ES2334714T3 - Derivados de pirimidino-2carbonitrilo 4-fenil-6-sustituidos. - Google Patents

Derivados de pirimidino-2carbonitrilo 4-fenil-6-sustituidos. Download PDF

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Abstract

Un derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido que tiene la fórmula general I **(Ver fórmula)** donde R representa 1-3 substituyentes eventuales independientemente seleccionados entre alquilo (C1-4) (eventualmente substituido con uno o más halógenos), alquiloxi (C1-4)) (eventualmente substituido con uno o más halógenos) y halógeno; X es NR1, O o S; R1 es H o alquilo (C1-4); Y es alquilo (C1-4), bencilo o alquilo (C2-6), substituido con un grupo seleccionado entre OH, alquiloxi (C1-4), NR2R3, un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR4 y un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1-4 átomos de N; o R1 e Y forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 5-8 miembros que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O, S, NR4 y NO, estando el anillo eventualmente substituido con NR2R3 o con de 1 a 4 grupos alquilo (C1-3) R2 y R3 son independientemente H o alquilo (C1-4) o R2 y R3 forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O, S y NR4; R4 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil(C3-6) alquilo (C1-4), alquiloxi (C1-4)alquilo (C1-4), bencilo, amidoalquilo (C1-4), alquil(C1-6)oxicarbonil-alquilo (C1-4) o carboxi-alquilo (C1-4); o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-sustituidos.
La invención se relaciona con derivados de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituidos y con composiciones farmacéuticas que los contienen, así como con el uso de estos derivados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la catepsina K, tales como la osteoporosis y la aterosclerosis.
Las cisteína proteasas representan una clase de peptidasas caracterizada por la presencia de un residuo de cisteína en el sitio catalítico de la enzima y estas proteasas se asocian a la degradación y el procesamiento normales de las proteínas. Muchos trastornos patológicos o enfermedades son el resultado de una actividad anormal de las cisteína proteasas, tales como sobreexpresión o aumento de la activación. Las cisteína catepsinas, v.g., catepsina B, K, L, S, V y F, son una clase de enzimas lisosómicas que están implicadas en diversos trastornos, incluyendo inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, tumores, enfermedad coronaria, aterosclerosis, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas.
La catepsina K tiene fuertes actividades colagenolítica, elastasa y gelatinasa (Bromme y col., J. Biol, Chem, 271, 2126-2132, 1996) y se expresa predominantemente en osteoclastos (Bromme y Okamoto, Biol. Chem. Hopp-Seyler, 376, 379-384, 1995). Escinde proteínas clave de la matriz ósea, incluyendo el colágeno de tipo I y II (Kaffienah y col., Biochem. J. 331, 727-732, 1998), la gelatina, la osteopontina y la osteonectina, y como tal está implicada en el metabolismo de la matriz extracelular, necesario para el crecimiento y la remodelación normales del hueso (Bossard y col., J. Biol. Chem. 271, 12517-12524, 1996). La inhibición de la catepsina K daría como resultado la disminución de la resorción ósea mediada por osteoclastos. Los inhibidores de la catepsina K pueden, por lo tanto, representar nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de estados de enfermedad en el hombre, tales como la
osteoporosis.
Sukhova y col. (J. Clin. Invest. 102, 576-583, 1998) demostraron posteriormente que las células (macrófagos) que migran hacia placas ateroscleróticas humanas en desarrollo y se acumulan en ellas también sintetizan las potentes elastasas Catepsina K y S. La degradación de la matriz, particularmente en el casquete fibroso de dichas placas, es un proceso crucial en la desestabilización de las lesiones ateroscleróticas. Así, el metabolismo de los componentes de la matriz extracelular colágeno y elastina, que confieren integridad estructural sobre el casquete fibroso de la lesión, puede influir de un modo critico en las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis, tales como la trombosis de las arterias coronarias, como resultado de la ruptura de una placa aterosclerótica. La inhibición de las catepsinas K y/o S en sitios de placas proclives a la ruptura puede representar, por lo tanto, un modo efectivo de prevención de dichos sucesos.
Al igual que la catepsina K, la Catepsina S también tiene potentes actividades elastolíticas (Arch. Biochem. Biophys., 299, 334-339,1992; J. Biol. Chem., 267, 7258-7262, 1992) y colagenolíticas (Biochem. J., 256, 433-440, 1998). Las arterias humanas enfermas sobre-expresan catepsina tanto K como S y exhiben una deficiencia recíproca de cistatina C, el inhibidor endógeno más abundante de las cisteína proteasas (J. Clin. Invest. 102, 576-583, 1998; J. Clin. Invest. 104, 1191-1197, 1999). Sukhova y col. (J. Clin. Invest. 111, 897-906, 2003) demostraron que la deficiencia de catepsina S reduce la aterosclerosis en ratones deficientes en receptores de LDL. Bromme y col. (Biochem. Biophys. Research Comm., 312, 1019-1024, 2003) demostraron también que tanto la Catepsina K como la S son capaces de degradar la HDL3 y la apoA-I libre de lípidos in vitro. Esto indica además que la catepsina K y la S según objetivos terapéuticos para la aterosclerosis.
La catepsina S ha mostrado ser una enzima clave implicada en el procesamiento de cadena no variante en células presentadoras de antígeno humanas y murinas (J. Clin. Invest. 110, 361-369, 2002). Este procesamiento de cadena no variante regula la función del MHC de clase II y se asocia a trastornos autoinmunes. Saegusa y col. (J. Clin. Invest. 110, 361-369, 2002) demostraron posteriormente que la inhibición de la catepsina S in vivo altera la presentación de autoantígenos y el desarrollo de autoinmunidad específica de órganos.
Se ha descrito en WO 03/020287 (Novartis Pharma GMBH) que el ARNm para la catepsina S es regulado por incremento en modelos animales de dolor crónico y que la administración de inhibidores de la catepsina S causa una reversión de la hiperalgesia mecánica en estos animales.
Se han descrito derivados de 4-aminopirimidino-2-carbonitrilo como inhibidores de las catepsinas K y/o S en la Solicitud de Patente Internacional WO 03/020278 (Novartis Pharma GMBH), mientras que se han descrito recientemente derivados de 4-aminopirimidino-2-carbonitrilo estructuralmente relacionados en WO 04/000819 (ASTRAZENECA AB) como inhibidores de la Catepsina S. Se han descrito igualmente pirrolopirimidinas como inhibidores de la catepsina K y/o S en WO 03/020721 (Novartis Pharma GMBH) y WO 04/000843 (ASTRAZENECA AB).
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Se ha visto ahora que, derivados de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituidos que tienen la Fórmula
general I
1 
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donde
R representa 1-3 substituyentes eventuales independientemente seleccionados entre alquilo (C_{1-4}) (eventualmente substituido con uno o más halógenos), alquiloxi (C_{1-4}) (eventualmente substituido con uno o más halógenos) y halógeno;
X es NR_{1}, O o S;
R_{1} es H o alquilo (C_{1-4});
Y es alquilo (C_{1-4}), bencilo o alquilo (C_{2-6}), substituido con un grupo seleccionado entre OH, alquiloxi (C_{1-4}), NR_{2}R_{3}, un anillo heterociclico saturado de 4-8 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR_{4} y un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1-4 átomos de N; o
R_{1} e Y forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterociclico saturado de 5-8 miembros que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O, S, NR_{4} y NO, estando el anillo eventualmente substituido con NR_{2}R_{3} o con de 1 a 4 grupos alquilo (C_{1-3});
R_{2} y R_{3} son independientemente H o alquilo (C_{1-4}); o
R_{2} y R_{3} forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterociclico saturado de 4-8 miembros que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O, S y NR_{4};
R_{4} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquil(C_{3-6}) alquilo (C_{1-4}), alquiloxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), bencilo, amidoalquilo (C_{1-4}), alquil(C_{1-6})oxicarbonil-alquilo (C_{1-4}) o carboxi-alquilo (C_{1-4});
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, son inhibidores de la catepsina K y de la catepsina S y pueden, por lo tanto, ser utilizados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la catepsina K y la catepsina S, v.g., la aterosclerosis, enfermedades óseas tales como la osteoporosis, la inflamación y trastornos inmunes tales como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple y el dolor crónico, tal como el dolor neuropático.
