ES2335305T3 - Derivados de pirrolidina como antagonistas del receptor h3 de histamina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I: **(Ver fórmula)** o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que: Y representa independientemente carbono o nitrógeno; R1 es independientemente: -H, con la condición de que cuando R1 es H e Y es carbono, y R5 es -H, entonces R4 no es flúor unido a una posición adyacente al sustituyente -OR1 sobre el anillo de fenilo de la molécula de origen; y con la condición también de que cuando R1 es H e Y es carbono, y R4 es -H, entonces R5 no es flúor unido a una posición adyacente al sustituyente -OR1 sobre el anillo de fenilo de la molécula de origen, -alquilo(C1-C7) (opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos, o cuando R1 es -CH3, entonces opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), con la condición de que cuando Y es carbono, entonces R1 no es -(CH2)3-Cl, -cicloalquilo(C3-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -(alquil(C1-C7))-O-R3, -(alquil(C1-C7))-S(O)2-(alquilo(C1-C3)), -(alquil(C1-C7))-C(O)-O-R3, -(alquil(C1-C7))-S(O)2-fenilo(R2)(R3)(R4), -(alquil(C1-C7))-S-(alquilo(C1-C7)), -(alquil(C1-C7))-(cicloalquilo(C3-C8)), -(alquil(C1-C7))-O-fenilo(R2)(R3)(R4), -(alquil(C2-C7))-fenilo(R2)(R3)(R4), -alquenilo(C2-C7), -cicloalquenilo(C3-C8), -(alquenil(C2-C7))-O-R3, -(alquenil(C2-C7))-S(O)2-(alquilo(C1-C3)), -(alquenil(C2-C7))-C(O)-O-R3, -(alquenil(C2-C7))-S(O)2-fenilo(R2)(R3)(R4), -(alquenil(C2-C7))-S-(alquilo(C1-C7)), -(alquenil(C2-C7))-(cicloal-quilo(C3-C8)), -(alquenil(C2-C7))-O-fenilo(R2)(R3)(R4), -(alquenil(C2-C7))-fenilo(R2)(R3)(R4), o -fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con R2, y opcionalmente sustituido independientemente una o dos veces con R3; R2 es independientemente, cada vez que aparece: -H, -halógeno, -alquilo(C1-C7) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)(cicloalquilo(C3-C8)), -OCF3, -OR7, -SR7, -SO2R7, -SO2CF3, o -S(O)R7; R3 es independientemente, cada vez que aparece: -H, o -alquilo(C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R4 y R5 son independientemente, cada vez que aparecen: -H, -halógeno, -alquilo(C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -OR3, con la condición de que cuando Y es nitrógeno, entonces R4 o R5 no están unidos a Y; R6 es independientemente, cada vez que aparece: -H, -halógeno, -CF3, -alquilo(C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -OR3; y R7 es independientemente, cada vez que aparece: -H, -alquilo(C1-C7), o -alquenilo(C2-C7) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
Description
Derivados de pirrolidina como antagonistas del
receptor H3 de histamina.
Esta solicitud de patente reivindica el
beneficio de la solicitud de patente provisional de EEUU nº
60/662.686, presentada el 17 de marzo, 2005.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de fenilmetanonapirrolidinilmetilpirrolidinilo
sustituidos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los
compuestos, y a su uso para la fabricación de un medicamento.
El receptor H3 de histamina es relativamente
específico de neuronas e inhibe la liberación de una serie de
monoaminas, incluyendo la histamina. El receptor H3 de histamina es
un autorreceptor y heterorreceptor presináptico que se localiza en
el sistema nervioso central y periférico. El receptor H3 de
histamina regula la liberación de histamina y otros
neurotransmisores, como serotonina y acetilcolina. Estos son
ejemplos de respuestas mediadas por el receptor H3 de histamina.
Pruebas recientes sugieren que el receptor H3 muestra una actividad
intrínseca y constitutiva in vitro, así como in vivo
(es decir, es activo en ausencia de un agonista). Los compuestos
que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad.
Por tanto, se esperaría que un antagonista o un agonista inverso
del receptor H3 de histamina aumente la liberación de
neurotransmisores regulados por el receptor H3 en el cerebro. Un
agonista del receptor H3 de histamina, por el contrario, conduce a
la inhibición de la biosíntesis de histamina y a la inhibición de
la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores,
como serotonina y acetilcolina. Estos descubrimientos sugieren que
los agonistas, los agonistas inversos y los antagonistas del
receptor H3 de histamina pueden ser importante mediadores de la
actividad neuronal y de las actividades de otras células que puedan
expresar este receptor. El agonismo inverso o el antagonismo
selectivo del receptor H3 de histamina aumenta los niveles
cerebrales de histamina y otras monoaminas, e inhibe actividades
como el consumo de alimentos, al mismo tiempo que minimiza las
consecuencias periféricas no específicas. Mediante este mecanismo
inducen un estado de alerta prolongado, una mejor función cognitiva,
una reducción en la ingesta de alimentos y una normalización de los
reflejos vestibulares. Por consiguiente, el receptor H3 de
histamina es una diana importante para nuevos compuestos
terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer, los ajustes del estado
de ánimo y de la atención, las deficiencias cognitivas, la obesidad,
los mareos, la esquizofrenia, la epilepsia, los trastornos del
sueño, la narcolepsia y la cinetosis.
