ES2335092T3 - Compuestos de piperazinona como agentes antitumorales y anticancer. - Google Patents
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Abstract
Compuesto según la estructura siguiente: **(Ver fórmula)**
Description
Compuestos de piperazinona como agentes
antitumorales y anticáncer.
La presente invención se refiere a compuestos
piperazinona, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos
compuestos y a métodos para tratar tumores y cáncer en pacientes
mamíferos, especialmente incluyendo seres humanos.
El cáncer es una enfermedad de crecimiento
celular anormal que con frecuencia conduce a la muerte. El cáncer
se trata por tres medios principales: la extirpación quirúrgica del
tumor, la radiación terapéutica y el tratamiento con compuestos
químicos antitumorales. El tratamiento con compuestos químicos,
denominado quimioterapia, con frecuencia dificultado por la
toxicidad inherente de los compuestos químicos para el paciente y
por la resistencia del tumor al tratamiento químico. Por lo tanto,
la identificación de agentes antitumorales menos tóxicos capaces de
inhibir el crecimiento de tumores resistentes y/o de tratar el
cáncer resulta de gran importancia. Un mecanismo y dianas
alternativos para la terapia antitumoral/anticáncer representan un
medio potencial viable para alcanzar dichos objetivos.
La prenilación de las proteínas es una
importante modificación post-traduccional de los
lípidos que afecta a aproximadamente 0,5% de las proteínas
celulares^{1}. Las proteínas preniladas se modifican
covalentemente con farnesilo o isoprenoide geranilgeranilo mediante
enlaces tioéter en los residuos cisteína
C-terminales. Las proteínas preniladas
principalmente pertenecen a la familia de la GTPasa de bajo peso
molecular, tal como las oncoproteínas Ras, y dependen fuertemente
de la prenilación para su correcta localización celular y función
biológica.
Durante la última década, los esfuerzos
principales en el diseño de inhibidores preniltransferasa se han
centrado en la proteína farnesil-transferasa
(FTasa), con el objetivo de bloquear específicamente la
transformación maligna causada por las proteínas Ras mutadas. Se
enfatizaba particularmente el desarrollo de inhibidores FTasa
altamente selectivos (FTIs) para evitar toxicidad potencial. El
enfoque ha tenido mucho éxito, aunque la actividad antitumoral de
los FTIs probablemente resulta de bloquear la farnesilación de una o
más proteínas diana que no son Ras^{2,3}. Algunos FTIs presentan
actividad antitumoral significativa demostrada y no presentan
toxicidad en modelos animales, y en la actualidad varios compuestos
se encuentran en ensayos clínicos de fase II.
Recientemente, la proteína
geranilgeraniltransferasa I (GGTasa-I) ha recibido
atención creciente debido a que muchos de sus sustratos, tales como
RhoC, RhoA, Rac-1, Cdc42, R-Ras,
TC-21 se ha encontrado que desempeñan papeles
críticos en la estimulación de la tumorigénesis y/o
metástasis^{4-8}. Además, K-Ras,
la diana más altamente mutada y más relevante para el
descubrimiento de fármaco anticáncer con diana en Ras, se ha
encontrado que resulta activado mediante geranilgeranilación en el
caso de que los FTIs inhiban su farnesilación^{2,3}. Algunos
motivos adicionales para centrarse en GGTasa-I en el
desarrollo de nuevos agentes anticáncer surgen de las actividades
biológicas deseables observadas en los inhibidores de GGTasa
(GGTIs). Estos agentes inhiben el crecimiento tumoral humano in
vitro e in vivo mediante un mecanismo que es consistente
con la detención del ciclo celular en la etapa
G1^{9-11}. Esto incluye la inducción del inhibidor
de CDK p21^{waf}, la inhibición de las actividades de CDK2 y CDK4
quinasa y la inducción de la hipofosforilación de
pRb^{9-11}. No se ha observado toxicidad
significativa en estudios animales a las dosis
estudiadas.
estudiadas.
Las complejas redes de las rutas de transducción
de señales que implican GGTasas clave no han sido caracterizadas
totalmente. Por lo tanto, el desarrollo de GGTIs altamente
selectivas proporcionaría herramientas valiosas para estudiar las
proteínas relacionadas en el crecimiento celular normal y canceroso.
Los inhibidores de GGTasa-I específicos, en
combinación con otra terapia anticáncer, podrían presentar un
potencial significativo como agentes quimioterapéuticos para el
cáncer en el tratamiento de tumores malignos que hayan avanzado
hasta el estadio metastásico.
La publicación de D.C. HORWELL titulada "The
use of heterocycles for the conformational restriction of
biologically active peptoids", TETRAHEDRON
54(18):4591-606, 1998, XP004122056 NLELSEVIER
SCIENCE PUBLI-
SHERS, AMSTERDAM, da a conocer un compuesto, por ejemplo benciléster de ácido (2R,4S)-2-bencil-3-oxo-4-(1-feniletil)-3,4-dihidro-2H-pirazín-1-carboxílico y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y la utilización de los mismos como antagonistas de NK1, NK3 y CCK-B.
SHERS, AMSTERDAM, da a conocer un compuesto, por ejemplo benciléster de ácido (2R,4S)-2-bencil-3-oxo-4-(1-feniletil)-3,4-dihidro-2H-pirazín-1-carboxílico y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y la utilización de los mismos como antagonistas de NK1, NK3 y CCK-B.
La patente WO nº 00/32590 da a conocer un
compuesto y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos
compuestos y la utilización de los mismos para el tratamiento del
cáncer y la artritis.
La patente WO nº 99/37304 da a conocer un
compuesto (por ejemplo
4-(benciloxicarbonil)-1-(2-pirrolo[3,2-c]
y la utilización de dichas composiciones farmacéuticas de
piridín-1-iletil-piperazín-2-ona),
compuestos para el tratamiento del cáncer y de la artritis.
El documento US nº A-4.251.438
da a conocer compuestos tales como
4-[(S)-2-amino-1-oxo-3-fenilpropil]-1-metil-3-[(S)-2-metilpropil]piperazinona
y
4-[(S)-2-amino-1-oxo-3-
fenilpropil]-1-metil-3-[(R)-2-metilpropil]piperazinona
y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y la
utilización de los mismos como analgésicos y psicotrópicos, y para
el alivio del dolor de la artritis y del cáncer.
El documento US nº A-5.885.995
da a conocer compuestos tales como
4-(3-clorofenil)-1-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona
(S)-6-n-butil-1-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-4-(2,3-dimetilfenil)-2-piperazinona
y
4-(3-clorofenil)-1-[(3-(4-cianobencil)piridín-4-il)metil]-2-piperazinona
o sales farmacéuticamente aceptables o isómeros ópticos de las
mismas que comprenden dichos compuestos para el tratamiento del
cáncer.
La patente WO nº 99/09985 da a conocer
compuestos tales como dihidrocloruro de
(S)-5-bencil-4-[3-(4-cianobencil-1-imidazol-5-il)prop-1-il]-1-fenil-2-piperazinona.
La patente WO nº 98/27109 da a conocer
compuestos y su utilización para el tratamiento de, por ejemplo,
cáncer y artritis.
El documento DE nº 25 19 400 A1 da a conocer
penicilinas y cefalosporinas y un procedimiento para la producción
de las mismas, utilizadas para composiciones farmacéuticas útiles
como agentes antibacterianos, que comprenden un compuesto I
conjuntamente con un diluyente y/o portador adecuado.
Sin embargo, los compuestos indicados
anteriormente en los documentos anteriormente mencionados de la
técnica anterior no dan a conocer la unión de un nitrógeno a un
carbonilo que se encuentra unido él mismo a uno de los nitrógenos
del grupo piperazina.
En un aspecto de la invención, un objetivo de la
presente invención es proporcionar compuestos para la utilización
en el tratamiento de tumores y/o cáncer en mamíferos, especialmente
en seres humanos.
Es otro objetivo de la invención proporcionar
composiciones farmacéuticas para la utilización en el tratamiento
de tumores y/o cáncer.
Es todavía otro objetivo de la invención
proporcionar inhibidores de enzimas GTTasa, en particular enzima
GTTasa-I y compuestos para la utilización en la
inhibición de dichos enzimas en pacientes.
En otros aspectos de la invención, los objetivos
de la presente invención proporcionar compuestos, composiciones
farmacéuticas para la utilización en el tratamiento de neoplasia,
crecimiento celular hiperproliferativo, soriasis, hiperplasia
intimal (restenosis) y enfermedades inflamatorias crónicas,
incluyendo la artritis reumatoide y la osteoartritis.
Uno o más de dichos objetivos y/o otros
objetivos de la presente invención podrán obtenerse fácilmente a
partir de una revisión de la descripción siguiente de la presente
invención.
La figura 1 muestra la síntesis química de
determinados análogos GGTI 2364, 2365, 2411 y 2412 según la presente
invención. ^{a}Reactivos y condiciones: (a)
p-fluorobenzaldehído, NaBH (OAc)_{3}, DCE,
24 horas, al 95%; (b)
N-Cbz-L-Leu, EDCl,
DIEA, CH_{2}Cl_{2}, 3 horas, al 98%; (c) TFA al 70%/H_{2}O, 2
horas, al 90%; (d) H_{2}, Pd al 10%/C, EtOAc/MeOH, 4 horas, al
98%; (e) COCl_{2}, CH_{2}Cl_{2}, piridina, 2 horas, al 90%;
(f) CSCl_{2}, H_{2}O, Na_{2}CO_{3}, 0,5 horas, rendimiento:
65%; (g) 5a o 5b, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC-temperatura
ambiente, 5 horas; 85-90%; (h) NaOH/H_{2}O, MeOH,
al 90%.
La figura 2 muestra la síntesis química de un
intermediario imidazol sustituido con cloruro de vinilo protegido
con tritilo, utilizado para preparar compuestos según la presente
invención. ^{a}Reactivos y condiciones: (a) (Boc)_{2}O,
DMF, durante la noche, al 80%; (b) TrtCl, Et_{3}N, DMF, durante la
noche, 85 a 95%; (c) SOCl_{2}, DMF, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 15
minutos, al 80%; (d) SOCl_{2}, MeOH, al 98%; (e) LiAlH_{4},
THF, al 75%; (f) SOCl_{2}, THF, 1 hora, al 75%.
La figura 3 muestra la síntesis química de
determinados análogos químicos según la presente invención, tal
como se describe. ^{a}Reactivos y condiciones: (a)
N-Cbz-aminoácido, EDCl, DIEA,
CH_{2}Cl_{2}, al 90-95%; (b) TFA al
70%/H_{2}O, 30-88%; (c) NaH, 7-10,
THF, 60ºC, 2 horas, 15-70%; (d) H_{2}, Pd al
10%/C, EtOAc/MeOH, al 98%; (f) isocianatos de metiléster de
aminoácido, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC-temperatura
ambiente, 4 horas, 85%-88%; (g) TFA al 40%/CH_{2}Cl_{2},
trietilsilano, 90-95%; (h) NaOH 1 N/H_{2}O, MeOH,
al 90%.
La figura 4 muestra la síntesis química de
GGTI-2410, un compuesto según la presente invención.
^{a}Reactivos y condiciones: (a) NaH, Bu4NI, THF, reflujo, 4
horas, al 40%; (b) NaH, THF, 60ºC, 2 horas, al 70%; (c) TFA al
40%/CH_{2}Cl_{2}, trietilsilano, al 90%.
La figura 5 muestra la síntesis química de
GGTI-2376 y GGTI-2377, compuestos
según la presente invención. ^{a}Reactivos y condiciones: (a)
1,2-dibromoetano, K_{2}CO_{3}, NaOH, H_{2}O,
95ºC, 5 horas, al 75%; (b) H_{2}SO_{4}, EtOH, reflujo, al 85%;
(c)
N-1-tritil-desaminohistidina,
EDCl, DIEA, CH_{2}Cl_{2}, al 90%; (d) TFA al
40%/CH_{2}Cl_{2}, trietilsilano, al 90%; (e) NaOH/H_{2}O,
MeOH, al 90%.
La figura 6 muestra la síntesis química de
GGTI-2435 según la presente invención.
^{a}Reactivos y condiciones: (a)
N-Cbz-L-Phe, EDCl,
DIEA, CH_{2}Cl_{2}, al 90%; (b) DTBAL/CH_{2}Cl_{2}, al 40%;
(c) TFA al 70%/H_{2}O, al 87%; (d) NaH, 9, THF, 60ºC, 2 horas, al
15%; (e) H_{2}, Pd al 10%/C, EtOAc/MeOH, al 98%; (f) 5^{a},
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC-temperatura ambiente, 4 horas,
al 88%; (g) TFA al 40%/ CH_{2}Cl_{2}, trietilsilano, al 90%;
(h) NaOH 1 N/H_{2}O, MeOH, al 90%.
La figura 7 muestra la síntesis química de los
análogos CHP342 y CHP343 según la presente invención.
^{a}Reactivos y condiciones: (a)
N-Cbz-homofenilalanina, EDCl, DIEA,
CH_{2}Cl_{2}, al 90%; (b) TFA al 70%/H_{2}O, al 95%; (c) NaH,
4-clorometil-5-metil-1-tritilimidazol,
THF, 60ºC, 2 horas, al 18%; (d) H_{2}, Pd al 10%/C, MeOH, al
100%; (e) isocianato de metiléster de L-leucina,
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC-temperatura ambiente, 4
horas, al 84%; (f) TFA al 40%/CH_{2}Cl_{2}, trietilsilano, al
85%; (g) NaOH 1 N/H_{2}O, MeOH, al 88%.
La figura 8 muestra la síntesis de los
compuestos CHP 356 y CHP 357 según la presente invención.
^{a}Reactivos y condiciones: (a)
N-Cbz-L-Phe, EDCl,
DIEA, CH_{2}Cl_{2}, al 88%; (b) DIBAL/CH_{2}Cl_{2},
temperatura ambiente, 2 horas, al 83%; (c) oxidación de Swern, al
80%; (d) TFA al 70%/H_{2}O, al 95%; (e) NaH,
4-clorometil-5-metil-1-tritil-imidazol,
THF, 60ºC, 2 horas, al 10%; (f) H_{2}, Pd al 10%/C, MeOH, al 90%;
(g) isocianato de metiléster de L-leucina,
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC-temperatura ambiente, 4
horas, al 79%; (h) TFA al 40%/CH_{2}Cl_{2}, trietilsilano, al
85%; (i) NaOH 1 N/H_{2}O, MeOH, al 85%.
Las figuras 9 a 11 muestran los resultados de
los estudios de inhibición in vitro de la GGTasa utilizando
compuestos según la presente invención.
Las figuras 12A-D muestran los
resultados de la actividad de inhibición in vivo de los
compuestos indicados contra el crecimiento tumoral. En el
experimento descrito, se implantaron s.c. células
A-549 en ratones desnudos y tras alcanzar los
tumores un tamaño medio de entre aproximadamente 50 y 100 mm^{3},
los animales se aleatorizaron y se trataron con vehículo o con los
compuestos indicados.
Las figuras 12A-D muestran que,
durante un periodo de 28 a 34 días, los tumores de animales que
habían sido tratados con vehículo alcanzaron un tamaño medio de
aproximadamente 600 mm^{3}, mientras que aquellos tratados con
GGTI-2 418 (figura 12A), GGTI-2132
(figura 12B), GGTI-2430 (figura 12C) y
GGTI-2154 (figura 12D) crecieron hasta tamaños
medios de 280, 300, 500 y 250 mm^{3}, respectivamente.
La presente invención se refiere a compuestos
que presentan la estructura siguiente:
Otras realizaciones preferentes según la
presente invención se refieren a un compuesto que presenta la
estructura siguiente:
en la que n es 1 a
3,
R^{13} es H o CH_{3}, y
R^{14} es un grupo que presenta la estructura
siguiente:
Todavía otras realizaciones preferentes según la
presente invención se refieren a compuestos que presentan la
estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{16} es H o CH_{3},
y R^{15}
es:
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía otra realización preferente según la
presente invención se refiere a compuestos que presentan la
estructura siguiente:
Se indica que la presente invención contempla
todos los isómeros geométricos y ópticos de compuestos según la
presente invención, en forma de mezclas o como isómeros separados
que muestran una elevada pureza (es decir, una pureza de
preferentemente por lo menos aproximadamente 90%, todavía más
preferentemente de por lo menos aproximadamente 95%, y todavía más
preferentemente de por lo menos aproximadamente 99%, y en algunos
casos de una pureza tan alta como 100%).
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades eficaces de
uno o más compuestos según la presente invención opcionalmente en
combinación con un aditivo, portador o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención se refiere a compuestos
para la utilización en la inhibición del enzima GGTasa, en
particular de GGTasa-I en pacientes, que comprende
administrar en dicho paciente una cantidad eficaz de uno o más
compuestos según la presente invención en el paciente. Esto
resultará en un efecto farmacológico consistente con dicha
inhibición en el paciente.
La presente invención también se refiere a
compuestos para la utilización en el tratamiento de tumores y/o
cáncer en un paciente que necesita terapia, que comprende
administrar en dicho paciente una cantidad eficaz de uno o más
compuestos según la presente invención, opcionalmente en combinación
con un aditivo, portador o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Entre los tumores y/o cáncer que deben tratarse
con compuestos de la presente invención se incluyen: neoplasia
benigna y maligna, incluyendo diversos cánceres, tales como cáncer
de estómago, colon, recto, hígado, páncreas, pulmón, mama, cérvix
uterino, cuerpo uterino, ovario, próstata, testículo, vejiga, riñón,
cerebro/snc, cabeza y cuello, garganta, enfermedad de Hodgkin,
leucemia no de Hodgkin, leucemias, mieloma múltiple, melanoma de la
piel, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma
de Ewing, cáncer pulmonar de células pequeñas, coriocarcinoma,
rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, neuroblastoma, leucemia de células
pilosas, boca/faringe, esófago, laringe, melanoma, riñón, linfoma,
entre otros. Los compuestos según la presente invención resultan
particularmente útiles en el tratamiento de varios cánceres,
incluyendo aquellos que son resistentes a los fármacos, incluyendo
los resistentes a múltiples fármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos siguientes se utilizarán en toda la
memoria para la descripción de la presente invención.
El término "paciente" se utiliza en toda la
memoria para describir un sujeto animal, preferentemente un ser
humano, para el que se proporciona tratamiento, incluyendo
tratamiento profiláctico, con los compuestos/composiciones según la
presente invención. Para el tratamiento de aquellas condiciones o
estados de enfermedad que son específicos para un animal
específico, tal como un paciente humano, el término paciente se
refiere a dicho animal específico.
El término "neoplasia" se utiliza para
describir el proceso patológico que resulta en la formación y
crecimiento de un neoplasma, es decir, un tejido anormal que crece
mediante proliferación celular más rápidamente que el tejido normal
y continúa creciendo hasta que cesan los estímulos que iniciaron el
nuevo crecimiento. La neoplasia muestra una falta parcial o
completa de organización estructural y de coordinación funcional con
el tejido normal, y habitualmente forma una masa diferenciada de
tejido que puede ser benigna (tumor benigno) o maligno (carcinoma).
El término "cáncer" se utiliza como término general para
describir cualquiera de entre diversos tipos de neoplasmas
malignos, la mayoría de los cuales invade los tejidos circundantes,
puede metastizar a varios sitios y es probable que recurra tras el
intento de eliminación y cause la muerte del paciente a menos que
se le trate adecuadamente. Tal como se utiliza en la presente
invención, el término cáncer se encuentra incluido en el término
neoplasia. La expresión "tumor y/o cáncer" se utiliza para
describir todos los tipos de neoplasia, incluyendo benigna y
maligna. Las demás condiciones y/o estados de enfermedad que se
describen en la presente invención utilizan términos estándares
para su descripción que son bien conocidos de la técnica. Entre los
tumores y/o cánceres ejemplares que pueden tratarse eficazmente
mediante la presente invención se incluyen, por ejemplo, estómago,
colon, recto, hígado, páncreas, pulmón, mama, cérvix uterino, cuerpo
uterino, ovario, próstata, testículo, vejiga, riñón, cerebro/snc,
cabeza y cuello, garganta, enfermedad de Hodgkin, leucemia no de
Hodgkin, leucemias y mieloma múltiple, melanoma de la piel, leucemia
linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing,
cáncer pulmonar de células pequeñas, coriocarcinoma,
rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, neuroblastoma, leucemia de células
pilosas, boca/faringe, esófago, laringe, melanoma, riñón, linfoma,
entre otros.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se utiliza en toda la memoria para describir una forma
salina de análogos de uno o más de los compuestos indicados en la
presente memoria que se presentan para incrementar la solubilidad
del compuesto en los jugos gástricos del tracto gastrointestinal del
paciente con el fin de incrementar la disolución y
biodisponibilidad de los compuestos. Entre las sales
farmacéuticamente aceptables se incluyen aquéllas derivadas de
bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Entre las sales adecuadas se incluyen aquéllas derivadas de metales
alcalinos, tales como potasio y sodio, metales
alcalino-térreos tales como calcio y magnesio, y
sales amónicas, entre numerosos otros ácidos bien conocidos de la
técnica farmacéutica. Entre las sales adicionales se incluyen sales
de adición de ácido de aminas tales como, por ejemplo, sales HCl,
sales de ácido carboxílico (malato, citrato, taurato, oxalato, etc.)
y sales fosfato, entre numerosas otras. La formulación salina es
una función de la fórmula química de un compuesto dado, tal como
entenderá un experto ordinario en la materia.