El término alquilo (C_{1-6}) tal como se usa en la definición de la fórmula I, significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1-6 átomos de carbono, como hexilo, pentilo, 3-metilbutilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
El término alquilo ((C_{1-4}) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1-4 átomos de carbono, como butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
El término alquilo (C_{2-6}), tal como se usa en la definición de Y de la fórmula I, significa igualmente un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 2-6 átomos de carbono, como hexilo, pentilo, 3-metilbutilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo y etilo.
El término cicloalquilo (C_{3-6}) significa un grupo cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, tal como ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo y ciclopropilo.
En la definición de la fórmula I, R_{2} y R_{3} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, tal como un anillo de azetidina, de pirrolidina, de piperidina o de 1H-azepina. Dichos anillos pueden contener 1 o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S o NR_{5} para formar anillos tales como un anillo de morfolina, de tiomorfolina, de hexahidro-1,4-oxazepina, de piperazina, de homopiperazina, de imidazolidina o de tetrahidrotiazol.
El término anillo heterociclico saturado de 4-8 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR_{4}, tal como se usa en la definición de Y, queda ejemplificado por anillos tales como morfolin-4-ilo, piperazin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo.
El término grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-4 átomos de N, tal como se usa en la definición de Y de la fórmula I, queda ejemplificado por anillos tales como piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazinilo y tetrazol-5-ilo.
En la definición de la fórmula I, R1 e Y pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterociclico de 5-8 miembros, que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O, S, NR_{4} y NO. Son ejemplos de dichos anillos piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-oxopiperazin-1-ilo y diazepan-1-ilo.
El término halógeno significa F, Cl, Br o I. Cuando el halógeno es un substituyente en un grupo alquilo, se prefiere F. Un grupo alquilo substituido por halógeno preferido es trifluorometilo.
Son preferidos en la invención los derivados de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituidos según la fórmula I en los que R representa un substituyente trifluorometilo en la posición meta del grupo 4-fenilo.
Son además preferidos los compuestos en los que X es NR_{1}.
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Son derivados de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituidos especialmente preferidos de la invención:
- 4-(piperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-[1,4]diazepan-1-il-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-[metil-(1-metilpiperidin-4-il)amino]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-[(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-6-piperazin-1-ilpirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(2-piperidin-1-iletoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(4-carbamoilmetilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-[4-(2-carboxietil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(carboximetilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(2-dietilaminoetoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo.
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La invención proporciona en otro aspecto composiciones farmacéuticas consistentes en un derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido de fórmula general I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Los derivados pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituidos de Fórmula general I pueden ser preparados mediante el uso de métodos conocidos en la técnica de la química orgánica en general. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de fórmula general I donde X representa NR_{1} y R_{1}, R e Y tienen el significado previamente definido como se representa en el Esquema 1. La reacción de 2-metilsulfanil-4,6-dicloropirimidina (II) con una amina de fórmula R_{1}-NH-Y, donde cualquier otro grupo funcional presente en Y puede llevar un grupo protector apropiado, proporciona compuestos con la fórmula general (III). La oxidación de un sulfuro de fórmula (III) con un reactivo de oxidación, v.g., OXONE®, ácido metacloroperoxibenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno o NaIO_{4}, en un solvente adecuado, v.g., diclorometano, metanol, acetonitrilo o agua, o en una mezcla de estos solventes, da una sulfona de fórmula (IV). La copulación cruzada catalizada por paladio u otro metal de transición de una sulfona de fórmula (IV) con un ácido arilborónico u otro reactivo metálico de arilo da un derivado biarilo de fórmula (V), el cual, por substitución del resto sulfonilo de (V) con cianuro, v.g., cianuro de sodio, y posterior eliminación de cualquier grupo protector, proporciona un derivado pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido de fórmula general (VI).
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Esquema 1
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2 
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Los compuestos de fórmula (VI) pueden representar también compuestos intermediarios a partir de los cuales se pueden preparar otros compuestos de la invención. Se representa un ejemplo de los mismos en el Esquema 2, donde se desprotegen compuestos de fórmula (VI), en la que R_{1} e Y forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo de piperazina, que están protegidos por un grupo terc-butiloxicarbonilo (Boc), para obtener compuestos de fórmula (VII), los cuales, por N-alquilación con un haluro de alquilo de fórmula R_{4}-X, donde R_{4} tiene el significado previamente definido y X es halógeno, en presencia de una base, v.g., DIPEA o K_{2}CO_{3}, en un solvente adecuado, v.g., acetonitrilo o dimetilformamida, proporcionan compuestos de fórmula general (VIII).
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Esquema 2
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3 
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Alternativamente, el compuesto de fórmula (VIII) puede ser preparado a partir de compuestos de fórmula (VII) por aminación reductora usando un aldehído y un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o un agente reductor unido a resina (Esquema 3).
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Esquema 3
4 
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En otro método, como se representa en el Esquema 4, la substitución de 2-metilsulfanil-4,6-dicloro-pirimidina con una hidroxietilamina proporciona compuestos de fórmula (IX), que pueden convertirse usando una reacción de copulación de Suzuki con un ácido borónico en derivados biarilo de fórmula (X). La oxidación del grupo sulfuro de (X) produce sulfonas de fórmula (XI) como producto. La posterior cianación de la sulfona como se describe en el Esquema 1 produce un nitrilo de fórmula (XII). La oxidación del alcohol primario en los compuestos de fórmula (XII) mediante el uso de reactivo de Dess-Martin u otros reactivos, proporciona un aldehído de fórmula (XIII). La aminación reductora de (XIII) con una amina primaria o secundaria de fórmula HNR_{2}R_{3} y el uso de triacetoxiborohidruro de sodio u otro reactivo reductor proporciona compuestos de fórmula (XIV) como otros compuestos más de la invención.
Esquema 4
5 
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En aún otro método según se representa en el Esquema 5, partiendo de 4-amino-2-metilsulfanil-6-cloropirimidina (XV), la reacción de Suzuki u otro tipo de reacción de copulación cruzada catalizada con metal de transición genera un derivado biarilo de fórmula (XVI), cuyo grupo 6-amino puede convertirse en un hidroxilo por diazotización para producir un compuesto de fórmula (XVII), el cual, por tratamiento con POCl_{3}, da un derivado de 4-cloropirimidina de fórmula (XVIII). La posterior reacción de copulación de (XVIII) con un alcohol usando hidruro de sodio como base da compuestos de fórmula (XIX) como producto. La oxidación del sulfuro a la sulfona (XX) y la posterior cianación de la sulfona dan lugar a otros derivados 2-cianopirimidina (XXI) según la invención.
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Esquema 5
6
En otro método, se pueden sintetizar compuestos de fórmula general (I) según el Esquema 6. El tratamiento de un compuesto de fórmula (XXI) con ácido clorhídrico en metanol a la temperatura de reflujo convierte el resto nitrilo en un éster metílico con eliminación concomitante del grupo bencilo, para obtener compuestos de fórmula (XXII).
La aminolisis y el posterior tratamiento con POCl_{3} produce los derivados 6-cloruro de fórmula (XXIV) como intermediarios clave, a partir de los cuales se obtienen los compuestos de la invención de fórmula general I por reacción con nucleófilos de fórmula general H-X-Y, donde X e Y tienen los significados previamente definidos.