La histamina media su actividad a través de
cuatro subtipos de receptores, H1R, H2R, H3R y un receptor
recientemente identificado denominado GPRv53 (Oda T., et
al., J. Biol. Chem., 275(47):36781-36786
(2000)), y los nombres alternativos para este receptor son PORT3 o
H4R. Aunque se han desarrollado ligando relativamente selectivos
para H1R, H2R y H3R, se han desarrollado muy pocos ligandos
específicos que puedan distinguir H3R de GPRv53. El GPRv53 es un
receptor ampliamente distribuido que se encuentra a niveles altos en
leucocitos humanos. La activación o la inhibición de este receptor
puede producir efectos secundarios indeseables cuando se emplea
para el antagonismo del receptor H3. La identificación del receptor
H4R ha cambiado fundamentalmente la biología de las histaminas y
debe ser tomado en cuenta para el desarrollo de antagonistas del
receptor H3 de histamina.
Se han creado algunos antagonistas del receptor
H3 de histamina que se parecen a la histamina porque poseen un
anillo imidazol sustituido, en general, en la posición 4(5)
(Ganellirt et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3,
455-468). La diversidad de patentes y de solicitudes
de patente dirigidas a antagonistas y a agonistas que tienen estas
estructuras incluyen los documentos EP 197840, EP 494010, WO
97/29092, WO 96/38141, y WO96/38142. Estos compuestos que contienen
imidazol tienen la desventaja de presentar una mala penetración de
la barrera hematoencefálica, una interacción con proteínas de
citocromo P-450, y una toxicidad hepática y ocular.
En fechas recientes se han descritos otros ligandos de imidazol y
sin imidazol del receptor H3 de histamina, como los que aparecen en
el documento WO2002076925. Los compuestos de la presente invención
tienen una estructura diferente de los compuestos que se han
descrito en la técnica.
Siguen siendo necesarios mejores tratamientos
que empleen agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que
actúen como agonistas, agonistas inversos o antagonistas del
receptor H3 de histamina, para modular la actividad del receptor H3
y para tratar las enfermedades que se beneficiarían de la modulación
del receptor H3. La presente invención proporciona esta
contribución a la técnica, basándose en el descubrimiento de que una
nueva clase de compuestos de
fenilmetanonapirrolidinilmetilpirrolidinilo sustituidos tiene una
alta afinidad por el receptor H3 de histamina y una actividad
selectiva y potente en este receptor. La presente invención es
exclusiva en las estructuras concretas y sus actividades.
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto
representado estructuralmente por la fórmula I:
o su sal farmacéuticamente
aceptable, en la
que:
Y representa independientemente carbono o
nitrógeno;
R1 es independientemente:
-H, con la condición de que cuando R1 es H e Y
es carbono, y R5 es -H, entonces R4 no es flúor unido a una
posición adyacente al sustituyente -OR1 sobre el anillo de fenilo de
la molécula de origen; y con la condición también de que cuando R1
es H e Y es carbono, y R4 es -H, entonces R5 no es flúor unido a una
posición adyacente al sustituyente -OR1 sobre el anillo de fenilo de
la molécula de origen,
-alquilo(C_{1}-C_{7})
(opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos, o cuando R1 es
-CH_{3}, entonces opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
con la condición de que cuando Y es carbono, entonces R1 no es
-(CH_{2})_{3}-Cl,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8})
(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
-alquenilo(C_{2}-C_{7}),
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
o -fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con R2, y
opcionalmente sustituido independientemente una o dos veces con
R3;
R2 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{7}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos),
-C(O)R7, -C(O)OR7,
-C(O)(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-OCF_{3}, -OR7, -SR7, -SO_{2}R7,
-SO_{2}CF_{3}, o -S(O)R7;
R3 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, o
-alquilo(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente, cada vez que
aparecen:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-OR3, con la condición de que cuando Y es
nitrógeno, entonces R4 o R5 no están unidos a Y;
R6 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno, -CF_{3},
-alquilo(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-OR3; y
R7 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7}), o
-alquenilo(C_{2}-C_{7}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona compuestos que
muestran una afinidad de unión alta y selectiva por el receptor H3
de histamina y, por tanto, los compuestos son útiles como
antagonistas o agonistas inversos del receptor H3 de histamina. En
otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que son
útiles como antagonistas o agonistas inversos selectivos del
receptor H3 de histamina, pero que tienen poca o ninguna afinidad de
unión por GPRv53. Además, la presente invención considera un
procedimiento para el tratamiento de un trastorno del sistema
nervioso, que comprende administrar a un paciente que lo necesite
una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente
invención considera además un procedimiento para el tratamiento de
la obesidad o de los trastornos cognitivos, que comprende
administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I. En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas
o agonistas inversos del receptor H3 de histamina.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I, como se describió en detalle
anteriormente. Aunque todos los compuestos de la presente invención
son útiles, ciertos compuestos son particularmente interesantes y
son preferidos. El siguiente listado indica varios grupos de
compuestos preferidos.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por
la fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
Y representa independientemente carbono;
R1 es independientemente:
-H, con la condición de que cuando R1 es H e Y
es carbono, y R5 es -H, entonces R4 no es flúor unido a una posición
adyacente al sustituyente -OR1 sobre el anillo de fenilo de la
molécula de origen; y con la condición también de que cuando R1 es H
e Y es carbono, y R4 es -H, entonces R5 no es flúor unido a una
posición adyacente al sustituyente -OR1 sobre el anillo de fenilo de
la molécula de origen,
-alquilo(C_{1}-C_{7})
(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), con la condición de
que R1 no es -(CH_{2})_{3}-Cl,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8})
(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
-alquenilo(C_{2}-C_{7}),
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
o -fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con R2, y