El término "alquilo" se refiere dentro de
este contexto a un radical hidrocarburo
C_{1}-C_{10} completamente saturado lineal,
ramificado o cíclico. El término "alquenilo" se utiliza para
referirse a un grupo hidrocarburo, similar a un grupo alquilo que
contiene un doble enlace. Los términos "alquileno" y
"alquenileno" se utilizan para referirse a radicales
divalentes alquilo y alquenilo.
El término "arilo" se refiere dentro de
este contexto a un radical aromático carbocíclico monovalente
sustituido o no sustituido que presenta un único anillo (por
ejemplo fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo
naftilo, antraceno, fenantreno). Entre otros ejemplos se incluyen
grupos anulares aromáticos heterocíclicos (heteroarilo) que
presenta uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre en el
anillo, tales como imidazolilo, furilo, pirrolilo, piridilo,
tiazol, piperazinilo e indolilo, entre numerosos otros. El grupo
arilo preferente en compuestos según la presente invención es un
grupo fenilo o fenilo sustituido (preferentemente sustituido con
por lo menos un halógeno).
El término "éter" o "tioéter" se
refiere a un grupo éter o tioéter formado a partir de un oxígeno o
de un azufre y un grupo alquilo/alquileno en una posición en el
grupo fenilo de compuestos según la presente invención, o
alternativamente, también puede contener por lo menos un oxígeno o
azufre dentro de la cadena alquilo o alquileno.
El término "heterociclo" se refiere a un
grupo que es cíclico y que contiene por lo menos un átomo que no es
un átomo de carbono, tal como un átomo de nitrógeno, azufre, oxígeno
u otro átomo. Preferentemente, un heterociclo según la presente
invención es un grupo piperazina (incluyendo piperazinona), furano,
pirrol, imidazol, tiazol, oxazol o isoxazol, que puede encontrarse
sustituido o no sustituido, preferentemente sustituido con un grupo
alquilo C_{1}-C_{3} o un grupo fenilo que puede
unirse en uno o dos átomos de carbono del heterociclo con el grupo
fenilo (donde el grupo fenilo se encuentra unido en dos posiciones
del heterociclo forma una estructura anular de dos elementos con
los grupos fenilo), encontrándose el grupo fenilo sustituido o no
sustituido, preferentemente no sustituido.
La expresión "no sustituido" se refiere a
sustituido con átomos de hidrógeno. El término "sustituido" se
refiere, dentro del contexto químico del compuesto definido, a un
sustituyente seleccionado de entre alquilo (generalmente de
longitud no superior a aproximadamente 12 unidades de carbono),
arilo (que también puede ser heteroarilo), heterociclo,
alquilenarilo, alquilenheterociclo, CF_{3}, halógeno, CN, nitro,
amina o alquilenamina (incluyendo monoalquilaminas y
dialquilaminas), acilo, éster, alquilenacilo (ceto), alquilenéster,
ácido carboxílico, ácido alquilencarboxílico, tioéster, éter,
tioéter, amida, amida sustituida o alquilenamida, en el que el
grupo alquileno presenta una longitud de entre 1 y 8 unidades de
carbono y el grupo alquilo en un éster presenta una longitud de
entre 1 y 8 unidades de carbono, preferentemente una longitud de
hasta 4 unidades de carbono.
El término "aminoácido" se refiere a un
compuesto que contiene un grupo amino y un ácido carboxílico. Los
aminoácidos se describen como \alpha-aminoácidos,
\beta-aminoácidos y
\gamma-aminoácidos, dependiendo de la posición de
sustitución del grupo amino respecto al grupo ácido carboxílico en
la molécula. Entre los aminoácidos preferentes para la utilización
en la presente invención se incluyen los
\alpha-L-aminoácidos naturales.
Entre ellos se incluyen alanina, valina, leucina, isoleucina,
prolina, fenilalanina, triptófano, metionina, glicina, serina,
treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido
aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina e histidina, siendo
preferentes valina, leucina, isoleucina, treonina, fenilalanina y
metionina. También pueden utilizarse
\alpha-D-aminácidos y otros
aminoácidos, aunque generalmente son menos preferentes. La
expresión "residuo aminoácido" se utiliza para referirse a un
sustituyente en un compuesto pirazinona según la presente invención
que se deriva de un aminoácido en virtud de la reacción de un
aminoácido con una molécula para incorporar el aminoácido en la
molécula. La expresión "éster de amino" se refiere a un
aminoácido o residuo aminoácido en el que el ácido carboxílico se
encuentra en la forma de un éster C_{1}-C_{8},
preferentemente un éster C_{1}-C_{4}, y no de
un ácido.
Los términos "alfa" y "beta", o las
letras griegas correspondientes \alpha y \beta, utilizadas para
representar alfa y beta, se refieren, dentro del contexto de su
utilización, a la posición de un grupo que se encuentra dispuesto
en la parte superior (alfa) o en la parte inferior (beta) de un
plano de referencia de una molécula (generalmente el anillo o grupo
piperazinona de los presentes compuestos) o, alternativamente, al
enlace de un grupo en un carbono u otro átomo en una posición
contigua a un átomo de referencia (alfa) o de un átomo en una
posición contigua a la posición alfa.
La expresión "isómero geométrico" se
utiliza para referirse a un isómero de un compuesto según la
presente invención en el que un grupo químico o átomo ocupa
diferentes posiciones especiales en relación a dobles enlaces o en
sistemas anulares saturados que presentan por lo menos tres
elementos en el anillo así como en determinados compuestos de
coordinación. De esta manera, los isómeros "cis" y "trans"
son isómeros geométricos, así como isómeros de, por ejemplo,
ciclohexano y otros sistemas cíclicos. En la presente invención,
todos los isómeros geométricos en forma de mezclas (impuros) o de
isómeros puros se encuentran contemplados dentro de la presente
invención. En aspectos preferentes, la presente invención se refiere
a isómeros geométricos puros.
La expresión "isómero óptico" se utiliza
para referirse a dos tipos de isómeros tridimensionales ópticamente
activos (estereoisómeros). Un tipo se encuentra representado por
estructuras de imagen especular denominadas enantiómeros, que
resultan de la presencia de uno o más átomos de carbono asimétrico.
De esta manera, dichos compuestos presentan 2n isómeros ópticos, en
donde n es el número de átomos de carbono asimétrico. En la presente
invención, todos los isómeros ópticos en forma impura (es decir,
como mezclas) o pura o sustancialmente pura (tal como
enantioméricamente enriquecidos o como diastereómeros separados) se
encuentran contemplados por la presente invención.
La expresión "concentración eficaz
inhibidora" o "cantidad eficaz inhibidora" se utiliza en
toda la memoria para referirse a concentraciones o cantidades de
compuestos según la presente invención que inhiben sustancial o
significativamente el crecimiento de un tumor o cáncer dentro del
contexto de administración a un paciente.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se utiliza en
toda la memoria para referirse a concentraciones o cantidades de
compuestos según la presente invención que son terapéuticamente
eficaces en el tratamiento de tumores/cáncer o las diversas
condiciones o estados de enfermedad, incluyendo el crecimiento
celular hiperproliferativo, la soriasis y condiciones relacionadas,
así como la artritis y las enfermedades inflamatorias crónicas,
incluyendo la artritis reumatoide y la osteoartritis, entre
otras.
La expresión "cantidad eficaz preventiva"
se utiliza en toda la memoria para referirse a concentraciones o
cantidades de compuestos según la presente invención que resultan
profilácticamente eficaces en la prevención, reducción de la
probabilidad de contraer o retrasando la aparición de uno o más de
los estados de enfermedad según la presente invención. Dentro del
contexto de la presente invención, una cantidad eficaz preventiva
es aquella cantidad, por ejemplo, que puede reducir la probabilidad
de que una lesión precancerosa pueda convertirse en un tumor
maligno o que un tumor no maligno se convierta en maligno. Este
término se encuentra incluido dentro de la expresión "cantidad
eficaz". Determinados compuestos según la presente invención
resultan particularmente útiles como agentes profilácticos debido a
la toxicidad reducida que muestran estos compuestos frente a células
tumorigénicas y/o no cancerosas.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a
una cantidad o concentración de un compuesto o composición según la
presente invención que resulta eficaz dentro del contexto de la
administración del mismo, que puede ser inhibidor, profiláctico y/o
terapéutico. Los compuestos según la presente invención resultan
particularmente útiles para proporcionar un cambio favorable en la
enfermedad o condición bajo tratamiento, sea el cambio una
remisión, una reducción del crecimiento o tamaño del cáncer o de un
tumor, u otro efecto de la condición o enfermedad que debe
tratarse, un resultado fisiológico favorable o una reducción de la
sintomatología asociada a la enfermedad o condición bajo
tratamiento.
Los compuestos según la presente invención
pueden sintetizarse mediante métodos conocidos de la técnica, o
alternativamente, mediante los métodos sintéticos eficientes
preferentes presentados en la presente memoria, según las síntesis
específicas o mediante analogía utilizando métodos sintéticos bien
conocidos. Los compuestos no presentados específicamente en la
sección de ejemplos de la presente memoria pueden sintetizarse
fácilmente mediante analogía con aquellos esquemas presentados
específicamente, o alternativamente, mediante modificaciones
utilizando etapas sintéticas bien conocidas.
En general, los compuestos según la presente
invención se sintetizan mediante la formación de un anillo
piperazinona con sustituyentes ya presentes en los precursores o
intermediarios, de manera que tras formarse el grupo piperazinona,
pueden añadirse sustituyentes al grupo piperazinona formado con el
fin de producir los compuestos finales. La introducción de un
sustituyente en una posición carbono en el anillo alfa de la
piperazinona al grupo carbonilo preferentemente se realiza en un
intermediario o molécula precursora antes de la formación del anillo
piperazinona heterocíclico. Tras la formación del anillo
piperazinona, pueden añadirse otros sustituyentes, por ejemplo
especialmente aquellos en uno o ambos grupos amina del anillo
piperazinona. Preferentemente uno de los dos grupos amina en el
anillo piperazinona introducido en precursores antes de su formación
es sustituido; en determinados casos pueden sustituirse ambos.
Preferentemente, el sustituyente R^{3} de los presentes compuestos
(en la amina alfa respecto a la cetona del grupo piperazinona) se
introduce antes de la formación del grupo piperazinona y el
sustituyente R^{1} se añade tras la formación del anillo, aunque
R^{1} puede añadirse antes de la formación del anillo y R^{3}
puede añadirse tras la formación del mismo. En aspectos preferentes
de la presente invención, R^{3} es un grupo
metilén-imidazol que es alquilo, preferentemente
metilo sustituido, o un grupo bencilo.
Una o más de las posiciones carbono en los
precursores de piperazinona se sustituye favorablemente, que tras
la formación del grupo piperazinona, proporciona un sustituyente en
uno cualquiera de entre R^{2}, R^{4} o R^{5} del grupo
piperazinona. Aunque pueden añadirse sustituyentes en las posiciones
carbono del grupo piperazinona tras la formación del grupo
piperazinona, resulta preferente que los sustituyentes de carbonos
se introduzcan en los precursores antes de la formación del grupo
piperazinona para facilitar la síntesis.
Generalmente resulta más fácil introducir el
sustituyente R^{1} en la amina que se encuentra en la posición
beta respecto al carbonilo del grupo piperazinona y no en la amina
en la posición alfa, debido a que la amina en la posición beta es
más nucleofílica que la amina en la posición alfa. De esta manera,
en determinadas síntesis químicas, la introducción de un
sustituyente R^{1} en la amina beta se produce tras la formación
del grupo piperazinona.
Entre los compuestos preferentes según la
presente invención se incluyen un sustituyente R^{1} que contiene
un grupo urea o tiourea que ha sido preparado mediante formación de
un isocianato o tioisocianato en la amina en la posición beta
respecto al grupo carbonilo y después haciendo reaccionar el
isocianato o tioisocianato con un aminoácido para formar una urea o
tiourea. Estos son compuestos preferentes según la presente
invención.
Otros compuestos comprendidos dentro de la
descripción general de la presente invención pueden sintetizarse
mediante modificación rutinaria de la síntesis anteriormente
descrita y de otro modo tal como se enseña en la presente
memoria.
A título de descripción específica, se
sintetizaron varios compuestos comprendidos dentro de la presente
invención. Los derivados
piperazín-2-ona descritos en el
presente documento se sintetizaron tal como se representa en los
Esquemas 1 a 6. En el Esquema 1, se introdujo una sustitución en la
posición N-1 del anillo piperazinona medinate
aminación reductora del aminoacetaldehído
dimetil-acetal con
p-fluorobenzaldehído en presencia de
NaBH(OAc)_{3}. El acoplamiento de la amina
secundaria resultante 1 con
N-Cbz-L-leucina
utilizando EDCl proporcionó el compuesto 2, que se ciclizó en
TFNH_{2}O_{19} al 70% con un buen rendimiento, produciendo el
andamiaje piperazín-2-ona en forma
de enamina Cbz-protegida 3. La estructura cristalina
de 3 obtenida a -90ºC mostraba una única conformación,
correspondiente al isómero Z respecto al grupo
Cbz-carbamato. Sin embargo, el espectro de RMN de 3
en metanol mostró claramente dos conjuntos de señales,
representando los dos confórmeros Z y E diferenciados^{20}. La
desprotección y saturación del doble enlace se consiguieron en una
etapa mediante hidrogenación utilizando catalizador Pd al 10%/C,
proporcionando en andamiaje
piperazín-2-ona 4. La reacción de
L-leucina metil éster con fosgeno o tiofosgeno
proporcionó el isocianato 5a o tioisocianato 5b correspondiente, que
después pudo acoplarse con 4, proporcionando
GGTI-2364 y GGTI-2411,
respectivamente. Los metilésteres se hidrolizaron bajo condiciones
básicas, proporcionando los ácidos GGTI-2365 y
GGTI-2412.
Se prepararon derivados de cloruro de imidazol
protegidos (7-10) utilizando procedimientos
informados con anterioridad^{21-23}, tal como se
indica en la figura 2, Esquema 2. Los compuestos con el grupo
imidazol sustituido en la posición N-1 del anillo
piperazinona se prepararon mediante alquilación del nitrógeno
amídico en los compuestos 12a-12d (ver la figura 3,
Esquema 3). Los andamiajes protegidos 12a-12d se
sintetizaron utilizando procedimientos similares a los del
andamiaje 3, excepto en que la etapa de aminación reductora se
omitió, dejando la posición N-1 abierta a la
sustitución posterior. La ciclización catalizada por ácido se
produjo sin interrupciones para la mayoría de los andamiajes, con un
rendimiento de 85% a 88%, excepto para 12b (rendimiento de 30%),
que presentaba un grupo naftilo voluminoso. La alquilación de 12 con
clorometilimidazol 7 protegido por Boc se produjo hasta completarse
en 1 hora a temperatura ambiente. Sin embargo, el rendimiento de la
alquilación en N-1 sólo fue de aproximadamente 10%,
mientras que los productos principales resultaron de la alquilación
en C-5. Los compuestos 13a2-13a4 se
sintetizaron mediante reacción del andamiaje 12a con NaH y
clorometilimidazolas 8-10 protegidas con tritilo en
THF a 60ºC durante 2 horas con un rendimiento de 35% a 70%. Se
realizó un seguimiento cuidadoso de la temperatura y del tiempo de
reacción para evitar la racemización del centro quiral
C-3. Los compuestos 13b-13d se
sintetizaron a partir de los andamiajes 12b-12d,
respectivamente, bajo condiciones similares utilizando
4-clorometil-5-metil-1-tritilimidazol
(9). La hidrogenación a presión atmosférica utilizando Pd al 10%/C
eliminó el grupo protector Cbz y el doble enlace, dejando intacto el
grupo tritilo. El acoplamiento del andamiaje piperazinona 14 con
isocianatos comercialmente disponibles o con isocianatos generados a
partir del metiléster de aminoácido correspondiente proporcionó
inhibidores protegidos 15. La desprotección del grupo tritilo
utilizando TFA al 40%/CH_{2}Cl_{2} y trietilsilano proporcionó
los metilésteres, que seguidamente se saponificaron, proporcionando
los ácidos correspondientes.
Los intentos iniciales para sintetizar el
compuesto 13a4 utilizando
4-(3-cloro-propil)-1-tritilimidazol
y NaH en THF no tuvieron éxito. Por el contrario, tal como se
muestra en la figura 4, Esquema 4, el compuesto 16 se obtuvo
utilizando una cantidad catalítica de Bu_{4}NI bajo reflujo en
THF. La reacción del compuesto 16 con NaH y 8 proporcionó 17, que,
tras la desprotección, generó GGTI-2410 con dos
sustituyentes imidazol.
Tal como se muestra en la figura 5, Esquema 5,
GGTI-2376 y GGTI-2377 se
sintetizaron utilizando el método de Yamashita^{24}, que resulta
útil para sintetizar mimeticos dipéptido restringidos de dos
aminoácidos iguales. El compuesto 19 se sintetizó en dos etapas
(rendimientos de 75% y 85%, respectivamente) a partir de
L-fenilalanina mediante el compuesto 18 que presenta
un puente etileno. El acoplamiento del andamiaje 19 con
N-1-tritil-desaminohistidina
proporcionó el compuesto 20, que, tras la eliminación del grupo
tritilo y la saponificación, proporcionó los productos
deseados.
Tal como se muestra en la figura 6, Esquema 6,
se sintetizó el compuesto 21 con un rendimiento de 40% mediante
acoplamiento de metiléster de L-leucina con
N-Cbz-L-fenilalanina
utilizando EDCl, seguido de la reducción con
DIBAL-H en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC. La ciclización
de 21 en TFA al 70%/H_{2}O generó el compuesto 22 con un
rendimiento de 87%. La reacción del compuesto 22 con NaH y cloruro
de imidazol protegido con tritilo 9 proporcionó el compuesto 23 con
un rendimiento reducido (15%), presumiblemente debido al impedimento
estérico entre el grupo isobutilo en la posición 6 y la sustitución
tritilo voluminosa en el anillo imidazol. La hidrogenación del
compuesto 23 eliminó el grupo Cbz y saturó el doble enlace,
resultando en predominantemente un isómero con una d.e. de
80% según las señales del espectro de RMN. El estereocentro recién
generado se predijo que presentaba una configuración 6S, debido a
la aproximación del hidrógeno unido a catalizador desde la cara
superior para evitar el choque estérico con el grupo bencilo 3S. El
andamiaje desprotegido crudo se acopló a isocianato de metiléster
de L-leucina, proporcionando el compuesto 24, que
tras la purificación, desprotección del grupo tritilo y
saponificación, proporcionó metiléster 25 y ácido
GGTI-2435, respectivamente.
Se confirmó la estereoquímica 6S mediante
experimentos de RMN 2D, incluyendo ^{1}H-^{1}H
COSEY y NOSEY, del compuesto 25^{25}. En experimentos de RMN, se
observó un NOE entre el H-5 axial y uno de los
protones H-7, confirmando la orientación pseudoaxial
del grupo bencilo 3S (también observado en las estructuras
cristalinas de los compuestos 3 y 12a) y la orientación \beta
axial de H-6 (configuración 6S). Lo anterior es
consistente con estudios anteriores que han demostrado que la
acilación de un grupo amino induce una posición pseudoaxial forzada
por tensión alílica (1,3) del sustituyente cadena lateral
C_{\alpha}^{26}.
Los compuestos urea de aminoácido de la presente
invención se prepararon formando en primer lugar los isocianatos de
éster de aminoácido, seguido de la formación posterior de urea.
Estas síntesis se describen en forma de dibujos en la figura 7,
Esquema 7, y en la figura 8, Esquema 8. según dichas síntesis, en
primer lugar se sintetizó el andamiaje piperazinona y se introdujo
R^{3} como metilenimidazol metil-sustituido en la
amina alfa de la cetona tras la formación de la piperazinona. La
amina beta respecto a la cetona de la piperazinona seguidamente se
convirtió en un isocianato y después se hizo reaccionar con un
aminoácido para formar el compuesto urea de aminoácido. Se utilizó
el mismo procedimiento para unir diferentes metilésteres de
aminoácido a los andamiajes piperazinona mediante un enlace urea
con rendimientos de 85% a 88%.
Las etapas específicas de síntesis para
numerosos compuestos según la presente invención se detallan en la
sección de ejemplos de la memoria, posteriormente.
