ES2335291T3

ES2335291T3 - Terapia de combinacion con azd-2171.

Info

Publication number: ES2335291T3
Application number: ES05729377T
Authority: ES
Inventors: Stephen Robert AstraZeneca R & D Alderley WEDGE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-03-23
Filing date: 2005-03-22
Publication date: 2010-03-24
Anticipated expiration: 2025-03-22
Also published as: NO20064754L; ATE447973T1; ZA200607554B; KR20070008651A; IL177953A0; US20070135462A1; NZ549554A; EP1729807B1; JP2007530520A; AU2005225197B2; AU2005225197A1; BRPI0508983A; WO2005092385A3; GB0406445D0; CN1997396A; HK1096022A1; CA2558598A1; EP1729807A2; WO2005092385A2; MXPA06010757A

Abstract

Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Description

Terapia de combinación con AZD-2171.

La presente invención se refiere a la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, el cual está opcionalmente siendo tratado con radiación ionizante, particularmente para el tratamiento de un cáncer, particularmente un cáncer que implica un tumor sólido, por medio de la administración de AZD2171 en combinación con un taxano; a una composición farmacéutica que comprende AZD2171 y un taxano; a un producto de combinación que comprende AZD2171 y un taxano para usar en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia; a un kit que comprende AZD2171 y un taxano; al uso de AZD2171 y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano el cual está siendo tratado opcionalmente con radiación ionizante.

La angiogénesis formal juega un importante papel en diversos procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada a estados de enfermedad que incluyen la retinopatía diabética, la psoriasis, el cáncer, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1.995, Nature Medicine 1: 27-31). Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular juega un papel tanto en procesos fisiológicos normales como patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento celular endotelial in vitro, que incluyen factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y el factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, en contraste con la de los FGFs, es relativamente específica hacia las células endoteliales. Evidencias recientes indican que el VEGF es un importante estimulante tanto de la angiogénesis normal como de la patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al. 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) and vascular permeability (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF por secuestro del VEGF con anticuerpos puede dar como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al, 1993, Nature 362:
841-844).

Las tirosina quinasas receptoras (RTK, por sus siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranales consisten de manera característica en un dominio extracelular de unión al ligando conectado mediante un segmento de la membrana plasmática a un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de la tirosina quinasa asociada al receptor, que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señales que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, definidas por la homología de secuencias de aminoácidos. Una de estas subfamilias está actualmente compuesta por el receptor de la tirosina quinasa similar a fms, Flt-1 (también denominado VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa, KDR (también denominado VEGFR-2 ó Flk-1), y otro receptor de la tirosina quinasa similar a fms, Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, se unen a VEGF con gran afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1.992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1.992, 187: 1579-1586). La fijación de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.

El VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citoquina induce un fenotipo de crecimiento vascular rápido induciendo la proliferación de células endoteliales, la expresión y migración de la proteasa, y la posterior organización de las células para formar un tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). Además, el VEGF induce una significativa permeabilidad vascular (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de la angiogénesis patológica.

Se ha demostrado que la activación del KDR solo es suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas principales al VEGF, incluyendo proliferación, migración y supervivencia de células endoteliales, y la inducción de permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J., y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

En la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 00/47212 se describen derivados de quinazolina que son inhibidores de la tirosina quinasa receptora de VEGF. El AZD2171 se describe en el documento WO 00/47212 y está en el ejemplo 240 del mismo. El AZD2171 es 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina:

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El AZD2171 muestra una excelente actividad en los ensayos in vitro (a) enzimáticos y (b) HUVEC que se describen en el documento WO 00/47212 (páginas 80-83). Los valores IC_{50} del AZD2171 respecto a la inhibición de las actividades tirosina quinasa aisladas de KDR (VEGFR-2) y Flt-1 (VEGFR-1) en el ensayo enzimático fueron < 2 nM y 5 \pm 2 nM respectivamente. El AZD2171 inhibe potencialmente la proliferación de células endoteliales estimulada por VEGF (índice IC_{50} de 0,4 \pm 0.2 nM en el ensayo HUVEC), pero no inhibe la proliferación basal de células endoteliales apreciablemente a una concentración > que 1250 veces mayor (el índice IC_{50} es > 500 nM). El crecimiento de un xenoinjerto de tumor Calu-6 en el modelo de tumor sólido in vivo descrito en el documento WO 00/47212 (página 83) fue inhibido en un 49%^{**}, 69%^{***} y 91%^{***} tras 28 días de tratamiento oral una vez por día con 1,5, 3 y 6 mg/kg/día de AZD2171 respectivamente (P^{**}< 0,01, P^{***}< 0,0001; análisis t de una cola). Se ha demostrado que el AZD2171 provoca una actividad antitumoral de amplio espectro en un intervalo de modelos tras una administración por vía oral una vez al día.