opcionalmente sustituido independientemente una o dos veces con
R3;
R2 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{7}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos),
-C(O)R7, -C(O)OR7,
-C(O)(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-OCF_{3}, -OR7, -SR7, -SO_{2}R7,
-SO_{2}CF_{3}, o -S(O)R7;
R3 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, o
-alquilo(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente, cada vez que
aparecen:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-OR3;
R6 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno, -CF_{3},
-alquilo(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-OR3; y
R7 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7}), o
-alquenilo(C_{2}-C_{7}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por
la fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
Y representa independientemente nitrógeno;
R1 es independientemente:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7})
(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), con la condición de
que cuando Y es carbono, entonces R1 no es
-(CH_{2})_{3}-Cl,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8})
(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
-alquenilo(C_{2}-C_{7}),
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
o -fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con R2, y
opcionalmente sustituido independientemente una o dos veces con
R3;
R2 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{7}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos),
-C(O)R7, -C(O)OR7,
-C(O)(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-OCF_{3}, -OR7, -SR7, -SO_{2}R7,
-SO_{2}CF_{3}, o -S(O)R7;
R3 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, o
-alquilo(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente, cada vez que
aparecen:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-OR3, con la condición de que cuando Y es
nitrógeno, entonces R4 o R5 no están unidos a Y;
R6 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno, -CF_{3},
-alquilo(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-OR3; y
R7 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7}), o
-alquenilo(C_{2}-C_{7}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por
la fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
Y representa independientemente carbono o
nitrógeno;
R1 es independientemente:
-alquilo(C_{1}-C_{7})
(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), con la condición de
que cuando Y es carbono, entonces R1 no es
-(CH_{2})_{3}-Cl,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8})
(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
-alquenilo(C_{2}-C_{7}),
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
o -fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con R2, y
opcionalmente sustituido independientemente una o dos veces con
R3;
R2 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{7}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos),
-C(O)R7, -C(O)OR7,
-C(O)(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-OCF_{3}, -OR7, -SR7, -SO_{2}R7,
-SO_{2}CF_{3}, o -S(O)R7;
R3 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, o
-alquilo(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente, cada vez que
aparecen:
-H o -halógeno, con la condición de que cuando Y
es nitrógeno, entonces R4 o R5 no están unidos a Y;
R6 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, o -CF_{3}; y
R7 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7}), o
-alquenilo(C_{2}-C_{7}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por
la fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
Y representa independientemente carbono o
nitrógeno;
R1 es independientemente:
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8})
(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
-alquenilo(C_{2}-C_{7}),
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
o -fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con R2, y
opcionalmente sustituido independientemente una o dos veces con
R3;
R2 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{7}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos),
-C(O)R7, -C(O)OR7,
-C(O)(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-OCF_{3}, -OR7, -SR7, -SO_{2}R7,
-SO_{2}CF_{3}, o -S(O)R7;
R3 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, o
-alquilo(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente, cada vez que
aparecen:
-H o -halógeno con la condición de que cuando Y
es nitrógeno, entonces R4 o R5 no están unidos a Y;
R6 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H o -CF_{3}; y
R7 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7}), o
-alquenilo(C_{2}-C_{7}).
\newpage
En otra realización, la invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(II):
o su sal farmacéuticamente
aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la
que:
Y representa independientemente carbono o
nitrógeno;
R1 es independientemente:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
-alquenilo(C_{2}-C_{7}),
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
o -fenilo opcionalmente sustituido una vez con R2, y opcionalmente
sustituido independientemente una o dos veces con R3;
R2 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
-C(O)R7, -C(O)OR7,
-C(O)(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-OCF_{3}, -OR7, -SR7, -SO_{2}R7,
-SO_{2}CF_{3}, o -S(O)R7;
R3 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, o
-alquilo(C_{1}-C_{3});
R4 y R5 son independientemente, cada vez que
aparecen:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{3}), o -OR3, con la
condición de que cuando Y es nitrógeno, entonces R4 o R5 no están
unidos a Y;
R6 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno, -CF_{3},
-alquilo(C_{1}-C_{3}), o -OR3; y
R7 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7}), o
-alquenilo(C_{2}-C_{7}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporcionan otras realizaciones de la
invención en las que cada una de las realizaciones descritas en la
presente anteriormente se estrecha aún más, según se describe en las
siguientes preferencias. De manera específica, cada una de las
preferencias que aparecen a continuación se combina
independientemente con cada una de las realizaciones anteriores, y
la combinación particular proporciona otra realización en que la
variable indicada en la preferencia se estrecha según la
preferencia. Además, la invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende los compuestos de las nuevas
realizaciones creados mediante las combinaciones de las
realizaciones descritas en la presente anteriormente con las
preferencias estrechadas que aparecen a continuación, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, Y es carbono.
