total. Una
pequeña muestra (aproximadamente 5-10 mg) de polvo
se retira del molino después de 50 minutos.
La distribución del tamaño de partícula del
polvo se mide a continuación mediante difusión de luz lasérica. Si
el diámetro mediano volumétrico no es menor de 4 \mum, entonces se
considera que el material aditivo es blando.
Una medida alternativa de la blandura es la
dureza por indentación. Un material aditivo se considera blando si
tiene una dureza por indentación de no más de 100 MPa.
\vskip1.000000\baselineskip
240 g de estearato magnésico (Riedel de Haen,
tamaño de partícula mediante difracción lasérica Malvern:
d_{50} = 9,7 \mum) se suspendieron en 2150 g de dicloroetano. Esa suspensión se mezcló a continuación durante 5 minutos en un mezclador de alta cizalladura Silverson. La suspensión se procesó a continuación en un homogeneizador de alta presión Emulsiflex C50 equipado con un cambiador de calor a 704 kg/cm^{2} (10.000 psi) durante 20 minutos en modo de circulación (300 cm^{3}/min) durante 20 minutos. La suspensión se hizo circular a continuación a presión atmosférica durante 20 minutos para permitir que se enfriara. Al día siguiente, la suspensión se procesó en modo de circulación (260 cm^{3}/min) a 1.407 kg/cm^{2} (20.000 psi) durante 30 minutos. El dicloroetano se retiró mediante evaporación giratoria seguido por secado en un horno de vacío a 37ºC durante la noche. La torta resultante de material se rompió mediante molienda en molino de bolas durante 1 minuto.
d_{50} = 9,7 \mum) se suspendieron en 2150 g de dicloroetano. Esa suspensión se mezcló a continuación durante 5 minutos en un mezclador de alta cizalladura Silverson. La suspensión se procesó a continuación en un homogeneizador de alta presión Emulsiflex C50 equipado con un cambiador de calor a 704 kg/cm^{2} (10.000 psi) durante 20 minutos en modo de circulación (300 cm^{3}/min) durante 20 minutos. La suspensión se hizo circular a continuación a presión atmosférica durante 20 minutos para permitir que se enfriara. Al día siguiente, la suspensión se procesó en modo de circulación (260 cm^{3}/min) a 1.407 kg/cm^{2} (20.000 psi) durante 30 minutos. El dicloroetano se retiró mediante evaporación giratoria seguido por secado en un horno de vacío a 37ºC durante la noche. La torta resultante de material se rompió mediante molienda en molino de bolas durante 1 minuto.
La Fig 1 muestra el estearato magnésico antes
del procesamiento. Ese estearato magnésico consiste en gran parte
en partículas de un diámetro mayor de 5 \mum. La Fig 2 muestra el
estearato magnésico después de la homogeneización. Ese estearato
magnésico está en forma de partículas que parecen tener diámetros en
el intervalo de 0,25 a 2 \mum y que se agrupan entre sí para
formar un aglomerado.
El diámetro mediano volumétrico d50, según se
determina en un instrumento de difusión de luz lasérica Malvern, de
las partículas de estearato magnésico homogeneizadas de acuerdo con
la invención era aproximadamente 2,5 \mum debido a la presencia de
aglomerados y, para evitar dudas, esos aglomerados están dentro del
alcance de la invención debido a que consisten en partículas de
acuerdo con la invención. Una muestra del estearato magnésico se
sometió a tratamiento ultrasónico para reducir el grado de
aglomeración y la medida de difusión de luz se repitió después de
15, 30, 45 y 60 minutos de tratamiento ultrasónico. Los resultados
se dan en la Tabla 1.
Como puede observarse a partir de la tabla, a
medida que se reduce el número y el tamaño de los aglomerados
mediante el tratamiento ultrasónico, el d50 medido se reduce.
\vskip1.000000\baselineskip
Una combinación 9:1 en peso de sulfato de
salbutamol y el estearato magnésico homogeneizado obtenido a partir
del procedimiento anterior se preparó al combinar los dos materiales
con una espátula. La Fig. 3 muestra una micrografía electrónica del
material combinado a partir de la cual está claro que la combinación
estaba principalmente en forma de partículas aglomeradas, teniendo
los aglomerados diámetros de 50 \mum y superiores. La combinación
se procesó a continuación en un molino
Mechano-Fusion (Hosokawa) como sigue:
Todas las muestras se premezclaron durante 5
minutos poniendo la máquina en marcha a 1000 rpm. La velocidad de la
máquina se incrementó a continuación hasta 5050 rpm durante 30
minutos. El procedimiento se repitió para sulfato de
salbutamol/estearato magnésico en las siguientes relaciones en peso:
19:1, 3:1, 1:1.
Una electromicrografía del material procesado
19:1 se muestra en la Fig. 4. Esa Figura indica que el material está
principalmente en forma de partículas pequeñas simples de diámetro
menor que 5 \mum o en aglomerados muy sueltos de tales partículas,
siendo visible solo un aglomerado del tipo original.
Las combinaciones 3:1 y 19:1 se cargaron a
continuación cada una a una cápsula de 20 mg y se dispararon desde
un golpeador de doble fase. Una muestra de sulfato de salbutamol no
procesado también se disparó desde el TSI para proporcionar una
comparación.
Las fracciones de partículas finas se calcularon
a continuación y se dan en la Tabla 2.
Una muestra de 1 g de la combinación 3:1 se
suspendió mediante molienda en molino de bolas en 10 cm^{3} de
diclorometano durante 4 minutos. La suspensión se secó a
continuación por pulverización en un secador de pulverización Buchi
B191 usando las siguientes condiciones: entrada T = 50ºC, aspirador
100%, flujo de líquido 10 cm^{3}/min, flujo de aire en la tobera
800 cm^{3}/h.