La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB2004/005359 describe la sal maleato de AZD2171 y especifica que la sal maleato de AZD2171 puede aplicarse como única terapia o puede usarse con una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Se da una lista de otras sustancias que incluyen taxoides, de los cuales el Taxol® y el Taxotere® son renombrados.

En la solicitud de patente internacional WO 00/47212 se afirma que los compuestos de la invención: "se pueden aplicar como una terapia única o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos adicionales. Tal tratamiento conjunto puede conseguirse a modo de administración simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento".

El documento WO 00/47212 continúa entonces describiendo ejemplos de tal tratamiento conjunto que incluye cirugía, radioterapia y varios tipos de agentes quimioterapéuticos.

En ninguna parte del documento WO 00/47212 se sugiere la combinación específica de AZD2171 y un taxano.

En ninguna parte del documento WO 00/47212 se especifica que el uso de cualquier compuesto de la invención con otros tratamientos producirá sorprendentemente efectos beneficiosos. Inesperada y sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado ahora que el compuesto particular AZD2171 usado en combinación con una selección particular de las terapias de combinación listadas en el documento WO 00/47212, es decir con un taxano, produce efectos significativamente mejores que uno cualquiera de AZD2171 y un taxano usados solos. En particular, AZD2171 usado en combinación con un taxano produce efectos significativamente mejores sobre tumores sólidos que uno cualquiera de AZD2171 y un taxano usados solos.

Los efectos anticancerígenos de un tratamiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los efectos antitumorales, la tasa de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos antitumorales de un tratamiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibición del crecimiento tumoral, retardo en el crecimiento tumoral, regresión del tumor, encogimiento del tumor, aumento del tiempo para el recrecimiento del tumor tras el cese del tratamiento, ralentización de la progresión de la enfermedad. Se espera que cuando un tratamiento de la presente invención se administre a un animal de sangre caliente tal como un ser humano, necesitado de un tratamiento para el cáncer que implique un tumor sólido, dicho tratamiento producirá un efecto, medido, por ejemplo, por uno o más de: la extensión del efecto antitumoral, la tasa de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos anticancerígenos incluyen el tratamiento profiláctico, así como el tratamiento de una enfermedad existente.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano; en el que AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano; en el que AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano; en el que AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano; en el que AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano; en el que AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano; en el que AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Según la presente invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un taxano en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

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Según otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un taxano, para usar en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, para usar en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un taxano.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano.

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De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende:

a): AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una primera forma de dosificación unitaria;

b): un taxano en una segunda forma de dosificación unitaria; y

c): medios de envasado para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.

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a): AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, en una primera forma de dosificación unitaria;

b): un taxano en una segunda forma de dosificación unitaria; y

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a): AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;

b): un taxano junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

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Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende:

a): AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;

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Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Según otro adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad efectiva de un taxano; en el que un taxano puede administrarse opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite de tal tratamiento terapéutico.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad efectiva de un taxano; en el que un taxano puede administrarse opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite de tal tratamiento terapéutico. Tal tratamiento terapéutico incluye un efecto antiangiogénico y/o de permeabilidad vascular, un efecto anticancerígeno y un efecto antitumoral.

Un tratamiento de combinación de la presente invención como el definido en la presente memoria se puede lograr por medio de la administración simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales de dicho tratamiento. Un tratamiento de combinación como el definido en la presente memoria se puede aplicar como una terapia única o puede implicar cirugía o radioterapia o un agente quimioterapéutico adicional, además de un tratamiento de combinación de la invención. La cirugía puede comprender la etapa de resección parcial o completa del tumor, antes, durante o después de la administración del tratamiento de combinación con AZD2171 descrito en la presente memoria.

Otros agentes quimioterapéuticos para el uso opcional con un tratamiento de combinación de la presente invención incluyen los descritos en la solicitud de patente internacional WO 00/47212, que se incorpora en la presente memoria por referencia. Tal quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de agente terapéutico:

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(i): otros agentes antiangiogénicos, que incluyen agentes con dianas vasculares;

(ii): agentes citostáticos;

(iii): modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferón);

(iv): anticuerpos (por ejemplo edrecolomab); y

(v): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como los usados en oncología médica; y otras categorías de agentes son:

(vi): terapias antisentido;

(vii): métodos de terapia génica; y

(viii): métodos de inmunoterapia.

