ES2210384T3 - Derivados de la pirimidina. - Google Patents

Derivados de la pirimidina.

Info

Publication number
ES2210384T3
ES2210384T3 ES96929512T ES96929512T ES2210384T3 ES 2210384 T3 ES2210384 T3 ES 2210384T3 ES 96929512 T ES96929512 T ES 96929512T ES 96929512 T ES96929512 T ES 96929512T ES 2210384 T3 ES2210384 T3 ES 2210384T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
groups
group
methoxyphenoxy
compound
endothelin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96929512T
Other languages
English (en)
Inventor
Mitsuteru Hirata
Takeo Deushi
Yoshio Takahashi
Masahiro Tamura
Takeshi Ohshima
Toshiaki Oda
Tetsuya Ishikawa
Hiroyuki Sonoki
Masami Shiratsuchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2210384T3 publication Critical patent/ES2210384T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN DERIVADO DE PIRIMIDINA CON LA SIGUIENTE FORMULA (1) O A UNA SAL DE DICHO DERIVADO: [DONDE R 1 REPRESENTA UN GRUPO HIDROXILO, UN GRUPO ALCOXI INFERIOR, UN GRUPO FENILOXI QUE PUEDE TENER UN SUSTITUYENTE, UN GRUPO ARALQUILOXI QUE PUEDE TENER UN SUSTITUYENTE, O NR SUP,2 R 3 ; X REPRESENTA UN ATOMO DE OXIGENO O N R 4 ; M ES 2 O 3; Y N ES 1 O 2 (EN DONDE CADA R 2 Y R 3 , QUE SON IDENTICOS O DIFERENTES ENTRE SI, REPRESENTAN UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO HIDROXILO, UN GRUPO ALQUIL INFERIOR QUE PUEDE TENER UN SUSTITUYENTE, UN GRUPO FENIL QUE PUEDE TENER UN SUSTITUYENTE, UN GRUPO ARALQUIL QUE PUEDE TENER UN SUSTITUYENTE, O UN GRUPO HETEROCICLICO QUE PUEDE TENER UN SUSTITUYENTE; R SUP,4 REPRESENTA UN GRUPO ALQUIL INFERIOR, UN GRUPO FENIL, UN GRUPO FORMIL, O UN GRUPO ALCOXICARBONIL INFERIOR)], ASI COMO TAMBIEN A UN MEDICAMENTO QUE CONTIENE EL DERIVADO O SU SAL COMO INGREDIENTE ACTIVO. LOS COMPUESTOS EXHIBEN UNA FUERTE ACTIVIDAD INHIBITORIA DE UNION CONTRA ENDOTELINA CON UN POTENTE EFECTO VASOCONSTRICTOR. POR LO TANTO, LOS COMPUESTOS SON EFICACES COMO REMEDIOS PARA DIVERSAS ENFERMEDADES INCLUYENDO ENFERMEDADES CIRCULATORIAS.

Description

Derivados de la pirimidina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina y sus sales, y a productos farmacéuticos conteniendo estos compuestos como principios activos.
Técnica anterior
La endotelina, que tiene potentes efecto vasoconstrictor y efecto elevador de la presión sanguínea, está considerada como una sustancia que contribuye a enfermedades y trastornos diversos que incluyen enfermedades cardiacas tales como infartación cardiaca isquémica, fallo cardiaco congestivo, arritmia, y angina inestable; enfermedades de las vías respiratorias tales como asma; hipertonía tal como hipertensión pulmonar e hipertensión renal; hipofunciones de órganos que pueden suceder en asociación con la operación o transplante de los mismos; enfermedades circulatorias tales como hemorragia subaracnoidea, reconstricción post-PTCA, y vasoespasmo; enfermedades renales tales como fallo renal agudo y crónico; diabetes, hiperlipemia, y otras enfermedades que están acompañadas por lesión vascular; arterioesclerosis; enfermedades hepáticas tales como trastornos hepáticos inducidos por el alcohol; trastornos gastrointestinales tales como los de la mucosa gástrica; enfermedades óseas; hipertrofia prostática; y trastornos urinarios; cáncer [Saishin-Igaku (puede ser traducido como "Medicina Moderna"), 94, 335-431 (1994)], Igaku-no-Ayumi (puede ser traducido como "Progreso de la Medicina"), 168, 675-692 (1994), Igaku-no-Ayumi, 170, 357 (1994)].
Se ha llegado a aclarar que diversas acciones de la endotelina se activan por la unión de la endotelina a sus receptores en órganos del cuerpo, y que la vasoconstricción causada por la endotelina está inducida por la mediación de al menos dos receptores diferentes (receptores ET_{A} y ET_{B}). Por lo tanto, un compuesto que evite la unión de la endotelina a estos dos receptores debería ser útil como agente preventivo y terapéutico para las enfermedades mencionadas anteriormente, en las cuales participa la endotelina. Hasta ahora, se ha informado que algunos compuestos exhiben antagonismo de la endotelina [J. Med. Chem., 36, 2.585 (1993), Nature, 365, 759 (1993), Circulation, 88, 1-316 (1994), Saishin-Igaku, 94, 424-431 (1994), J. Med. Chem., 37, 1.553 (1994), y Solicitud de Patente japonesa abierta (kokai) N^{os} 5-222003, 6-211810, 7-17972, y 8-99961)].
Sin embargo, todavía no se ha encontrado ningún compuesto que exhiba un antagonismo de la endotelina satisfactorio.
De acuerdo con esto, la presente invención está dirigida al descubrimiento de un compuesto que tenga un potente antagonismo de la endotelina, así como al suministro de productos farmacéuticos conteniendo tal compuesto como principio activo.
Revelación de la invención
Bajo las circunstancias anteriores, los presentes inventores realizaron estudios concienzudos, y encontraron que los derivados de pirimidina representados por la fórmula (1) siguiente, y sus sales, exhiben excelente antagonismo de la endotelina y, de este modo, son útiles como medicinas, particularmente aquellas para enfermedades circulatorias. La presente invención concluyó basada en este descubrimiento.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (1) siguiente, o una sal del mismo, según la Reivindicación 1:
1
La presente invención también proporciona una medicina conteniendo un derivado de pirimidina de fórmula (1), o una sal del mismo, como principio activo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica conteniendo un derivado de pirimidina de fórmula (1), o una sal del mismo, y un soporte farmacéuticamente admisible.
La presente invención también proporciona el empleo de una medicina de un derivado de pirimidina de fórmula (1), o una sal del mismo.
La presente invención también proporciona el empleo de un derivado de pirimidina, como se definió en la Reivindicación 1, para la preparación de una medicina para tratar y prevenir enfermedades inducidas por la endotelina, en donde el tratamiento y prevención están caracterizados por administrar a un paciente una cantidad eficaz de dicha medicina.
Mejor manera de realizar la invención
En la fórmula (1), los ejemplos del grupo fenilo, el cual puede tener un sustituyente y que está representado por R^{3}, incluyen grupos fenilo que pueden estar sustituidos por grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxilo C_{1}-C_{6}, o por átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de tales grupos fenilo incluyen metilfenilo, etilfenilo, isopropilfenilo, metoxifenilo, etoxifenilo, clorofenilo, bromofenilo, y fluorofenilo.
Los grupos aralquilo, los cuales pueden tener sustituyentes y que están representados por R^{3}, incluyen grupos fenilalquilo, grupos naftilalquilo, grupos bifenilalquilo, y grupos indanilo. Estos grupos pueden estar sustituidos por grupos hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilendioxi C_{1}-C_{3}, halógeno, nitro, trifluorometilo, o ciano. Los ejemplos de las porciones alquilo de los grupos aralquilo incluyen grupos alquilo C_{1}-C_{6}, los cuales pueden tener uno a tres sustituyentes en la porción arilo o en la porción alquilo. Los ejemplos específicos de los grupos aralquilo, que pueden tener sustituyentes, incluyen grupos bencilo, fenetilo, fenilpropilo, naftilmetilo, naftiletilo, bifenilmetilo, e indan-1-ilo. Estos grupos pueden estar sustituidos por uno a tres grupos seleccionados de entre grupos cloro, fluoro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, nitro, ciano, y trifluorometilo.