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Esquema 6
7
En la preparación de derivados pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituidos de Fórmula general I en donde la Y contiene un átomo de nitrógeno de amina básico (ya sea en forma de NR_{2}R_{3} o NR_{4}), dicho nitrógeno ha de ser temporalmente protegido, tal como, por ejemplo, por medio del grupo protector t-butiloxicarbonilo (Boc) ácido-lábil. Se conocen en la técnica otros grupos protectores adecuados para grupos funcionales que han de ser temporalmente protegidos durante las síntesis, por ejemplo en Wuts, P.G.M. y Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, New York, 1999.
Los compuestos de la invención, que pueden estar en forma de base libre, pueden ser aislados de la mezcla de reacción en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser también obtenidas tratando la base libre de fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico, tal como, aunque sin limitación, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido ascórbico.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas, así como no solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que queden incluidas en el alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden existir como formas amorfas, pero también son posibles formas cristalinas múltiples. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de esta invención.
Los derivados de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituidos de la invención y sus sales pueden contener un centro de quiralidad en una o más cadenas laterales R, R_{1} e Y y pueden, por lo tanto, ser obtenidos como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros, o como una mezcla que contiene diastereómeros. Los métodos para síntesis asimétrica mediante los cuales se obtienen los estereoisómeros puros son bien conocidos en la técnica, v.g., síntesis con inducción quiral o partiendo de intermedios quirales, conversiones enzimáticas enantioselectivas o separación de estereoisómeros o enantiómeros usando cromatografía en medios quirales. Dichos métodos están, por ejemplo, descritos en Chirality in Industry (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake y J. Crosby, 1992; John Wiley).
Los compuestos de la invención resultaron ser inhibidores de las Catepsinas K y S humanas y pueden, por lo tanto, en otro aspecto de la invención, ser usados en terapia, y especialmente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis, de la aterosclerosis y de trastornos relacionados dependientes de Catepsina K y de Catepsina S, v.g., inflamación y trastornos inmunes, tales como la artritis reumatoide, dolor crónico, tal como el dolor neuropático, y otros trastornos relacionados con una resorción anormal del hueso, tales como la enfermedad de Paget, la osteoartritis, el cáncer óseo osteolítico y la enfermedad ósea metastática.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados enteral o parenteralmente, y para humanos preferiblemente en una dosificación diaria de 0,001-100 mg por kg de peso corporal, preferiblemente de 0,01-10 mg por kg de peso corporal. Mezclados con auxiliares farmacéuticamente adecuados, v.g., como se describe en la referencia estándar, Gennaro y col., Remington's Pharmaceutical Sciences, (20^{a} ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, véase especialmente la Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), los compuestos pueden ser comprimidos en unidades sólidas de dosificación, tales como píldoras o tabletas, o ser procesados en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente adecuados, los compuestos pueden también ser aplicados en forma de solución, suspensión, emulsión, v.g., para uso como preparación para inyección, o como spray, v.g., para uso como spray nasal.
Para hacer unidades de dosificación, v.g., tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales, tales como rellenantes, colorantes, ligantes poliméricos y similares. En general, se puede usar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos.
Como soportes adecuados con los que se pueden administrar las composiciones, se incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas.
La invención es además ilustrada mediante los ejemplos siguientes.
Métodos
Procedimientos químicos generales. Se compraron todos los reactivos de fuentes comerciales habituales o bien fueron sintetizados según procedimientos de la literatura usando fuentes comerciales. Se obtuvieron las RMN de protones (^{1}H-RMN) en un espectrómetro Bruker DPX 400 y se dan en relación a tetrametilsilano (TMS) interno. Se registraron los espectros de masas en un Shimadzu LC-8A (HPLC) PE Sciex APl 150EX LCMS. Se realizó el análisis de LCMS de fase inversa analítica en una columna C18 LUNA (5 \mu; 30 x 4,6 mm) en condiciones de gradiente (90% agua/0,1% ácido fórmico a 90% acetonitrilo/0,1% ácido fórmico) a una velocidad de flujo de 4 ml/min.
Abreviaturas
Ácido metacloroperoxibenzoico (MCPBA), dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona (NMP), dicloro-metano (DCM), sulfóxido de dimetilo (DMSO), tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), cromatografía liquida de alta presión (HPLC), diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), amplio (amp.), singlete (s), doblete (d), triplete (t), ácido trifluoroacético (TFA), terc-butiloxicarbonilo (Boc), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida HCl (EDCI), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO).
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Ejemplo 1
4-(Piperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
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9
A: Éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)piperazino-1-carboxílico
Se disolvió 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina (10 g) en diclorometano (200 ml) y se añadió trietilamina (20,6 g). Se agitó al mezcla a temperatura ambiente y se añadió éster terc-butílico del piperazino-1-carboxílico (9,54 g) en porciones. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó la mezcla con agua (200 ml) y luego salmuera (100 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó después a presión reducida, para obtener éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)piperazino-1-carboxílico (17,9 g) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 6,11 (s, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
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B: Éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-2-metanosulfonilpirimidin-4-il)piperazino-1-carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)piperazino-1-carboxílico (1 g) en una mezcla 10:1 de metanol y agua (25 ml), se le añadió Oxone® (peroximonosulfato de potasio; 4,1 g). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Después de diluir con agua (100 ml), se extrajo el producto en acetato de etilo (100 ml x 3) y se lavaron los orgánicos combinados con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío, para obtener éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-2-metanosulfonilpirimidin-4-il)piperazino-1-carboxílico como un sólido blanco (1,01 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 6,60 (s, 1H), 3, 63-3, 85 (s amp., 4H), 3,54-3,59 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); MS m/z 377,4 (M+1), 100%.
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C: Éster terc-butílico del ácido 4-[2-metanosulfonil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]piperazino-1-carboxílico
A una solución en agitación de éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-2-metanosulfonilpirimidin-4-il)piperazino-1-carboxílico (500 mg) en una mezcla 1:1 de etanol y tolueno (10 ml), se le añadió ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (277 mg), carbonato de sodio (422 mg), agua (500 \mul) y mezcla catalítica CombiPhos-Pd6 (30,5 mg). Se calentó la suspensión resultante a reflujo durante 3 h antes de ser filtrada a través de celita y concentrada a vacío, para obtener éster terc-butílico del ácido 4-[2-metanosulfonil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]piperazino-1-carboxílico como un aceite amarillo (720 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,24 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,83 (s amp., 4H), 3, 59-3, 62 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 1,50 (s, 9H); MS m/z 487,4 (M+1), 100%.
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D: 4-(4-terc-Butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
A una solución en agitación de éster terc-butílico del ácido 4-[2-metanosulfonil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]piperazino-1-carboxílico (720 mg) en sulfóxido de dimetilo (17 ml), se la añadió cianuro de sodio (72,5 mg). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 24 h. Después de diluir con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (4 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. Se sometió el sólido residual a una columna de gel de sílice usando heptano y acetato de etilo (2:1) como eluyente, para obtener un sólido blanco (230 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,21 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,78 (s amp., 4H), 3,59 (m, 4H), 1,50 (s, 9H). MS m/z: 434, 3 (M+1), 100%.
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E: Sal del ácido trifluoroacético de 4-(piperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
A una solución en agitación de 4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (50 mg) en diclorometano (1 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (250 \mul). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se disolvió el residuo en acetonitrilo y se purificó usando HPLC prep. para obtener la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título como un sólido blanco (6 mg).
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,44 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,10-4,13 (m, 4H), 3,36-3,39 (m, 4H). MS m/z: 334,0 (M+1), 100%.