Las composiciones farmacéuticas basadas en
dichos nuevos compuestos químicos comprenden los compuestos
anteriormente indicados en una cantidad terapéuticamente eficaz
para el tratamiento de uno o más de entre un tumor y/o cáncer,
soriasis, artritis, ateroesclerosis, hiperplasia intimal y
enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo artritis reumatoide
y osteoartritis, entre otros, opcionalmente en combinación con un
aditivo, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. El
experto ordinario en la materia reconocerá que variará la cantidad
terapéuticamente eficaz con la infección o condición que debe
tratarse, su severidad, el régimen de tratamiento que debe
utilizarse, la farmacocinética del agente utilizado, así como el
paciente (animal o humano) tratado.
En el aspecto farmacéutico según la presente
invención, el compuesto según la presente invención se formula
preferentemente en una mezcla con un portador farmacéuticamente
aceptable. En general, resulta preferible administrar la
composición farmacéutica en una forma oralmente administrable,
aunque determinadas formulaciones pueden administrarse por vía
parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmica, bucal,
subcutánea, supositorio u otra vía. Las formulaciones intravenosas
e intramusculares preferentemente se administran en solución salina
estéril. Evidentemente un experto ordinario en la materia podrá
modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la memoria
para proporcionar numerosas formulaciones para una vía particular de
administración sin provocar que las composiciones de la presente
invención sean inestables o sin comprometer su actividad
terapéutica. En particular, la modificación de los presentes
compuestos para que sean más solubles en agua u otro vehículo, por
ejemplo, puede conseguirse fácilmente mediante modificaciones
menores (formulación salina, esterificación, etc.), que se
encuentran perfectamente comprendidas dentro de los conocimientos
del experto ordinario en la materia. También se encuentra
perfectamente comprendido dentro de los conocimientos del experto
ordinario en la materia modificar la vía de administración y el
régimen de dosificación de un compuesto particular con el fin de
controlar la farmacocinética de los presentes compuestos para el
máximo efecto beneficioso en los pacientes.
En determinadas formas de dosificación
farmacéutica, resulta preferente la forma profármaco de los
compuestos, incluyendo especialmente los derivados acilados
(acetilados o modificados de otro modo) y éter (alquilo y
relacionados), ésteres de fosfato y diversas formas salinas de los
presentes compuestos. El experto ordinario en la materia reconocerá
los modos para modificar fácilmente los presentes compuestos con el
fin de producir formas profármaco, que facilitan la administración
de compuestos activos en un sitio diana dentro del organismo
huésped o paciente. El experto ordinario también aprovechará los
parámetros farmacocinéticos favorables de las formas profármaco, en
el caso aplicable, durante la administración de los presentes
compuestos en un sitio diana dentro del organismo huésped o
paciente para maximizar el efecto pretendido del compuesto.
La cantidad de compuestos incluida dentro de las
formulaciones terapéuticamente activas según la presente invención
es una cantidad eficaz para el tratamiento de tumor y/o cáncer,
soriasis, artritis, ateroesclerosis, hiperplasia intimal y
enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo la artritis
reumatoide y la osteoartritis. En general, una cantidad
terapéuticamente eficaz del presente compuesto en una forma de
dosificación farmacéutica habitualmente se encuentra comprendida
entre aproximadamente 0,05 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg al día
o más, más preferentemente entre menos de aproximadamente 1 mg/kg y
aproximadamente 25 mg/kg al día del paciente o considerablemente
más, dependiendo del compuesto utilizado, la condición o infección
tratada y la vía de administración. En el caso de tumores y/o
cáncer, el compuesto activo preferentemente se administra en
cantidades comprendidas entre aproximadamente 0,5 mg/kg y
aproximadamente 25 mg/kg por día del paciente, dependiendo de la
farmacocinética del agente en el paciente. Este intervalo de dosis
generalmente produce concentraciones sanguíneas eficaces del
compuesto activo. Para los fines de la presente invención, en muchos
casos, una cantidad profiláctica o preventivamente eficaz de las
composiciones según la presente invención se encuentra comprendida
dentro del mismo intervalo de concentraciones que el indicado
anteriormente para la cantidad terapéuticamente eficaz y
habitualmente es igual a una cantidad terapéuticamente eficaz.
La administración del compuesto activo puede
variar entre continua (goteo intravenoso) y varias administraciones
orales al día (por ejemplo Q.I.D.) y puede incluir las vías de
administración oral, tópica, parenteral, intramuscular,
intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente
intensificador de la penetración), bucal y de supositorio, entre
otras vías de administración. También pueden utilizarse tabletas
orales recubiertas entéricas para incrementar la biodisponibilidad
de los compuestos mediante una vía oral de administración. La forma
de dosificación más eficaz dependerá de la farmacocinética del
agente particular seleccionado, así como de la severidad de la
enfermedad en el paciente. Las formas de dosificación oral resultan
particularmente preferentes, debido a la facilidad de
administración y cumplimiento prospectivamente favorable del
paciente.
Para preparar las composiciones farmacéuticas
según la presente invención, preferentemente se mezcla íntimamente
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos
según la presente invención con un portador farmacéuticamente
aceptable según las técnicas de formación de compuesto farmacéutico
convencionales para producir una dosis. Un portador puede adoptar
una amplia diversidad de formas, dependiendo de la forma de
preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o
parenteral. Durante la preparación de composiciones farmacéuticas
en forma de dosificación oral, puede utilizarse cualquiera de los
medios farmacéuticos habituales. De esta manera, para preparaciones
orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones,
pueden utilizarse portadores y aditivos adecuados, incluyendo agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes,
agentes colorantes y similares. Para las preparaciones orales
sólidas tales como polvos, tabletas, cápsulas y para preparaciones
sólidas tales como supositorios, pueden utilizarse portadores y
aditivos adecuados, incluyendo almidones, portadores sacáridos,
tales como dextrosa, manitol, lactosa y portadores relacionados,
diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes, agentes
desintegrantes y similares. Si se desea, las tabletas o cápsulas
pueden recubrirse entéricamente o para la liberación sostenida
mediante técnicas estándares. La utilización de dichas formas de
dosificación puede incrementar significativamente la
biodisponibilidad de los compuestos en el paciente.
Para las formulaciones parenterales, el portador
habitualmente comprenderá agua estéril o solución acuosa de cloruro
sódico, aunque también pueden incluirse otros ingredientes,
incluyendo aquellos adyuvantes de la dispersión. Evidentemente, en
el caso de que deba utilizarse agua estéril y mantenerse en estado
estéril, las composiciones y portadores también deben
esterilizarse. También pueden prepararse suspensiones inyectables,
en cuyo caso pueden utilizarse portadores líquidos apropiados,
agentes de suspensión y similares.
También pueden prepararse suspensiones
liposómicas (incluyendo liposomas dirigidos a antígenos víricos)
mediante métodos convencionales para producir portadores
farmacéuticamente aceptables. Esto puede resultar apropiado para la
administración de nucleósidos libres,
acil/alquil-nucleósidos o formas profármaco fosfato
de éster de los compuestos nucleósidos según la presente
invención.
En realizaciones particularmente preferentes
según la presente invención, los compuestos y composiciones están
destinados a la utilización en el tratamiento, prevención o retraso
de la aparición de uno o más cualesquiera de entre tumores y/o
cáncer, soriasis, artritis, ateroesclerosis, hiperplasia intimal y
enfermedades inflamatorias crónicas, los compuestos están
destinados a la utilización en el tratamiento de tumores y/o
cánceres en seres humanos. Preferentemente, para el tratamiento,
prevención o retraso de la aparición de una o más de dichas
infecciones, las composiciones se administran en forma de
dosificación oral en cantidades comprendidas entre aproximadamente
250 microgramos y hasta aproximadamente 500 mg o más por lo menos
una vez al día, preferentemente hasta cuatro veces al día. Los
presentes compuestos preferentemente se administran oralmente,
aunque pueden administrarse parenteralmente, tópicamente o en forma
de supositorio.
Los compuestos según la presente invención,
debido a su toxicidad reducida para las células huésped, pueden
utilizarse ventajosamente de manera profiláctica para prevenir tumor
y/o cáncer, soriasis, artritis, ateroesclerosis y enfermedades
inflamatorias crónicas, incluyendo la artritis reumatoide y la
osteoartritis, o para prevenir la aparición de síntomas clínicos
asociados a la infección vírica. De esta manera, la presente
invención también comprende compuestos para la utilización en el
tratamiento profiláctico de tumores y/o cáncer, y en particular de
neoplasia benigna y maligna, incluyendo diversos cánceres, tales
como de estómago, colon, recto, hígado, páncreas, pulmón, mama,
cérvix uterino, cuerpo uterino, ovario, próstata, testículo, vejiga,
riñón, cerebro/snc, cabeza y cuello, garganta, enfermedad de
Hodgkin, leucemia no de Hodgkin, leucemias mielomas múltiples,
melanoma de la piel, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena
aguda, sarcoma de Ewings, cáncer pulmonar de células pequeñas,
coriocarcinoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, neuroblastoma,
leucemia de células pilosas, boca/faringe, esófago, laringe,
melanoma, riñón, linfoma, entre otros. En este aspecto según la
presente invención, se utilizan las presentes composiciones para
evitar la reducción de la probabilidad de que aparezcan tumores y/o
cáncer o para retrasar la aparición de los mismos. Lo anterior
comprende administrar en un paciente que necesita dicho tratamiento
o que se encuentra en riesgo de desarrollar uno o más de entre
tumores y/o cáncer, soriasis, artritis, ateroesclerosis,
hiperplasia intimal y enfermedades inflamatorias crónicas,
incluyendo artritis reumatoide y osteoartritis, entre otros, una
cantidad de un compuesto según la presente invención eficaz para
aliviar, prevenir o retrasar la aparición de la infección. En el
compuesto para la utilización en el tratamiento profiláctico según
la presente invención resulta preferente que el compuesto utilizado
presente la toxicidad mínima posible y preferentemente que sea no
tóxico para el paciente. Resulta particularmente preferente en el
presente aspecto de la presente invención que el compuesto que se
utilice presente la máxima eficacia contra los tumores y/o cáncer y
muestre una toxicidad mínima para el paciente. En el caso de
compuestos de la presente invención para el tratamiento
profiláctico de uno o más cualesquiera de entre las condiciones o
estados de enfermedad tratados, los presentes compuestos pueden
administrarse dentro del mismo intervalo de dosis para el
tratamiento terapéutico (es decir, entre aproximadamente 250
microgramos hasta aproximadamente 500 mg o más entre una y cuatro
veces al día para una forma de dosificación oral) como agente
profiláctico para prevenir la proliferación del estado de
enfermedad, o alternativamente, para retrasar la aparición o reducir
la probabilidad de que un paciente contraiga una condición o estado
de enfermedad que se manifieste en forma de síntomas
clínicos.
clínicos.
Además, los compuestos según la presente
invención pueden administrarse solos o en combinación con otros
agentes, incluyendo otros compuestos de la presente invención.
Determinados compuestos según la presente invención pueden resultar
eficaces para incrementar la actividad biológica de determinados
agentes según la presente invención mediante la reducción del
metabolismo, del catabolismo o la inactivación de otros compuestos
y, como tales, se coadministran para este efecto deseado.
Tal como se ha indicado, los compuestos según la
presente invención pueden administrarse solos o en combinación con
otros agentes, especialmente incluyendo otros compuestos de la
presente invención o compuestos que de otra manera se da a conocer
como útiles para el tratamiento de tumor y/o cáncer, soriasis,
artritis, ateroesclerosis, hiperplasia intimal y enfermedades
inflamatorias crónicas, incluyendo artritis reumatoide y
osteoartritis, entre otros, incluyendo aquellos utilizados
actualmente para tratar uno o más de dichos estados de
enfermedad.
Los compuestos utilizados en la técnica pueden
utilizarse en combinación con los presentes compuestos para su
actividad aditiva o perfil de tratamiento contra tumor y/o cáncer,
soriaris, artritis, ateroesclerosis, hiperplasia intimal y
enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo artritis reumatoide
y osteoartritis, entre otros, y en determinados casos, por sus
efectos sinérgicos en combinación con compuestos de la presente
invención. Son compuestos secundarios preferentes o adicionales para
la utilización con los presentes compuestos aquellos que no inhiben
tumor y/o cáncer, soriasis, artritis, ateroesclerosis y enfermedades
inflamatorias crónicas, incluyendo artritis reumatoide y
osteoartritis, entre otros mediante los mismos mecanismos que
aquellos de la presente invención. Determinados compuestos según la
presente invención pueden resultar eficaces para incrementar la
actividad biológica de determinados agentes según la presente
invención mediante la reducción del metabolismo o la inactivación
de otros compuestos, y como tales, se coadministran para su efecto
deseado.
En un aspecto de composición farmacéutica
particularmente preferente de la presente invención para el
tratamiento de tumores, especialmente incluyendo el cáncer maligno,
se administra una cantidad inhibidora eficaz del presente compuesto
en un paciente que sufre dicha condición, para tratar la condición y
aliviar los síntomas de dicho estado de enfermedad.
Se obtuvieron los espectros de resonancia
magnética nuclear (^{1}H, 400 ó 500 MHz) (^{13}C, 100 ó 125
MHz) utilizando espectrómetros Bruker-500 o
Bruker-400, y se informaron en \delta (ppm) con
TMS como referencia interna. Se comprobó rutinariamente la
homogeneidad de todos los compuestos mediante TLC en placas de gel
de sílice, y se comprobó la pureza de todos los productos finales
sintetizados mediante HPLC utilizando una columna C18 Microsorb de
5 \mum Rainin de 250x4,6 mm. Se registraron los espectros de masa
de alta resolución (EI o FAB) en espectrómetros de masas
Micro-mass VSE y Micro-mass
70-4F, respectivamente. Se obtuvieron los puntos de
fusión en un aparato de punto de fusión Electrochem y no se han
corregido.
Se suspendió hidrocloruro de metiléster de
aminoácido (0,6 mmoles) en 2,0 ml de CH_{2}Cl_{2} y a la
solución se añadieron 0,2 ml de piridina (2,4 mmoles). La
suspensión resultante se enfrió a 0ºC durante 15 minutos. A
continuación, se añadió mediante una jeringa una solución de fosgeno
(al 20% en tolueno, 0,4 ml, 0,72 mmoles) (PRECAUCIÓN: UTILIZAR
CAMPANA). La mezcla resultante se agitó a 0ºC bajo N_{2} durante 2
horas. A continuación, la solución se diluyó hasta un volumen de 8
ml con CH_{2}Cl_{2}, se extrajo con 10 ml de HCl 0,1 N frío y
aproximadamente 7 ml de hielo molido. Cada fase acuosa se extrajo
nuevamente con 4 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas
agrupadas se extrajeron con solución hipersalina fría y se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}. La solución en isocianato resultante se
utilizó para la posterior reacción de formación de urea sin
purificación adicional.
Se añadió una fracción de la solución
anteriormente indicada (aproximadamente 0,30 mmoles, suponiendo un
rendimiento de 90% según la literatura^{29}) a un matraz redondo
de 25 ml cargado con andamiaje piperazinona (0,25 mmoles). La
mezcla se agitó bajo N_{2} a 0ºC durante 1 hora y a temperatura
ambiente durante 4 horas. A continuación, se separó el solvente
bajo presión reducida y el residuo resultante se sometió a
cromatografía de columna de gel de sílice utilizando MeOH al
1-5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, proporcionando
la urea. Se utilizó el mismo procedimiento para unir diferentes
metilésteres de aminoácido a los andamiajes de piperazinona mediante
un enlace urea, con rendimientos de 85% a 88%.
A una solución de dimetilacetal de
aminoacetaldehído (1,1 ml, 10 mmoles) en dicloroetano se añadió
4-fluorobenzaldehído (1,07 ml, 10 mmoles) y 0,5 ml
de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se agitó bajo
N_{2} durante 3 horas, después se añadieron 400 mg adicionales de
triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 5 a 7 horas adicionales. La reacción se detuvo
mediante refrescamiento con NaOH 1 N en un baño de hielo. La mezcla
se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas agrupadas
se secaron sobre carbonato sódico, se filtraron y el solvente se
eliminó in vacuo, proporcionando el compuesto 1 en forma de aceite
incoloro (2,1 g, 92%), que se utilizó sin purificación
adicional.
Se agitó una mezcla de crudo 1 (1,2 g, 5,6
mmoles), Cbz-L-leucina (1,2 g, 0,55
mmoles), EDCl (1,07 g, 5,6 mmoles), DIEA (0,9 ml, 5,6 mmoles) en 20
ml de cloruro de metileno anhidro, a temperatura ambiente durante 5
horas. La mezcla de reacción se diluyó con 80 ml de cloruro de
metileno, y la solución se lavó con HCl 1 N (20 ml), solución
saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y solución hipersalina (20
ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el solvente se
eliminó bajo presión reducida, proporcionando un aceite crudo, que
se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con
hexanos/EtOAc (5:1) como eluyente, proporcionando el compuesto 2 en
forma de aceite incoloro (2,2 g, 95%): RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 0,73 (d, J=6,5 Hz, 1,27H), 0,84 (d, J=7,0 Hz, 1,45H), 0,95
(d, J=7,0 Hz, 3,3H), 1,17-1,77 (m, 3H),
3,07-3,27 (m, 1H), 3,48 (dd, J=1,40, 5,5 Hz, 0,5 H),
3,73 (dd, J=15,5, 6,5 Hz, 0,5 H), 4,52 (dd, J=11,0, 5,5 Hz, 1H),
4,57-4,82 (m, 31-1), 5,06 (d, J=12,
5 Hz, 1H), 5,11 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,7 (t,
J=9,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=8,5, 5,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,5, 5,5
Hz, 1H), 7,32 (m, 5H).
Se disolvió el compuesto 2 (2,0 g, 4,33 mmoles)
en 20 ml de TFA al 70%/H_{2}O y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente en un evaporador
rotativo, proporcionando un aceite amarillo, que se disolvió en 100
ml de acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y solución hipersalina. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, y el solvente se eliminó, proporcionando
el compuesto 3 en forma de un sólido blanco (1,55 g, 91%). Se
obtuvo un único cristal mediante evaporación lenta de una solución
en cloroformo de compuesto 3: p.f.: 91ºC a 92ºC; RMN ^{1}H (MeOH,
500 MHz) \delta 0,78 (d, J=6,0 Hz, 1H), 0,83 (d, J=6,0 Hz, 1H),
0,91 (d, J=6,0 Hz, 2H), 0,94 (d, J=6,0 Hz, 2H),
1,40-1,53 (m, 3H), 4,65 (d, J=7,0 Hz, 2H), 4,72 (m,
0,5 H), 4,83 (m, 0,5H), 5,09-5,26 (m, 2H), 5,80 (d,
J=6,0 Hz, 0,5H), 5,90 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 6,32 (d, J=5,5 Hz,
0,5H), 6,29 (d, J=5,5 Hz, 0,5H), 7,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,04 (d,
J=8,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J=8,5, 6,0 Hz, 2H), 7,32 (m, 5H); HRMS
(FAB, m/z) calculado para C_{23}H_{26}FN_{2}O_{3}
(M^{+}+1): 397,1927, observado: 397,1926.
Se disolvió el compuesto 3 (1,5 g, 3,78 mmoles)
en 40 ml de MeOH/EtOAc (1:1) y a la solución se añadió Pd al 10%/C.
La solución se hidrogenó a presión atmosférica durante 4 horas. La
solución se filtró y el solvente se eliminó, proporcionando el
compuesto 4 en forma de un aceite incoloro (0,98 g, 99%). RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,88 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,91
(d, J=6,5 Hz, 3H), 1,51 (ddd, J=14,0, 10,5, 4,5 Hz, 1H), 1,72 (m,
1H), 1,86 (ddd, J=14,0, 10,5, 4,0 Hz, 1H), 2,89 (ddd, J=13,5, 10,5,
4,5 Hz, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,42 (dd, J=10,0, 3,5 Hz,
1H), 4,40 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J=15,0 Hz, 1H), 6,93 (d,
J=8,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,5, 5,5 Hz,
2H); HRMS (FAB, m/z) calculado para C_{15}H_{22}FN_{2}O
(M^{+}+1): 265,1716, observado: 265,1716.
La reacción del compuesto 4 con el isocianato
generado a partir del metiléster de L-leucina
(procedimiento general) proporcionó GGTI-2364 en
forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H
(MeOH, 500 MHz) \delta 0,87 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J=6,5 Hz,
3H), 0,95 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H),
1,53-1,80 (m, 6H), 3,18 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,67
(s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,27 (dd, J=10,0, 4,5 Hz, 1H), 4,57 (d,
J=4,5 Hz, 2H), 4,83 (m, 1H), 7,04 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J=9,0
Hz, 1H), 7,27 (dd, J=9,0, 5,5 Hz, 2H); HRMS (FAB, m/z)
calculado para C_{23}H_{35}N_{3}O_{4}F (M^{+}+1):
436,2612, observado: 436,2612.