Preferiblemente, Y es nitrógeno.
Preferiblemente, R1 es -H, con la condición de
que cuando R1 es H e Y es carbono, y R5 es -H, entonces R4 no es
flúor unido a una posición adyacente al sustituyente -OR1 sobre el
anillo de fenilo de la molécula de origen; y con la condición
también de que cuando R1 es H e Y es carbono, y R4 es -H, entonces
R5 no es flúor unido a una posición adyacente al sustituyente -OR1
sobre el anillo de fenilo de la molécula de origen. Preferiblemente,
R1 es -alquilo(C_{1}-C_{7})
(opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos, o cuando R1 es
-CH_{3}, entonces opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
con la condición de que cuando Y es carbono, entonces R1 no es
-(CH_{2})_{3}-Cl. Preferiblemente, R1 es
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos),
-(alquil
(C_{1}-C_{7}))-O-R3, -(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})), -(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3, -(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4), -(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})), o -(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})). Preferiblemente, R1 es
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo
(R2)(R3)(R4), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4), -fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con R2, y opcionalmente sustituido independientemente una o dos veces con R3, o -(alquil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4). Preferiblemente, R1 es -alquenilo(C_{2}-C_{7}), -cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3, -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3, -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})), o -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})).
(C_{1}-C_{7}))-O-R3, -(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})), -(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3, -(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4), -(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})), o -(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})). Preferiblemente, R1 es
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo
(R2)(R3)(R4), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4), -fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con R2, y opcionalmente sustituido independientemente una o dos veces con R3, o -(alquil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4). Preferiblemente, R1 es -alquenilo(C_{2}-C_{7}), -cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3, -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3, -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})), o -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})).
Preferiblemente, R2 es independientemente, cada
vez que aparece, -H. Preferiblemente, R2 es independientemente,
cada vez que aparece, -H o -halógeno. Preferiblemente, R2 es
independientemente, cada vez que aparece, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{7}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)R7,
-C(O)OR7,
-C(O)(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-OCF_{3}, -OR7, -SR7, -SO_{2}R7, -SO_{2}CF_{3}, o
-S(O)R7.
Preferiblemente, R3 es independientemente, cada
vez que aparece, -H. Preferiblemente, R3 es independientemente,
cada vez que aparece,
-alquilo(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos).
Preferiblemente, R4 y R5 son independientemente,
cada vez que aparecen, -H. Preferiblemente, R4 y R5 son
independientemente, cada vez que aparecen, -H o -halógeno.
Preferiblemente, R4 y R5 son independientemente, cada vez que
aparecen, -halógeno o
-alquilo(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R4 es hidrógeno y
R5 es halógeno.
Preferiblemente, R6 es independientemente, cada
vez que aparece, -H. Preferiblemente, R6 es independientemente,
cada vez que aparece, -H o
-alquilo(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R6 es
independientemente, cada vez que aparece, -H o -CF_{3}
(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente,
una aparición de R6 es -H y la segunda aparición de R6 es -CH_{3}
(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, una
aparición de R6 es -H y la segunda aparición de R6 es -CH_{3}.
Preferiblemente, R7 es independientemente, cada
vez que aparece, -H. Preferiblemente, R7 es independientemente, cada
vez que aparece, -alquilo(C_{1}-C_{4}).
Preferiblemente, R7 es independientemente, cada vez que aparece, o
-alquenilo(C_{2}-C_{7}).
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto representado estructuralmente por la
fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
Y representa independientemente carbono o
nitrógeno;
R1 es independientemente:
-H, con la condición de que cuando R1 es H e Y
es carbono, y R5 es -H, entonces R4 no es flúor unido a una
posición adyacente al sustituyente -OR1 sobre el anillo de fenilo de
la molécula de origen; y con la condición también de que cuando R1
es H e Y es carbono, y R4 es -H, entonces R5 no es flúor unido a una
posición adyacente al sustituyente -OR1 sobre el anillo de fenilo de
la molécula de origen,
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
con la condición de que cuando Y es carbono, entonces R1 no es
-(CH_{2})_{3}-Cl,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
-alquenilo(C_{2}-C_{7}),
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
o -fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con R2, y
opcionalmente sustituido independientemente una o dos veces con
R3;
R2 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
-C(O)R7, -C(O)OR7,
-C(O)(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-OCF_{3}, -OR7, -SR7, -SO_{2}R7,
-SO_{2}CF_{3}, o -S(O)R7;
R3 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, o
-alquilo(C_{1}-C_{3});
R4 y R5 son independientemente, cada vez que
aparecen:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{3}), o -OR3, con la
condición de que cuando Y es nitrógeno, entonces R4 o R5 no están
unidos a Y;
R6 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno, -CF_{3},
-alquilo(C_{1}-C_{3}), o -OR3; y
R7 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7}), o
-alquenilo(C_{2}-C_{7}).
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente listado indica varios grupos de
compuestos preferidos. Se entenderá que cada uno de los componentes
del listado puede combinarse con otros componentes del listado para
crear más grupos de realizaciones preferidas. Otras realizaciones
son:
1. en la que Y es carbono,
2. en la que Y es nitrógeno,
3. en la que R1 es
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
o -alquil(C_{1}-C_{7}), con la condición
de que cuando Y es carbono, entonces R1 no es
-(CH_{2})_{3}-Cl.