Los ejemplos de los grupos heterocíclicos, los cuales pueden tener sustituyentes y que están representados por R^{3}, incluyen grupos furilo, grupos tienilo, grupos pirazolilo, grupos tiazolilo, grupos tiadiazolilo, grupos imidazolilo, grupos piridilo, grupos pirimidinilo, y grupos pirazinilo. Estos grupos pueden estar sustituidos por grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxilo C_{1}-C_{6}, grupos haloalquilo C_{1}- C_{6}, o átomos de halógeno. Los ejemplos específicos incluyen grupos furilo, grupos tienilo, grupos pirazolilo, grupos tiazolilo, grupos piridilo, grupos pirimidinilo, y grupos pirazinilo. Estos grupos pueden estar sustituidos por grupos seleccionados de entre grupos metilo, etilo, metoxi, etoxi, cloro, fluoro, y trifluorometilo.
En la fórmula (1), los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, los cuales pueden tener sustituyentes y que están representados por R^{4}, incluyen grupos alquilo lineales, ramificados, o cíclicos, teniendo 1-6 átomos de carbono, los ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Los grupos alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7} incluyen grupos alcoxicarbonilo, lineales o ramificados, teniendo 2-7 átomos de carbono, los ejemplos de los cuales incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y terc-utoxicarbonilo.
Las sales del compuesto (1) de la presente invención no están particularmente restringidas siempre que sean farmacéuticamente admisibles. Los ejemplos de las sales incluyen sales de ácidos minerales tales como clorhidratos y sulfatos; sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, oxalatos, y citratos; sales de metales alcalinos tales como sales sódicas y sales potásicas; sales de metales alcalinotérreos tales como sales cálcicas y sales magnésicas; y sales de bases orgánicas tales como sales de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
También, el compuesto (1) de la presente invención abarca sus hidratos y solvatos.
El compuesto (1) de la presente invención se puede preparar según el esquema de reacción siguiente.
2
3
4
5
[en donde R^{2}, R^{3}, X, m, y n tienen los mismos significados definidos antes; R^{1a} representa un grupo alcoxi inferior, el grupo feniloxi sustituido o insustituido, o el grupo aralquiloxi sustituido o insustituido].
Brevemente, el compuesto (2) es hecho reaccionar con urea para obtener el compuesto (3), el cual es posteriormente hecho reaccionar con oxicloruro de fósforo para obtener el compuesto (4). El compuesto (4) así obtenido, es hecho reaccionar con 4-t-butilbencenosulfonamida potásica para proporcionar el corriente compuesto intermedio (5). El compuesto (6) se obtiene mediante la reacción del compuesto (5) y un compuesto amina cíclico. El compuesto (6) es hecho reaccionar con glicol [HO(CH_{2})_{n}CH_{2}OH] para obtener un compuesto (7), el cual es posteriormente oxidado para proporcionar el compuesto (1a) de la presente invención. La esterificación del compuesto (1a) produce el compuesto (1b) de la presente invención, mientras que la reacción entre el compuesto (1a) y una amina [HNR^{2}R^{3}] produce el compuesto (1c) de la presente invención. El compuesto (1c) también se obtiene mediante reacción del compuesto (6) y amidas de ácidos hidroxigrasos [HO(CH_{2})_{n}CONR^{2}R^{3}]. Es aplicable un método conocido en las reacciones de transformación del compuesto (2) en el compuesto (5).
Método para obtener el compuesto (6) a partir del compuesto (5)
El compuesto (5) es hecho reaccionar con un compuesto amina cíclico sin la utilización de ningún disolvente, o en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO), opcionalmente en presencia de una base tal como sodio, hidruro sódico, potasio, hidruro potásico, terc-butóxido potásico, y carbonato potásico, para obtener el compuesto (6).
Método para obtener el compuesto (7) a partir del compuesto (6)
El compuesto (6) es hecho reaccionar con glicol en un disolvente tal como DMF y DMSO, o sin el empleo de ningún disolvente, en presencia de una base tal como sodio, hidruro sódico, potasio, hidruro potásico, y terc-butóxido potásico, para obtener el compuesto (7).
Método para obtener el compuesto (1c) de la presente invención, a partir del compuesto (6)
El compuesto (6) es hecho reaccionar con una amida de ácidos hidroxigrasos, en presencia de una base tal como sodio, hidruro sódico, hidruro potásico, terc- butóxido potásico, y carbonato potásico, para obtener el compuesto (1c) de la presente invención.
Método para obtener el compuesto (1a) de la presente invención, a partir del compuesto (7)
El compuesto (7) es oxidado en un disolvente polar, tal como DMF y acetona, mediante el empleo de un agente oxidante tal como cromato tipificado por dicromato de piridinio (DCP) y el reactivo de Jones, cloruro de rutenio-peryoduro sódico, etc.
Método para obtener el compuesto (1b) de la presente invención, a partir del compuesto (1a) de la presente invención
El compuesto (1a) de la presente invención puede ser esterificado mediante el empleo de las siguientes materias o métodos: (1) el empleo de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico); (2) el empleo de un agente de condensación-deshidratación [empleo de un agente de condensación-deshidratación tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC), etc., en presencia o ausencia de dimetilaminopiridina]; (3) un método vía un cloruro de ácido, mediante el empleo de cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, etc.; (4) un método vía un anhídrido de ácido mixto, mediante el empleo de clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo, etc.; o (5) un método en el que la porción alcohol es activada con cloruro de tionilo, etc.
Método para obtener el compuesto (1c) de la presente invención, a partir del compuesto (1a) de la presente invención
El compuesto (1a) de la presente invención puede ser amidado mediante el empleo de las siguientes materias o métodos: (a) el empleo de un agente de condensación-deshidratación tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC), etc.; (b) un método vía un éster activo (un éster fenílico tal como éster de p-nitrofenilo, éster de N-hidroxibenzotriazol, éster de N-hidroxisuccinimida, etc.) producido mediante el empleo del agente de condensación-deshidratación mencionado anteriormente; (c) un método vía un cloruro de ácido, mediante el empleo de cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, etc.; (d) un método vía un anhídrido de ácido mixto, mediante el empleo de clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo, etc.; (e) un método en el que se utiliza un reactivo de K de Woodward; o (f) un método en el que se utiliza un reactivo generalmente empleado para amidación (tal como trifluoroborato de N- etil-2'-hidroxibenzoisoxazolio, N-etil-5-fenilisoxazolio-3'-sulfonato, 1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroxiquinoleína, hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-hidroxitrisdimetilaminofosfonio, y difenilfosforil azida).
En la siguiente Tabla 1 se muestran compuestos típicos de la fórmula (1) de la presente invención. En la Tabla, Me representa metilo, Et representa etilo, Ph representa fenilo, ^{i}Pr representa isopropilo, y ^{t}Bu representa terc-butilo.
TABLA 1
6
7
TABLA 2 
\vskip1.000000\baselineskip
8
9 
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de pirimidina (1) de la presente invención, o una sal del mismo, después de ser procesado junto con un soporte farmacéuticamente admisible según un método de costumbre, puede ser formado en diversas composiciones farmacéuticas perorales o parenterales, de tipo sólido, tipo semisólido, o tipo líquido.
Los ejemplos de preparaciones perorales incluyen comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas blandas y duras, polvos, gránulos finos, polvos, emulsiones, jarabes, gránulos recubiertos, y elixires. Los ejemplos de preparaciones parenterales incluyen inyecciones, instilaciones, transfusiones, ungüentos, lociones, tónicos, pulverizaciones, suspensiones, aceites, emulsiones, y supositorios. No están particularmente limitados los soportes farmacéuticamente admisibles que se pueden utilizar en la composición farmacéutica de la presente invención, y, si fuese necesario, se añaden las materias siguientes: surfactantes, vehículos, agentes colorantes, agentes mejoradores del olor, conservantes, estabilizantes, tampones, agentes de suspensión, agentes isotónicos, etc.