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Ejemplo 2a
4-[4-(2-Metoxietil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
10
A una solución en agitación de sal del ácido trifluoroacético de 4-(piperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (Ejemplo 1; 100 mg) y diisopropiletilamina (78 \mul) en acetonitrilo (3 ml), se le añadió 2-bromoetil metil éter (31 \mul). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 16 h, seguido de calentamiento a 45ºC durante 24 h. Se añadió entonces isocianato unido a polímero (1 mmol/g, 300 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 h antes de filtrar y concentrar a vacío. Se disolvió el residuo en sulfóxido de dimetilo y se purificó usando HPLC prep., para obtener sal del ácido trifluoroacético de 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo como un sólido blanco (8 mg).
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,44 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,10-3,75 (m, 8H). MS m/z: 392,3 (M+1), 100%.
Se sintetizó el siguiente compuesto usando el mismo procedimiento.
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2b: 4-(4-Carbamoilmetilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,44 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,20-3,65 (m, 8H). MS m/z 391,5 (M+1), 100%.
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Ejemplo 3
4-(4-Isopropilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
A una solución de sal del ácido trifluoroacético de 4-(piperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (Ejemplo 1; 50 mg) en acetonitrilo (1 ml), se le añadió diisopropiletilamina (39 \mul) y 2-bromopropano (15,5 \mul). Se sometió la solución resultante a calentamiento por microondas a 150ºC durante 5 min. Se añadió yoduro de sodio (2 mg) y se sometió la mezcla de reacción a más calentamiento a 180ºC durante 30 min. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se disolvió el residuo en metanol y se purificó usando HPLC prep., para obtener sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (10 mg).
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,44 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,18-3,60 (s amp., 8H), 1,42(d, 6H). MS m/z 376, 5 (M+1), 100%.
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Ejemplo 4
[4-(2-terc-Butiloxicarboniletil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
11
Se combinaron sal del ácido trifluoroacético de 4-(piperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (112 mg), acrilato de terc-butilo (49 \mul), diisopropiletilamina (59 \mul) y dimetilformamida (0,2 ml) y se agitaron a 45ºC durante 16 h. Después de añadir metanol, se purificó el producto usando HPLC prep., para generar sal del ácido trifluoroacético de 4-[4-(2-terc-butoxicarboniletil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo como un sólido blanco (30 mg).
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,44 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 3,8-4,3 (m, 4H), 3,41-3,58 (m, 6H), 2,85 (t, 2H), 1,50 (s, 9H). MS m/z: 462,3 (M+1), 100%.
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Ejemplo 5
Sal del ácido trifluoroacético de 4-[4-(2-carboxietil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
A una solución en agitación del compuesto del Ejemplo 4 (22 mg) en diclorometano (2 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 h antes de concentrar a vacío. Se purificó entonces el residuo usando HPLC preparatoria, para obtener sal del ácido trifluoro-acético de 4-[4-(2-carboxietil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo como un sólido blanco (8,5 mg).
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,44 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,0-4,21 (s amp., 4H), 3,42-3,55 (m amp., 6H), 2,87-2,93 (t, 2H). MS m/z: 406,5 (M+1), 100%.
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Ejemplo 6
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-ciclo-propilmetilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
12
A una solución en agitación de sal del ácido trifluoroacético de 4-(piperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (67 mg) en metanol (2 ml), se le añadió ciclopropanocarboxaldehído (13 \mul), ácido acético (0,5 ml) y cianoborohidruro unido a resina (1 mmol/g, 89 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se filtró la resina y se concentró el filtrado a vacío Se disolvió el residuo en metanol y se purificó usando HPLC prep., para obtener sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo como un sólido blanco (10 mg).
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,44 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,1-4,0 (s amp., 8H), 3,14 (t, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,83 (m, 2H), 0,48 (m, 2H). MS m/z: 388,3 (M+1), 100%.
Se sintetizaron también los siguientes compuestos usando el mismo procedimiento.
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Ejemplo 8
Sal del ácido clorhídrico de 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
13
A una solución en agitación de 4-(piperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (100 mg) en metanol (2 ml), se le añadieron (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (360 \mul), ácido acético (173 \mul) y cianoborohidruro de sodio (85 mg). Se calentó la suspensión resultante a reflujo durante 2 h. Se diluyó la mezcla con diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío, para obtener un sólido amarillo, que fue sometido a columna en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo, para obtener 85 mg de 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo. Se preparó la sal del ácido clorhídrico (1:1) por tratamiento con HCl en éter (1M) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,44 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 3, 50-3, 68 (m, 8H) 1,31 (t, 1H), 1,08-1,12 (s amp., 2H), 0, 98-1, 03 (m, 2H). MS m/z 374,3 (M+1), 100%.
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Ejemplo 9
4-(2-Hidroxietilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
14
A: 2-(6-Cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-ilamino)etanol
A una solución de 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina (9,75 g) en metanol (150 ml), se le añadió aminoetanol (3,1 g) y trietilamina (7,5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Después de eliminar el solvente a vacío, se disolvió el residuo en isopropanol (15 ml) y luego se añadió éter (30 ml). Se recogió el producto por filtración.
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 6,15 (s, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,50 (amp., 2H).
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B: 2-[2-Metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]etanol
A una mezcla de 2-(6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-ilamino)etanol (404 mg), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (384 mg) y carbonato de sodio (585 mg) en tolueno (12 ml) con unas cuantas gotas de DME y etanol, se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (106 mg). Se sometió la suspensión resultante a calentamiento por microondas a 150ºC durante 20 min. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celita, se lavó con acetato de etilo y se concentró a vacío Se sometió la goma marrón residual a una columna de gel de sílice usando heptano y acetato de etilo (1:1) como eluyente. Se disolvió el producto obtenido en tetrahidrofurano y se agitó con 3-amino-1,2-propanodiol a temperatura ambiente durante 30 min., se diluyó luego con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1M (2 x 100 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío, para obtener 200 mg de 2-[2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]etanol como una goma marrón. Se neutralizó lentamente el resto de capa acuosa ácida y se filtró y se secó el precipitado blanco resultante. Esto generó 2-[2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]etanol como un sólido blanco (450 mg).
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,28 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,75 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 2,49 (s, 3H).
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C: 2-[2-Metanosulfonil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]etanol
A una suspensión en agitación de 2-[2-metil-sulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-etanol (450 mg) en una mezcla 10:1 de acetonitrilo/agua (11 ml), se le añadió Oxone (1,93 g). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 4,5 h. Después de diluir con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío, para obtener el compuesto del título como una goma amarilla (493 mg).
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,31 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,76 (t, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
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D: 4-(2-Hidroxietilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
A una solución en agitación de 2-[2-metano-sulfonil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-etanol (493 mg) en sulfóxido de dimetilo (15 ml), se le añadió cianuro de sodio (100 mg). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 72 h. Después de diluir con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío, para obtener el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (380 mg).
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,30 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,74 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,37 (t, 2H).
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Ejemplo 10
4-(2-Morfolin-4-iletilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
A: A una solución en agitación de 4-(2-hidroxietilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (308 mg) en diclorometano (5 ml), se le añadió peryodinano de Dess-Martin (424 mg) y se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 45 min. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío Se filtró el residuo a través de una almohadilla de gel de sílice usando heptano y acetato de etilo (1:1) como eluyente y se eliminó el solvente a vacío, para obtener 4-(2-oxoetilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo como un sólido blanco (206 mg) MS m/z: 307,5 (M+1).
B: A 100 mg del anterior producto en metanol (2 ml), se añadieron morfolina (57 \mul), ácido acético (0,5 ml) y cianoborohidruro unido a resina (190 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora antes de filtrar la resina y se concentró el producto a vacío Se disolvió el residuo en metanol y se purificó usando HPLC prep., para obtener sal del ácido trifluoroacético de 4-(2-morfolin-4-iletilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo como un sólido blanco (26 mg).