4. en la que R1 es
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
o
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
5. en la que R1 es
-alquenilo(C_{2}-C_{7}),
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
o
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloal-
quilo(C_{3}-C_{8})),
quilo(C_{3}-C_{8})),
6. en la que R1 es
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
o
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
7. en la que R1 es -fenilo opcionalmente
sustituido una o dos veces con R2, y opcionalmente sustituido
independientemente una o dos veces con R3,
8. en la que R1 es -fenilo opcionalmente
sustituido una vez con R2, y dos veces con R3,
9. en la que R2 es -H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
-C(O)R7, -C(O)OR7,
-C(O)(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-OCF_{3}, -OR7, -SR7, -SO_{2}R7, -SO_{2}CF_{3}, o
-S(O)R7.
\newpage
10. en la que R2 es -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
-C(O)R7, -C(O)OR7, -OCF_{3}, -OR7,
-SR7, -SO_{2}R7, -SO_{2}CF_{3}, o
-S(O)R7.
-S(O)R7.
11. en la que R2 es -SO_{2}R7,
-SO_{2}CF_{3}, o -S(O)R7,
12. en la que R3 es -H, o
-alquilo(C_{1}-C_{3}),
13. en la que R3 es
-alquilo(C_{1}-C_{3}),
14. en la que R4 es halógeno,
15. en la que R4 es halógeno y R5 es
halógeno,
16. en la que una aparición independiente de R6
es -alquilo(C_{1}-C_{3}),
17. en la que una aparición independiente de R6
es -CH_{3},
18. una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (II),
o su sal farmacéuticamente
aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la
que:
Y representa independientemente carbono o
nitrógeno;
R1 es independientemente:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
-alquenilo(C_{2}-C_{7}),
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
o -fenilo opcionalmente sustituido una vez con R2, y opcionalmente
sustituido independientemente una o dos veces con R3;
R2 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
-C(O)R7, -C(O)OR7,
-C(O)(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-OCF_{3}, -OR7, -SR7, -SO_{2}R7,
-SO_{2}CF_{3}, o -S(O)R7;
\newpage
R3 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, o
-alquilo(C_{1}-C_{3});
R4 y R5 son independientemente, cada vez que
aparecen:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{3}), o -OR3, con la
condición de que cuando Y es nitrógeno, entonces R4 o R5 no están
unidos a Y;
R6 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno, -CF_{3},
-alquilo(C_{1}-C_{3}), o -OR3; y
R7 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7}), o
-alquenilo(C_{2}-C_{7}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos generales utilizados en la
descripción de los compuestos, las composiciones y los
procedimientos descritos en la presente tienen sus significados
habituales. A lo largo de esta solicitud, los siguientes términos y
expresiones tienen los significados indicados:
El término "GPRv53" significa un nuevo
receptor de histamina recientemente identificado, según se describe
en Oda, et al., supra. Los nombres alternativos para este
receptor son PORT3 o H4R.
El término "H3R" significa el receptor H3
de histamina que inhibe la liberación de una serie de monoaminas,
incluyendo la histamina.
El término "H1R" significa el subtipo del
receptor H1 de histamina.
El término "H2R" significa el subtipo del
receptor H2 de histamina.
La expresión "antagonistas de H3R" se
define como un compuesto con la capacidad para bloquear la
producción de AMPc estimulada por forskolina en respuesta al
agonista
R-(-)-\alpha-metilhistamina. La
expresión "agonista inverso de H3" se define como un compuesto
con la capacidad para inhibir la actividad constitutiva de H3R. Los
"antagonistas o agonistas inversos de H3R selectivos"
significan compuestos de la presente invención que tienen una mayor
afinidad por el receptor H3 de histamina que por el receptor GPRv53
de histamina.
En las fórmulas generales del presente
documento, los términos y las expresiones químicos tienen sus
significados habituales. Por ejemplo:
La expresión
"alquilo(C_{1}-C_{4})",
"alquilo(C_{1}-C_{7})" y
"alquilo(C_{2}-C_{7})" significan
cadenas hidrocarbonadas con el número indicado de átomos de carbono,
como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y
similares, y sus formas ramificadas o isómeras.
"Cicloalquilo(C_{3}-C_{8})"
significa un anillo con el número indicado de átomos de carbono, con
tres a ocho átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
"Alquenilo(C_{2}-C_{7})"
significa cadenas hidrocarbonadas con el número indicado de átomos
de carbono, con una configuración lineal o ramificada, que tienen
al menos un doble enlace carbono-carbono que puede
aparecer en cualquier punto a lo largo de la cadena, como etenilo,
propenilo, butenilo, pentenilo, vinilo, alquilo,
2-butenilo y similares.
La expresión
"cicloalquenilo(C_{3}-C_{8})" se
refiere a un carbociclo parcialmente saturado que contiene uno o más
anillos de 3 a 8 átomos de carbono.
"Boc" o "BOC" se refiere a carbamato
de t-butilo. "HOBt" es
1-hidrobenzotriazol.
"PS-trisamina" es
Tris-(2-aminoetil)amina-poliestireno.
"PS-carbodiimida" o
"PS-CDI" es
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno.
"PS-DIEA" es
N,N-(diisopropil)aminometil-poliestireno
(agente antiestático inorgánico al 1%).