La cantidad de administración del derivado de pirimidina (1), o sal del mismo, varía según la identidad del compuesto, la enfermedad que se va a tratar o prevenir, la forma de administración, la edad y síntomas del paciente, la duración del tratamiento, etc. En el caso de administración parenteral, la cantidad de administración está, preferentemente, entre 0'01 y 30 mg/kg, más preferentemente 0'1-10 mg/kg, para administración subcutánea, intravenosa, intramuscular, o rectal. En el caso de administración peroral, el compuesto es administrado, preferentemente, en una cantidad de 0'01-100 mg/kg, más preferentemente 0'3-30 mg/kg.
Ejemplos
A continuación, se describirá en detalle la presente invención a modo de ejemplos, los cuales no deberían estar construidos para limitar la invención.
\newpage
Ejemplo de síntesis 1
Síntesis de 4-t-butil-N-[2,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida (5)
1) Se disolvió sodio (3'2 g; 160 mmol) en etanol (200 ml). Se añadieron (2-metoxifenoxi)malonato de dietilo (2) (11'2 g; 160 mmol) y urea (2'6 g; 44 mmol) a la mezcla, siendo mientras enfriada con hielo. La mezcla fue agitada a reflujo durante 4 horas. Después de ser enfriada, se evaporó el etanol, y el residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y se aciduló con ácido clorhídrico. Se dejó que la mezcla permaneciera a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales que precipitaron fueron recogidos por filtración y desecados para, de ese modo, obtener 7'1 g de 5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2,4,6-triona (3). A este compuesto se añadieron oxicloruro de fósforo (70 ml) y \gamma-colidina (14 ml), y la mezcla fue agitada durante 10 horas a reflujo con calor. Después de que se evaporó el oxicloruro de fósforo, se añadió el residuo a hielo fundente, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La mezcla de reacción fue lavada con agua y desecada sobre sulfato sódico anhidro, evaporada, y purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para, de ese modo, obtener 4'8 g (rendimiento: 39%) de 5-(2-metoxifenoxi)-2,4,6-tricloropirimidina (4) en forma de un sólido incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 3'86 (3H, s), 6'73 (1H, dd, J= 1'5, 8'1 Hz), 6'90 (1H, dt, J= 1'5, 8'1 Hz), 7'00 (1H, dd, J= 1'5, 7'3 Hz), 7'13 (1H, dt, J= 1'5, 7'3 Hz).
2) Se disolvió 5-(2-metoxifenoxi)-2,4,6-tricloropirimidina (4) (4'8 g; 15'6 mmol) en sulfóxido de dimetilo (45 ml). Se añadió 4-t-butilbencenosulfonamida potásica (8'0 g; 32 mmol) a la mezcla, siendo mientras enfriada con hielo, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua, se aciduló con ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo, lavó con agua, desecó sobre sulfato sódico anhidro, y evaporó. El residuo fue recristalizado en éter para, de ese modo, obtener 4'9 g (rendimiento: 65%) del compuesto del título en forma de agujas incoloras.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'35 (9H, s), 3'92 (3H, s), 6'78 (1H, dd, J= 1'7, 8'3 HZ), 6'89 (1H, dt, J= 1'7, 7'3 Hz), 7'03 (1H, dd, J= 1'7, 8'3 Hz), 7'13 (1H, dt, J= 1'7, 7'3 Hz), 7'51 (2H, d, J= 8'8 Hz), 7'96 (2H, d, J= 8'8 Hz).
IR(BrK) cm^{-1}: 3220, 2954, 1549, 1350, 1179.
Ejemplo de síntesis 2
Síntesis de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se disolvió 4-t-butil-N-[2,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida (5) (482 mg; 1'0 mmol) en sulfóxido de dimetilo (5 ml). Se añadió morfolina (175 mg; 2'0 mmol) a la solución, y la mezcla resultante fue agitada a 100ºC durante la noche. Después de ser enfriada, la mezcla de reacción fue vertida en agua, acidulada con ácido clorhídrico, y extraída con acetato de etilo, siendo lavada con agua, desecada sobre sulfato sódico anhidro, y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para, de ese modo, obtener 240 mg (rendimiento: 45%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'33 (9H, s), 3'64 (8H, m), 4'04 (3H S), 6'88 (1H, dt, J= 1'5, 8'1 Hz), 6'97 (1H, dd, J= 1'7, 8'1 Hz), 7'04 (1H, dd, J= 1'5, 8'1 Hz), 7'14 (1H, dt, J= 1'7, 8'1 Hz), 7'45 (2H, d, J= 8'8 Hz), 7'80 (2H, d, J= 8'8 Hz), 8'69 (1H, s).
IR(BrK) cm^{-1}: 2965, 1605, 1540, 1495, 1440, 1340, 1115, 955, 755.
Ejemplo de síntesis 3
Síntesis de 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se disolvió 1,3-propanodiol (580 mg) en sulfóxido de dimetilo (15 ml). Se añadieron hidruro sódico (297 mg) y 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidinil]bencenosulfonamida (1'1 g) a la solución. La mezcla resultante fue agitada durante 4 horas a 120ºC. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, seguido por lavados sucesivos con ClH 0'5N, agua, y salmuera saturada. La capa orgánica fue desecada sobre sulfato sódico anhidro, y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1) para, de ese modo, obtener 802 mg (rendimiento: 68%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'33 (9H, s), 1'88 (2H, qn, J= 6'0 Hz), 3'52-3'67 (10H, m), 4'01 (3H, s), 4'41 (2H, t, J= 6'0 Hz), 6'84 (1H, dt, J= 1'7, 8'1 Hz), 6'94 (1H, dd, J= 1'7, 8'1 Hz), 6'99 (1H, dd, J= 1'7, 8'2 Hz), 7'08 (1H, dt, J= 1'7, 8'2 Hz), 7'45 (2H, d, J= 8'8 Hz), 7'86 (2H, d, J= 8'8 Hz), 8'52 (1H, s).
IR(BrK) cm^{-1}: 3495, 2965, 1615, 1560, 1500, 1440, 1170, 1110, 1085, 755.
Ejemplo 1 Síntesis de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propiónico
Se disolvió 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidinil]bencenosulfonamida (800 mg) en dimetilformamida (40 ml). A la solución se añadió dicromato de piridinio (2'63 g), y la mezcla resultante fue agitada durante 14 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, seguido por lavados sucesivos con ClH 0'5N, agua, y salmuera. La capa orgánica fue desecada sobre sulfato sódico anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 25:1) para, de ese modo, obtener 128 mg (rendimiento: 16%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'32 (9H, s), 2'75 (2H, t, J= 6'4 Hz), 3'52- 3'67 (8H, m), 4'01 (3H, s), 4'53 (2H, t, J= 6'4 Hz), 6'81 (1H, dt, J= 1'5, 7'6 Hz), 6'93-7'09 (3H, m), 7'44 (2H, d, J= 8'6 Hz), 7'84 (2H, d, J= 8'6 Hz).
IR(BrK) cm^{-1}: 3210, 2965, 1720, 1615, 1560, 1500, 1440, 1250, 1170, 1110, 1085, 750.