A una solución de GGTI-2364 (100
mg, mmoles) en 0,5 ml de metanol se añadió 1 ml de solución 1 N de
NaOH. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora, después se eliminó el solvente bajo presión reducida. El
residuo se suspendió en 2 ml de MeOH al 30%/CH_{2}Cl_{2} y la
solución se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (500
mg). La fase sólida se eluyó adicionalmente con solución de 30%-50%
de MeOH/CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones que contenían el producto
puro se agruparon y el solvente se eliminó, proporcionando
GGTI-2365 en forma de aceite incoloro con un
rendimiento de 80%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz) \delta 0,78 (d,
J=6,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,85 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,88
(d, J=6,0 Hz, 3H), 1, 50-1, 60 (m, 6H), 3,08 (m,
1H), 3,33 (m, 2H), 3,90 (brd, J=4,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J=10,5, 5,0
Hz, 1H), 4,47 (brs, 2H), 4,75 (dd, J=9,5, 2,5 Hz, 1H), 6,94 (d,
J=8,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,5, 5,0 Hz,
2H); HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{22}H_{33}N_{3}O_{4}F (M^{+}+1): 422,2455, observado:
422,2455.
Se disolvió hidrocloruro de metiléster de
L-leucina (110 mg, 0,6 mmoles) en 0,3 ml de agua y
se agitó con 1 ml de cloroformo a 0ºC. El pH se ajustó a 9,0 con
solución acuosa de carbonato sódico. A continuación, se añadió gota
agota una solución de 70 \mul de tiofosgeno (1,0 mmol) en 150
\mul de CHCl_{3} bajo agitación, manteniendo el pH a 9,0 con
solución de carbonato sódico. Tras 30 minutos de agitación a 0ºC, se
separó la fase orgánica y se diluyó hasta un volumen de 8 ml con
CHCl_{3}. La solución se extrajo con 10 ml de HCl 0,1 N frío y
aproximadamente 7 ml de hielo molido. Se extrajo nuevamente cada
fase acuosa con 4 ml de CHCl_{3}. Las fases orgánicas agrupadas
se extrajeron con solución hipersalina fría y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. La solución de isotiocianato resultante se
utilizó para la formación posterior de urea sin purificación
adicional.
A un matraz redondo de 25 ml con andamiaje
piperazinona 4 (100 mg, 0,38 mmoles) se añadió una fracción (1,2
equivalentes) de la solución anteriormente indicada. La mezcla se
agitó bajo N_{2} a 0ºC durante 1 hora, y a temperatura ambiente
durante 4 horas. A continuación, se eliminó el solvente bajo presión
reducida y el residuo resultante se sometió a cromatografía de
columna de gel de sílice utilizando 0,5%-2,5% de
MeOH/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, proporcionando la tiourea
GGTI-2411 (140 mg, rendimiento de 83%) en
forma de aceite incoloro; RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta 0,94 (d, J=6,2 Hz, 6H), 1,01 (d, J=6,7 Hz, 6H), 1,65 (m,
2H), 1,72 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,45
(m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,30 (d, J=14,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J=14, 5
Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,18 (dd, J=13,2, 7,0 Hz, 1H),
5,91 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=8,5,
5,5 Hz, 2H); MS (FAB, m/z) 452,
M^{+}+1-SH_{2}.
La saponificación de GGTI-2411
de manera similar a la indicada para la síntesis de
GGTI-2365 proporcionó
GGTI-2412 en forma de aceite incoloro con un
rendimiento de 80%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 093
(d, J=6,5 Hz, 3H), 0,98 (m, 12H), 1,61-1,83 (m, 6H),
3,12 (brd, J=12,5 Hz, 1H), 3,40 (m, 2H), 4,16 (d, J=14,5 Hz, 1H),
4,83 (d, J=14,5 Hz, 1H), 5,37 (m, 2H), 5,47 (brd, J=14,0 Hz, 1H),
6,63 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,01 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=8,5,
5,5 Hz, 2H); MS (FAB, m/z) 438,
M^{+}+1-SH_{2}.
Se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas
una mezcla de dimetilacetal de aminoacetaldehído (1,1 ml, 10
mmoles), Cbz-L-leucina (2,99 g, 10
mmoles), EDCl (1,92 g, 10 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno
anhidro. La mezcla de reacción se diluyó con 80 ml de cloruro de
metileno y la solución se lavó con HCl 1 N (20 ml), solución
saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y solución hipersalina (20
ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se pasó a
través de una almohadilla de gel de sílice y la fase sólida se lavó
con 1%-2,5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones se agruparon y
el solvente se eliminó, proporcionando el compuesto 11a en forma de
sólido blanco (3,3 g, 86%): p.f.: 12 3ºC a 124ºC; RMN ^{1}H (MeOH,
500 MHz) \delta 2,72 (dd, J=14,0, 9,0 Hz, 1H), 2,95 (dd, J=14,0,
6,0 Hz, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,18 (s, 6H), 4,17 (t, J=6,0 Hz, 1H),
4,23 (dd, J=9,0, 6,0 Hz, 1H), 4,87 (d, J=13,0 Hz, 1H), 4,91 (d,
J=13,0 Hz, 1H), 7,06-7,20 (m, 10H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{21}H_{27}N_{2}O_{5}
(M^{+}+1): 387,1920, observado: 387,1917.
Se disolvió el compuesto 11a (3,0 g, 7,8 mmoles)
en 30 ml de TFA al 70%/H_{2}O y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente en un
evaporador rotatorio, proporcionando un aceite amarillo, que se
disolvió en 150 ml de acetato de etilo y se lavó con solución
saturada de NaHCO_{3} y solución hipersalina. Se secó la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se eliminó el solvente,
proporcionando el compuesto 12a en forma de un sólido blanco (2,1
g, 84%). Se obtuvo un único cristal mediante evaporación lenta de
una solución de hexanos/EtOAc de 12a: p.f.: 141ºC a 142ºC; RMN
^{1}H (MeOH, 500 MHz) \delta 2,77-2,85 (m, 2H),
4,41 (d, J=12,5 Hz, 0,5H), 4,66 (ddd, J=9,0, 5,0, 1,5 Hz, 0,5H),
4,77 (m, 0,5H), 4,80 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,88 (d, J=12,5 Hz,
0,5H), 4,99 (d, J=12,5 Hz, 0,5H), 5,44 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 5,67 (d,
J=6,0 Hz, 0,5H), 6,08 (dd, J=6, 0, 1,5 Hz, 0,5H), 6,19 (dd, J=6,0,
1,5 Hz, 0,5H), 6,95-7,24 (m, 10H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{19}H_{19}N_{2}O_{3}
(M^{+}+1): 323,1396, observado: 323,1396.
A una solución agitada de compuesto 12a (966 mg,
3,0 mmoles) en 12 ml de THF anhidro se añadió NaH al 60% (120 mg,
3,0 mmoles) a 0ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 0,5 horas. A continuación, se añadió
4-clorometil-1-Boc-imidazol
(7,700 mg, 3,2 mmoles) y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 horas. Seguidamente la mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó en un
evaporador rotatorio. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, se
lavó con solución acuosa de NH_{4}Cl y solución hipersalina. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró,
proporcionando un aceite amarillo, que se sometió a cromatografía de
columna de gel de sílice utilizando hexanos/EtOAc
(3:1-1:1), proporcionando
GGTI-2421 (13a1) en forma de un aceite
incoloro (150 mg, 10%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
1,53 (s, 9H), 2,86 (m, 2H), 4,35-4,60 (m, 2,5 H),
4,84-5,04 (m, 2,5H), 5,58 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 5,79
(d, J=6,0 Hz, 0,5H), 6,10 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 6,31 (d, J=6,0 Hz,
0,5H), 6,96-7,30 (m, 11H), 7,95 (s, 1H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{28}H_{31}N_{4}O_{5}
(M^{+}+1): 503,2294, observado: 503,2294.
Se trató GGTI-2421 (100 mg, 0,2
mmoles) con 2 ml de TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2} a temperatura
ambiente durante 1 hora. Tras la eliminación del solvente, se
obtuvo GGTI-2422 en forma de un aceite
incoloro (78 mg, 97%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta
2,82 (m, 2H), 4,48 (m, 1,5H), 4,73 (m, 1H),
4,83-5,05 (m, 2,5H), 5,49 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 5,70
(d, J=6,0 Hz, 0,5H), 6,19 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 6,34 (d, J=6,0 Hz,
0,5H), 6,88-7,28 (m, 11H), 8,38 (s, 1H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{23}H_{23}N_{4}O_{3}
(M^{+}+1): 403,1770, observado: 403,1770.
A una solución agitada de compuesto 12a (1 g,
3,1 mmoles) en 14 ml de THF anhidro se añadió NaH al 60% (124 mg,
3,1 mmoles) a 0ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 0,5 horas. A continuación, se añadió
4-clorometil-1-tritilimidazol
21 (8, 8,50 mg, 3,1 mmoles) y la solución se agitó a 60ºC durante 2
horas. Seguidamente, la mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente y el solvente se eliminó en un evaporador
rotatorio. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de
columna de gel de sílice utilizando hexanos/EtOAc
(3:1-1:1), proporcionando el compuesto 13a2 en
forma de un aceite incoloro (1,2 g, 60%): RMN ^{1}H (MeOH, 500
MHz) \delta 2,71 (m, 2H), 4,43 (m, 1,5H), 4,54 (d, J=15,0 Hz,
0,5H), 4,57 (d, J=15,0 Hz, 0,5H), 4,70 (m, 0,5H), 4,75 (m, 0,5H),
4,80 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,87 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,96 (d,
J=12,5 Hz, 0,5H), 5,55 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 5,76 (d, J=6,0 Hz,
0,5H), 6,10 (dd, J=6,0, 1,5 Hz, 0,5H), 6,22 (dd, J=6,0, 1,5 Hz,
0,5H), 6,76 (s, 1H), 6,85-7,28 (m, 20H), 7,30 (s,
1H); HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{42}H_{37}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 645,2866, observado:
645,2865.
Se disolvió el compuesto 13a2 (1,2 g, 1,86
mmoles) en 30 ml de MeOH/EtOAc (2:1) y a la solución se añadió Pd
al 10%/C. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante la
noche. A continuación, la solución se filtró y el solvente se
eliminó, proporcionando el compuesto 14a2 en forma de un aceite
incoloro (0,92 g, 97%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta
2,50 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,22 (t, J=5,0 Hz, 1H), 2,26 (dd,
J=6,0,5,0 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=11,5, 5,0 Hz, 1H),
4,39-4,57 (m, 3H), 6,90 (s, 1H),
7,07-7,39 (m, 20H), 7,42 (s, 1H); HRMS (FAB,
m/z) calculado C_{34}H_{33}N_{4}O (M^{+}+1):
513,2654, observado: 513,2653.
La reacción con el andamiaje 14a2 con isocianato
de metiléster de L-metionina siguiendo los
procedimientos generales anteriormente descritos siguientes
proporcionó GGTI-2413
tritilo-protegido en forma de un aceite incoloro
(160 mg, 81%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,52 (m,
1H), 1,79 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,87 (ddd, J=14,2,
11,0, 3,5 Hz, 1H), 3,01 (dd, J=14,0, 9,0 Hz, 1H), 3,14 (brd, J=12,0
Hz, 1H), 3,32 (dd, J=13,5, 3,5 Hz, 1H), 3,40 (ddd, J=12,0, 4,0 Hz,
1H), 3,67 (s, 3H), 4,03 (brd, J=13,0 Hz, 1H),
4,28-4,40 (m, 2H), 4,33 (d, J=14,5 Hz, 1H), 4,43
(dd, J=8,5, 3,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J=14,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H),
7,06-7,12 (m, 6H), 7,16-7,25 (m,
5H), 7,28-7,34 (m, 9H), 7,38 (s, 1H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{41}H_{44}N_{5}O_{4}S
(M^{+}+1): 702,3114, observado: 702,3116.
Se disolvió compuesto 15
tritilo-protegido (0,2 mmoles) en 2 ml de TFA al
40%/CH_{2}Cl_{2}. Se añadió gota a gota trietilsilano hasta la
desaparición del color amarillo profundo. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el solvente y el
residuo resultante se secó bajo presión reducida, proporcionando un
sólido amarillo. Tras lavar con hexanos, el residuo se sometió a
cromatografía de columna de gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}, seguido de MeOH al 5%-10%/CH_{2}Cl_{2} como
eluyente. Las fracciones se agruparon y se concentraron,
proporcionando un aceite incoloro. El producto desprotegido (0,2
mmoles) seguidamente se disolvió en 0,5 ml de MeOH, y después 1 ml
de NaOH 1 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo
resultante se suspendió en 2 ml de MeOH al 30%/CH_{2}Cl_{2}, y
la suspensión se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice.
La fase sólida se eluyó adicionalmente con solución MeOH al
30%-50%/CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones que contenían el producto
se agruparon y el solvente se eliminó, proporcionando las moléculas
diana con rendimientos de 80% a 85%.
La desprotección de GGTI-2413
tritilo-protegido siguiendo el procedimiento general
descrito anteriormente proporcionó GGTI-2413
en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 85%: RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,56 (m, 1H), 1,79 (m, 1H),
1,96 (m, 3H), 2,18 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,02 (m, 2H),
3,20 (brd, J=12,0 Hz, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,02 (brd,
J=13,0 Hz, 1H), 4,25 (dd, J=12,5, 7,0 Hz, 1H), 4,42 (d, J=15,4 Hz,
1H), 4,63 (m, 2H), 5,02 (brs, 1H), 7,06-7,30 (m,
6H), 8,58 (s, 1H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125 MHz) \delta
15,68, 30,42, 31,80, 37,88, 37,48, 41,52, 47,09, 52,73, 53,34,
60,28, 118,54, 126,66, 127,74, 129,26, 129,27, 129,82, 129,95,
134,55, 137,47, 156,64, 168,80, 173,60; HRMS (FAB, m/z)
calculado para C_{22}H_{30}N_{5}O_{4}S (M^{+}+1):
460,2019, observado: 460,2018.
La saponificación de GGTI-2413
siguiendo el procedimiento general proporcionó
GGTI-2414 en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento de 88%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta
1,66 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,92 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,75 (ddd,
J=14,0, 10,5, 3,5, 1H), 2,86 (brd, J=12,3 Hz, 1H),
3,10-3,15 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,75 (brd, J=13,0
Hz, 1H), 4,04 (dd, J=8,0, 4,5 Hz, 1H), 4,35 (d, J=14,8 Hz, 1H),
4,48 (d, J=14,8 Hz, 1H), 4,65 (t, J=5,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H),
7,04-7,14 (m, 5H), 7,58 (s, 1H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 125 MHz) \delta 15,71, 31,84, 34,15, 38,79, 39,58,
44,50, 47,19, 56,77, 60,46, 119,20, 128,44, 130,02, 130,02, 131,34,
131,35, 134,96, 137,13, 139,14, 158,62, 170,08, 179,07; HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{21}H_{28}N_{5}O_{4}S
(M^{+}+1): 446,1862, observado: 446,1862.
La reacción del andamiaje 14a2 con isocianato de
metiléster de L-leucina siguiendo los procedimientos
generales anteriormente descritos proporcionó
GGT-2415 tritilo-protegido en forma
de un aceite incoloro con un rendimiento de 80%: RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,81 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,82 (d,
J=6,5 Hz, 3H), 1,02 (m, 1H), 1,26 (m, 2H), 2,83 (ddd, J=14,0, 11,0,
4,0 Hz, 1H), 3,01 (dd, J=13,5, 9,0 Hz, 1H), 3,12 (dt, J=12,2, 3,0
Hz, 1H), 3,31 (dd, J=13,5, 3,8 Hz, 1H), 3,40 (ddd, J=11,7, 11,7, 4,0
Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,21 (dt, J=8,3, 5,2 Hz, 1H),
4,31 (d, J=14, 5 Hz, 1H), 4,41 (brs, 1H), 4,65 (d, J=14,5 Hz, 1H),
6,78 (s, 1H), 7,05-7,34 (m, 20H), 7,36 (s, 1H); HRMS
(FAB, m/z) calculado para C_{43}H_{46}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 684,3550, observado: 684,3552.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente
proporcionó GGTI-2415 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 88%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500
MHz) \delta 0,83 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,84 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,20
(m, 1H), 1,36 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (dt,
J=13,5, 3,5 Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 4,10 (brd, J=12,0
Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,46 (d, J=15,5 Hz, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,90
(brs, 1H), 7,10-7,34 (m, 6H), 8,67 (s, 1H); RMN
^{13}C (CDCl_{3}, 125 MHz) \delta 22,13, 23,04, 24,94, 37,72,
37,88, 41,48, 41,56, 47,09, 52,49, 52,60, 60,20, 118,52, 127,62,
129,20, 129,21, 129,26, 129,94, 129,95, 134,61, 137,49, 156,76,
168,83, 174,86; HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{23}H_{32}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 442,2454, observado:
442,2455.
La saponificación de GGTI-241
siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente
proporcionó GGTI-2416 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 0,68 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,69 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,23 (m,
1H), 1,31 (m, 2H), 2,61 (ddd, J=14,0, 10,5, 10,5, 3,8 Hz, 1H), 2,76
(dt, J=12,3, 3,2 Hz, 1H), 3,03-3,13 (m, 3H), 3,66
(brd, J=13,5 Hz, 1H), 3,96 (dd, J=9, 8, 4,4 Hz, 1H), 4,25 (d,
J=15,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,61 (t, J=5,5 Hz, 1H),
6,84 (s, 1H), 6,95- 7,03 (m, 5H), 7,51 (s, 1H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 125 MHz) \delta 22,57, 24,12, 26,39, 38,80, 39,68,
43,30, 44,51, 47,16, 55,87, 60,34, 119,12, 128,36, 129,98, 129,99,
131,36, 131,36, 135,00, 137,15, 139,14, 158,87, 170,14, 180,67;
HRMS (FAB, m/z) calculado para C_{22}H_{30}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 428,2298, observado: 428,2297.
A una solución agitada de compuesto 12a (450 mg,
1,4 mmoles) en 5 ml de THF anhidro se añadió NaH al 60% (56 mg, 1,4
mmoles) a 0ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente durante
0,5 horas. A continuación, se añadió
4-cloroalil-1-tritilimidazol
22 (10, 540 mg, 1,4 mmoles, preparado tal como se ha descrito en el
Esquema 2, figura 2), y la solución se agitó a 60ºC durante 2 horas.
A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo
obtenido se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice
utilizando hexanos/EtOAc (3:1-1:1), proporcionando
el compuesto 13a3 en forma de un aceite incoloro (200 mg, 21%): RMN
^{1}H (MeOH, 500 MHz) \delta 2,80 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,48
(d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,78 (m, 0,5H), 4,84 (m, 0,5H), 4,85 (d,
J=12,0 Hz, 0,5H), 4,93 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 5,04 (d, J=12,0 Hz,
0,5H), 5,49 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 5,73 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 6,05 (m,
1H), 6,16 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 6,27 (m, 1,5H), 6,86 (s, 0,5H), 6,87
(s, 0,5H), 6,90-7,32 (m, 25H), 7,41 (s, 1H); HRMS
(FAB, m/z) calculado para C_{44}H_{39}N_{4}O_{3}
(M^{+}+1): 671,3022, observado: 670,3024.
El compuesto 13a3 (200 mg, 0,3 mmoles) se
disolvió en 10 ml de MeOH/EtOAc (2:1) y a la solución se añadió Pd
al 10%/C. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante la
noche. A continuación, la solución se filtró y el solvente se
eliminó, proporcionando el compuesto 14a3 en forma de un aceite
incoloro (160 mg, 99%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta
1,81 (m, 2H), 2,47 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,98 (dt, J=12,
3, 3,5 Hz, 1H), 3,06 (dt, J=11,6, 3,5 Hz, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,35
(m, 1H), 3,51 (dd, J=10,0, 3,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H),
7,00-7,28 (m, 20H), 7,29 (s, 1H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{36}H_{37}N_{4}O (M^{+}+1):
541,2967, observado: 541,2966.
El andamiaje 14a3 se acopló al isocianato de
metiléster de L-leucina siguiendo los procedimientos
generales anteriormente descritos, proporcionando
GGTI-2395 tritilo-protegido
en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 85%: RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,76 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,77
(d, J= 6,0 Hz, 3H), 1,00 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,46
(t, J=7,5 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,01 (dd, J=13,5, 8,5 Hz, 1H),
3,16 (ddd, J= 13,5, 8,8, 6,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,45 (m, 1H),
3,59 (s, 3H), 4,02 (brd, J= 13,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J=8,0 Hz, 1H),
4,18 (m, 1H), 4,36 (brs, 1H), 6,48 (s, 1H),
7,03-7,28 (m, 20H), 7,29 (s, 1H); HARMS (FAB,
m/z) calculado para C_{44}H_{50}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 712,3863, observado: 712,3861.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente
proporcionó GGTI-2395 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 90%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500
MHz) \delta 0,77 (d, J=5,0 Hz, 3H), 0,78 (d, J= 5,0 Hz, 3H), 1,12
(m, 1H), 1,29 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,89 (m, 2H),
3,03 (dd, J=13, 5, 8,0 Hz, 1H), 3,26 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,59 (s,
3H), 4,04 (brd, J= 13,5 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,66
(d, J=7,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,10-7,23 (m, 5H),
8,46 (s, 1H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125 MHz) \delta 21,95,
22,14, 23,04, 24,94, 26,02, 37,82, 37,97, 41,60, 46,54, 46,62,
52,50, 52,55, 60,31, 116,06, 127,58, 129,23, 129,24, 130,03, 130,04,
133,46, 133,51, 137,74, 156,75, 168,53, 174,92; HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{25}H_{36}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 470,2767, observado: 470,2766.