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Ejemplos particulares de agentes quimioterapéuticos para usar con un tratamiento de combinación de la presente invención son raltitrexed, etopósido, vinorelbina, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina, irinotecán (CPT-11) y 5-fluorouracilo (5-FU, (incluyendo capecitabina)); se espera que tales combinaciones sean particularmente útiles para el tratamiento de cáncer del pulmón, cabeza y cuello, colon, recto, cerebro, tiroides, recto, esófago, estómago, cérvix, ovarios, piel, mama, vejiga y páncreas.

La administración de una combinación triple de AZD2171, un taxano y radiación ionizante puede producir efectos, tales como efectos antitumorales, mayores que los conseguidos con cualquiera de AZD2171, un taxano y radiación ionizante usados solos, mayores que los conseguidos con la combinación de AZD2171 y un taxano, mayores que los conseguidos con la combinación de AZD2171 y radiación ionizante y mayores que los conseguidos con la combinación de un taxano y radiación ionizante.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPTun taxano y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y un taxa-
no pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un taxano y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en el que AZD2171 y un taxano pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171 y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de un taxano, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico, en el que AZD2171, el taxano y la radiación ionizante pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables excluyendo una sal maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de un taxano, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesite tal tratamiento terapéutico, en el que AZD2171, el taxano y la radiación ionizante pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente y en cualquier orden.

Un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante significa un animal de sangre caliente tal como un ser humano que es tratado con radiación ionizante antes, después o al mismo tiempo que la administración de un medicamento o tratamiento de combinación que comprende AZD2171 y un taxano. Por ejemplo, dicha radiación ionizante se puede dar a dicho animal de sangre caliente tal como un ser humano dentro del periodo de una semana antes a una semana después de la administración de un medicamento o tratamiento de combinación que comprende AZD2171 y un taxano. Esto significa que el AZD2171, un taxano y la radiación ionizante se pueden administrar separada o secuencialmente en cualquier orden, o se pueden administrar simultáneamente. El animal de sangre caliente puede experimentar el efecto de cada uno de AZD2171, un taxano y radiación simultáneamente.

Según un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes de uno de AZD2171 y un taxano o después de uno de AZD2171 y un taxano.

Según un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes tanto de AZD2171 como de un taxano o después tanto de AZD2171 como de un taxano.

Según un aspecto de la presente invención, el AZD2171 se administra a un animal de sangre caliente después de que el animal ha sido tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un tratamiento de la presente invención sea al menos equivalente a la adición de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento usados solos, esto es, de cada uno de AZD2171 y un taxano usados solos o de cada uno de AZD2171, un taxano y radiación ionizante usados solos.

Según otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un tratamiento de la presente invención sea al menos mayor que la adición de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento usados solos, esto es, de cada uno de AZD2171 y un taxano usados solos o de cada uno de AZD2171, un taxano y radiación ionizante usados solos.

Según otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un tratamiento de la presente invención sea un efecto sinérgico.

Según la presente invención, se define que un tratamiento de combinación da lugar a un efecto sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior, como se mide, Por ejemplo, por la extensión de la respuesta, la tasa de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad o el período de supervivencia, con respecto a lo que se consigue dosificando uno u otro de los componentes del tratamiento de combinación a su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior al efecto que se puede lograr con AZD2171 ó un taxano o radiación ionizante solos. Además, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si se obtiene un efecto beneficioso en un grupo de pacientes que no responde (o responde escasamente) a AZD2171 o un taxano o a radiación ionizante solos. Además, el efecto del tratamiento de combinación se define como que proporciona un efecto sinérgico si uno de los componentes se dosifica a su dosis convencional y el (los) otro(s) componente(s) se dosifica(n) a una dosis reducida y el efecto terapéutico, medido, por ejemplo, por la extensión de la respuesta, la tasa de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad o el período de supervivencia, es equivalente al que se puede lograr tras la dosificación de cantidades convencionales de los componentes del tratamiento de combinación. En particular, se considera que está presente sinergia si la dosis convencional de AZD2171 o de un taxano o de radiación ionizante se puede reducir sin detrimento para uno o más entre la extensión de la respuesta, la tasa de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad o los datos de supervivencia, en particular sin detrimento para la duración de la respuesta, pero con menos efectos secundarios y/o menos problemáticos que los que se producen cuando se usan dosis convencionales de cada componente.