Ejemplo 2 Síntesis de N-(2-isopropilfenil)-3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi] propionamida
Se disolvió ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propiónico (80 mg) en dimetilformamida-cloruro de metileno (1:1, 6 ml). A la mezcla se añadieron N-hidroxibenzotriazol\cdotH_{2}O (42'2 mg), 2-isopropilanilina (133'2 mg), y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida\cdotHCl (32'6 mg). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de que se evaporó el disolvente, se añadió acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada sucesivamente con CO_{3}HNa acuoso saturado, ClH 0'5N, y salmuera, fue desecada sobre sulfato sódico anhidro, y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1) para, de ese modo, obtener 97'2 mg (rendimiento: 100%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'09 (6H, d, J= 6'8 Hz), 1'32 (9H, s), 2'76 (2H, t, J= 5'7 Hz), 2'89 (1H, sep., J= 6'8 Hz), 3'60 (8H, m), 3'90 (3H, s), 4'66 (2H, t, J= 5'7 Hz), 6'68 (1H, dt, J= 1'2, 7'7 Hz), 6'86-7'04 (3H, m), 7'10-7'26 (3H, m), 7'45 (2H, d, J= 8'5 Hz), 7'50 (1H, m), 7'82 (2H, d, J= 8'5 Hz), 8'70 (1H, s).
IR(BrK) cm^{-1}: 2965, 1670, 1615, 1560, 1520, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1085, 755.
Ejemplo 3 Síntesis de N-(2-piridil)-3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propionamida
Se disolvió ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propiónico (121 mg) en cloruro de metileno (0'9 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (27 mg) y dimetilformamida (1 gotita), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 2-aminopiridina (38 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de que se evaporó el disolvente, se añadió acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada sucesivamente con ClH 0'5N, CO_{3}HNa acuoso saturado, y salmuera, desecada sobre sulfato sódico anhidro, y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1) para, de ese modo, obtener 51 mg (rendimiento: 37%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'32 (9H, s), 3'53-3'67 (8H, m), 3'95 (3H, s), 4'63 (1H, t, J= 6'1 Hz), 6'62 (1H, ddd, J= 2'4, 6'6, 8'1 Hz), 6'84-6'97 (3H, m), 7'03 (1H, ddd, J= 1'0, 4'9, 7'3 Hz), 7'44 (2H, d, J= 8'6 Hz), 7'68 (1H, dt, J= 2'0, 7'3 Hz), 7'83 (2H, d, J= 8'6 Hz), 8'14 (1H, d, J= 8'6 Hz), 8'23 (2H, m), 8'68 (1H, s ancho).
IR(BrK) cm^{-1}: 2965, 1700, 1615, 1560, 1435, 1300, 1170, 1110, 1085, 750.
Ejemplo de síntesis 4
Síntesis de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-fenilpiperazinil)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo de Síntesis 2, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[2,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida (5) y 1-fenilpiperazina para, de ese modo, obtener el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo de síntesis 5
Síntesis de 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-fenilpiperazinil)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo de Síntesis 3, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-fenilpiperazinil)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida y 1,3-propanodiol, para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'31 (9H, s), 1'90 (2H, sep., J= 5'9 Hz), 3'13 (4H, t, J= 4'6 Hz), 3'60 (2H, t, J= 5'9 Hz), 3'78 (4H, t, J= 4'6 Hz), 4'45 (2H, t, J= 5'9 Hz), 6'81-7'11 (8H, m), 7'31 (1H, d, J= 7'3 Hz), 7'47 (2H, d, J= 8'3 Hz), 7'89 (2H, d, J= 8'3 Hz).
Ejemplo 4 Síntesis de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-fenilpiperazinil)-4-pirimidiniloxi]propiónico
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-fenilpiperazinil)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'31 (9H, s), 2'71 (2H, t, J= 5'7 Hz), 3'80-4'11 (8H, ancho), 4'02 (3H, s),
4'62 (2H, t, J= 5'7 Hz), 6'70-7'36 (9H, m), 7'51 (2H, d, J= 8'5 Hz), 7'85 (2H, d, J= 8'5 Hz), 8'31 (1H, s), 9'33 (1H, s).
Ejemplo 5 Síntesis de N-(2-isopropilfenil)-3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-fenilpiperazinil)-4-pirimidiniloxi]propionamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, mediante el empleo de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-fenilpiperazinil)-4-pirimidiniloxi]propiónico y 2-isopropilanilina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'13 (6H, d, J= 6'3 Hz), 1'31 (9H, s), 2'92 (2H, t, J= 5'7 Hz), 3'00 (1H, sep., J= 6'3 Hz), 3'90-4'12 (8H, m), 4'02 (3H, s), 4'79 (2H, t, J= 7'5 Hz), 6'87 (1H, t, J= 6'0 Hz), 6'96-7'57 (11H, m), 7'51 (2H, d, J= 8'6 Hz), 7'85 (2H, d, J= 8'6 Hz).
Ejemplo de síntesis 6
Síntesis de 4-t-butil-N-[6-cloro-2-(4-isopropilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo de Síntesis 2, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[2,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida (5) y 1-isopropilpiperazina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'12 (6H, d, J= 6'3 Hz), 1'21 (9H, s), 2'63- 3'41 (9H, ancho), 3'76 (3H, s), 6'30 (1H, dd, J= 1'5, 7'8 Hz), 6'73 (1H, dt, J= 1'5, 7'8 Hz), 6'85 (1H, dt, J= 1'5, 7'8 Hz), 6'96 (1H, dd, J= 1'5, 7'8 Hz), 7'36 (2H, d, J= 8'3 Hz), 7'51 (2H, d, J= 8'3 Hz)
Ejemplo de síntesis 7
Síntesis de 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropiloxi)-2-(4-isopropilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo de Síntesis 3, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[6-cloro-2-(4-isopropilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida y 1,3-propanodiol para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'06 (6H, d, J= 6'6 Hz), 1'32 (9H, s), 1'88 (2H, t, J= 6'1 Hz), 2'50 (4H, t, J= 4'9 Hz), 2'76 (1H, sep., J= 6'6 Hz), 3'58 (2H, t, J= 6'1 Hz), 3'66 (4H, t, J= 4'9 Hz), 4'00 (3H, s), 4'41 (2H, t, J= 6'1 Hz), 6'77-7'14 (4H, m), 7'45 (2H, d, J= 8'7 Hz), 7'87 (2H, d, J= 8'7 Hz).
Ejemplo 6 Síntesis de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-2-(4-isopropilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidiniloxi]propiónico
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropiloxi)-2-(4-isopropilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida para, de ese modo, obtener el compuesto del título.
Ejemplo 7 Síntesis de N-(2-isopropilfenil)-3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-2-(4-isopropilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidiniloxi]propionamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, mediante el empleo de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-2-(4-isopropilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidiniloxi]propiónico y 2-isopropilanilina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'12 (6H, d, J= 6'8 Hz), 1'24 (6H, d, J= 6'8 Hz), 1'32 (9H, s), 2'70 (4H, t, J= 4'9 Hz), 2'91-3'28 (4H, m), 3'31 (4H, t, J= 4'9 Hz), 4'03 (3H, s), 4'91 (2H, t, J= 7'1 Hz), 6'60-7'25 (8H, m), 7'52 (2H, d, J= 8'6 Hz), 7'87 (2H, d, J= 8'6 Hz).
Ejemplo de síntesis 8
Síntesis de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilpiperazinil)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo de Síntesis 2, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[2,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida (5) y N-metilpiperazina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'33 (9H, s), 2'31 (3H, s), 2'36 (4H, t, J= 4'6 Hz), 3'68 (4H, t, J= 4'6 Hz), 4'04 (3H, s), 6'88 (1H, dt, J= 1'5, 6'4 Hz), 6'96 (1H, dd, J= 1'5, 6'4 Hz), 7'04 (1H, dd, J= 1'5, 6'5 Hz), 7'11 (1H, dt, J= 1'5, 6'5 Hz).