La saponificación de GGTI-2395
siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente
proporcionó GGTI-2396 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 0.76 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,77 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,27 (m,
1H), 1,38 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,49 (t, J=7, 5 Hz, 2H), 2,70
(ddd, J=14,0, 11,0, 4,0 Hz, 1H), 2,80 (dt, J=12,5, 3,2 Hz, 50 1H),
3,10 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,78 (brd,
J=13,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=10,0, 4,5 Hz, 1H), 4,60 (t, J=5,5 Hz,
1H), 6,80 (s, 1H), 7,04-7,16 (m, 5H), 7,70 (s, 1H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125 MHz) \delta 22,56, 24,17, 24,89,
26,41, 27,76, 38,76, 39,52, 43,56, 47,61, 48,38, 56,17, 60,44,
117,89, 128,42, 130,03, 130,04, 131,35, 131,36, 136,02, 137,45,
139,21, 158,82, 170,23, 181,17; HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{24}H_{34}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 456,2611,
observado: 456,2612.
A una solución agitada de compuesto 12a (400 mg,
1,2 mmoles) en 6 ml de THF anhidro se añadió NaH al 60% (50 mg, 1,2
mmoles) a 0ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente durante
0,5 horas. A continuación, se añadió
4-(3-cloro-propil)-1-tritilimidazol
(480 mg, 1,2 mmoles) en 4 ml de THF anhidro y cantidades
catalíticas de Bu_{4}NI. La mezcla se agitó bajo reflujo durante 4
horas, se enfrió y se refrescó con solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica
se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido
era una mezcla de materiales de partida no reaccionados y compuesto
16. La mezcla se sometió a cromatografía de columna de gel de
sílice util izando MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0,5%-5%), proporcionando
el compuesto 16 en forma de un aceite incoloro (210 mg, 30%): RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,60 (m, 1H), 1,92 (m, 1H),
2,42 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 2,58 (t, J=7,6 Hz, 1H),
2,92-3,06 (m, 2H), 3,58 (m, 0,5H), 3,89 (m, 0,5H),
4,03 (m, 0,5H), 4,10 (m, 0,5H), 4,85 (t, J=7,2 Hz, 0,5H), 5,03 (t,
J=7,2 Hz, 0,5H), 5,43 (dd, J= 6,0, 2,8 Hz, 0,5H), 5,68 (dd, J= 5,6,
3,2 Hz, 0,5H), 6,16 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 6,38 (d, J=6,0 Hz, 0,5H),
6,50 (s, 0,5H), 6,53 (s, 0,5H), 7,10-7,35 (m, 21
H), 8,30 (d, J=4,0 Hz, 0,5H), 8,36 (d, J=4,0 Hz, 0,5H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{37}H_{35}N_{4}O_{3}
(M^{+}+1): 583,2709, observado: 583,2710.
A una solución agitada de compuesto 16 (200 mg,
0,36 mmoles) en 5 ml de THF anhidro se añadió NaH al 60% (16 mg,
0,4 mmoles) a 0ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 0,5 horas. A continuación, se añadió
4-clorometil-tritilimidazol 21 (8,
133 mg, 0,37 mmoles), y la solución se agitó a 60ºC durante 2 horas.
Seguidamente, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo
obtenido se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice
utilizando hexanos/EtOAc (3:1-1:1), proporcionando
el compuesto 17 en forma de un aceite incoloro (270 mg, 80%): RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,39 (m, 1H), 1,67 (m, 1H),
2,18 (t, J=7,5 Hz, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,50-2,68 (m,
2H), 3,28 (dt, J=10, 5, 6,5 Hz, 0,5 H), 3,60 (dt, J=10,5, 6,5 Hz,
0,5 H), 3,73 (dt, J=10,5, 6,5 Hz, 0,5 H), 3,84 (dt, J=10,5, 6,5 Hz,
0,5 H), 4,22 (d, J=15,0 Hz, 0,5 H), 4,25 (d, J=15,0 Hz, 0,5 H), 4,46
(d, J= 15,0 Hz, 0,5 H), 4,51 (d, J=15,0 Hz, 0,5 H), 4,60 (t, J=7,0
Hz, 0,5 H), 4,77 (t, J=7,0 Hz, 1H), 5,45 (d, J=6,0 Hz, 0,5 Hz),
5,65 (d, J=6,0 Hz, 0,5 Hz), 5,89 (d, J=6,0 Hz, 0,5 Hz), 6,12 (d,
J=6,0 Hz, 0,5 Hz), 6,28 (s, 0,5 H), 6,32 (s, 0,5H), 6,56 (s, 0,5H),
6,57 (s, 0,5H), 6,78-7,20 (m, 37H), 7,28 (d, J=7,0
Hz, 1H); HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{60}H_{53}N_{6}O_{3} (M^{+}+1): 905,4179, observado:
905,4183.
La desprotección del compuesto 17 siguiendo el
procedimiento general descrito anteriormente, utilizando TFA al
40%/trietilsilano, proporcionó GGTI-2410 en
forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,68 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,53 (t,
J=7,5 Hz, 1H), 2,68 (t, J=7, 5 Hz,1H), 2,79-2,95 (m,
2H), 3,55 (dt, J=10, 0, 6,0 Hz, 0,5 H), 3,86 (dt, J=10,5, 6,5 Hz,
0,5 H), 4,05 (m, 1H), 4,64-4,85 (m, 3H), 5,73 (d,
J=6,0 Hz, 0,5 Hz), 5,95 (d, J=6,0 Hz, 0,5 Hz), 6,25 (d, J=6,0 Hz,
0,5 Hz), 6,36 (d, J= 6,0 Hz, 0,5 Hz), 6,98-7,20 (m,
51-1), 7,24 (s, 1H); 7,42 (s, 0,5H), 7,45 (s, 1H),
8,74 (s, 1H), 8,76 (s, 1H); HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{22}H_{25}N_{6}O_{3} (M^{+}+1): 421,1988, observado:
421,1987.
La alquilación del compuesto 12a con
4-clorometil-5-metil-1-tritilimidazol
23 (9, figura 2, Esquema 2) bajo condiciones similares a las
indicadas para la síntesis del compuesto 13a2 (figura 3, Esquema 3)
proporcionó el compuesto 13a4 (figura 3, Esquema 3) en forma de un
aceite incoloro con un rendimiento de 70%: RMN ^{1}H (MeOH, 500
MHz) \delta 1,40 (s, \delta 2,76 (m, 2H), 4,44 (m, 1,5H), 4,55
(d, J=15,0 Hz, 0,5H), 4,59 (d, J=15,0 Hz, 0,5 H), 4,77 (m, 0,5H),
4,84 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,87 (m, 0,5H), 4,93 (d, J=15,0 Hz, 0,5
H), 5,02 (d, J=15,0 Hz, 0,5 H), 5,63 (d, J=5,8 Hz, 0,5H), 5,83 (d,
J=5,8 Hz, 0,5H), /6,19 (d, J= 5,8 Hz, 0,5H), 6,31 (d, J= 5,8 Hz,
0,5H), 6,76 (s, 1H), 6,96-7,40 (m, 21H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{43}H_{39}N_{4}O_{3}
(M^{+}+1): 659,3022, observado: 659,3025.
Se obtuvo el compuesto 14a4 en forma de un
aceite incoloro con un rendimiento de 98% mediante hidrogenación
del compuesto 14a3 bajo condiciones similares a las indicadas
anteriormente: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,42 (s,
3H), 2,10 (br, 1H), 2,77 (m, 2H), 3,00 (dt, J=12,5, 4,0 Hz, 1H),
3,32 (m, 2H), 3,38 (dd, J=13,5, 3,2 Hz, 1H), 3,53 (dd, J=10,0, 3,3
Hz, 1H), 4,35 (d, J=14,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J=14,5 Hz, 1H),
7,00-7,34 (m, 21H); HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{35}H_{35}N_{4}O (M^{+}+1): 527,2811, observado:
527,2812.
El andamiaje 14a4 se acopló al isocianato de
metiléster de L-leucina siguiendo los procedimientos
generales anteriormente descritos, proporcionando
GGTI-2417 tritilo-protegido en forma
de un aceite incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,81 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,82 (d,
J=6,0 Hz, 3H), 1,02 (m, 1H), 1,27 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 2,91 (ddd,
J=13,5, 10,5, 3,5 Hz, 1H), 3,03 (dd, J= 14,0, 8,8 Hz, 1H), 3,15
(dt, J=12,0, 3,0 Hz, 1H), 3,33 (dd, J=13,5, 3,5 Hz, 1H), 3,39 (ddd,
J=11,7, 11,7, 4,0 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 4,00 (brd, J=8,0 Hz, 1H),
4,04 (brd, J= 13,5 Hz, 1H), 4,22 (dt, J=8, 3, 5,0 Hz, 1H), 4,41 (d,
J=14,5 Hz, 1H), 4,42 (brs, 1H), 4,58 (d,J=14,5 Hz, 1H),
7,06-7,35 (m, 21H); HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{43}H_{48}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 698,3706,
observado: 698,3706.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GCTI-2417 en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento de 88%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta 0,81 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,10 (m,
1H), 1,30 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 3,28 (dd, J=13,5,
3,8 Hz, 1H), 3,45 (ddd, J=12, 0, 12,0, 4,5 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H),
4,08 (brd, J=13,5 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,54 (m, 4H),
7,13-7,25 (m, 5H), 8,43 (s, 1H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 125 MHz) \delta 9,51, 22,19, 23,01, 24,87, 37,71,
37,91, 40,45, 41,78, 47,03, 52,46, 52,50, 60,69, 124,65, 127,63,
128,66, 129,29, 129,29, 129,92, 129,92, 132,83, 137,67, 156,75,
168,51, 174,65; HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{24}H_{34}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 456,2611, observado:
456,2612.
La saponificación de GGTI-2417
siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente
proporcionó GGTI-2418 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 0,68 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,70 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,21 (m,
1H), 1,31 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,66 (ddd, J=13,5, 10,0, 3,7 Hz,
1H), 2,75 (dd, J=12,3, 3,2 Hz, 1H), 3,00-3,15 (m,
3H), 3,66 (brd, J=13,5 Hz, 1H), 3,95 (dd, J=10,0, 4,5 Hz, 1H), 4,28
(d, J=14,8 Hz, 1H),4,38 (d, J= 14,8 Hz, 1H), 4,60 (t, J=5,5 Hz,
1H), 6,95-7,04 (m, 5H), 7,42 (s, 1H); RMN ^{13}C
(MeOH, 125 MHz) \delta 10,40, 22,64, 24,16, 26,38, 38,85, 39,58,
42,96, 43,64, 46,87, 56,16, 60,39, 128,32, 129,15, 129,68, 129,96,
129,96, 131,29, 131,30, 135,45, 139,16, 158,79, 169,98, 181,11; HRMS
(FAB, m/z) calculado para C_{23}H_{32}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 442,2454, observado: 442,2455.
Se acopló el andamiaje 14a4 al isocianato de
metiléster de L-metionina siguiendo los
procedimientos generales anteriormente descritos, proporcionando
GGTI-2419 tritilo-protegido en forma
de un aceite incoloro con un rendimiento de 86%: RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,42 (s, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,75 (m,
1H), 1,99 (s, 1H), 2,14 (m, 2H), 2,90 (ddd, J= 14,5, 11,0, 3,2 Hz,
1H), 2,99 (dd, J=13,5, 9,0 Hz, 1H), 3,15 (brd, J=12, 0 Hz, 1H),
3,30 (dd, J=13,5, 3,5 Hz, 1H), 3,36 (dt, J= 12,0, 12,0, 4,0 Hz, 1H),
3,62 (s, 3H), 4,00 (brd, J=13,0 Hz, 1H), 4,20-4,34
(m, 2H), 4,38 (d, J=14,5 Hz, 1H), 4,40-4,42 (m, 2H),
4,54 (d, J=14,5 Hz, 1H), 7,00-7,35 (m, 21H); HRMS
(FAB, m/z) calculado para C_{42}H_{46}N_{5}O_{4}S
(M^{+}+1): 716,3270, observado: 716,3269.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2419 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 88%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500
MHz) \delta 1,62 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,24 (t,
J=7,2 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,12 (m, 3H), 3,31 (brd, J=12,0 Hz,
1H), 3,48 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,11 (brd, J=12,0 15 Hz, 1H), 4,33
(dd, J=12, 5, 7,2 Hz, 1H), 4,59 (brs, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,88 (brs,
1H), 7,15-7,35 (m, 5H), 8,46 (s, 1H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 125 MHz) \delta 9,53, 15,70, 30,36, 31,92, 37,80,
37,91, 40,42, 47,00, 52,72, 53,27, 60,58, 124,67, 127,73, 128,70,
129,29, 129,30, 129,93, 129,94, 132,78, 137,65, 156,58, 168,40,
173,46; HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{23}H_{32}N_{5}O_{4}S (M^{+}+1): 474,2175, observado:
474,2173.
La saponificación de GGTI-2419
siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2420 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 1,62 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 2,12 (s, 3H),
2,15 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,06-3,18 (m,
3H), 3,72 (brd, J=12,0 Hz, 1H), 3,98 (dd, J=8,0, 4,8 Hz, 1H), 4,34
(d J=14,8 Hz, 1H), 4,42 (d J=14,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J=5,6 Hz, 1H),
7,00-7,10 (m, 5H), 7,47 (s, 1H); RMN ^{13}C (MeOH,
125 MHz) \delta 10,36, 15,74, 31,83, 34,36, 38,84, 39,46, 42,94,
46,91, 57,05, 60,52, 128,42, 129,14, 129,63, 130,00, 130,01,
131,28, 131,29, 135,45, 138,15, 158,57, 169,94, 179,46; HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{22}H_{30}N_{5}O_{4}S
(M^{+}+1): 460,2019, observado: 460,2019.
Se acopló el andamiaje 14a4 al isocianato de
metiléster de D-leucina siguiendo los procedimientos
generales anteriormente descritos, proporcionando
GGTI-2399 tritilo-protegido en forma
de un aceite incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (MeOH,
500 MHz) \delta 0,81 (d, J=6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J=6,2 Hz, 3H),
1,39 (s, 3H), 1,40-1,60 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,86
(brd, J= 12,0 Hz, 1H), 3,17 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,68 (brd, J=
13,0 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 6,30 (brs,
1H), 7,00-7,14 (m, 11H), 7,16 (s, 1H),
7,25-7,36 (m, 9H); HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{43}H_{48}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 498,3706,
observado: 498,3706.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2399 en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento de 88%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz) \delta
0,84 (d, J=6,2 Hz, 3H), 0,88 (d, J=6,2 Hz, 3H), 1,50 (m, 3H), 2,32
(s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,86 (dt, J=11,5, 4,5 Hz, 1H), 3,21 (m, 1H),
3,39 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,78 (brd, J=14,0 Hz, 1H), 4,24 (dd,
J=10,0, 5,0 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,77 (m, 1H),
7,02-7,20 (m, 5H), 8,72 (s, 1H); HARMS (FAB,
m/z) calculado para C_{24}H_{34}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 456,2611, observado: 456,2612.
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La saponificación de GGTI-2399
siguiendo el procedimiento anteriormente descrito proporcionó
GGTI-2400 en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz) \delta 0,82 (d,
J=4,5 Hz, 3H), 0,84 (d, J=4, 5 Hz, 3H), 1,50 (m, 3H), 2,16 (s, 3H),
2,61 (ddd, J=13,5, 10,0, 4,0 Hz, 1H), 2,73 (dt, J=12,5, 4,0 Hz,
1H), 3,17 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,56 (dt, J=13,5, 4,0 Hz, 1H), 4,13
(dd, J=10,0, 4,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J=14,5 Hz,
11-1), 4,46 (d, J=14, 5 Hz, 1H), 4,71 (t, J=5,5 Hz,
1H), 6,98-7,07 (m, 5H), 7,44 (s, 1H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{23}H_{32}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 442,2454, observado: 442,2455.
Se acopló el andamiaje 14a4 al isocianato de
metiléster de L-valina siguiendo los procedimientos
generales anteriormente descritos, proporcionando
GGTI-2401 tritilo-protegido en forma
de un aceite incoloro con un rendimiento de 80%: RMN ^{1}H (MeOH,
500 MHz) \delta 0,76 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,39 (s, 3H), 1,89 (m,
1H), 2,75 (ddd, J=14,0, 10,5, 4,0, 1H), 2,89 (dt, J=12,5, 3,5 Hz,
1H), 3,09-3,20 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,76 (brd,
J=14,0 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,41 (brs, 2H), 4,68 (t, J=5, 6 Hz,
1H), 5,94 (brs, 1H), 7,00-7,18 (m,11H), 7,20 (s,
1H), 7,26-7,40 (m, 9H); HRMS (FAB, m/z)
calculado para C_{42}H_{46}N_{5}O_{4} (M^{+}+1):
484,3550, observado: 484,3552.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2401 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 88%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 0,74 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,85 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,85
(ddd, J=14,0, 10,5, 3,5, 1H), 2,93 (dt, J=12,0, 3,5 Hz, 1H), 3,11
(m, 2H), 3,30 (ddd, J=12,0, 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,80
(brd, J=14,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J=15, 8,1H),
4,52 (d, J=15,8, 1H), 4,70 (t, J=5,7 Hz, 1H),
7,00-7,05 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 3
H), 8,65 (s, 1H); HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{23}H_{32}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 442,2454, observado:
442,2455.
La saponificación de
GGTI-2401 siguiendo el procedimiento general
anteriormente descrito proporcionó GGTI-2402 en
forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H
(MeOH, 500 MHz) \delta 0,67 (d, J =7,0 Hz, 3H), 0,72 (d, J=6,6
Hz, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,13 (d, J=5, 7
Hz, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,80 (brd, J=14,0 Hz, 1H),
3,86 (d, J =7,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J=15, 8,1H), 4,52 (d, J=15,8,
1H), 4,70 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H),
7,08-7,13 (m, 3H), 7,49 (s, 1H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{22}H_{29}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 428,2298, observado: 428,2297.
Se acopló el andamiaje 14a4 al isocianato de
metiléster de L-fenilalanina siguiendo los
procedimientos generales anteriormente descritos, proporcionando
GGTI-2403 tritilo-protegido en forma
de un aceite incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (MeOH,
500 MHz) \delta 1,36 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,90
(dd, J= 13,5, 5,5 Hz, 1H), 3,07 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,60 (s,
3H), 4,36 (m,2H), 4,40 (m, 1H), 4,61 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 6,87 (brs,
1H), 7,00-7,40 (m, 25H); HRMS (FAB, m/z)
calculado para C_{46}H_{46}N_{5}O_{4} (Nl^{+}+1):
732,3550, observado: 732,3547.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2403 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 86%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 2,26 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,92 (dd, J=13,5,
5,0 Hz, 1H), 3,09 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 4,37 (dd,
J=10,2, 5,5 Hz, 1H), 4,47 (brs, 2H), 4,65 (t, J=5,2 Hz, 1H), 6,84
(brs, 1H), 7,01-7,22 (m, 10H), 8,69 (s, 1H); HRMS
(FAB, m/z) calculado para C_{27}H_{32}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1) 490,2454, observado: 490,2456.
La saponificación de GGTI-2403
siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2404 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 2,14 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,67 (dt, J=12,5, 3,7 Hz, 1H),
2,84 (dd, J=13,5, 8,0 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,99 (ddd, J=12,5,
10,0, 4,5 Hz, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,44 (brd, J=13,0 Hz, 1H), 4,33 (m,
1H), 4,37 (m, 2H), 4,64 (t, J=5,0 Hz, 1H), 6,84 (brs, 1H),
6,98-7,20 (m, 10H), 7,46 (s, 1H); RMN ^{13}C
(MeOH, 125 MHz) \delta 10,40, 38,65, 39,92, 40,10, 42,91, 46,74,
58,78, 59,50, 127,74, 128,23, 129,60, 129,61, 129,70, 129,77,
129,78, 130,97, 130,98, 131,30, 131,31, 135,42, 138,82, 140,34,
145,83, 158,30, 169,93, 179,61; HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{26}H_{30}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 476,2298,
observado: 476,2298.