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,33 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,78-4,15 (s amp., 4H), 3,91 (t, 2H), 3,25-3,72 (s amp., 4H), 3,45 (t, 2H). MS m/z 378,5 (M+1), 100%.
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Ejemplo 11
4-(3,3,4-Trimetil-4-oxipiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
15
A: 2-Metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamina
A una solución agitada de 4-amino-6-cloro-2-metiltiopirimidina (3,5 g) en tolueno (45 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron secuencialmente ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (4,15 g), carbonato de potasio (25 ml, 2M) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (1,16 g). Se calentó la mezcla a reflujo durante diez horas. Se añadió acetato de etilo (150 ml) y se lavó la mezcla con agua (2 x 100 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con cloruro de sodio saturado (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener un producto bruto. La purificación por cromatografía instantánea dio el producto, 2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il-amina (3,45 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,25 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,61 (s, 3H). MS m/z: 286, 3 (M+1).
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B: 2-Metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ol
Se calentó 2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamina (2,42 g) hasta 40ºC en ácido acético (6 ml) hasta disolverse. Se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (1,17 g en 5 ml de agua) y se continuó agitando durante 30 minutos a 40ºC y 90 minutos a 90ºC. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente y se filtró. Se lavó la torta con agua, se disolvió después en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 300 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener el producto, 2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ol (2,11 g), como un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,30 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,72 (s, 3H).
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C: 4-Cloro-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina
Se calentaron 2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ol (500 mg) y oxicloruro de fósforo (2,5 ml) a reflujo durante cuatro horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se disolvió el residuo que quedaba en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 x 30 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente a presión reducida, para obtener 4-cloro-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (478 mg) como un sólido marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,35 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 2,66 (s, 3H).
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D: 2-Metilsulfanil-4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina
Se agitaron 4-cloro-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (200 mg), diclorhidrato de 3,3,4-trimetilpiperazina (158 mg) y trietilamina (457 \mul) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con diclorometano (30 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener un producto bruto. La cromatografía instantánea en sílice dio el producto, 2-metilsulfanil-4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (199 mg), como un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (MeOD): 8,38 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,85 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,282 (s, 3H), 1,09 (s, 6H).
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E: 2-Metanosulfonil-4-(3,3,4-trimetil-4-oxipiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina
Se agitaron 2-metilsulfanil-4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (188 mg) y Oxone (670 mg) a temperatura ambiente en una mezcla de acetonitrilo (3,5 ml), metanol (1 ml) y agua (0,5 ml) durante dos horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y se disolvió el residuo que quedaba en acetato de etilo (40 ml) y se lavó con carbonato de sodio saturado (40 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener el producto, 2-metanosulfonil-4-(3,3,4-trimetil-4-oxipiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometil-fenil)pirimidina.
MS m/z 445,5 (M+1).
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F: 4-(3,3,4-Trimetil-4-oxipiperazin-1-il)-6-(3-trifluoro-metilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
Se calentaron 2-metanosulfonil-4-(3,3,4-trimetil-4-oxipiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (117 mg) y cianuro de sodio (27 mg) a 45ºC en sulfóxido de dimetilo (1 ml) durante cuatro horas. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (40 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener un producto bruto. La purificación de 20 mg del producto bruto por cromatografía instantánea en sílice, seguida de LCMS preparatoria, dio 4-(3,3,4-trimetil-4-oxipiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (7 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,45 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,76 (t, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,59 (s, 3H).
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Ejemplo 12
4-(3,3,4-Trimetilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
16
Se agitaron 4-(3,3,4-trimetil-4-oxipiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (Ejemplo 11; 16 mg), poli(metilhidrosiloxano) (8 mg) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (5 mg) a temperatura ambiente en tetrahidrofurano (500 \mul) durante tres horas. Se evaporó el tetrahidrofurano a presión reducida y se disolvió el residuo que quedaba en diclorometano (5 ml) y se lavó con agua (5 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener un producto bruto. La purificación por LCMS preparatoria dio el producto, 4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo (2,5 mg) como una sal del ácido trifluoroacético.
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,45 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,47 (m, 3H), 3,30 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,43 (m, 6H). MS m/z 376,7 (M+1).
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Ejemplo 13
4-[1,4]Diazepan-1-il-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
17
A: Ester terc-butílico del ácido 4-[2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico
Se agitaron 4-cloro-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (140 mg), 1-homopiperazino-carboxilato de terc-butilo (181 \mul) y trietilamina (320 \mul) a temperatura ambiente en diclorometano (1 ml) durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con dicloro-metano (30 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener un producto bruto. La purificación por cromatografía instantánea en sílice dio el producto, éster terc-butílico del ácido 4-[2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (185 mg), como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (MeOD): 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,38 (t, 1H), 3,27 (t, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,99 (t, 2H), 1,42 (d, 9H).
B: Ester terc-butílico del ácido 4-[2-metanosulfonil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico
Se agitaron éster terc-butílico del ácido 4-[2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (185 mg) y peroximono-sulfato de potasio (558 mg) a temperatura ambiente en acetonitrilo (3 ml) y agua (300 \mul) durante ocho horas. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 x 40 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener el producto, éster terc-butílico del ácido 4-[2-metanosulfonil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (139 mg) como una goma amarilla.
MS m/z 501,3(M+1).
C: Sal del ácido trifluoroacético de 4-[1,4]diazepan-1-il-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
Se calentaron éster terc-butílico del ácido 4-[2-metanosulfonil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (139 mg) y cianuro de sodio (22 mg) a 45ºC en sulfóxido de dimetilo durante cuatro horas. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (3 x 30 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente, para obtener el producto, éster terc-butílico del ácido 4-[2-ciano-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (1 04 mg). Se disolvió entonces el producto anterior en diclorometano (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (200 \muL) y se agitó la mezcla durante diez minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida para obtener un producto bruto. La purificación por HPLC preparatoria dio el producto, sal del ácido trifluoroacético de 4-[1,4]diazepan-1-il-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (52 mg), como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (MeOD): 8,42 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,24 (m, 2H).
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Ejemplo 14
4-(4-Metil[1,4]diazepan-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
Se agitaron sal del ácido trifluoroacético de 4-[1,4]diazepan-1-il-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (Ejemplo 13; 30 mg) y formaldehído (6 mg, 37% en peso acuoso) a temperatura ambiente en metanol (500 \mul) durante diez minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (17 mg) a la reacción y se continuó agitando durante dos horas. Se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener un producto bruto. La purificación por cromatografía instantánea en sílice dio el producto, 4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (10 mg).
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,39 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,10-3,75 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,18-1,96 (m, 2H). MS m/z 362,5 (M+1).
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Ejemplo 15
4-Benciloxi-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
18
A: 2-Metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamina
A una solución agitada de 4-amino-6-cloro-2-metiltiopirimidina (3,5 g) en tolueno (45 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron secuencialmente ácido (3-trifluorometilfenil)borónico (4,15 g), carbonato de potasio (25 ml, 2 M) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (1,16 g). Se calentó la mezcla a reflujo durante diez horas y se agitó a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. Se añadió acetato de etilo (150 ml) y se lavó la mezcla con agua (2 x 100 ml). Se separaron los orgánicos, se lavaron con cloruro de sodio saturado (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener un producto bruto. La purificación por cromatografía instantánea dio el producto, 2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamina (3,45 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,25 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,61 (s, 3H). MS m/z 286, 3 (M+1).
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B: 2-Metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ol
Se calentó 2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamina (2,42 g) a 40ºC en ácido acético (6 ml) hasta disolverse. Se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (1,17 g en un volumen mínimo de agua) y se continuó agitando durante 30 minutos a 40ºC y 90 minutos a 90ºC. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente y se filtró. Se lavó la torta con agua, se disolvió luego en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 300 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener el producto, 2-metil-sulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ol (2,11 g), como un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,30 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,72 (s, 3H).