Ejemplo de síntesis 9
Síntesis de 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropiloxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilpiperazinil)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo de Síntesis 3, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilpiperazinil)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida y 1,3-propanodiol para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'32 (9H, s), 1'84-1'92 (2H, m), 2'31 (3H, s), 2'36 (4H, t, J= 4'9 Hz), 3'58 (2H, t, J= 6'0 Hz), 3'64 (4H, t, J= 4'9 Hz), 4'01 (3H, s), 4'41 (2H, t, J= 6'0 Hz), 6'84 (1H, dt, J= 1'5, 7'1 Hz), 6'94 (1H, dd, J= 1'5, 7'1 Hz), 6'99 (1H, dd, J= 1'5, 7'1 Hz), 7'07 (1H, dt, J= 1'5, 7'1 Hz), 7'45 (2H, d, J= 8'6 Hz), 7'87 (2H, d, J= 8'6 Hz)
Ejemplo 8 Síntesis de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilpiperazinil)-4-pirimidiniloxi]propiónico
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilpiperazinil)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida para, de ese modo, obtener el compuesto del título.
Ejemplo 9 Síntesis de N-(2-isopropilfenil)-3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilpiperazinil)-4-pirimidiniloxi]propionamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, mediante el empleo de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilpiperazinil)-4-pirimidiniloxi]propiónico y 2-isopropilanilina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.
\newpage
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'13 (6H, d, J= 6'8 Hz), 1'32 (9H, s), 2'32 (3H, s), 2'49 (4H, t, J= 4'9 Hz), 2'90 (2H, t, J= 5'8 Hz), 2'99 (1H, sep., J= 6'8 Hz), 3'60 (4H, t, J= 4'9 Hz), 4'01 (3H, s), 4'75 (2H, t, J= 5'8 Hz), 6'71-7'15 (8H, m), 7'55 (2H, d, J= 8'7 Hz), 7'88 (2H, d, J= 8'7 Hz).
Ejemplo de síntesis 10
Síntesis de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilhomopiperazinil)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo de Síntesis 2, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[2,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida (5) y N-metilhomopiperazina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'32 (9H, s), 1'98-2'10 (2H, ancho), 2'45 (3H, s), 2'65-2'81 (4H, ancho), 3'61-3'88 (4H, ancho), 4'04 (3H, s), 6'87-7'16 (4H, m), 7'46 (2H, t, J= 8'3 Hz), 7'79 (2H, d, J= 8'3 Hz).
Ejemplo de síntesis 11
Síntesis de 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilhomopiperazinil)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo de Síntesis 3, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilhomopiperazinil)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida y 1,3-propanodiol para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'33 (9H, s), 1'81-1'99 (4H, m), 1'32 (9H, s), 2'36 (3H, s), 2'44-2'60 (4H, ancho), 3'59 (2H, t, J= 6'1 Hz), 3'64-3'79 (4H, ancho), 4'01 (3H, s), 4'43 (2H, t, J= 6'1 Hz), 6'85 (1H, t, J= 8'1 Hz), 6'95-7'11 (3H, m), 7'46 (2H, d, J= 8'5 Hz), 7'86 (2H, d, J= 8'5 Hz).
Ejemplo 10 Síntesis de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilhomopiperazinil)-4-pirimidiniloxi]propiónico
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilhomopiperazinil)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida para, de ese modo, obtener el compuesto del título.
Ejemplo 11 Síntesis de N-(2-isopropilfenil)-3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilhomopiperazinil)-4-pirimidiniloxi]propionamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, mediante el empleo de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(4-metilhomopiperazinil)-4-pirimidiniloxi]propiónico y 2-isopropilanilina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'13 (6H, d, J= 6'8 Hz), 1'33 (9H, s), 1'85-2'01 (2H, ancho), 2'36 (3H, s), 2'49-2'89 (6H, m), 2'99 (1H, sep., J= 6'8 Hz), 3'60-3'85 (4H, ancho), 4'00 (3H, s), 4'75 (2H, t, J= 5'9 Hz), 6'89-7'25 (8H, m), 7'48 (2H, d, J= 8'5 Hz), 7'86 (2H, d, J= 8'5 Hz).
Ejemplo de síntesis 12
Síntesis de 4-t-butil-N-[6-cloro-2-(4-formilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo de Síntesis 2, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[2,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida (5) y 1-formilpiperazina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'33 (9H, s), 3'33 (2H, t, J= 4'9 Hz), 3'50 (2H, t, J= 4'9 Hz), 3'65 (2H, t, J= 4'9 Hz), 3'72 (2H, t, J= 4'9 Hz), 4'04 (3H, s), 6'89 (1H, dt, J= 1'5, 7'1 Hz), 6'98 (1H, dd, J= 1'5, 7'1 Hz), 7'05 (1H, dd, J= 1'5, 7'1 Hz), 7'15 (1H, dt, J= 1'5, 7'1 Hz), 7'47 (2H, d, J= 8'5 Hz), 7'81 (2H, d, J= 8'5 Hz), 8'12 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 13
Síntesis de 4-t-butil-N-[2-(4-formilpiperazinil)-6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo de Síntesis 3, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[6-cloro-2-(4-formilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida y 1,3-propanodiol para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'31 (9H, s), 1'87 (1H, m), 3'03 (4H, s ancho), 3'57 (2H, t, J= 5'9 Hz), 3'82 (4H, s ancho), 3'99 (3H, s), 4'38 (2H, t, J= 5'9 Hz), 6'83 (1H, dt, J= 1'5, 8'1 Hz), 6'92 (1H, dd, J= 1'5, 8'1 Hz), 6'98 (1H, dd, J= 1'5, 8'1 Hz), 7'06 (1H, dt, J= 1'5, 8'1 Hz), 7'45 (2H, d, J= 8'5 Hz), 7'82 (2H, d, J= 8'5 Hz).
Ejemplo de síntesis 14
Síntesis de 4-t-butil-N-[2-(4-formilpiperazinil)-6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se disolvieron 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-piperazinil-4-pirimidinil]bencenosulfonamida (80 mg; 0'14 mmol), WSC.HCl (61'6 mg; 0'28 mmol), N-hidroxibenzotriazol (75'6 mg; 0'56 mmol), y ácido fórmico (6'5 mg; 0'15 mmol) en dimetilformamida-cloruro de metileno (1:1, 1 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua, acidulada con ácido clorhídrico, y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, desecada sobre sulfato sódico anhidro, y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 15:1) para, de ese modo, obtener 20 mg (rendimiento: 23'8%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'33 (9H, s), 1'82-1'95 (2H, m), 3'29 (2H, t, J= 4'9 Hz), 3'47 (2H, t, J= 4'9 Hz), 3'53-3'78 (6H, m), 4'01 (3H, s), 4'41 (2H, t, J= 6'1 Hz), 6'82-7'11 (4H, m), 7'47 (2H, d, J= 8'8 Hz), 7'86 (2H, d, J= 8'8 Hz), 8'10 (1H, s).
Ejemplo 12 Síntesis de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-2-(4-formilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidiniloxi]propiónico
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, mediante el empleo de 4-t-butil-N-[2-(4-formilpiperazinil)-6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'31 (9H, s), 2'78 (2H, t, J= 6'6 Hz), 3'27 (2H, t, J= 6'3 Hz), 3'41 (2H, t, J= 6'3 Hz), 3'67-3'79 (4H, m), 4'04 (3H, s), 4'37 (2H, t, J= 6'6 Hz), 6'73 (1H, dd, J= 1'5, 8'0 Hz), 6'86 (1H, dt, J= 1'5, 8'0 Hz), 7'05 (1H, dd, J= 1'5, 8'0 Hz), 7'10 (1H, dt, J= 1'5, 8'0 Hz), 7'45 (2H, d, J= 8'6 Hz), 7'81 (2H, d, J= 8'6 Hz), 8'01 (1H, s).
Ejemplo 13 Síntesis de N-(2-isopropilfenil)-3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-2-(4-formilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidiniloxi]propionamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, mediante el empleo de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-2-(4-formilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidiniloxi]propiónico para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'10 (6H, d, J= 7'1 Hz), 1'32 (9H, s), 2'77 (2H, t, J= 5'7 Hz), 1'32 (9H, s), 2'89 (1H, sep., J= 7'1 Hz), 3'26 (2H, s ancho), 3'45 (2H, s ancho), 3'57-3'79 (4H, ancho), 3'94 (3H, s), 4'68 (2H, t, J= 5'7 Hz), 6'68 (1H, m), 6'82-7'29 (7H, m), 7'46 (2H, d, J= 8'3 Hz), 7'82 (2H, d, J= 8'3 Hz), 8'09 (1H, s).