Se acopló el andamiaje 14a4 al isocianato de
metiléster de
\alpha-ciclohexil-L-alanina
siguiendo los procedimientos generales anteriormente descritos,
proporcionando GGTI-2405
tritilo-protegido en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento de 87%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz) K 0,79 (m,
1H), 0,87 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,45
(m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,63 (ddd, J=14,0, 10,8, 3,5 Hz, 1H), 2,85
(dt, J= 12,1, 3,5 Hz, 1H), 3,09 (dd, J=13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,16 (m,
2H), 3,59 (s, 3H), 3,72 25 (brd, J=14,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,41
(brs, 2H), 4,70 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,31 (brs, 1H),
7,00-7,19 (m, 11H), 7,21 (s, 1H),
7,23-7,39 (m, 9H); HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{46}H_{52}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 738,4019,
observado: 738,4021.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2405 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 89%: RMN ^{1}H (MeOH, 500
MI-Iz) \delta 0,78 (m, 1H), 0,86 (m, 1H), 1,10
(m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,27 (s, 3H),
2,72 (ddd, J=14,0, 10,5, 3,5 Hz, 1H), 2,88 (dt, J=12,0, 3,5 Hz, 1H),
3,13 (m, 2H), 3,28 (ddd, J=12,5, 10,5, 4,0 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H),
3,76 (brd, J=14,0 Hz, 1H), 4,14 (dd, J=10,0,5,5 Hz, 1H), 4,48 (d,
J=15,5 Hz, 1H), 4,52 (d, J=15,5 Hz, 1H), 4,71 (t, J=5,2 Hz, 1H),
6,98-7,22 (m, 5H), 8,68 (s, 1H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{27}H_{38}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 496,2924, observado: 496,2922.
La saponificación de GGTI-2405
siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2406 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 0,78 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 1,13 (m, 2H), 1,27 (m, 1H),
1,43 (m, 351H), 1,56 (m, 3H), 1,69 (m 1H), 2,14 (s, 3H), 2,64 (ddd,
J=14,0, 10,5, 3,5 Hz, 1H), 2,78 (brd, J= 12,0 Hz, 1H),
3,09-3,16 (m, 3H), 3,68 (brd, J= 14,0 Hz, 1H), 4,07
(dd, J=10,0, 4,5 Hz, 1H), 4,35 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,42 (d, J=15,0
Hz, 1H), 4,66 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 5H),
7,46 (s, 1H); RMN ^{13}C (MeOH, 125 MHz) \delta 10,37, 27,71,
27,87, 28,11, 33,93, 35,47, 35,94, 38,82, 39,71, 41,99, 42,92,
46,93, 55,41, 60,28, 128,41, 129,07, 129,61, 129,96, 129,97, 131,32,
131,32, 135,43, 139,10, 158,80, 169,96, 181,28; HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{26}H_{36}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 482,2767, observado: 482,2766.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se acopló el andamiaje 14a4 a isocianato de
terc-butilo disponible comercialmente siguiendo los
procedimientos generales anteriormente descritos, proporcionando
GGTI-2398 tritilo-protegido en forma
de un aceite incoloro con un rendimiento de 90%: RMN ^{1}H (MeOH,
500 MHz) \delta 1,02 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 2,88 (ddd, J=14,0,
11,0, 3,5 Hz, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,99 (dd, J=13, 5, 8,5 Hz, 1H),
3,13 (dd, J=13,5, 4,5 Hz, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,84 (brd, J=14,0 Hz,
1H), 4,40 (d, J=14, 8 Hz, 1H), 4,45 (d, J=14,8 Hz, 1H), 4,49 (dd,
J=8,5, 4,0 Hz, 1H), 7,00-7,32 (m, 21H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{40}H_{44}N_{5}O_{2}
(M^{+}+1): 626,3495, observado: 626,3492.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2398 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 88%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 1,25 (s, 9H), 2,54 (s, 3H), 2,88 (ddd, J=14,5, 11,0, 4,5
Hz, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,40 (dd, J=13,5, 3,8 Hz, 1H), 3,58 (ddd,
J=11,6, 10,8, 4,2 Hz, 1H), 4,13 (brd, J=14,0 Hz, 1H), 4,78 (brs,
2H), 4,79 (m, 1H), 7,32-7,44 (m, 5H), 8,91 (s, 1H);
HRMS (FAB, m/z) calculado para C_{21}H_{30}N_{5}O_{2}
(M^{+}+1): 384,2400, observado: 384,2401.
Se acopló el andamiaje 14a4 a isocianato de
p-tolilo disponible comercialmente siguiendo los
procedimientos generales anteriormente descritos, proporcionando
GGTI-2407 tritilo-protegido en forma
de un aceite incoloro con un rendimiento de 90%: RMN ^{1}H (MeOH,
500 MHz) \delta 1,40 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,90 (ddd, J=14,5,
10,0, 3,2 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=12, 0, 3,2 Hz, 1H), 3,15 (d, J=5,5
Hz, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,90 (brd, J=13,0 Hz, 1H), 4,40 (d, J=14,5
Hz, 1H), 4,48 (d, J=14,5 Hz, 1H), 6,90-7,40 (m,
21H); HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{43}H_{42}N_{5}O_{2} (M^{+}+1): 660,3339, observado:
660,3342.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2407 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 88%: RMN ^{1}H (MeOH, 400 MHz)
\delta 2,16 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 3,17 (m, 2H),
3,38 (ddd, J=12,0, 12,0, 4,0 Hz, 1H), 3,94 (brd, J=13,0 Hz, 1H),
4,54 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 6,92 (m, 4H), 7,10 (m, 5H), 8,66 (s,
1H); HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{24}H_{28}N_{5}O_{2} (M^{+}+1): 418,2243, observado:
418,2242.
Se sintetizaron los compuestos
11b-11d bajo condiciones similares a las indicadas
para la síntesis del compuesto 11a, y se purificaron bajo las
mismas condiciones cromatográficas. Mediante la utilización de
Cbz-\alpha-(1-naftil)-L-alanina,
se obtuvo el compuesto 11b en forma de un sólido blanco con un
rendimiento de 80%: p.f.: 131ºC a 132ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3},
500 MHz) \delta 3,10 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,61
(m, 1H), 3,82 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,10 (brs, 2H), 5,28
(m, 1H), 5,59 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 7H), 7,48 (t,
J=7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,84
(d, J=8,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 8,5 Hz, 1H); HRMS (FAB, m/z)
calculado para C_{25}H_{29}N_{2}O_{5} (M^{+}+1):
437,2076, observado: 437,2075.
Mediante la utilización de
Cbz-p-fluoro-L-fenilalanina,
se obtuvo el compuesto 11c en forma de un sólido blanco con un
rendimiento de 95%: p.f.: 118ºC a 119ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3},
500 MHz) \delta 3,01 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 4,19
(t, J= 5,0 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 5,07 (brs, 2H), 5,29 (m, 1H),
5,78 (m, 1H), 6,95 (t, J=8,7 Hz, 2H), 7,13 (m, 2H),
7,28-7,36 (m, 5H); HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{21}H_{26}N_{2}O_{5}F (M^{+}+1): 405,1826,
observado: 405,1825.
Mediante la utilización de
Cbz-D-fenilalanina, se obtuvo el
compuesto 11d en forma de un sólido blanco con un rendimiento de
99%: p.f.: 123ºC a 124ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta
2,99 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 4,16 (t,
J=5,5 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,07 (brs, 2H), 5,31 (m, 1H), 5,74 (m,
1H), 7,15-7,36 (m, 10 H); HRMS (FAB, m/z)
calculado para C_{21}H_{27}N_{2}O_{5} (M^{+}+1):
387,1920, observado: 387,1921.
Se sintetizó el andamiaje 12b derivado de
naftilo, bajo condiciones ligeramente diferentes a las indicadas
para la síntesis del compuesto 12a. Se disolvió el compuesto 11b
(3,1 g, 7,1 mmoles) en 100 ml de TFA al 70%/H_{2}O y la solución
se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el
solvente bajo presión reducida, proporcionando un aceite amarillo,
que se disolvió en 150 ml de acetato de etilo y se lavó con
NaHCO_{3} saturado y solución hipersalina. La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y el solvente se eliminó,
proporcionando una mezcla del aldehído no ciclizado y el producto
deseado. La mezcla se sometió a cromatografía de columna de gel de
sílice utilizando hexanos/EtOAc (2:1-1:1) como
eluyente, proporcionando el compuesto 12b en forma de un aceite
amarillento (700 mg, 25%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta 3,23 (dd, J=14,0, 10,2 Hz, 0,6H), 3,23 (dd, J=14,0, 7,3
Hz, 0,4H), 3,56 (m, 1H), 3,82 (d, J=12,0 Hz, 0,6H), 4,72 (d, J=12,0
Hz, 0,6H), 4,97 (d, J=12,0 Hz, 30 0,4H), 5,03 (d, J=12,0 Hz, 0,4H),
5,08 (dd, J=9,5, 3,5 Hz, 0,6 H), 5,25 (t, J=6,5 Hz, 0,4H), 5,35 (d,
J= 5,5 Hz, 0,2H), 5,36 (d, J= 5,5 Hz, 0,2H), 5,75 (d, J=5,5 Hz, 0,
3H), 5,76 (d, J=5, 5 Hz, 0,3H), 6,05 (d, J=6,0 Hz, 0,4H), 6,43 (d,
J=6,0 Hz, 0,6H), 6,61 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,10-8,15
(m, 11H); HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{23}H_{21}N_{2}O_{3} (M^{+}+1): 373,1552, observado:
373,1551.
Se sintetizaron los compuestos 12c y 12d bajo
condiciones similares a las indicadas para la síntesis del compuesto
12a. Se obtuvo el compuesto 12c con un rendimiento de 85% en forma
de un sólido incoloro: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta
2,85-3,06 (m, 2H), 4,65 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,87
(t, J=6,5 Hz, 0,5H), 4,96 (d, J= 12,0 Hz, 0,5H), 5,03 (m, 1,0 H),
5,14 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 5,40 (d, J=5,5 Hz, 0,25H), 5,41 (d,
J=5,5 Hz, 0,25H), 5,64 (d, J=5,5 Hz, 0,25H), 5,65 (d, J=5,5 Hz,
0,25H), 6,16 (d,J=6,0 Hz, 0,5H), 6,37 (d, J=6,0 Hz, 0,5H),
6,83-7,40 (m, 10H); HRMS (FAB, m/z)
calculado para C_{19}H_{18}N_{2}O_{3}F (M^{+}+1):
341,1301, observado: 341,1302.
Se obtuvo el compuesto 12d con un rendimiento de
88% en forma de un sólido incoloro: p.f.: 141ºC a 142ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 2,91-3,07 (m,
2H), 4,48 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,66 (t, J=6,8 Hz, 0,5H), 4,95 (d,
J=12,0 Hz, 0,5 H), 5,03 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 5,05 (t, J=6,8 Hz,
0,5H), 5,11 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 5,40 (d, J=5,0 Hz, 0,25H), 5,41
(d, J=5,0 Hz, 0,25H), 5,65 (d, J=5,0 Hz, 0,25H), 5,66 (d, J=5,0 Hz,
0,25H), 6,16 (d,J=5,5 Hz, 0,5H), 6,38 (d, J=5,5 Hz,0,5H),
7,07-7,36 (m, 10H), 7,56 (s, 1H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{1g}H_{1g}N_{2}O_{3}
(M^{+}+1): 323,1396, observado: 323,1396.
La alquilación de los compuestos
12b-12d con
4-clorometil-5-metil-1-tritilimidazol
23 (9) bajo condiciones similares a las indicadas para la síntesis
del compuesto 13a2 proporcionó los compuestos
13b-13d en forma de aceites incoloros con
rendimientos de 65% a 70%.
Compuesto 13b: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta 1,45 (s, 1,2H), 1,46 (s, 1,8H), 3, 08-3, 48
(m, 2H), 3,72 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,51 (d, J=14,5 Hz, 0,5H), 4,53
(m, 1H), 4,67 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,76 (d, J=14,5 Hz, 0,5H), 4,91
(d, J=12,5 Hz, 0,5H), 4,95 (d, J=12,5 Hz, 0,5H), 5,08 (m, 0,5H),
5,22 (m, 0,5H), 5,73 (d, J= 6,0 Hz, 0,4H), 6,03 (d, J =6,0 Hz,
0.6H), 6,07 (d, J= 6,0 Hz, 0,4H), 6,42 (d, J=6,0 Hz, 0,6H), 6,56
(d, J=7,0 Hz, 1H), 7,07-8,14 (m, 28H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{47}H_{41}N_{4}O_{3}
(M^{+}+1): 709, 3179, observado: 709,3181.
Compuesto 13c: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta 1,44 (s, 1,5H), 1,45 (s, 1,5H), 2,75-2,92
(m, 2H), 4,46 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,48 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,58
(d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,64 (d, J=14,5 Hz, 0,5H), 4,73 (d, J=14,5 Hz,
0,5H), 4,85 (t, J= 6,5 Hz, 0,5H), 4,91 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,98
(d, J=12,0 Hz, 0,5H), 5,00 (t, J=6,5 Hz, 0,5H), 5,10 55 (d, J=12,0
Hz, 0,5H), 5,76 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 5,91 (d, J= 6,0 Hz, 0,5H),
6,14 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 6,34 (d, J=6,0 Hz, 0,5H),
7,04-7,35 (m, 25H); HRMS (FAB, m/z)
calculado para C_{43}H_{38}N_{4}O_{3}F (M^{+}+1):
677,2928, observado: 677,2928.
Compuesto 13d: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta 1,44 (s, 1,51-1), 1,48 (s, 1,5H),
2,77-2,95 (m, 2H), 4,39 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,47
(d, J=15,0 Hz, 0,5H), 4,49 (d, J=15,0 Hz, 0,5H), 4,62 (d, J=14,5 Hz,
0,5H), 4,73 (d, J=14,5 Hz, 0,5H), 4,88 (t, J= 7,0 Hz, 0,5H), 5,06
(d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,90 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,98 (d, J=12,0
Hz, 0,5H), 5,03 (t, J= 7,0 Hz, 0,5H), 5,75 (d, J= 6,0 Hz, 0,5H),
5,92 (d, J= 6,0 Hz, 0,5H), 6,14 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 6,36 (d, J=6,0
Hz, 0,51-1), 7,04-7,35 (m, 26H);
HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{43}H_{39}N_{4}O_{3} (M^{+}+1) 659,3022, observado:
659,3025.
Se obtuvieron los compuestos
14b-14d en forma de aceites incoloros con
rendimientos de 95% a 99% mediante hidrogenación de los compuestos
13b-13d bajo condiciones similares a las indicadas
anteriormente. Compuesto 14b: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta 1,45 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,90-3,01 (m,
2H), 3,27 (dt, J= 12,0, 3,5 Hz, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,67 (dd,
J=11,0, 3,0 Hz, 1H), 3,52 (dd, J=14,0,2,5 Hz, 1H), 4,42 (d, J=14, 5
Hz, 1H), 4,63 (d, J=14,5 Hz, 1H), 7,04-7,35 (m,
17H), 7,39-7,48 (m, 3H), 7,68 (dd, J=7,5, 1,5 Hz,
1H), 7,78 (d, J=7, 5 Hz, 1H), 8,17 (d, J=7,5 Hz, 1H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{39}H_{37}N_{4}O (M^{+}+1):
577,2967, observado: 577,2968.
Compuesto 14c: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta 1,41 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (dt, J=12,5, 4,0 Hz, 1H),
3,28-3,33 (m, 3H), 3,50 (dd, J=10,0, 3,5 Hz, 1H),
4,36 (d, J=14,5 Hz, 1H), 4,58 (d, J=14,5 Hz, 1H),
6,86-7,40 (m, 20H); HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{35}H_{34}N_{4}OF (M^{+}+1): 545,2717, observado:
545,2717.
Compuesto 14d: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta 1,41 (s, 3H), 2,42 (br, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,98 (dt,
J=12,5, 4,0 Hz, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,38 (dd, J=13,7, 3,5 Hz, 1H),
3,52 (dd, J=10,0, 3,5 Hz, 1H), 4,33 (d, J=14,5 Hz, 1H), 4,61 (d,
J=14,5 Hz, 1H), 7,04-7,26 (m, 21H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{35}H_{35}N_{4}O (M^{+}+1):
527,2811, observado: 527,2812.
Se acopló el andamiaje 14b a isocianato de
metiléster de L-leucina siguiendo los procedimientos
generales anteriormente descritos, proporcionando
GGTI-2429 tritilo-protegido en forma
de un aceite incoloro con un rendimiento de 88%: RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,58 6,0 Hz, 3H), 0,60 (d, J=6,0 Hz,
3H), 1,43 (s, 3H), 3,07-3,26 (m, 4H), 3,36 (m, 1H),
3,43 (s, 3H), 3,81 (dd, J=14,0, 7,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=14,0, 3,0
Hz, 1H), 4,16 (brd, J=13,5 Hz, 1H), 4,37 (d, J=14, 7 Hz, 1H), 4,55
(brd, J=9,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J=14,7 Hz, 1H), 7,
03-7, 32 (m, 19H); 7,45 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,55 (t,
J=7, 5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,0 Hz, 1H);
HRMS (FAB, m/z) calculado para C_{47}H_{50}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 748,3863, observado: 748,3861.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2429 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 88%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500
MHz) \delta 0,43 (m, 1H), 0,61 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,63 (d, J=6,5
Hz, 3H), 0,81 (m, 1H), 0,89 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 3,11 (m, 1H),
3,18-3,33 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 25 3,
87 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,16 (brd, J=11,0 Hz, 1H), 4,40 (d,
J=15,0 Hz, 1H), 4,53 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,18 (d, J=
7,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7, 5 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,51
(t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,5 Hz, 1H),
8,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125
MHz) \delta 9,23, 22,07, 22,61, 24,48, 35,12, 37,10, 40,48,
41,10, 47,06, 52,38, 54,70, 69,68, 123,34, 124,32, 126,05, 126,55,
127,38, 128,61, 128,73, 128,92, 129,53, 131,76, 132,94, 132,94,
134,27, 156,86, 168,97, 174,06; HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{28}H_{36}N_{5}O_{4} 30 (M^{+}+1): 506,2767,
observado: 506,2767.
La saponificación de GGTI-2429
siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2430 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 0,61 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,63 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,80 (m,
1H), 0,89 (m,1H), 1,12 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 3,16
(m, 1H), 3,40 (dd, J= 14,0, 8,5 Hz, 1H), 3,78 (m, 3H), 4,40 (s, 2H),
7,16 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,8 Hz,
1H), 7,43 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 35 7, 63 (d, J=8,0 Hz,
1H), 7,73 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,0 Hz, 1H); RMN ^{13}C
(MeOH, 125 MHz) \delta 10,28, 22,49, 23,98, 25,97, 35,67, 38,89,
42,77, 43,00, 46,99, 55,62, 60,40, 125,17, 126,95, 127,26, 128,00,
129,16, 129,25, 129,25, 129,94, 130,35, 133,98, 135,22, 135,35,
135,78, 158,78, 170,10, 180,51; HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{27}H_{34}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 492,2611,
observado: 492,2613.
Se acopló el andamiaje 14b a isocianato de
metiléster de L-leucina siguiendo los procedimientos
generales anteriormente descritos, proporcionando
GGTI-2431 tritilo-protegido en forma
de un aceite incoloro con un rendimiento de 87%: RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,80 (d, J=6,0 Hz, 6H), 1,09 (m, 1H),
1,30 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 2,78 (ddd, J=13,5, 10,5, 3,5 Hz, 1H),
3,01 (dd, J=14,0, 8,5 Hz, 1H), 3,08 (dt, J=12, 0, 3,0 Hz, 1H), 3,22
(dd, J=14,0, 4,0 Hz, 1H), 3,33 (ddd, J=12, 5, 11,0, 4,5 Hz, 1H),
3,61 (s, 3H), 3,94 (brd, J=14,0 Hz, 1H), 4,11 (brd, J=8,0 Hz, 1H),
4,24 (m, 1H), 4,34 (d,J=14,5 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,55 (d, J=14,5
Hz, 1H), 6, 85-7, 34 (m, 20H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{43}H_{47}N_{5}O_{4}F
(M^{+}+1): 716,3612, observado: 716,3609.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2431 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500
MHz) \delta 0,79 (d, J=6,2 Hz, 3H), 0,82 (d, J=6,2 Hz, 3H), 1,17
(m, 1H), 1,28 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,03 (m, 2H),
3,20 (brd, J=10,0 Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,06 (brd,
J=11,5 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,47 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,55 (d,
J=15,0 Hz, 1H), 4,63 (brs, 1H), 4,74 (brs, 1H), 6,89 (t, J=8,0 Hz,
2H), 7,08 (dd, J= 7,5, 5,5 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 125 MHz) \delta 9,30, 22,04, 22,86, 24,96, 36,89,
37,80, 40,43, 41,63, 47,03, 52,54, 52,64, 60,07, 115,96, 116,13,
124,40, 128,69, 131,44, 131,50, 133,09, 133,15, 156,72, 161,48,
163,43, 168,77, 174,77; HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{24}H_{33}N_{5}O_{4}F (M^{+}+1): 474,2517, observado:
474,2517.