Como se afirmó anteriormente, los tratamientos en combinación de la presente invención, definidos en la presente memoria, son de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular. La angiogénesis y/o un incremento de la permeabilidad vascular están presentes en una amplia gama de enfermedades que incluyen el cáncer (incluyendo leucemia, mieloma múltiple y linfoma), diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, linfoedema, endometriosis, sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinales incluyendo la degeneración macular relacionada con la edad). Se espera que los tratamientos de combinación de la presente invención sean particularmente útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades tales como el cáncer y el sarcoma de Kaposi.

Los tratamientos de combinación de la presente invención pueden usarse para tratar el cáncer, particularmente un cáncer que implique un tumor sólido. En particular, se espera que tales tratamientos de combinación de la invención ralenticen de forma ventajosa el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes, por ejemplo, del colon, cerebro, tiroides, páncreas, vejiga, mama, próstata, pulmones y piel. Más especialmente, se espera que los tratamientos de combinación de la presente invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores en el cáncer colorrectal y en el cáncer de pulmón, por ejemplo mesotelioma y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Más particularmente, se espera que tales tratamientos de combinación de la invención inhiban cualquier forma de cáncer asociado con VEGF, incluyendo leucemia, mieloma múltiple y linfoma y también, por ejemplo, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes de VEGF para su crecimiento y extensión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon (incluyendo el recto), cerebro, tiroides, páncreas, vejiga, mama, próstata, pulmón, vulva, piel y particularmente NSCLC.

En otro aspecto de la presente invención, se espera que el AZD2171 y un taxano, opcionalmente con radiación ionizante, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes de VEGF para su crecimiento y extensión.

Las composiciones descritas en la presente memoria pueden estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para la administración nasal o la administración por inhalación, por ejemplo como un polvo o disolución, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) por ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica, por ejemplo como una pomada o crema, para la administración rectal, por ejemplo como un supositorio, o la ruta de administración puede ser por inyección directa en el tumor o por administración regional o por administración local. En otras realizaciones de la presente invención, el AZD2171 del tratamiento de combinación puede ser administrado por vía endoscópica, intratraqueal, intralesional, percutánea, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intratumoral. Preferiblemente el AZD2171 se administra por vía oral. En general las composiciones descritas en la presente memoria se pueden preparar de una manera convencional usando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención se presentan de forma ventajosa en forma de dosis unitaria.

El AZD2171 se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 1-50 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, por ejemplo aproximadamente 0,03-1,5 mg/kg en un ser humano. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,01-1,5 mg/kg, preferiblemente 0,03-0,5 mg/kg, y ésta es normalmente una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo, 1-50 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0,03-0,5 mg/kg.

Los taxanos incluyen paclitaxel y docetaxel. El paclitaxel y el docetaxel están comercialmente disponibles.

En una realización de la presente invención, un taxano es docetaxel.

En una realización de la presente invención, un taxano es paclitaxel.

Un taxano puede dosificarse según rutas de administración y dosificaciones conocidas.

Por ejemplo, el paclitaxel puede administrarse como una infusión en un período de aproximadamente 24 horas a una dosis de 135-200 mg/m^{2} cada 3 semanas. Alternativamente, por ejemplo, el paclitaxel puede administrarse como una infusión en un período de aproximadamente 3 horas a una dosis de 135-225 mg/m^{2} cada 3 semanas. Alternativamente, por ejemplo, el paclitaxel puede administrarse como una infusión en un período de aproximadamente 1 hora a una dosis de 80-100 mg/m^{2} cada semana durante varias semanas. Alternativamente, por ejemplo, el paclitaxel puede administrarse como una infusión en un período de aproximadamente 1 hora a una dosis de 200 mg/m^{2} cada 3 semanas. Alternativamente, por ejemplo, el paclitaxel puede administrarse como una infusión en un período de aproximadamente 96 horas a una dosis de 120-140 mg/m^{2} cada 3 semanas.

El docetaxel puede dosificarse según rutas de administración y dosificaciones conocidas. Por ejemplo, el docetaxel puede administrarse como una infusión en un período de 1 hora a una dosis de 55-100 mg/m^{2} cada 3 semanas.