"PS-DMAP" es
N-(metilpoliestiren)-4-(metilamino)piridina.
"Halógeno" o "halo" significa flúor,
cloro, bromo y yodo.
Una "composición" significa una composición
farmacéutica y pretende incluir un producto farmacéutico que
comprenda el ingrediente o los ingredientes activos de fórmula I o
II, o de X1 a X55, y el ingrediente o los ingredientes inertes que
forman el vehículo. Por consiguiente, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier
composición fabricada mezclando un compuesto de la presente
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La expresión "forma de dosificación
unitaria" significa unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no
humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del
material activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado.
Los términos "tratamiento" y "tratar",
tal como se emplean en la presente, incluyen sus significados
aceptados en general, es decir, prevenir, prohibir, reprimir,
aliviar, mejorar, frenar, detener o revertir el avance o la
gravedad de un trastorno patológico, descrito en la presente, que
incluye el alivio de los síntomas o las complicaciones, o la cura o
la eliminación de la enfermedad, trastorno o afección.
Debido a su interacción con el receptor H3 de
histamina, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de
una amplia gama de trastornos y afecciones en los que una
interacción con el receptor H3 de histamina es beneficiosa. La
presente invención también proporciona una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula I o de fórmula II, o su sal
farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable. La presente invención también
proporciona un antagonista o un agonista inverso de fórmula I o de
fórmula II, que se caracteriza por tener poca o ninguna afinidad de
unión por el receptor GPRv53 de histamina. La presente invención
proporciona además un antagonista o un agonista inverso de fórmulas
I o II, que se caracteriza por tener mayor afinidad de unión por el
receptor H3 de histamina, comparado con la afinidad por los
receptores H1R, H2R o H4R de histamina. Los usos y procedimientos de
esta invención incluyen la administración profiláctica y
terapéutica de un compuesto de fórmula I, o una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o de fórmula
II, o su sal farmacéutica. Además, las realizaciones de la presente
invención incluyen la síntesis de los ejemplos nombrados en la
presente mediante procedimientos incluidos en la presente y
complementados por procedimientos conocidos en la técnica, para
crear ligandos de topografía de emisión de positrones (PET) que se
unen a los receptores H3 de histamina y que son útiles para la
formación de imágenes PET.
Por tanto, la invención proporciona un compuesto
de fórmula I, o su sal farmacéutica, o una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula I o de fórmula II, o su sal
farmacéutica, para su uso para prevenir, tratar y/o aliviar
enfermedades o trastornos, por ejemplo, del sistema nervioso
central, del sistema nervioso periférico, del sistema
cardiovascular, del sistema pulmonar, del sistema gastrointestinal y
del sistema endocrino, al mismo tiempo que reduce y/o elimina uno o
más de los efectos secundarios indeseados asociados con los
tratamiento actuales. Estas enfermedades o trastornos incluyen los
que responden a la modulación de los receptores H3 de histamina,
como los trastornos del sistema nervioso que incluyen, pero no se
limitan a obesidad, trastornos de la alimentación, trastornos
cognitivos, trastornos de déficit de atención, procesos de la
memoria, demencia y trastornos cognitivos como la enfermedad de
Alzheimer y el trastorno de déficit de atención por hiperactividad;
trastorno bipolar, potenciación cognitiva, déficits cognitivos en
trastornos psiquiátricos, déficits de la memoria, déficits del
aprendizaje, demencia, deterioro cognitivo suave, migraña,
alteración del estado de ánimo y de la atención, cinetosis,
narcolepsia, inflamación neurogénica, trastorno
obsesivo-compulsivo, enfermedad de Parkinson,
esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o convulsiones;
trastornos del sueño, como narcolepsia; disfunción vestibular, como
enfermedad de Meniere, migraña, cinetosis, dolor, abuso de fármacos,
depresión, epilepsia, síndrome de inadaptación horaria, estado de
alerta, síndrome de Tourette, vértigo y similares, así como
trastornos cardiovasculares como infarto de miocardio agudo; cáncer,
como carcinoma cutáneo, carcinoma tiroide medular y melanoma;
trastornos respiratorios, como asma; trastornos gastrointestinales,
inflamación y choque séptico, diabetes, diabetes de tipo II,
síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico,
síndrome del ovario poliquístico, síndrome X y similares. Además,
los compuestos de fórmula I, o su sal farmacéutica, o una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o
de fórmula II, o su sal farmacéutica, pueden ser útiles en el
tratamiento o la prevención de un trastorno o enfermedad en que la
modulación de la actividad del receptor H3 de histamina tiene un
efecto beneficioso. En otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y sus usos en el
tratamiento del sistema nervioso y otros trastornos asociados con el
receptor H3 de histamina.