Ejemplo de síntesis 15
Síntesis de 4-t-butil-N-[2-(4-t-butoxicarbonilpiperazinil)-6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida
Se disolvió 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-piperazinil-4-pirimidinil]bencenosulfonamida (55 mg; 0'096 mmol) en cloroformo (2 ml). A la solución se añadieron N,N-dimetilaminopiridina (1'5 mg; 0'01 mmol) y di-t-butilcarbonato (21'8 mg; 0'1 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, y vertida luego en agua, y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con agua, desecada sobre sulfato sódico anhidro, y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1) para, de ese modo, obtener 61 mg (rendimiento: 94%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'33 (9H, s), 1'48 (9H, s), 1'86-1'94 (2H, m), 3'35 (4H, s ancho), 3'52-3'61 (6H, m), 4'01 (3H, s), 4'42 (2H, t, J= 6'1 Hz), 6'84 (1H, dt, J= 1'7, 8'1 Hz), 6'95 (1H, dd, J= 1'7, 8'1 Hz), 6'99 (1H, dd, J= 1'7, 8'1 Hz), 7'08 (1H, dt, J= 1'7, 8'1 Hz), 7'47 (2H, d, J= 8'5 Hz), 7'86 (2H, d, J= 8'5 Hz).
IR(BrK) cm^{-1}: 3020, 2401, 1522, 1212, 1047.
Ejemplo 14 Síntesis de ácido 3-[2-(4-t-butoxicarbonilpiperazinil)-6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidiniloxi]propiónico
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, mediante el empleo de 4-t- butil-N-[2-(4-t-butoxicarbonilpiperazinil)-6-(3-hidroxipropiloxi)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'33 (9H, s), 1'48 (9H, s), 2'75 (2H, t, J= 6'4 Hz), 3'34 (4H, s ancho), 3'56 (4H, s ancho), 4'01 (3H, s), 4'53 (2H, t, J= 6'4 Hz), 6'82 (1H, t, J= 7'1 Hz), 6'94-7'06 (3H, m), 7'46 (2H, d, J= 8'8 Hz), 7'85 (2H, d, J= 8'8 Hz).
Ejemplo 15 Síntesis de N-(2-isopropilfenil)-3-[2-(4-t-butoxicarbonilpiperazinil)-6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidiniloxi]propionamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, mediante el empleo de ácido 3-[2-(4-t-butoxicarbonilpiperazinil)-6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidiniloxi]propiónico y 2-isopropilanilina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'10 (6H, d, J= 6'8 Hz), 1'33 (9H, s), 1'48 (9H, s), 2'77 (2H, t, J= 6'4 Hz), 2'89 (1H, sep., J= 6'8 Hz), 3'33 (4H, s ancho), 3'58 (4H, s ancho), 3'92 (3H, s), 4'67 (2H, t, J= 6'4 Hz), 6'69 (1H, m), 6'89-7'25 (7H, m), 7'45 (2H, d, J= 8'3 Hz), 7'83 (2H, d, J= 8'3 Hz).
Ejemplo 16 Síntesis de N-(1-feniletil)-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-2-(4-formilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidini-loxi]acetamida
Se disolvió N-(1-feniletil)-hidroxiacetamida (50 mg, 0'3 mmol) en sulfóxido de dimetilo (0'56 ml). Se añadió sodio (11'5 mg, 0'5 mmol) a la solución, y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió 4-t-butil-N-[6-cloro-2-(4-formilpiperazinil)-5-(2-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]bencenosulfonamida (56 mg; 0'1 mmol) a eso, y la mezcla resultante fue agitada durante 1 hora a 120ºC, vertida luego en agua, acidulada con ácido clorhídrico, y extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua, desecado sobre sulfato sódico anhidro, y evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para, de ese modo, obtener 23'8 mg (rendimiento: 34%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'18 (3H, d, J= 7'1 Hz), 1'22 (9H, s), 3'04- 3'12 (2H, m), 3'26-3'35 (2H, m), 3'37-3'49 (4H, m), 3'80 (3H, s), 4'58 (2H, s), 4'97 (1H, m), 6'63-6'73 (2H, m), 6'84 (1H, dd, J= 1'5, 7'8 Hz), 6'89-6'98 (3H, m), 7'03-7'11 (3H, m), 7'39 (2H, d, J= 8'5 Hz), 7'77 (2H, d, J= 8'5 Hz), 7'96 (1H, s).
Ejemplo 17 Síntesis de N-(2-etilfenil)-3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propionamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, mediante el empleo de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propiónico y 2-etilanilina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'08 (3H, t, J= 7'6 Hz), 1'32 (9H, s), 2'41 (2H, q, J= 7'6 Hz), 2'74 (2H, t, J= 5'7 Hz), 3'60 (8H, m), 3'88 (3H, s), 4'64 (2H, t, J= 5'7 Hz), 6'66 (1H, m), 6'85-6'94 (2H, m), 7'14-7'26 (4H, m), 7'44 (2H, d, J= 8'8 Hz), 7'59 (1H, d, J= 7'8 Hz), 7'82 (2H, d, J= 8'8 Hz), 8'65 (1H, s ancho).
IR(BrK) cm^{-1}: 2970, 1670, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1080, 750.
Ejemplo 18 Síntesis de N-(2,6-dimetilfenil)-3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propionamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, mediante el empleo de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propiónico y 2,6-dimetilanilina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'33 (9H, s), 2'02 (6H, s), 2'71 (2H, t, J= 5'7 Hz), 3'65 (8H, m), 3'67 (3H, s), 4'61 (2H, t, J= 5'7 Hz), 6'67-6'73 (2H, m), 6'81-6'85 (2H, m), 6'88-7'09 (3H, m), 7'45 (2H, d, J= 8'8 Hz); 7'85 (2H, d, J= 8'8 Hz), 8'45 (1H, s ancho).
IR(BrK) cm^{-1}: 2965, 1670, 1595, 1565, 1500, 1440, 1335, 1250, 1170, 1115, 1085, 760.
Ejemplo 19 Síntesis de N-(2-metoxifenil)-3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propionamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, mediante el empleo de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propiónico y 2-metoxianilina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'29 (9H, s), 2'40 (2H, t, J= 6'1 Hz), 3'56 (8H, m), 3'70 (3H, s), 3'93 (3H, s), 4'62 (2H, t, J= 6'1 Hz), 6'55 (1H, m), 6'78 (1H, d, J= 8'1 Hz), 6'80-7'01 (5H, m), 7'31 (2H, d, J= 8'6 Hz), 7'78 (2H, d, J= 8'6 Hz), 7'83 (1H, m), 8'28 (1H, d, J= 7'8 Hz).
IR(BrK) cm^{-1}: 2965, 1685, 1600, 1560, 1500, 1440, 1335, 1250, 1170, 1115, 1085, 750.
Ejemplo 20 Síntesis de N-(4-isopropilfenil)-3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propionamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, mediante el empleo de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propiónico y 4-isopropilanilina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'22 (6H, d, J= 6'8 Hz), 1'32 (9H, s), 2'66 (2H, t, J= 5'9 Hz), 2'86 (1H, sep., J= 6'8 Hz), 3'50-3'65 (8H, m), 3'86 (3H, s), 4'59 (2H, t, J= 5'9 Hz), 6'63 (1H, dt, J= 7'7, 1'5 Hz), 6'81-6'98 (3H, m), 7'11 (2H, s, J= 8'5 Hz), 7'27 (2H, d, J= 8'5 Hz), 7'43 (2H, d, J= 8'8 Hz), 7'82 (2H, d, J= 8'8 Hz), 8'71 (1H, s ancho).