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C: 4-Cloro-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina
Se calentó 2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ol (2,11 g) a reflujo en oxicloruro de fósforo (15 ml) durante cuatro horas. Se evaporó el oxicloruro de fósforo a presión reducida y se disolvió el residuo que quedaba en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con cloruro de sodio saturado (50 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener el producto, 4-cloro-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (2,11 g), como un aceite marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,32(s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 2,66 (s, 3H).
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D: 4-Benciloxi-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (630 mg, dispersión al 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC, se le añadió alcohol bencílico (1,09 ml). Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se añadió luego gota a gota una solución de 4-cloro-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (1,6 g) en tetrahidrofurano (14 ml). Se dejó que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y se disolvió el residuo que quedaba en diclorometano (200 ml) y se lavó con agua (2 x 150 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente a presión reducida, para obtener un producto bruto (2,5 g). La cromatografía instantánea en sílice dio el producto, 4-benciloxi-2-metilsulfanil-6-(3-trifluoro-metilfenil)pirimidina (1,75 g), como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,30 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,64 (s, 3H).
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E: 4-Benciloxi-2-metanosulfonil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina
Se agitaron 4-benciloxi-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (100 mg) y peroximonosulfato de potasio (490 mg) a temperatura ambiente en aceto-nitrilo (2 ml) y agua (200 \mul) durante 20 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con agua (40 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener el producto, 4-benciloxi-2-metanosulfonil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (93 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,28 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,8 0 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,4 8 (d, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
\newpage
F: 4-Benciloxi-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
Se agitaron 4-benciloxi-2-metanosulfonil-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (92 mg) y cianuro de sodio (22 mg) a temperatura ambiente en sulfóxido de di-metilo (5 00 \mul) durante 20 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (40 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener un producto bruto (86 mg) en forma de un aceite amarillo. La purificación por cromatografía instantánea en sílice dio el producto, 4-benciloxi-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (54 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,20 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 5,42 (s, 2H).
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Ejemplo 16a
4-Dietilamino-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
19
A: Ester metílico del ácido 4-hidroxi-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carboxílico
Se añadió a metanol (10 ml) a 0ºC cloruro de tionilo (500 ul). Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se añadió entonces 4-benciloxi-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo (300 mg) y se calentó la reacción a reflujo durante cinco horas. Se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener un producto bruto. La purificación del residuo resultante por cromatografía instantánea en sílice dio el producto, éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carboxílico (104 mg).
^{1}H-RMN (DMSO): \delta 8,41 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,93 (s, 3H).
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B: Amida del ácido 4-hidroxi-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carboxílico
Se agitó éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carboxílico (17 mg) durante una hora a temperatura ambiente en amoníaco acuoso (500 ul). Se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener el producto, amida del ácido 4-hidroxi-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carboxílico (17 mg), como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta 8,66 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,22 (s, 1H).
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C: 4-Cloro-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
Se calentó amida del ácido 4-hidroxi-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carboxílico (340 mg) a reflujo en acetato de etilo (2 ml) y oxicloruro de fósforo (8 ml) durante cuatro horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y se disolvió el residuo que quedaba en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con cloruro de sodio saturado (20 ml). Se separaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente, para obtener el producto, 4-cloro-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (362 mg), como un sólido marrón. Se usó este producto para la etapa siguiente sin mayor purificación.
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D: 4-Dietilamino-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
Se agitaron 4-cloro-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (10 mg), dimetilamina (18 ul) y trietilamina (50 ul) a temperatura ambiente en acetonitrilo (500 ul) durante una hora. Después de eliminar el solvente a presión reducida, se purificó el residuo por LCMS preparatoria, para obtener 4-dietilamino-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (2,5 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,38 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,70 (m, 4H), 1,25 (t, 6H). MS m/z 320,32 (M+1).
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Se volvió a aplicar el procedimiento antes descrito usando los aminoderivados apropiados para preparar los siguientes compuestos:
16b: Sal del ácido trifluoroacético de 4-(2-pirrolidin-1-iletilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,32 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,08 (m, 2H). MS m/z 362,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
16c: Sal del ácido trifluoroacético de 4-(2-dimetilamino-etilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,85 (s, 6H). MS m/z 336, 3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
16d: Sal del ácido trifluoroacético de 4-(2-piperidin-1-iletilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,32 (s, 1H), 8,27 (d, 1H),7.82 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,70 (d, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 1,97 (d, 2H),1.83 (m, 3H), 1,54 (m, 1H). MS m/z 376, 5 (M+1).
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16i: Sal del ácido trifluoroacético de 4-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,30 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,00 (s, 6H), 1,18 (s, 6H). MS m/z 378,7 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
16j: Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,40 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,81 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,69 (m, 2H). MS m/z 402,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
16k: Sal del ácido trifluoroacético de 4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)amino]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,40 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,02 (m, 2H). MS m/z 376, 7 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
16l: Sal del ácido trifluoroacético de 4-(2-piridin-2-il-etilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,70 (d, 1H), 8,38 (t, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,34 (t, 2H). MS m/z 370, 1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
16n: 4-[(1H-Tetrazol-5-ilmetil)amino]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
20
^{1}H-RMN (DMSO): \delta 8,57 (t, 1H), 8,28 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,94 (d, 2H). MS m/z 344,9 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
16o: 4-(Carboximetilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (DMSO): \delta 8,28 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,10 (d, 2H). MS m/z 323,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
16p: Sal del ácido trifluoroacético de 4-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
21
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 3,61 (s, 4H), 3,03 (s, 6H). MS m/z 353,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
16r: 4-(Carbamoilmetilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (DMSO): \delta 8,28 (m, 2H), 8,03 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,00 (d, 2H). MS m/z 322,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
16s: Sal del ácido trifluoroacético de 4-(2-dimetilaminometilbencilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (MeOD): \delta 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,89-7,71 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,30 (s, 6H). MS m/z 412,5 (M+1).
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Ejemplo 17
4-(4-Metoxi-3-trifluorometilfenil)-6-piperazin-1-ilpirimidino-2-carbonitrilo
22
A: Ácido 3-trifluorometil-4-metoxifenilborónico
Se disolvió 3-bromo-6-metoxibenzotrifluoruro (5 g) en THF seco (100 ml) y se enfrió la mezcla a -78ºC bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota n-BuLi (12,25 ml de una solución 1,6 M en hexanos) a lo largo de 10 minutos. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 10 minutos. Se añadió borato de triisopropilo (3,87 g) en una porción y se agitó la mezcla a -78ºC durante 30 minutos antes de dejar que se calentara hasta la TA. Se apagó la mezcla por adición de agua (50 ml) y ácido acético (1 ml). Se evaporó la mezcla para eliminar el THF y se repartió luego entre DCM (100 ml) y agua (50 ml). Se secaron los orgánicos y se evaporaron a presión reducida, para obtener 2,1 g de un sólido blanco. Se acidificó la capa acuosa (HCl 5 M; 5 ml) y se extrajo después con acetato de etilo (100 ml), para obtener 1,9 g de un sólido blanco. Se combinaron los sólidos blancos para obtener 4,0 g de ácido 3-trifluoro-metil-4-metoxifenilborónico como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (MeOH): \delta 8,0-7,8 (m, 1H), 7,25-7,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H).