La combinación 3:1, la combinación 3:1 secada
por pulverización y una muestra de sulfato de salbutamol se
probaron a continuación cada una con respecto a la velocidad de
disolución usando el procedimiento esbozado anteriormente. Los
resultados se muestran en la Fig. 5. Está claro a partir de la Fig.
5 que la combinación 3:1 de sulfato de salbutamol:estearato
magnésico se disuelve a una velocidad significativamente inferior
que el sulfato de salbutamol sin estearato magnésico. Ese efecto de
disolución retardada es presentado por la muestra secada por
pulverización de la combinación 3:1. Eso contrasta con los
resultados de experimentos similares llevados a cabo usando
combinaciones de fármaco y estearato magnésico en las que el
estearato magnésico no se ha homogeneizado (y no tiene un tamaño de
partícula menor que 2 \mum) en las que el secado por pulverización
de la combinación ha producido una reducción significativa en la
extensión del efecto de disolución retardada.
Para probar el efecto de cualquier aglomeración
en la combinación sobre la velocidad de disolución del sulfato de
salbutamol en las combinaciones, una muestra de la combinación de
sulfato de salbutamol:estearato magnésico 3:1 se cepilló a través
de un tamiz de 45 \mum. La Figura 6 muestra las curvas de
disolución para las combinaciones tamizada y no tamizada y para el
sulfato de salbutamol. Puede observarse que las combinaciones 3:1
tamizada y no tamizada tienen la misma velocidad de disolución.
Claims (24)
1. Un método para elaborar una composición para
inhalación, que comprende reducir el tamaño de las partículas de
material aditivo para producir partículas con un MMAD de no más de 2
\mum y mezclar las partículas aditivas con partículas activas, en
el que el material aditivo es adecuado para promover la dispersión
de partículas activas durante la aerosolización de un polvo seco en
un inhalador de polvo seco, y en el que el material aditivo es
blando, teniendo una dureza por indentación de no más de 100 MPa;
comprendiendo el método la etapa de presionar o fusionar las
partículas de material aditivo a las superficies de las partículas
activas al comprimir la mezcla de partículas activas y
aditivas.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que las partículas aditivas tienen un diámetro de no más de
1,5 \mum.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
o la reivindicación 2, en el que el material aditivo también es un
material hidrófobo adecuado para retardar la disolución de una
sustancia activa en el pulmón.
4. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que el material aditivo
comprende estearato magnésico.
5. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que el material aditivo
es un fosfolípido.
6. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que el material aditivo
es lecitina.
7. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que las partículas
aditivas están en forma de aglomerados.
8. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que las partículas
aditivas tienen una densidad aparente de no más de 0,4
gcm^{-3}.
9. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que las partículas
aditivas están en forma de escamas que tienen un grosor de no más de
0,5 \mum.
10. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, que también incluye la etapa
de proporcionar partículas grandes de material aditivo que tienen un
diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD, por sus siglas en
inglés) de más de 2 \mum y la etapa de reducir el tamaño de esas
partículas de modo que el MMAD de las partículas resultantes sea
menor de 2 \mum.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación
10, en el que la etapa de reducir el tamaño de las partículas de
material aditivo implica el movimiento de las partículas desde una
región de alta presión hasta una región de baja presión.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación
11, en el que la etapa de reducir el tamaño de las partículas de
material aditivo implica homogeneización.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación
10, que incluye además, después de la etapa de reducir el tamaño de
las partículas de material aditivo, una etapa de secado por
pulverización.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación
10, en el que las partículas de material activo también están
presentes durante la etapa de de reducir el tamaño de las partículas
de material aditivo.
15. Una composición para inhalación que
comprende partículas de una sustancia activa y partículas aditivas,
pudiendo obtenerse la composición mediante un método de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 15, que es un polvo y es adecuada para el uso en un
inhalador de polvo seco.
17. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 16, que comprende partículas portadoras.
18. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 15, que comprende un propelente y es adecuada para el
uso en un inhalador de dosis medidas presurizado.
19. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 15 a 18, para el uso como un medicamento.
20. Uso de una composición de acuerdo con la
reivindicación 19 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad respiratoria.
21. Un inhalador de polvo seco que comprende una
composición de acuerdo con la reivindicación 16.
22. Un inhalador de dosis medidas presurizado
que comprende una composición de acuerdo con la reivindicación
18.
23. Uso de partículas de un material aditivo
para la fabricación de una composición para inhalación que comprende
partículas activas, para promover la dispersión de partículas
activas durante el accionamiento de un inhalador o para retardar la
disolución de partículas activas en el pulmón, en el que las
partículas aditivas se mezclan con las partículas activas y la
mezcla se comprime para presionar o fusionar las partículas de
material aditivo a las superficies de las partículas activas, en el
que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por
indentación de no más de 100 MPa, y el tamaño de las partículas de
material aditivo se reduce para producir partículas con un MMAD de
no más de 2 \mum.
24. Partículas de un material aditivo para el
uso en la fabricación de una composición para inhalación, en las
que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por
indentación de no más de 100 MPa, y es adecuado para promover la
dispersión de partículas activas durante el accionamiento de un
inhalador o para retardar la disolución de partículas activas en el
pulmón, en donde las partículas aditivas se mezclan con las
partículas activas y la mezcla se comprime para presionar o
fusionar las partículas de material aditivo a las superficies de
las partículas activas, y en donde el tamaño de las partículas de
material aditivo se reduce para producir partículas con un MMAD de
no más de 2 \mum.
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