La presente invención se refiere además al uso
de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéutica, o una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o
II, o su sal farmacéutica, y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para tratar trastornos cognitivos en un mamífero; y para la
fabricación de un medicamento para tratar trastornos del sistema
nervioso en un mamífero que incluyen, pero no se limitan a
obesidad, trastornos cognitivos, trastornos de déficit de atención,
procesos de la memoria, demencia y trastornos cognitivos como la
enfermedad de Alzheimer y el trastorno de déficit de atención por
hiperactividad; trastorno bipolar, potenciación cognitiva, déficits
cognitivos en trastornos psiquiátricos, déficits de la memoria,
déficits del aprendizaje, demencia, deterioro cognitivo suave,
migraña, alteración del estado de ánimo y de la atención, cinetosis,
narcolepsia, inflamación neurogénica, trastorno
obsesivo-compulsivo, enfermedad de Parkinson,
esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o convulsiones;
trastornos del sueño, como narcolepsia; disfunción vestibular, como
enfermedad de Meniere, migraña, cinetosis, dolor, abuso de
fármacos, depresión, epilepsia, síndrome de inadaptación horaria,
estado de alerta, síndrome de Tourette y vértigo.
Además, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, o una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o
II, o su sal farmacéutica, y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, para su uso para tratar la obesidad,
trastornos cognitivos, trastornos de déficit de atención, procesos
de la memoria, aprendizaje, demencia, enfermedad de Alzheimer,
trastorno de déficit de atención por hiperactividad, enfermedad de
Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o
convulsiones.
La invención incluye también los tautómeros,
enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos. Así, como
saben los expertos en la técnica, ciertos arilos pueden existir en
formas tautómeras. Se contempla que estas variaciones estén dentro
del alcance de la invención. Se entenderá que, tal como se emplean
en la presente, las referencias a los compuestos de fórmula I o de
fórmula II pretenden incluir también las sales farmacéuticas, sus
enantiómeros y sus mezclas racémicas.
Tal como se emplea en la presente, el término
"estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los
mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces pero que tienen
diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables.
Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Tal
como se emplea en la presente, el término "enantiómero" se
refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes
especulares superponibles entre sí. La expresión "centro
quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual están unidos
cuatro grupos diferentes. Tal como se emplea en la presente, el
término "diastereoisómeros" se refiere a estereoisómeros que
no son enantiómeros. Además, dos diastereoisómeros que tienen una
configuración diferente sólo en un centro quiral se denominan en la
presente "epímeros". El término y las expresiones
"racemato", "mezcla racémica" o "modificación
racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de
enantiómeros.
La expresión "enriquecimiento enantiómero",
tal como se emplea en la presente, se refiere al aumento en la
cantidad de un enantiómero comparado con el otro. Un procedimiento
convencional para expresar el enriquecimiento enantiómero logrado
es el concepto de exceso enantiómero o "ee", que se determina
utilizando la siguiente ecuación:
en la que E^{1} es la cantidad
del primer enantiómero, y E^{2} es la cantidad del segundo
enantiómero. Por tanto, si la proporción inicial de los dos
enantiómeros es 50:50, como es el caso en una mezcla racémica, y se
logra un enriquecimiento enantiómero suficiente para producir una
proporción final de 70:30, el ee con respecto al primer enantiómero
es 40%. Sin embargo, si la proporción final es 90:10, el ee con
respecto al primer enantiómero es 80%. Se prefiere un ee mayor que
90%, lo más preferido es un ee mayor que 95%, y lo más preferido
especialmente es un ee mayor que 99%. Los expertos en la técnica
pueden determinar con facilidad el enriquecimiento enantiómero
utilizando técnicas y procedimientos convencionales, como
cromatografía líquida de alta resolución o gaseosa con una columna
quiral. La elección de la columna quiral apropiada, del eluyente y
de las condiciones necesarias para realizar la separación de la
pareja enantiómera está dentro del conocimiento de los expertos en
la técnica. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos
de los compuestos de fórmula I o fórmula II pueden ser preparados
por los expertos en la técnica utilizando técnicas y procesos muy
conocidos, como los descritos por J. Jacques, et al.,
"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and
Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen, "Stereochemistry of
Organic Compounds", (Wiley-Interscience, 1994),
y la solicitud de patente europea nº
EP-A-838448, publicada el 29 de
abril, 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de
recristalización o cromatografía
quiral.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos de los compuestos de la presente
invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una
diversidad de configuraciones estereoisómeras. Como consecuencia de
estos centros quirales, los compuestos de la presente invención
aparecen como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros
individuales, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros.
Todos estos racematos, enantiómeros y diastereómeros están dentro
del alcance de la presente invención.
Los términos "R" y "S" se emplean en
la presente de la misma manera en que se emplean habitualmente en la
química orgánica para indicar la configuración específica de un
centro quiral. El término "R" (rectus) se refiere a la
configuración de un centro quiral con una relación en sentido de las
agujas del reloj de prioridades de los grupos (de la mayor a la
segunda inferior) cuando se observa a lo largo del enlace hacia el
grupo de menor prioridad. El término "S" (sinister) se refiere
a la configuración de un centro quiral con una relación en sentido
inverso a las agujas del reloj de prioridades de los grupos (de la
mayor a la segunda inferior) cuando se observa a lo largo del
enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de los grupos
se basa en su número atómico (en orden de número atómico
decreciente). Una lista parcial de prioridades y un análisis de la
estereoquímica se encuentra en "Nomenclature of Organic Compounds:
Principles and Practice", J.H. Fletcher et al., eds.,
1974, pp. 103-120.
La indicación 1000 se refiere a
un enlace que sobresale hacia fuera del plano de la página. La
indicación 1001 se refiere a un enlace que sobresale
hacia la parte opuesta del plano de la página. La indicación
1002 se refiere a un enlace en que la estereoquímica
no está definida.