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B: Éster terc-butílico del ácido 4-[2-ciano-6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]piperazino-1-carboxílico
Se agitaron ácido 3-trifluorometil-4-metoxifenilborónico (1,5 g), éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)piperazino-1-carboxílico (2,38 g), Combiphos Pd6 (142 mg) y carbonato de sodio (1,97 g) en una mezcla de tolueno (25 ml), etanol (25 ml) y agua (2 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se evaporó la mezcla, se repartió luego entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml) y se filtró después. Se separaron los orgánicos, se secaron después (MgSO_{4}) y se evaporaron, para obtener 3,4 g de un aceite marrón. Se disolvió este aceite en DMSO (50 ml), se añadió cianuro de sodio (653 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se recogió la mezcla en éter (200 ml) y se lavó después con agua (2 x 200 ml). Se secaron los orgánicos y se evaporaron a presión reducida, para obtener 2,9 g de un sólido marrón. La purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (acetato de etilo al 10%/heptano a acetato de etilo al 40%/heptano) dio 1,83 g de éster terc-butílico del ácido 4-[2-ciano-6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]piperazino-1-carboxílico como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,23 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,76 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). MS m/z 464,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
C: Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-6-piperazin-1-ilpirimidino-2-carbonitrilo
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[2-metanosulfonil-6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]piperazino-1-carboxílico (1,73 g) en dicloro-metano (50 ml) y se añadió TFA (3 ml) gota a gota a lo largo de 5 minutos. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporó la mezcla y se coevaporó después a presión reducida con cloroformo, para obtener 1,82 g (96%) de sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-6-piperazin-1-ilpirimidino-2-carbonitrilo como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (MeOH): 8,38 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,12 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,38 (m, 4H). MS m/z 364,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18a
Sal del ácido trifluoroacético de 2-{4-[2-ciano-6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}ace- tamida
23
Se disolvieron sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-6-piperazin-1-ilpirimidino-2-carbonitrilo (50 mg), diisopropiletilamina (40 mg) y 2-bromoacetamida (22 mg) en acetonitrilo (2 ml) y se agitó la mezcla a 65ºC durante la noche. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) y se secaron los orgánicos y se evaporaron a presión reducida, para obtener un sólido blanco. La purificación por HPLC prep. dio 18 mg de sal del ácido trifluoroacético de 2-{4-[2-ciano-6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}acetamida como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (MeOH): \delta 8,36 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,34 (m, 4H). MS m/z 421,1 (M+1).
Se produjo también el siguiente compuesto usando el mismo procedimiento que antes.
\vskip1.000000\baselineskip
18b: Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-bencilpiperazin-1-il)-6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (MeOH): \delta 8,35 (m, 2H), 7,53 (m, 5H), 7,48 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,5-3,6 (m amplio, 4H), 4,40 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,42 (m, 4H). MS m/z 454,3 (M+1).
\newpage
Ejemplo 19
4-(2-Hidroxietilamino)-6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
24
A: 2-[2-Metanosulfonil-6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]etanol
Se disolvieron 2-(6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-ilamino)etanol (0,82 g), ácido 3-trifluorometil-4-metoxifenilborónico (1,24 g), tetrakistrifenilfosfinopaladio (434 mg) y carbonato de potasio (1,6 g) en DMF (10 ml) y agua (1 ml) y se calentó la mezcla a 150ºC durante 10 minutos en un microondas CEM Discoverer. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se secaron los orgánicos, se evaporaron a presión reducida y se sometieron luego a cromatografía instantánea sobre sílice (acetato de etilo al 20% en heptano a acetato de etilo al 50% en heptano), para obtener 0,82 g de un aceite transparente que solidificó con el reposo. Se disolvió este sólido en acetonitrilo (15 ml) y agua (5 ml) y se agitó mientras se añadía Oxone en porciones a lo largo de 5 minutos. Se agitó la mezcla a TA durante 72 horas. Se evaporó la mezcla a presión reducida y se repartió luego entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se secaron los orgánicos (MgSO_{4}) y se evaporaron después a presión reducida, para obtener 0,68 g de 2-[2-metanosulfonil-6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]etanol como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,10 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,20 (s amp., 1H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,34 (s, 3H). MS m/z 392, 5 (M+1).
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B: 4-(2-Hidroxietilamino)-6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
Se disolvió 2-[2-metanosulfonil-6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]etanol (0,68 g) en DMSO (10 ml) y se añadió cianuro de sodio (0,17 g). Se agitó la mezcla a TA durante 48 horas. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se secaron y evaporaron los orgánicos y se sometieron después a cromatografía instantánea sobre sílice (DCM-metanol al 2% en DCM), para obtener 420 mg de 4-(2-hidroxietilamino)-6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (MeOH): \delta 8,23 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,56 (m, 2H). MS m/z 339,1 (M+1).
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Ejemplo 20
4-(4-Metoxi-3-trifluorometilfenil)-6-(2-morfolin-4-iletilamino)pirimidino-2-carbonitrilo
25
Se disolvió 4-(2-hidroxietilamino)-6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo (150 mg) en THF (10 ml) y se añadió peryodinano de Dess-Martin en una porción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se evaporó la mezcla a presión reducida y se sometió luego a cromatografía instantánea sobre sílice (acetato de etilo al 50% en heptano), para obtener 84 mg de un sólido oleoso. Se disolvieron 20 mg de este sólido en metanol (1 ml) y ácido acético (0,1 ml). Se añadió morfolina (13 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (24 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó la mezcla, se disolvió en acetonitrilo y se purificó después por LCMS prep., para obtener 4-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-6-(2-morfolin-4-iletilamino)pirimidino-2-carbonitrilo como un aceite transparente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,34 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,91 (s amp., 1H), 7,09 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,04 (m, 4H), 3,96 (m, 5H), 3,53 (s amp., 2H), 3,32 (m, 2H), 2,96 (m, 2H). MS m/z 408,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
4-Hidroxi-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
Se añadió mCPBA (550 mg, 70% p/p) a una solución de 2-metiltio-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ol (200 mg, 0,75 mmol) en acetonitrilo (7 ml). Después de 48 h, se añadió una solución de Na_{2}SO_{3} (5 ml, 1 N) y se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, para obtener 1 g de intermediario. Se calentó una mezcla de 238 mg de este intermediario y cianuro de sodio (73 mg, 1,49 mmol) en DMSO seco (7,5 ml) a 80ºC durante 32 h. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se añadió agua (2 ml) para disolver el resto de NaCN. Se purificó el sólido por HPLC preparatoria, para obtener el compuesto del título (20 mg, rendimiento: 10%). HPLC: 100%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,44 (2H, s), 7,94 (1H, d), 7,80 (1H, t), 7,71 (1H, m). MS m/z: 266 (M+1).
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Ejemplo 22a
4-(2-Piperidin-1-iletoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
26
A: 2-Metiltio-4-(2-piperidin-1-iletoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina
Se añadió hidruro de sodio (30 mg, 1,23 mmol) a una mezcla de 4-cloro-2-metiltio-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (187 mg, 0,62 mmol) y 1-(2-hidroxietil)piperidina (120 \mul, 0,92 mmol) en THF seco (6 ml). Se calentó la mezcla a 40ºC durante 2h. Después de enfriar, se añadieron agua y terc-butil metil éter. Se extrajo la capa acuosa dos veces con tBuOMe. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5), para obtener el compuesto del título: 190 mg (rendimiento: 78%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,29 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,59 (1H, m), 6,83 (1H, s), 4,55 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,51 (4H, m), 1,61 (4H, m), 1,45 (2H, m).
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B: 2-Metanosulfonil-4-(2-piperidin-1-iletoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina
Se añadió una solución de HCl (720 \mul, 2 N en Et_{2}O, 1,43 mmol) a una solución de 2-metiltio-4-(2-piperidin-1-iletoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (190 mg, 0,48 mmol) en Et_{2}O (1 ml). Se evaporó el solvente y se disolvió el precipitado en una mezcla de agua (1 ml) y acetonitrilo (6 ml). Se añadió Oxone (586 mg, 96 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 60 h. Se añadió una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (6 ml) (pH = 9), seguido de AcOEt. Se lavó la capa orgánica con Na_{2}SO_{3} y con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida, para obtener el compuesto del título: 184 mg (rendimiento: 90%), que fue usado en la etapa siguiente sin mayor purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, s), 4,67 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,42 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,50 (4H, m), 1,59 (4H, m), 1,45 (2H, m). MS m/z: 430 (M+1).