IR(BrK) cm^{-1}: 2960, 1690, 1615, 1560, 1495, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1085, 750.
Ejemplo 21 Síntesis de N-(3-isopropilfenil)-3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propionamida
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, mediante el empleo de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propiónico y 3-isopropilanilina para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'21 (6H, d, J= 7'1 Hz), 1'32 (9H, s), 2'69 (2H, t, J= 6'0 Hz), 2'84 (1H, sep., J= 7'1 Hz), 3'50-3'65 (8H, m), 3'93 (3H, s), 4'62 (2H, t, J= 6'0 Hz), 6'64 (1H, dt, J= 7'6, 1'5 Hz), 6'85-7'01 (4H, m), 7'14-7'22 (2H, m), 7'30 (1H, s ancho), 7'43 (2H, d, J= 8'8 Hz), 7'82 (2H, d, J= 8'8 Hz), 8'72 (1H, s ancho).
IR(BrK) cm^{-1}: 2965, 1700, 1615, 1560, 1495, 1440, 1340, 1250, 1170, 1115, 1085, 755.
Ejemplo 22
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propionato de metilo
Se añadieron metanol (0'5 ml) y ácido sulfúrico concentrado (dos gotitas) a ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propiónico (50 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, vertida luego en agua, y extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado sucesivamente con agua y salmuera, desecado sobre sulfato sódico anhidro, y concentrado a presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1) para, de ese modo, obtener 46 mg (rendimiento: 90%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'32 (9H, s), 2'71 (2H, t, J= 6'4 Hz), 3'62 (3H, s), 3'52-3'69 (8H, m), 4'02 (3H, s), 4'54 (2H, t, J= 6'4 Hz), 6'84 (1H, ddd, J= 8'1, 7'3, 1'5 Hz), 6'99 (1H, dd, J= 8'1, 1'5 Hz), 7'00 (1H, dd, J= 8'1, 1'5 Hz), 7'08 (1H, ddd, J= 8'1, 7'3, 1'5 Hz), 7'44 (2H, d, J= 8'8 Hz), 7'84 (2H, d, J= 8'8 Hz), 8'70 (1H, s ancho).
IR(BrK) cm^{-1}: 2965, 1740, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1115, 1085, 750.
Ejemplo 23
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propionato de bencilo
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, mediante el empleo de ácido 3-[6-(4-t-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoxifenoxi)-2-morfolino-4-pirimidiniloxi]propiónico y alcohol bencílico para, de ese modo, obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, ppm, TMS): 1'32 (9H, s), 2'75 (2H, t, J= 6'4 Hz), 3'62 (3H, s), 3'50-3'65 (8H, m), 4'01 (3H, s), 4'56 (2H, t, J= 6'4 Hz), 5'04 (2H, s), 6'80 (1H, ddd, J= 8'1, 7'3, 1'5 Hz), 6'97 (1H, dd, J= 8'3, 1'5 Hz), 6'98 (1H, dd, J= 8'1, 1'5 Hz), 7'06 (1H, ddd, J= 8'3, 7'3, 1'5 Hz), 7'30 (5H, m), 7'44 (2H, d, J= 8'5 Hz), 7'84 (2H, d, J= 8'5 Hz), 8'70 (1H, s ancho).
IR(BrK) cm^{-1}: 2965, 1740, 1595, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1085, 750.
Ejemplo de Ensayo 1
Experimento de inhibición de la unión de endotelina
Preparación de muestras brutas de membrana del receptor (ET_{A}) a partir de músculos lisos de aorta torácica porcina:
Se desmenuzó aorta torácica porcina, la cual fue separada del tejido graso y luego separado el endotelio con gasa, y homogeneizó después en tres veces el volumen de tampón Tris-ClH (pH 7'4) (tampón A) conteniendo sacarosa 0'25M, ácido etilendiaminotetraacético 3mM, 5 \mug/ml de aprotinina, 10 \mug/ml de pepstatina A, 10 \mug/ml de leupeptina, y fluoruro de p-amidinofenilmetanosulfonilo 0'1 \muM. Después de centrifugación durante 30 minutos a 1.000 x g, el sobrenadante fue además centrifugado durante 30 minutos a 100.000 x g. Los gránulos fueron suspendidos en tampón A, y vueltos a centrifugar durante 30 minutos a 100.000 x g. Los gránulos fueron suspendidos en tampón A, y se almacenó la suspensión a -80ºC.
Ensayo de unión de ^{125}I-endotelina:
La muestra de membrana así obtenida (1 \mul) fue incubada junto con ^{125}I-endotelina-1 (2 x 10^{-11}M) y diversas concentraciones de los compuestos, durante 2 horas a 25ºC, en 250 \mul de volumen total de tampón Tris 50 mM-ClH (pH 7'4) conteniendo 0'5% de albúmina de suero bovino. La mezcla incubada fue filtrada mediante el empleo de filtros HVPP (0'45 \mum de tamaño de poro, producto de Millipore). Se lavaron los filtros cuatro veces con tampón A frío, y luego se midieron con un contador de rayos gamma (Aroka Autowell Gamma System ARC-251).
Preparación de muestras brutas de membrana del receptor (ET_{B}) a partir de cerebro de rata, y ensayo de ^{125}I-endotelina-1:
Se desmenuzó tejido de cerebro de rata, y se preparó una muestra bruta de membrana del receptor de una manera similar a la utilizada en el caso mencionado anteriormente de aorta torácica porcina. También, el ensayo de ^{125}I-endotelina-1 se realizó de la misma manera descrita antes.
Los resultados del experimento de inhibición de la unión de endotelina así realizado para cada uno de los dos receptores están mostrados en la Tabla 3.
TABLA 3
Compuesto IC_{50} (\muM)
(Ejemplo Nº) ET_{A} ET_{B}
2 0'063 0'00086
3 0'032 0'029
13 0'068 0'0054
23 0'24 0'0051
Aplicabilidad industrial
Los nuevos derivados de pirimidina (1) de la presente invención exhiben una fuerte actividad inhibitoria de la unión frente a la endotelina, que tiene un efecto vasoconstrictor muy fuerte. Por lo tanto, los compuestos son eficaces como remedios para diversas enfermedades relacionadas con la endotelina, incluyendo enfermedades cardiacas tales como la infartación cardiaca isquémica, fallo cardiaco congestivo, arritmia, y angina inestable; enfermedades de las vías respiratorias tales como asma; hipertonía tal como hipertensión pulmonar e hipertensión renal; hipofunciones de órganos que pueden suceder en asociación con la operación o transplante; hemorragia subaracnoidea, reconstricción post-PTCA; enfermedades circulatorias tales como vasoespasmo; enfermedades renales tales como fallo renal agudo y crónico; enfermedades que están acompañadas por lesión vascular tales como la diabetes y la hiperlipemia; arterioesclerosis; enfermedades hepáticas tales como trastornos hepáticos inducidos por el alcohol; trastornos gastrointestinales tales como los de la mucosa gástrica; otras enfermedades óseas; hipertrofia prostática; y trastornos urinarios.

Claims (10)

1. Un derivado de pirimidina de la siguiente fórmula (1), o una sal del derivado:
10
en donde
R^{1} representa un grupo hidroxilo o -NR^{2}R^{3};
X representa un átomo de oxígeno o N-R^{4};
m es 2 ó 3; y
n es 1 ó 2;
(en donde
R^{2} representa un átomo de hidrógeno; y
R^{3} representa un grupo fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo de
grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno,
un grupo aralquilo seleccionado del grupo de grupos fenilalquilo, grupos naftilalquilo, grupos bifenilalquilo, y grupos indanilo; dicho grupo aralquilo puede tener un sustituyente seleccionado del grupo de
grupos hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilendioxi C_{1}-C_{3}, halógeno, nitro, trifluorometilo y ciano, o
un grupo heterocíclico seleccionado del grupo de grupos furilo, grupos tienilo, grupos pirazolilo, grupos tiazolilo, grupos tiadiazolilo, grupos imidazolilo, grupos piridilo, grupos pirimidinilo, y grupos pirazilo; dicho grupo heterocíclico puede tener un sustituyente seleccionado del grupo de
grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxilo C_{1}-C_{6}, grupos haloalquilo C_{1}-C_{6}, o átomos de halógeno;
R^{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal, ramificado o cíclico, un grupo fenilo, un grupo formilo, o un grupo alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}).