La radioterapia se puede administrar según las prácticas conocidas en radioterapia clínica. Las dosificaciones de radiación ionizante serán las conocidas para el uso en radioterapia clínica. La terapia de radiación usada incluirá por ejemplo el uso de rayos \gamma, rayos X, y/o la administración dirigida de radiación desde radioisótopos. Otras formas de factores que dañan el ADN también están incluidas en la presente invención, tales como microondas e irradiación UV. Por ejemplo, los rayos X se pueden dosificar en dosis diarias de 1,8-2,0 Gy, 5 días por semana durante 5-6 semanas. Normalmente una dosis fraccionada total estará en el intervalo 45-60 Gy. Se pueden administrar dosis únicas más grandes, por ejemplo 5-10 Gy, como parte de un curso de radioterapia. Las dosis únicas se pueden administrar intraoperativamente. Se puede usar radioterapia hiperfraccionada, por la cual se administran regularmente dosis pequeñas de rayos X a lo largo de un período de tiempo, por ejemplo 0,1 Gy por hora a lo largo de varios días. Los intervalos de dosificación para los radioisótopos varían ampliamente, y dependen de la semivida del isótopo, la fuerza y tipo de radiación emitida, y de la absorción por parte de las células.

El tamaño de la dosis de cada terapia que se requiere para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, de la ruta de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Por consiguiente, la dosis óptima puede determinarla el médico que está tratando a un paciente particular. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis mencionadas anteriormente de los componentes de los tratamientos de combinación, con el fin de reducir la toxicidad.

La presente invención se refiere a combinaciones de un taxano con AZD2171 o con una sal de AZD2171. Una sal particular es una sal maleato de AZD2171.

En particular, la presente invención se refiere a combinaciones de un taxano con una forma de la base libre de AZD2171.

Las sales de AZD2171 para usar en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero en la producción de AZD2171 y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles otras sales. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácido. Tales sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables tales como con haluros de hidrógeno o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con una base inorgánica u orgánica que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de un metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, y una sal de un metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio.

El AZD2171 se puede sintetizar según los procedimientos descritos en la solicitud de patente internacional WO 00/47212, en particular los descritos en el Ejemplo 240 de la solicitud de patente internacional 00/47212.

La sal maleato de AZD2171 puede sintetizarse según los procedimientos descritos en La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB2004/005359. Por ejemplo, para demostrar la actividad de AZD2171 en combinación con un taxano puede usarse el siguiente ensayo.

Modelo de xenoinjerto del tumor de mama MX-1 de ser humano

Los procedimientos de implantación de tumores se realizaron en ratones de al menos 4 semanas de edad. Se hicieron crecer xenoinjertos de tumores de ser humano en ratones atímicos hembra (genotipo nu/nu, Suiza). Se implantaron fragmentos de tumores MX-1 en ratones atímicos y se permitió que crecieran hasta 0,7-1cm^{3} para dar un tejido tumoral donante. Los tumores donantes se cortaron y los fragmentos tumorales más pequeños (20-30 mg) se implantaron subcutáneamente (s.c.) en los costados derechos de los ratones atímicos experimentales. Veinte días después de la implantación de los fragmentos tumorales, cuando el volumen del tumor fue 0,2 cm^{3}, se llevó a cabo una separación de los animales al azar (15 animales/grupo). Los animales se trataron con docetaxel (10 mg/kg, intravenosamente (i.v.) una vez por semana) o AZD2171 (1,5 mg/kg o 3 mg/kg, oralmente (p.o.) a diario) o vehículo para fármacos durante la duración del estudio. Un grupo adicional de animales (n = 15) recibió una combinación de docetaxel y AZD2171, usando las mismas y horarios que los usados para el tratamiento con un único agente. Los días en los que los animales recibieron tanto AZD2171 como docetaxel, el docetaxel se administró 2 horas después de la dosificación oral con AZD2171.

Los volúmenes de los tumores se evaluaron al menos dos veces semanalmente mediante medidas bilaterales con calibre Vernier. La inhibición del crecimiento desde el comienzo del tratamiento se evaluó por comparación de las diferencias de los volúmenes tumorales entre los grupos testigo y tratados. Los efectos del tratamiento de combinación se evaluaron comparando el crecimiento tumoral en el grupo de animales que recibieron docetaxel más AZD2171 con el crecimiento tumoral en los grupos en los que los animales recibieron terapia de un único agente sola.

El peso estadístico se evaluó usando un análisis t de dos muestras de una cola. Los datos de los estudios de combinación en los que el AZD2171 se dosificó a 3 ó 1,5 mg/kg se muestran en las figuras 1 y 2. La inhibición del crecimiento de los tumores fue significativamente mayor con la combinación de los dos agentes, AZD2171 y docetaxel, que con cada agente solo.

Puede usarse un experimento análogo para considerar la combinación de AZD2171, un taxano y radiación ionizante.

Claims

1. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

2. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

3. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

4. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

5. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

6. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el AZD2171 está en una forma de la base libre.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el taxano es paclitaxel.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el taxano es docetaxel.

10. Una composición farmacéutica, que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un kit, que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un taxano.