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C. 4-(2-Piperidin-1-iletoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
Se agitó una mezcla de 2-metanosulfonil-4-(2-piperidin-1-iletoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina (50 mg, 0,12 mmol) y cianuro de sodio (12 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) con unas cuantas gotas de DMSO a temperatura ambiente durante 18 h. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/WMeOH 95/5) para obtener 31 mg del compuesto del título; rendimiento: 70%. HPLC: 99,5%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (1H, s amp.), 8,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, s amp.), 4,61 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,54 (4H, m), 1,63 (4H, m), 1,46 (2H, m). MS m/z: 377 (M+1).
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Se volvió a aplicar el procedimiento antes descrito usando los aminoderivados apropiados para preparar los siguientes compuestos:
22b: 4-(2-Morfolin-4-iletoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,66 (1 H, t, J = 8 Hz), 7,34 (1H, s), 4,62 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,73 (4H, m), 2,82 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, m). MS m/z: 379 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
22c: 4-(2-Dietilaminoetoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,32 (1H, s), 4,55 (2H, t, J = 6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6 Hz), 2,65 (4H, q, J = 7,2 Hz), 1,08 (6H, t, J = 7,2 Hz). MS m/z: 365 (M+1).
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22d: 4-((2S)-1-Metilpirrolidin-2-ilmetoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, s), 4,47 (2H, m), 3,14 (1H, t, J = 9 Hz), 2,66 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,31 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,70-1,90 (3H, m). MS m/z: 363 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
22e: 4-(2-terc-Butilaminoetoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, s), 4,60 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,08 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1,20 (9H, s). MS m/z: 365 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Procedimientos de ensayo Actividad Catepsina K
Se demostró la actividad inhibidora de los compuestos de la invención in vitro midiendo la inhibición de la Catepsina K humana recombinante como sigue:
\quad
Se añaden a una placa de microtitulación de 384 pocillos 5 \mul de una solución 100 \muM de compuesto de ensayo en tampón de ensayo (acetato de sodio 100 mM pH 5,5, EDTA 5 mM, di-tiotreitol 5 mM) con un 10% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) más 10 \mul de una solución 100 \muM del substrato Z-Phe-Arg-AMC (Bachem; derivado 7-amidocumarina del dipéptido N-bencil-oxicarbonil-Phe-Arg-OH) en tampón de ensayo y 25 \mul de tampón de ensayo. Se añaden entonces al pocillo 10 \mul de una solución de 1 mg/l de catepsina K humana recombinante activada en tampón de ensayo, para obtener una concentración final de inhibidor de 10 \muM. Se determina la actividad enzimática midiendo la fluorescencia de la aminometilcumarina liberada a 440 nM usando excitación a 390 nM a 10 minutos. Se calcula el porcentaje de actividad enzimática por comparación de esta actividad con la de una solución que no contiene inhibidor. Se someten a continuación los compuestos a un análisis de curva de dosis-respuesta para determinar los valores de la CI_{50} para los compuestos activos (donde CI_{50} es la concentración de compuesto de ensayo que causa un 50% de inhibición de la actividad enzimática). Los compuestos de la invención tienen típicamente un pCI_{50} (logaritmo negativo de la concentración CI_{50}) para la inhibición de la catepsina K humana de más de 6, preferiblemente de más de 7, y más preferiblemente un pCI_{50} de más de 8, tal como para los compuestos de los Ejemplos 1, 2a, 2b, 3, 5, 6, 8, 12, 14, 13, 16k, 16n, 16o, 17, 22a, 22b, 22c.
Actividad Catepsina S
Se demostró la actividad inhibidora de los compuestos de la invención in vitro midiendo la inhibición de la Catepsina S humana recombinante como sigue:
\quad
Se añaden a una placa de microtitulación de 384 pocillos 10 \mul de una solución 100 \muM de compuesto de ensayo en tampón de ensayo (acetato de sodio 100 mM pH 5,5, EDTA 5 mM, ditiotreitol 5 mM) con un 10% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) más 20 \mul de una solución 250 \muM del substrato Z-Val-Val-Arg-AMC (Bachem; derivado 7-amidocumarina del tripéptido N-benciloxicarbonil-Val-Val-Arg-OH) en tampón de ensayo y 45 \mul de tampón de ensayo. Se añaden entonces al pocillo 25 \mul de una solución de 2 mg/l de catepsina S humana recombinante activada en tampón de ensayo, para obtener una concentración final de inhibidor de 10 \muM.
\quad
Se determina la actividad enzimática midiendo la fluorescencia de la aminometilcumarina liberada a 440 nM usando excitación a 390 nM a 20 minutos. Se calcula el porcentaje de actividad enzimática por comparación de esta actividad con la de una solución que no contiene inhibidor. Se someten los compuestos a continuación a un análisis de curva de dosis-respuesta para determinar los valores de la CI_{50} para los compuestos activos (donde CI_{50} es la concentración de compuesto de ensayo que causa un 50% de inhibición de la actividad enzimática). Los compuestos de la invención tienen típicamente un pCI_{50} (logaritmo negativo de la concentración CI_{50}) para la inhibición de la catepsina S humana de más de 6. La mayoría de los compuestos de la invención tienen un pCI50 de más de 7.

Claims (7)

1. Un derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido que tiene la fórmula general I
27
donde
R representa 1-3 substituyentes eventuales independientemente seleccionados entre alquilo (C_{1-4}) (eventualmente substituido con uno o más halógenos), alquiloxi (C_{1-4})) (eventualmente substituido con uno o más halógenos) y halógeno;
X es NR_{1}, O o S;
R_{1} es H o alquilo (C_{1-4});
Y es alquilo (C_{1-4}), bencilo o alquilo (C_{2-6}), substituido con un grupo seleccionado entre OH, alquiloxi (C_{1-4}), NR_{2}R_{3}, un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR_{4} y un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1-4 átomos de N; o
R_{1} e Y forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 5-8 miembros que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O, S, NR_{4} y NO, estando el anillo eventualmente substituido con NR_{2}R_{3} o con de 1 a 4 grupos alquilo (C_{1-3})
R_{2} y R_{3} son independientemente H o alquilo (C_{1-4}) o
R_{2} y R_{3} forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O, S y NR_{4};
R_{4} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquil(C_{3-6}) alquilo (C_{1-4}), alquiloxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), bencilo, amidoalquilo (C_{1-4}), alquil(C_{1-6})oxicarbonil-alquilo (C_{1-4}) o carboxi-alquilo (C_{1-4});
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. El derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido según la reivindicación 1, donde R representa un substituyente trifluorometilo en la posición meta del grupo 4-fenilo.
3. El derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido según la reivindicación 1 ó 2, donde X es NR_{1}.
4. El derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido de fórmula I, que es seleccionado entre:
- 4-(piperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-[1,4]diazepan-1-il-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-[metil-(1-metilpiperidin-4-il)amino]-6-(3-trifluoro-metilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-[(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-6-piperazin-1-ilpirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(2-piperidin-1-iletoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(4-carbamoilmetilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-[4-(2-carboxietil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(4-metil)-[1,4]diazepan-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(carboximetilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;
- 4-(2-dietilaminoetoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo.
5. El derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en terapia.
6. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables.
7. Uso de un derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la catepsina K y la catepsina S, v.g. osteoporosis, aterosclerosis, inflamación y trastornos inmunes, tales como la artritis reumatoide y el dolor crónico.
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