La saponificación de GGTI-2431
siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente
proporcionó GGTI-2432 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 0,06 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,78 (d, J=6,0 Hz, 3H),
1,28-1,44 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,82 (ddd, J=14,0,
10,0, 3,5 Hz, 1H), 2,90 (dt, J=12,0, 3,5 Hz, 1H), 3,10 (m, 2H),
3,21 (m, 2H), 3,78 (brd, J=13,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=10,0, 4,5 Hz,
1H), 4,36 (d, J=14,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J=14, 8 Hz, 1H), 4,65 (t,
J=5,5 Hz, 1H), 6,82 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,06 (dd, J=8,5, 5,5 Hz, 2H),
7,57 (s, 1H); RMN ^{13}C (MeOH, 125 MHz) \delta 10,29, 22,45,
24,05, 26,39, 37,88, 39,58, 42,85, 43,22, 47,06, 55,77, 60,21,
116,49, 116,66, 129,14, 129,50, 132,94, 133,00, 133,00, 135,08,
135,38, 135,38, 158,85, 169,90, 180,51; HRMS (FAB, m/z)
calculado para C_{23}H_{31}N_{5}O_{4}F (M^{+}+1):
460,2360, observado: 460,2359.
Se acopló el andamiaje 14b a isocianato de
metiléster de L-leucina siguiendo los procedimientos
generales anteriormente descritos, proporcionando
GGTI-2433 tritilo-protegido en forma
de aceite incoloro con un rendimiento de 87%: RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,82 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,85 (d,
J=6,5 Hz, 3H), 1,11 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,47 (m,
1H), 2,84 (ddd, J= 13,5, 10,0, 3,0 Hz, 1H), 3,05 (dd, J=14, 0, 8,5
Hz, 1H), 3,10 (dt, J=12,0, 3,0 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,64 (s, 3H),
3,82 (brd, J=8,5 Hz, 1H), 3,98 (brd, J=14,0 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H),
4,38 (m, 1H), 4,41 (d, J=14,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J=14,5 Hz, 1H),
7,07-7,37 (m, 21H); HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{43}H_{48}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 698,3706,
observado: 698,3706; HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{43}H_{48}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 698,3706, observado:
698,3706.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2433 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 86%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500
MHz) \delta 0,80 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,83 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,20
(m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,94 (ddd,
J=14,0, 10,5, 3,5 Hz, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,30 (dd, J=13,5, 3,5 Hz,
1H), 3,44 (ddd, J=12,0, 12,0, 4,0 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,93 (brd,
J=13,0 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,53 (s,
2H), 7,12-7,24 (m, 5H), 8,39 (s, 1H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 125 MHz) \delta 9,50, 22,07, 23,12, 25,11, 38,18,
38,27, 40,41, 41,14, 46,85, 52,41, 52,88, 60,77, 124,70, 127,63,
128,70, 129,32, 129,32, 129,86, 129,86, 132,74, 137,69, 157,31,
168,46, 174,65; HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{24}H_{34}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 456,2611, observado:
456,2612.
La saponificación de GGTI-2433
siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente
proporcionó GGTI-2434 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 0,82(d, J=6,5 Hz, 3H), 0,83 (d, J=6,0 Hz, 3H),
1,42-1,60 (m,20 3H), 2,17 (s,
31-1), 2,61 (ddd, J=13,5, 10,0, 3,5 Hz, 1H), 2,75
(dd, J= 12,5, 3,5 Hz, 1H), 3,15-3,26 (m, 2H), 3,57
(dt, J=13, 5, 4,0 Hz, 1H), 4,12 (dd, J=10,0, 4,8 Hz, 1H), 4,35 (d,
J=14, 8 Hz, 1H), 4,47 (d, J=14,8 Hz, 1H), 4,71 (t, J=5, 5 Hz, 1H),
6,97-7,10 (m, 5H), 7,53 (s, 1H); RMN ^{13}C (MeOH,
125 MHz) \delta 10,37, 22,67, 24,15, 26,56, 38,98, 40,32, 42,81,
43,42, 46,81, 55,80, 59,52, 128,21, 129,18, 129,57, 129,76, 129,76,
131,29, 131,29, 135,39, 139,04, 158,74, 170,35, 180,53; HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{23}H_{32}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 442,2454, observado: 442,2455.
Se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas
una mezcla de hidrocloruro de metiléster de
L-leucina (1,83, 10 mmoles),
Cbz-L-leucina (2,99 g, 10 mmoles),
DIEA (1,8 ml, 10 mmoles), EDCl (1,92 g, 10 mmoles) en 20 ml de
cloruro de metileno anhidro. La mezcla de reacción se diluyó con 80
ml de cloruro de metileno y la solución se lavó con HCl 1 N,
solución saturada de bicarbonato sódico y solución hipersalina. La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se pasó a través de
una almohadilla de gel de sílice, y la fase sólida se lavó con MeOH
1%-2,5%/CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones se agruparon y se eliminó
el solvente, proporcionando el compuesto 21a (3,7 g, 87%) en forma
de un aceite incoloro: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta
0,80 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,81 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,38 (m, 1H), 1,43
(m, 1H), 1,49 (m, 1H), 2,95-3,08 (m, 2H), 3,62 (s,
3H), 4,36 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 5,01 (d, J=14,8 Hz, 1H), 5,03 (d,
J=14,8 Hz, 1H), 5,22 (brs, 1H), 6,04 (m, 1H),
7,11-7,32 (m, 10H).
A una solución de compuesto 21a (1 g, 2,35
mmoles) en 15 ml de diclorometano anhidro se añadió
DIBAL-H (1,5 M en tolueno) (3,2 ml, 4,8 mmoles) a
-78ºC. La reacción se agitó a dicha temperatura durante 1 hora
antes de refrescar mediante la adición de 1 ml de metanol y 7 ml de
agua. Tras calentar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó y
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando un
sólido amarillo, que era una mezcla de éster metílico no reaccionado
y el aldehido deseado. La mezcla se sometió a cromatografía de
columna de gel de sílice utilizando hexanos/EtOAc (2:1) como
eluyente, proporcionando aldehído 21b (380 mg, 40%) en forma de un
aceite incoloro: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,88
(m, 6H), 1,24 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 3,06 (m, 1H),
3,14 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 5,11 (brs, 2H), 5,30 (m, 1H), 6,11 (m,
1H), 7,10-7,40 (m, 10H), 9,40 (s, 0,5H), 9,47 (s,
0,5H); HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{23}H_{29}N_{2}O_{4} (M^{+}+1): 397,2127, observado:
397,2127.
Se disolvió el compuesto 21b (300 mg, 0,76
mmoles) en 5 ml de TFA al 70%/H_{2}O y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente in
vacuo, proporcionando un aceite amarillento, que se disolvió en
acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y solución hipersalina. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se eliminó el solvente, proporcionando el
andamiaje 22 (250 mg, 87%) en forma de un aceite incoloro: RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,86-1,00 (m,
6H), 1,68-2,08 (m, 3H), 2,89-3,10
(m, 2H), 4,51 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 4,90 (dd, J=9,0, 5,0 Hz, 0,5 H),
4,97 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 5,05 (d, J=12, 5 Hz, 0,5H), 5,07 (m
0,5H), 5,15 (d, J=12, 5 Hz, 0,5H), 5,97 (s, 0,5 H), 6,15 (s, 1H),
7,10-7,50 (m, 10H), 7,69 (brs, 1H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{23}H_{27}N_{2}O_{3}
(M^{+}+1): 379,2022, observado: 379,2023.
La alquilación del andamiaje 22 (250 mg, 0,78
mmoles) con
4-clorometil-5-metil-1-tritilimidazol
23 (9) bajo condiciones similares a las descritas para la síntesis
del compuesto 13a2 proporcionó el compuesto 23 con un rendimiento
de 15% tras la cromatografía de columna de gel de sílice utilizando
hexanos/EtOAc (3:1-1:1) como eluyente. Se
recuperaron los materiales de partida no reaccionados. El compuesto
23 se obtuvo en forma de aceite incoloro (80 mg, 15%): RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,89-1,01 (m, 6H),
1,36 y 1,39 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,80 y 1,88 (dd, J= 15,0, 10,0
Hz, 1H), 2,75-2,94 (m, 2H),
4,15-4,25 (m, 1,5H), 4,77-4,84 (m,
1,5H), 4,94-5,00 (m, 1H), 5,10-5,16
(m, 1H), 6,00 y 6,20 (s, 1H), 6,93-7,27 (m, 21H);
HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{47}H_{47}N_{4}O_{3} (M^{+}+1): 715,3648, observado:
715,3651.
Se hidrogenó el compuesto 23 bajo condiciones
similares a aquéllas descritas anteriormente, generando
predominantemente el isómero 6S con un rendimiento de 90%: RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,79 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,80
(d, J=6,5 Hz, 3H), 1,14 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,83
(m, 2H); 3,08 (dd, J=13,5, 8,0 Hz, 1H), 3,22 (dd, J= 13,5, 4,0 Hz,
1H), 3,38 (m, 1H), 3,66 (dd, J=7,5, 4,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J=15,0
Hz, 1H), 5,19 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 7,07-7,35 (m,
21H); HRMS (FAB, m/z) calculado para C_{39}H_{43}N_{4}O
(M^{+}+1): 583,3437, observado: 583,3437. Sin purificación
adicional, se acopló el producto crudo (60 mg) a isocianato de
metiléster de L-leucina siguiendo los procedimientos
generales anteriormente descritos. Se purificó el producto mediante
cromatografía de columna de gel de sílice utilizando
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0,5%-5%) como eluyente, proporcionando el
compuesto 24 (63 mg, 80%) en forma de un aceite incoloro: RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,79 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,80
(d, J=6,5 Hz, 3H), 0,82 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,86 (m, 1H), 0,92 (d,
J= 6,5 Hz, 3H), 0,93 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,63 (m,
1H), 1,84 (m, 1H), 2,82 (dd, J=13,0, 10,0 Hz, 1H), 3,04 (dd,
J=14,0, 10,0 Hz, 1H), 3,42 (dd, J=14,0, 3,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H),
3,49 (s, 3H), 3,88 (d, J=12, 5 Hz, 1H), 4,08 (d, J=15,5 Hz, 1H),
4,19 (m, 1H), 4,28 (dd, J=14,0, 3,0 Hz, 1H), 4,37 (dd, J=10,0, 2,5
Hz, 1H), 5,37 (d, J=15,5 Hz, 1H), 7,06-7,35 (m,
21H); HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{47}H_{56}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 754,4332, observado:
754,4335.
La desprotección del compuesto 24 siguiendo el
procedimiento general descrito anteriormente proporcionó el
compuesto 25 en forma de un aceite incoloro (35 mg, rendimiento de
85%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,78 (d, J=6,5 Hz,
3H), 0,79 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,84 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J=6,5
Hz, 3H), 1,06 (m, 1H), 1,15 (m 2H), 1,28 (m, 1H), 1,39 (m, 1H),
1,60 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,82 (dd, J=14,0, 10,0 Hz, 1H), 3,08
(dd, J=13,0, 10,0 Hz, 1H), 3,33 (brd, J=13,0 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H),
3,63 (s, 3H), 4,17 (dd, J=14,0, 7,5 Hz, 1H), 4,34 (dd, J=14,0, 3,5
Hz, 1H), 4,46 (brd, J=7, 5 Hz, 1H), 4,54 (brs, 2H), 4,68 (brs, 1H),
7,15-7,30 (m, 5H), 8,51 (s, 1H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 125 MHz) \delta 9,56, 21,45, 22,05, 23,01, 24,39,
24,74, 24,91, 37,21, 38,25, 41,16, 41,56, 41,97, 52,32, 52,50,
55,75, 61,26, 125,25, 126,86, 127,67, 129,37, 129,37, 129,90,
129,90, 133,44, 137,61, 156,94, 168,95, 174,89; HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{28}H_{42}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 512,3237, observado: 512,3238.
La saponificación del compuesto 25 siguiendo el
procedimiento general descrito anteriormente proporcionó
GGTI-2435 en forma de un aceite incoloro (27 mg,
rendimiento de 85%): RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz) \delta; RMN
^{13}C (MeOH, 125 MHz) \delta 10,70, 21,58, 22,38, 24,10,
24,89, 25,91, 26,26, 38,29, 39,23, 41,36, 43,10, 43,81, 54,44,
55,54, 61,12, 128,36, 129,22, 129,85, 130,07, 130,07, 131,22,
131,22, 135,37, 139,40, 159,35, 171,70, 180,54; HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{27}H_{40}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 498,3080, observado: 498,3079.
Se añadieron gota a gota alternativamente
1,2-dibromoetano (0,94 g, 5 mmoles) y una solución
de K_{2}CO_{3} (0,7 g, 5 mmoles) en 10 ml de agua a una
solución de L-fenilalanina (1,65 g, 10 mmoles) y
NaOH (0,4 g, 10 mmoles) en agua bajo agitación a 90ºC. Tras 5
horas, la mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó con HCl
concentrado. El precipitado resultante se separó mediante filtración
y se secó bajo presión reducida, proporcionando 18 crudo (1 g, 4
mmoles), que, sin purificación adicional, se sometió a reflujo con
H_{2}SO_{4} concentrado (0,79 g, 8 mmoles) en 25 ml de metanol
anhidro durante 24 horas, proporcionando el andamiaje piperazinona
19 en forma de la sal H_{2}SO_{4} del mismo tras la eliminación
del solvente. El sólido se trató con solución saturada de
NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2},
proporcionando el compuesto 18 en forma de un aceite incoloro (1,07
g, 75%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,16 (t, J=7,0
Hz, 3H), 2,49 (dd, J=13,5, 9,7 Hz, 1H), 2,66 (ddd, J=13,5, 10,0,
3,5 Hz, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,01 (dd, J=14,5, 11,0 Hz, 1H), 3,23 (m,
3H), 3,52 (dd, J=10,0, 3,5 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 5,00 (dd, J=10,5,
5,5 Hz, 1H), 7,05-7,28 (m, 10H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 14,60, 34,69, 38,69, 42,22, 47,00,
59,00, 60,95, 61,73, 126,99, 127,19, 128,94, 128,95, 129,02, 129,03,
129,29, 129,30, 129,67, 129,68, 137,51, 138,70, 170,16, 170,97;
HRMS (FAB, m/z) calculado para C_{22}H_{27}N_{2}O
(M^{+}+1): 367,2022, observado: 367,2021.
Una mezcla de compuesto 19 (146 mg, 0,4 mmoles),
N-1-tritil-desaminohistidina
(150 mg, 0,4 mmoles), EDCl (85 mg, 0,44 mmoles), DIEA (0,09 ml,
0,44 mmoles) en 3 ml de cloruro de metileno anhidro se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con 20 ml de cloruro de metileno y la solución se lavó con
HCl 1 N, solución saturada de bicarbonato sódico y solución
hipersalina. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el
solvente se eliminó en un evaporador rotatorio, proporcionando un
aceite, que se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice con MeOH 2,5%-5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente,
proporcionando el compuesto tritilo-protegido (20)
en forma de aceite incoloro (124 mg, 85%): RMN ^{1}H (CDCl_{3},
500 MHz) \delta 1,23 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,42 (m, 0,5H), 2,14 (m,
0,5H), 2,32 (m, 0,5H), 2,50-2,72 (m, 2,5H),
2,75-2,86 (m, 1,5 H), 2,95-3,12 (m,
2,5 H), 3,17 (m, 0,5H), 3,26 (dd, J=14,0, 6,5 Hz, 0,5H), 3,37 (dd,
J=14,0, 6,5 Hz, 0,5H), 3,51 (brd, J=13,5 Hz, 0,5H), 4,17 (q, J=7,0
Hz, 2H), 4,40 (m, 0,5H), 4,49 (m, 0,5H), 5,1 (m, 0,5H), 5,25 (m,
0,5H), 6,28 (m, 0,5 H), 6,60 (m, 0,5H), 6, 90-7, 40
(m, 26H); HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{47}H_{47}N_{4}O_{4} (M^{+}+1): 731,3597, observado:
731,3600.
La desprotección del compuesto anteriormente
indicado siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó GGTI-2376 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 88%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 1,23 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,36 (m, 0,5H), 2,33 (m, 0,5H),
2,55 (m, 3H), 2,76-3,20 (m, 8H), 3,56 (brd, J=12,5
Hz, 0,5H), 4,17 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,31 (m, 0,5H), 4,36 (m, 0,5H),
4,94 (m, 0,5H), 5,02 (m, 0,5H), 6,86 (s, 0,5H), 6,90 (s, 0,5H),
7,00-7,30 (m, 10H), 8,67 (s, 0,5H), 8,63 (s, 0,5H);
HRMS (FAB, m/z) calculado para C_{28}H_{33}N_{4}O_{4}
(M^{+}+1): 489,2502, observado: 489,2502.
La saponificación de GGTI-2376
siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente
proporcionó GGTI-2377 en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 85%: RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz)
\delta 1,33 (m, 0,5H), 2,10 (m, 0,5H), 2,26 (m, 0,5H), 2,34 (m,
0,5H), 2,47 (m, 1,5H), 2,60-2,84 (m, 3, 5H), 2,92
(m, 1H), 3,07 (dt, J=13,0, 3,5 Hz, 0,5H), 3,23-3,40
(m, 3H), 3,62 (brd, J=13,2 Hz, 0,5H), 4,17 (dd, J= 10,0, 3,3Hz,
0,5H), 4,35 (brd, J=13,5 Hz, 0,5H), 4,91 (t, J=6,5 Hz,
0,51-1), 5,21 (dd, J=11,3, 5,0 Hz, 0,5H), 5,26 (dd,
J=12,0, 5,0 Hz, 0,5H), 6,40 (s, 0,5H), 6,63 (s, 0,5H),
6,72-7,25 (m, 10H), 7,38 (s, 0,5H), 7,45 (s, 0,5);
HRMS (FAB, m/z) calculado para C_{26}H_{29}N_{4}O_{4}
(M^{+}+1): 461,2189, observado: 461,2187.
Una mezcla de dimetilacetal de aminoacetaldehído
(0,55 ml, 5 mmoles),
Cbz-L-homofenilalanina (1,56 g, 5
mmoles), EDCl (0,96 g, 5 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno
anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla
de reacción se diluyó con 40 ml de cloruro de metileno y la solución
se lavó con HCl 1 N (10 ml), solución saturada de bicarbonato
sódico (10 ml) y solución hipersalina (10 ml). La fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico y se pasó a través de una almohadilla de
gel de sílice, y la fase sólida se lavó con MeOH
1%-2,5%/CH_{2}Cl_{2}. Se agruparon las fracciones y se eliminó
el solvente, proporcionando el compuesto CHP337 en forma de
aceite incoloro (1,75 g, 90%): HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{22}H_{29}N_{2}O_{5} (M^{+}+1): 401,2076, observado:
401,2075. Se disolvió el compuesto CHP337 (1,75 g, 4,38
mmoles) en 18 ml de TFA al 70%/H_{2}O y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente bajo
presión reducida, proporcionando un aceite amarillo, que se disolvió
en 100 ml de acetato de etilo y se lavó con solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y solución hipersalina. La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y el solvente se eliminó,
proporcionando el compuesto CHP338 en forma de un aceite
incoloro (1,4 g, 95%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta
1,90-2,10 (m, 2H), 2,57-2,78 (m,
2H), 4,76 (t, J=6,5 Hz, 0,5H), 4,89 (t, J=7,0 Hz, 0,5H), 5,19 (d,
J=12,0 Hz, 2H), 5,59 (t, J=5,0 Hz, 0,5 H), 5,69 (t, J=5,0 Hz,
0,5H), 6,22 (d, J=5,5 Hz, 0,5H), 6,37 (d, J=5,5Hz, 20 0,5H),
7,08-7,38 (m, 10H), 7,78 (brs, 0,5H), 7,92 (brs,
0,5H); HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{20}H_{21}N_{2}O_{3} (M^{+}+1): 337,1552, observado:
337,1551.
A una solución agitada de compuesto
CHP338 (700 mg, 2,08 mmoles) en 10 ml de THF anhidro se
añadió NaH al 60% (80 mg, 2,1 mmoles) a 0ºC. La solución se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, se añadió
4-clorometil-5-metil-1-tritilimidazol
(9,1 g, 2,6 mmoles) y la solución se agitó a 60ºC durante 2 horas.
Seguidamente, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente
y se eliminó el solvente en un evaporador rotatorio. El residuo
obtenido se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice
utilizando hexanos/EtOAc (3:1-1:1), proporcionando
el compuesto CHP339 en forma de un aceite incoloro (260 mg, 18%):
RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz) \delta 1,44 (s, 1,5H), 1,45 (s, 1,5H),
1,91 (m, 2H), 2,48-2,73 (m, 2H), 4,37 (d, J=15,0
Hz, 1H), 4,80 (t, J=6,5 Hz, 0,5H), 4,84 (d, J=14,5 Hz, 0,5H), 4,86
(d, J=14,5 Hz, 0,5H), 4,91 (t, J=6,5 Hz, 0,5H), 5,20 (d, J=14,0 Hz,
2H), 5,90 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 5,96 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 6,22 (d,
J=6,0 Hz, 0,5H), 6,37 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 7,00-7,39
(m, 26H); HRMS (FAB,m/z) calculado para
C_{44}H_{41}N_{4}O_{3} (M^{+}+1): 673, 3179, observado:
673,3178.