2. Una medicina conteniendo, como principio activo, el derivado de pirimidina como se describe en la Reivindicación 1, o una sal del derivado.
3. La medicina según la Reivindicación 2, que es útil para la prevención o tratamiento de una enfermedad inducida por endotelina.
4. La medicina según la Reivindicación 3, en donde la enfermedad inducida por endotelina es una enfermedad circulatoria.
5. Una composición farmacéutica conteniendo el derivado de pirimidina como se describe en la Reivindicación 1, o una sal del derivado, y un soporte farmacéuticamente admisible.
6. El empleo como medicina del compuesto descrito en la Reivindicación 1, o una sal del compuesto.
7. El empleo según la Reivindicación 6, en donde la medicina sirve como agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad inducida por endotelina.
8. El empleo como se describe en la Reivindicación 7, en donde la enfermedad inducida por endotelina es una enfermedad circulatoria.
9. El empleo del derivado de pirimidina, o una sal del mismo, como se define en la Reivindicación 1, para la preparación de una medicina para tratar o prevenir enfermedades inducidas por endotelina.
10. El empleo según la Reivindicación 9, en donde la enfermedad inducida por endotelina es una enfermedad circulatoria.
ES96929512T 1995-09-06 1996-09-04 Derivados de la pirimidina. Expired - Lifetime ES2210384T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22890795 1995-09-06
JP22890795 1995-09-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2210384T3 true ES2210384T3 (es) 2004-07-01

Family

ID=16883731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96929512T Expired - Lifetime ES2210384T3 (es) 1995-09-06 1996-09-04 Derivados de la pirimidina.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5883092A (es)
EP (1) EP0852226B1 (es)
KR (1) KR100453097B1 (es)
CN (1) CN1105711C (es)
AT (1) ATE254607T1 (es)
AU (1) AU703892B2 (es)
CA (1) CA2230516C (es)
DE (1) DE69630799T2 (es)
ES (1) ES2210384T3 (es)
HU (1) HUP9903526A3 (es)
NO (1) NO310235B1 (es)
PT (1) PT852226E (es)
RU (1) RU2170734C2 (es)
WO (1) WO1997009318A1 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT77534A (hu) * 1994-12-28 1998-05-28 Kowa Co. Ltd. Pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CN1295477A (zh) 1998-03-31 2001-05-16 田边制药株式会社 排尿困难的预防或治疗剂
CA2315614C (en) 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
MXPA02007192A (es) * 2000-01-25 2002-12-09 Hoffmann La Roche Preparacion de sulfonamidas.
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
NZ566263A (en) * 2002-05-24 2009-09-25 Millennium Pharm Inc CCR9 inhibitors and methods of use thereof
WO2011078143A1 (ja) * 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2014192903A1 (ja) 2013-05-31 2014-12-04 興和株式会社 ジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物の新規形態

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU751007A1 (ru) * 1979-02-05 1990-11-07 Институт биохимии АН ЛитССР 2- @ N-[4-(3,3-Диметилтриазено)-бензолсульфонил]-амидо @ -4,6-диметилпиримидин, про вл ющий противовоспалительное действие
HU177184B (en) * 1979-05-11 1981-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 2,3- and 3,4-disubstituted-hexahydro-pyrimido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-asepines
FI64367C (fi) * 1980-02-26 1986-08-05 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av alfa-form av prazosinhydroklorid
US4490374A (en) * 1982-09-30 1984-12-25 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
US4612376A (en) * 1983-03-25 1986-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
SU1433958A1 (ru) * 1985-07-26 1988-10-30 Институт Органического Синтеза Ан Латвсср 2-Оксо-4-(о-дифторметилтиофенил)-5-метоксикарбонил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин, обладающий коронарорасшир ющим действием
SU1533693A1 (ru) * 1987-05-14 1990-01-07 1-Й Московский Медицинский Институт Им.И.М.Сеченова Способ лечени больных инфарктом миокарда
TW270116B (es) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
DE4128116C1 (es) * 1991-08-24 1993-02-25 Schmidt Reuter Ingenieurgesellschaft Mbh & Partner Kg, 5000 Koeln, De
TW287160B (es) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUT77534A (hu) * 1994-12-28 1998-05-28 Kowa Co. Ltd. Pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Also Published As

Publication number Publication date
PT852226E (pt) 2004-03-31
NO980959D0 (no) 1998-03-05
EP0852226A1 (en) 1998-07-08
CA2230516A1 (en) 1997-03-13
WO1997009318A1 (en) 1997-03-13
RU2170734C2 (ru) 2001-07-20
ATE254607T1 (de) 2003-12-15
CA2230516C (en) 2008-11-18
HUP9903526A2 (hu) 2000-06-28
KR19990037684A (ko) 1999-05-25
DE69630799T2 (de) 2004-08-12
NO310235B1 (no) 2001-06-11
EP0852226A4 (en) 1998-09-02
HK1016591A1 (en) 1999-11-05
CN1196051A (zh) 1998-10-14
HUP9903526A3 (en) 2000-07-28
US5883092A (en) 1999-03-16
DE69630799D1 (en) 2003-12-24
EP0852226B1 (en) 2003-11-19
CN1105711C (zh) 2003-04-16
KR100453097B1 (ko) 2004-12-31
AU6889096A (en) 1997-03-27
AU703892B2 (en) 1999-04-01
NO980959L (no) 1998-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2344086T3 (es) Derivados de piridopirimidinona.
ES2281565T3 (es) Inhibidores de la integrasa de vih de tipo dihidroxipirimidina carboxamida.
EP0471236B1 (en) Imidazopyridine derivatives and their use
ES2629194T3 (es) Inhibidores de kinurenina-3-monoxigenasa, composiciones farmacéuticas y métodos de utilización del mismo
AU722480B2 (en) Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
KR20220004978A (ko) 단백질 분해 표적 키메라 리간드로서 사용하기 위한 안드로겐 수용체 조절제 및 방법
MX2010008269A (es) Inhibidores de hsp90.
EA007060B1 (ru) N-замещённые гидроксипиримидинон-карбоксамидные ингибиторы вич интегразы
WO1996016940A1 (en) Novel amidinonaphthyl derivative or salt thereof
ES2295048T3 (es) Bis-sulfonamidas.
KR20010014020A (ko) 항전이성 및 항종양성 활성을 갖는 바르비투르산 유도체
WO1998019672A9 (en) Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US7612091B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
ES2210384T3 (es) Derivados de la pirimidina.
BRPI0717374A2 (pt) Inibidores de mapk/erk quinase
CN107266461A (zh) 一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途
ES2220109T3 (es) 5-heterociclilpirazolo (4,3-d) pirimidin-7-onas para el tratamiento de la disfuncion erectil masculina.
JP2024537394A (ja) 修飾タンパク質およびタンパク質分解剤
EP0113226A1 (en) Benzhydrylpiperazine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
ES2266233T3 (es) Sulfonamidas arileteno, su preparacion y su uso como antagonista de la endotelina.
JP2001521927A (ja) アミド側鎖を有する新規のカルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用
JP3728028B2 (ja) ピリミジン誘導体
JP7624745B2 (ja) Ｔｒｐｖ４受容体リガンド
ES2297040T3 (es) Nuevas alcanosulfonamidas como antagonistas endoteliales.
KR20070036183A (ko) 카텝신 ｓ 억제제로서 유용한 화합물 및 조성물