Se disolvió el compuesto CHP339 (250 g,
0,37 mmoles) en 10 ml de MeOH y a la solución se añadió una cantidad
catalítica de Pd al 10%/C. La mezcla se hidrogenó a presión
atmosférica durante la noche. A continuación, la solución se filtró
y se eliminó el solvente, proporcionando CHP340 en forma de
un aceite incoloro (200 mg, 100%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500
MHz) \delta 1,47 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,70 (m,
2H), 2,94 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 3H),
4,50 (d, J=14, 5 Hz, 1H), 4,55 (d, J=14,5 Hz, 1H),
7,09-7,33 (m, 21H); HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{36}H_{37}N_{4}O (M^{+}+1): 541,2967, observado:
541,2966.
La reacción del andamiaje CHP340 (200 mg,
0,37 mmoles) con isocianato de metiléster de
L-leucina siguiendo los procedimientos generales
anteriormente descritos proporcionó CHP341
tritilo-protegido en forma de un aceite incoloro
(220 mg, 84%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,95 (d,
J=6,7 Hz, 6H), 1,45 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,66 (m,
1H), 2,00 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,75 40 (m, 2H), 3,26 (ddd,
J=13,5, 10,0, 4,0 Hz, 1H), 3,42 (dt, J=12,8, 3,8 Hz, 1H), 3,52 (m,
1H), 3,71 (s, 3H), 4,05 (dt, J=13,2, 3,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J=14,5
Hz, 1H), 4,43 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,66 (d, J=7,2 Hz,
1H), 4,77 (d, J=14,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H),
7,11-7,34 (m, 21H); HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{44}H_{50}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 712,3863,
observado: 712,3861.
Se disolvió compuesto CHP341 (0,2 mmoles)
tritilo-protegido en 2 ml de TFA al
40%/CH_{2}Cl_{2}. Se añadió gota a gota trietilsilano hasta la
desaparición del color amarillo profundo. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el solvente y el
residuo resultante se secó bajo presión reducida, proporcionando un
sólido amarillo. Tras lavar con hexanos, se sometió el residuo a
cromatografía de columna de gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}, seguido de MeOH al 5%-10%/CH_{2}Cl_{2} como
eluyente. Se agruparon las fracciones y se concentraron,
proporcionando un aceite incoloro. El producto desprotegido (0,2
mmoles) seguidamente se disolvió en 0,5 ml de MeOH y después en 1
ml de NaOH 1 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. SE eliminó el solvente bajo presión reducida, y el residuo
resultante se suspendió en 2 ml de MeOH al 30%/CH_{2}Cl_{2} y
la suspensión se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice.
La fase sólida se eluyó adicionalmente con solución de MeOH al
30%-50%/CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones que contenían el producto
se agruparon y se eliminó el solvente, proporcionando las moléculas
diana con rendimientos de 80% a 85%.
La desprotección de CHP341 siguiendo el
procedimiento general anteriormente descrito proporcionó
CHP342 en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de
85%: RMN ^{1}H(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,91 (d,
J=6,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,54 (m, 1H),
1,65 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,69 (m,
2H), 3,59 (s, 3H), 3,17 (brd, 12,0 Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,36 (m,
1H), 3,68 (s, 3H), 4,08 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J=11,0 Hz,
1H), 4,41 (m, 1H), 4,62 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,44 (d,
J=8,0 Hz, 1H), 7,12-7,28 (m, 6H), 8,54 (s, 1H); RMN
^{13}C (CDCl_{3}, 125 MHz) 9,42, 22,16, 23,18, 25,34, 32,33,
33,88, 37,19, 39,90, 41,55, 46,75, 52,58, 52,98, 57,08, 124,27,
126,60, 128,56, 128,83, 128,84, 128,94, 128,95, 133,55, 141,19,
156,87, 169,80, 175,16; HRMS (FAB, m/z) calculado para
C_{25}H_{36}N_{5}O_{4} (M^{+}+1): 470,2767, observado:
470,2767.
La saponificación de CHP342 siguiendo el
procedimiento general proporcionó CHP343 en forma de un
aceite incoloro con un rendimiento de 88%: RMN ^{1}H (MeOH, 500
MHz) \delta 0,80 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,82 (d, J=6,5 Hz, 1H), 1,50
(m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,14 (s, 3H),
2,57 (m, 21-1), 3,17 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,29 (m,
2H), 3,94 (brd, J=11,0 Hz, 1H), 4,15 (dd, J=8,5, 5,5 Hz, 1H), 4,41
(d, J=15,0 Hz, 1H), 4,47 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,65 (dd, J=8,5, 4,5
Hz, 1H), 7,00-7,14 (m, 6H); RMN ^{13}C (MeOH, 125
MHz) \delta 10,23, 22,57, 24,17, 26,70, 33,88, 35,54, 39,39,
42,G7, 43,33, 47,04, 56,15, 58,40, 127,38, 129,03, 129,05, 129,78,
129,79, 129,85, 129,86, 135,43, 143,31, 159,21, 171,02, 180,90;
HRMS (FAB, m/z) calculado para C_{24}H_{34}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 456,2611, observado: 456,2612.
Una mezcla de hidrocloruro de etiléster de
L-alanina (770 mg, 5 mmoles),
Cbz-L-fenilalanina (1,5 g, 5
mmoles), DIEA (0,85 ml, 5 mmoles), EDCl (0,96 g, 5 mmoles) en 10 ml
de cloruro de metileno anhidro se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de
cloruro de metileno y la solución se lavó con HCl 1 N, solución
saturada de bicarbonato sódico y solución hipersalina. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se pasó a través de una
almohadilla de gel de sílice, y la fase sólida se lavó con MeOH al
1%-2,5%/CH_{2}Cl_{2}. Se agruparon las fracciones y se eliminó
el solvente, proporcionando el compuesto CHP344 (1,75 g, 88%)
en forma de un sólido blanco: p.f.: 122ºC a 123ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,19 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,26 (d,
J=7,3 Hz, 3H), 2,95-3,09 (m, 2H), 4,09 (q, J=7,0
Hz, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,02 (brs, 2H), 5,21 (brs,
1H), 6,21 (brs, 1H), 7,10-7,30 (m, 10H); HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{22}H_{27}N_{2}O_{5}
(M^{+}+1): 399,1920, observado: 399,1920.
A una solución de CHP344 (800 mg, 2 mmoles) en
15 ml de diclorometano anhidro se añadió DIBAL-H
(1,5 M en tolueno) (5,5 ml, 8 mmoles) a 0ºC. La reacción se agitó a
dicha temperatura durante 1,5 horas antes de refrescar mediante la
adición de 1 ml de metanol y 7 ml de agua. Tras calentar hasta la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con
diclorometano. Se separó la capa orgánica y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando un sólido
amarillento, que después se lavó con éter etílico, proporcionando
CHP345 (640 mg, 83%) en forma de un sólido blanco: RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,98 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,80
(brs, 1H), 2,91 (dd, J=13,5, 8,0 Hz, 1H), 3,07 (dd, J=13,5, 6,0 Hz,
1H), 3,24 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,03
(brs, 2H), 5,30 (brs, 1H), 5,52 (brs, 1H),
7,15-7,35 (m, 10H).
A una solución de cloruro de oxalilo (174
\mul, 2 mmoles) en 4 ml de diclorometano a -78ºC, se añadió DMSO
seco (343 \mul, 4 mmoles) en 0,5 ml de diclorometano. Tras agitar
durante 10 minutos, se añadió lentamente CHP345 (640 mg, 1,8
mmoles) en 3 ml de diclorometano, se agitó durante 20 minutos,
después se añadió trietilamina (1,2 ml, 9 mmoles) y se dejó que la
temperatura de la mezcla de reacción se elevase hasta la temperatura
ambiente, y se agitó durante 30 minutos. La solución se diluyó con
20 ml de diclorometano, se lavó con agua helada y solución
hipersalina, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se eliminó el
solvente en un evaporador rotatorio, proporcionando aldehído CHP346
crudo (510 mg, 80%) en forma de un aceite incoloro. Sin purificación
adicional, se disolvió CHP346 (510 mg, 1,4 mmoles) en 5 ml
de TFA al 70%/H_{2}O y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se eliminó el solvente in vacuo, proporcionando un
aceite amarillo, que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y solución hipersalina. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y se eliminó
el solvente, proporcionando un aceite incoloro que se cromatografió
en gel de sílice utilizando hexano/EtOAc (3:1) como eluyente,
proporcionando andamiaje CHP347 (410 mg, 85%) en forma de un aceite
incoloro: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,72 (s,
1,5H), 1,86 (s, 1,5 H), 2,90-3,10 (m, 2H), 4,52 (d,
J=12,0 Hz, 0,5H), 4,89 (m, 0,5 H), 4,98 (d, J=12,0 Hz, 0,5H), 5,06
(d, J=12,0 Hz, 0,5H), 5,07 (m, 0,5 H), 5,16 (d, J=12,0 Hz, 0,5H),
5,91 (s, 0,5 H), 6,16 (s, 0,5H), 7,12-7,42 (m,
10H), 8,52 (s, 0,5H), 8,60 (s, 0,5 H); HRMS (FAB, m/z)
calculado para C_{20}H_{21}N_{2}O_{3} (M^{+}+1):
337,1552, observado: 337,1551.
La alquilación del andamiaje CHP347 (330 mg, 1
mmol) con
4-clorometil-5-metil-1-tritilimidazol^{23}
(9), bajo condiciones similares a las indicadas para la síntesis
del compuesto CHP339, proporcionó el compuesto CHP348
tras la cromatografía de columna de gel de sílice utilizando
hexanos/EtOAc (3:1-1:1) como eluyente. Se recuperó
CHP347 no reaccionado. Se obtuvo CHP348 en forma de un
aceite incoloro (60 mg, 10%). Debido a la existencia de varios
rotámeros, el espectro de protones de RMN es difícil de
caracterizar, los desplazamientos químicos de los protones en dos
rotámeros principales son los siguientes: RMN ^{1}H (CDCl_{3},
500 MHz) \delta 1,39 y 1,41 (s, 3H), 1,95 y 2,05 (s, 3H),
2,75-2,92 (m, 2H), 4,27-4,46 (m,
2H), 4,79-5,06 (m, 3H), 5,87 y 6,10 (s, 1H),
6,97-7,39 (m, 26H); HRMS (FAB, m/z) calculado
para C_{44}H_{41}N_{4}O_{3} (M^{+}+1): 673,3179,
observado: 673,3178.
Se hidrogenó el compuesto CHP348 en metanol
utilizando Pd al 10%/C bajo presión atmosférica durante la noche.
La solución de reacción se filtró y se concentró, proporcionando
CHP349 (43 mg, 90%) que se acopló directamente a isocianato
de metiléster de L-leucina siguiendo procedimientos
generales anteriormente descritos. El producto se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice utilizando
MeOH/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, proporcionando el compuesto
CHP354 (55 mg, 79%) en forma de un aceite incoloro: RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,75 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,76
(d, J=6,0 Hz, 3H), 0,77-0,91 (m, 2H), 1,13 (m, 1H),
1,18 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,68 (dd, J=13,5, 11,0 Hz,
1H), 3,00 (dd, J=13,0, 10,0 Hz, 1H), 3,33 (dd, J=13, 5, 3,0 Hz, 1H),
3,48 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,79 (d, J=8,0 Hz, 1H),
4,00 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,32 (brd,
J=9,0 Hz, 1H), 5,29 (d, J=15,0 Hz, 1H), 7,00-7,29
(m, 21H); FAB MS (M^{+}+1) 712.
La desprotección del compuesto CHP354
siguiendo el procedimiento general anteriormente descrito
proporcionó CHP355 en forma de un aceite incoloro (30 mg,
rendimiento de 85%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta
0,71 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,73 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,86 (m, 1H), 0,97
(m, 1H), 1,05 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,10 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,67
(m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,28 (brd, J=8,0 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,59
(m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,16 (brd, J=13,0 Hz, 1H), 4,27 (brs, 1H),
4,45 (brs, 1H), 4,56 (brs, 1H), 4,61 (brs, 1H),
7,12-7,24 (m, 5H), 8,37 (s, 1H). La configuración 6S
del estereocentro recién generado se confirmó mediante experimentos
de RMN 2D, entre ellos ^{1}H-^{1}H COSEY y
NOSEY. Se observó un NOE entre H-5 axial y uno de
los protones H-7, confirmando la orientación
pseudoaxial del grupo bencilo 3S y la orientación axial \beta de
H-6 (configuración 6S); HRMS (FAB, m/z)
calculado para C_{25}H_{36}N_{5}O_{4} (M^{+}+1):
470,2767, observado: 470,2767.
La saponificación de CHP355 siguiendo el
procedimiento general anteriormente descrito proporcionó
CHP356 en forma de un aceite incoloro (25 mg, rendimiento de
85%): RMN ^{1}H (MeOH, 500 MHz) \delta 0,72 (d, J=6,5 Hz, 3H),
0,76 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,78 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,86 (m, 2H), 1,36
(m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,61 (dd, J=14,0, 10,5 Hz, 1H), 3,33 (m,
1H), 3,87 (dd, J=14,0, 3,0 15 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=9,5, 4,5 Hz, 1H),
4,05 (d, J=15, 5 Hz, 1H), 4,71 (d, J=5,3 Hz, 1H), 5,18 (d, J=15, 5
Hz, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,59 (s, 1H); RMN ^{13}C (MeOH, 125 MHz)
\delta 8,88, 16,49, 20,83, 22,52, 24,71, 36,70, 37,27, 41,30,
44,00, 50,61, 53,86, 59,30, 126,87, 127,34, 127,35, 128,56, 128,56,
129,66, 129,66, 133,71, 137,83, 157,57, 169,79, 178,63; HRMS (FAB,
m/z) calculado para C_{24}H_{34}N_{5}O_{4}
(M^{+}+1): 456, 2611, observado: 456, 2612.
Se llevaron a cabo los ensayos in vitro
de inhibición de GGTasa-1 y de FTasa mediante la
medición de GGPP[^{3}H] y de FFP[^{3}H]
incorporados en H-Ras-CVLL y
H-Ras-CVLS, respectivamente, tal
como se ha descrito anteriormente^{27}. La inhibición in
vivo de la eranilgeranilación y de la farnesilación se determinó
basándose en el nivel de inhibición del procesamiento de Rap1A y de
H-Ras, respectivamente^{10}. Brevemente, se
trataron células NIH 3T3 oncogénicas transformadas por
H-Ras con diversas concentraciones de inhibidores, y
los lisados celulares se separaron en SDS-PAGE al
12,5%. Las proteínas separadas se transfirieron a nitrocelulosa y se
inmunotransfirieron utilizando un anticuerpo
anti-Ras (Y13-258) o un anticuerpo
anti-Rap1A (SC-65). Las reacciones
de anticuerpos se visualizaron utilizando IgG antirata de cabra
conjugada con peroxidasa o IgG anticonejo de cabra y un sistema de
detección de quimioluminiscencia amplificada. Los resultados de
dichos ensayos se proporcionan en las Tablas 1 (figura 9), 2
(figura 10) y 3 (figura 11).
Los resultados presentados en las figuras 9 a 11
ponen de manifiesto las relaciones de
estructura-actividad de varios compuestos según la
presente invención en la inhibición de la GGTasa. Mediante la
utilización de piperazina-2-ona
como andamiaje relativamente rígido, se sintetizaron varios
compuestos y se sometieron a ensayo en una organización bien
definida para imitar la secuencia peptídica. Se obtuvo potencia
elevada, selectividad y solubilidad en agua excepcionales para la
inhibición de GGTasa-1, mostrando estructuras tales
como GGTI-2418 y GGTI-2432 (Tabla 3,
figura 11) una actividad excepcional. La potencia de esta serie de
GGTIs es fuertemente dependiente de la presencia de un grupo de
L-leucina con un extremo carboxilo libre, así como
una configuración S del grupo 3-arilo. La
selectividad resulta significativamente incrementada por la
sustitución del 5-metilo en el anillo imidazol y la
sustitución del flúor en el grupo 3-arilo. La
modificación de la posición 6 del andamiaje piperazinona se encontró
que resultaba desfavorable. Se encontró que el compuesto
GGTI-2417, el metiléster correspondiente de
GGTI-2418, bloqueaba selectivamente el
procesamiento de RapI A por parte de la GGTasa-I con
una IC_{50} de 0,3 \muM en células NIH 3T3. Esta serie de
compuestos probablemente inhibe la GGTasa-1 en
competición con el tetrapéptido CAAX en lugar del
geranilgeranilpirofosfato (GGPP), la fuente universal de
geranilgeranilo para todos los diferentes sustratos de la GGTasa.
Esto sugiere una selectividad potencialmente buena de esta serie de
compuestos en cultivo celular o en sistemas in vivo y la
utilidad como inhibidores de la GGTasa y como agentes
antitumorales/anticáncer, así como de otros estados de enfermedad
indicados en la presente invención.
Actividad antitumoral en el modelo de
xenoinjerto tumoral de ratón desnudo. Se mantuvieron ratones
desnudos (Charles River, Wilmington, Massachusetts) según los
procedimientos y directrices del Institutional Animal Care and Use
Committee (IACUC). Se recolectaron células A-549, se
resuspendieron en PBS y se inyectaron s.c. en flancos derecho e
izquierdo (7x10^{6} células por flanco) de ratones desnudos
hembra de 8 semanas tal como se ha informado anteriormente (1, 2).
Tras alcanzar los tumores un volumen de 50 a 100 mm^{3}, los
animales recibieron implantes s.c. con minibombas osmóticas durante
2 semanas (Alzet 2002, Alzet, Palo Alto, CA). Las minibombas se
implantaron en el flanco derecho y las células tumorales en el
flanco izquierdo. Los animales de control recibieron un vehículo de
solución salina, mientras que los animales tratados recibieron
inyecciones de vehículo, GGTI-2154,
GGTI-2418, GGTI-2432 y
GGTI-2430. Los volúmenes de los tumores se
determinaron mediante la medición de la longitud (1) y la anchura
(w), y calculando el volumen (V=lw^{2}/2), tal como se ha
descrito con anterioridad (30, 31).
Se implantaron s.c. células
A-549 en ratones desnudos y tras alcanzar los
tumores un tamaño medio de aproximadamente 50 a 100 mm^{3}, los
animales se asignaron aleatoriamente a grupos de tratamiento y se
trataron con vehículo o peptidomiméticos tal como se ha descrito en
la sección de materiales y métodos. Las figuras
12A-D muestran que, durante un periodo de 28 a 34
días, los tumores de animales tratados con vehículo alcanzaron un
tamaño medio de aproximadamente 600 mm^{3}, mientras que aquellos
tratados con GGTI-2418 (figura 12a),
GGTI-2132 (figura 12B), GGTI-2430
(figura 12C) y GGTI-2154 (figura 12D) crecieron
hasta tamaños medios de 280, 300, 500 y 250 mm^{3},
respectivamente. De esta manera, dichos GGTIs inhibieron el
crecimiento de tumores de A-549 en 57%, 40%, 29% y
66%, respectivamente.
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piperazine-2-ones as model
peptidomimetics. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1989,
1687-1689.
20. A similar observation was seen in all
4-N-Cbz-protected
piperazinone derivatives, which resulted in fractional protón
integration in the ^{1}H NMR of these compounds. Two
representative ^{1}H NMR spectra are included for compounds 12a
and 16 in the supporting information.
21. Hunt, J.T.; Lee, V.G.;
Leftheris, K.; Seizinger, B.; Carboni, J.;
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pseudo-tetrapeptides containing chiral
piperazine-2-one and piperazine
derivatives. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45,
1940-1944.
25. All protons were assigned using
^{1}H-^{1}H COSEY, the axial H-5
and equatorial H-5 were assigned and differentiated
by their correlation and coupling pattern. NOE was observed between
axial H-5 and one of the H-7 protons
in the NOESY spectrum. The 2D NMR spectra of compound 25 are
included in the supporting information.
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defined shape-conformational design. Angew. Chem.
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Hamilton, A.D. and Sebti, S.M. Ras CAAX peptidomimetic
FTI-276 selectively blocks in nude mice the growth
of a human lung carcinoma with a K-Ras mutation and
a p53 deletion. Cancer Research, 55:
4243-4247, 1995.
Claims (13)
1. Compuesto según la estructura siguiente:
2. Compuesto según la estructura siguiente:
en la que n es 1 a
3,
R^{13} es H o CH_{3}, y R^{14} es un grupo
según la estructura siguiente:
3. Compuesto según la reivindicación 2, en la
que R^{14} es:
4. Compuesto según la reivindicación 3, en la
que R^{13} es H.
5. Compuesto según la reivindicación 3, en la
que R^{13} es CH_{3}.
6. Compuesto según la reivindicación 3, en la
que n es 3, R^{13} es H y R^{14} es 40.
7. Compuesto según la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{16} es H o CH_{3},
y R^{15}
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según la reivindicación 7, en la
que R^{15} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto que presenta la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de por lo menos un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con un aditivo, portador
o excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento
que resulta útil en el tratamiento de tumores y/o de cáncer.
12. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento
que resulta útil en el tratamiento de la enfermedad de crecimiento
celular hiperproliferativo.
13. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento
que resulta útil en el tratamiento de la artritis o de la enfermedad
inflamatoria crónica.
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