En general, el término "farmacéutico"
cuando se emplea como adjetivo significa sustancialmente no tóxico
para organismos vivos. Por ejemplo, la expresión "sal
farmacéutica", tal como se emplea en la presente, se refiere a
sales de los compuestos de fórmula I o fórmula II que son
sustancialmente no tóxicas para organismos vivos. Véase, por
ejemplo, Berge, S.M. Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C.,
"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Las sales
farmacéuticas típicas incluyen las sales preparadas mediante la
reacción de los compuestos de fórmula I o fórmula Ii con un ácido o
base inorgánico u orgánico. Estas sales se denominan sales de
adición de ácidos o de adición de bases, respectivamente. Estas
sales farmacéuticas con frecuencia tienen mejores características
de solubilidad comparadas con el compuesto del cual derivan y, por
tanto, a menudo son más fáciles de formar como líquidos o
emulsiones.
La expresión "sal de adición de ácidos" se
refiere a una sal de un compuesto de fórmula I o de fórmula II
preparada mediante la reacción de un compuesto de fórmula I o
fórmula II con un ácido mineral u orgánico. Para encontrar ejemplos
de sales de adición de ácidos farmacéuticas, véase, Berge, S.M.
Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts", J.
Pharm. Sci., 66:1, 1977. Puesto que los compuestos de esta invención
pueden tener naturaleza básica, reaccionarán en consecuencia con
cualquiera de una serie de ácidos inorgánicos y orgánicos para
formar sales de adición de ácidos farmacéuticas.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticas de
la invención se forman, de manera típica, haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula I o de fórmula II con una cantidad equimolar o
en exceso de un ácido. Los reactivos se combinan, en general, en un
disolvente mutuo como éter dietílico, tetrahidrofurano, metanol,
etanol, isopropanol, benceno y similares. Las sales normalmente
precipitan de la disolución en aproximadamente una hora a
aproximadamente 10 días, y pueden aislarse mediante filtración u
otros procedimientos convencionales.
Los ácidos que se emplean habitualmente para
formar sales de adición de ácidos son ácidos inorgánicos, como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y los ácidos que se emplean
habitualmente para formar dichas sales son ácidos inorgánicos, como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, como
ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico,
ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares.
Por tanto, los ejemplos de dichas sales farmacéuticamente
aceptables son las sales sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito,
bisulfito, fosfato, monobifosfato, dibifosfato, metafosfato,
pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato,
decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato,
heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, itrato, lactato,
\beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metansulfonato, propansulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, mandelato y
similares.
La expresión "sal de adición de bases" se
refiere a una sal de un compuesto de fórmula I o de fórmula II
preparada mediante la reacción de un compuesto de fórmula I o
fórmula II con una base mineral u orgánica. Para encontrar ejemplos
de sales de adición de bases farmacéuticas, véase, Berge, S.M.
Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts", J.
Pharm. Sci., 66:1, 1977. La presente invención también contempla las
sales de adición de bases farmacéuticas de los compuestos de
fórmula I o de fórmula II. Los expertos en la técnica apreciarán
que algunos compuestos de fórmula I o de fórmula II pueden tener
naturaleza ácida y reaccionarán en consecuencia con cualquiera de
una serie de bases inorgánicas y orgánicas para formar sales de
adición de bases farmacéuticas. Los ejemplos de sales de adición de
bases farmacéuticas son las sales de amonio, litio, potasio, sodio,
calcio, magnesio, metilamino, dietilamino, etilendiamino,
ciclohexilamino y etanolamino, y similares, de un compuesto de
fórmula I o de fórmula II.
Los compuestos de fórmula I o de fórmula II,
cuando existen en una mezcla diastereómera, pueden separarse en
parejas diastereómeras de enantiómeros, por ejemplo mediante
cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo
metanol o acetato de etilo o una mezcla de ambos. Las parejas de
enantiómeros obtenidas de esta manera pueden separarse en los
estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo
mediante el uso de un ácido ópticamente activo como agente de
resolución. Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto
de fórmula I o de fórmula II puede obtenerse mediante síntesis
estereoespecífica utilizando reactivos o materiales de partida
ópticamente puros con una configuración conocida, o mediante
síntesis enantioselectiva.
Los compuestos de fórmula I o de fórmula II
pueden ser preparados por los expertos en la técnica siguiendo una
diversidad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en
los procedimientos y esquemas que se indican a continuación. El
orden concreto de las etapas requeridas para producir los compuestos
de fórmula I o de fórmula II depende del compuesto concreto que se
está sintetizando, del compuesto de partida y de la propensión
relativa de los restos sustituidos. Los expertos en la técnica
pueden identificar y obtener con facilidad los reactivos o los
materiales de partida, y si no están disponibles en el mercado, los
expertos en la técnica pueden sintetizarlos con facilidad siguiendo
procedimientos convencionales que se emplean habitualmente en la
técnica, junto con los diversos procedimientos y esquemas que se
indican a continuación.
Se proporcionan las siguientes preparaciones y
ejemplos para aclarar aún más la práctica de la presente invención
y no deben interpretarse, de ninguna manera, como limitantes del
alcance de la invención. Los expertos en la técnica reconocerán que
pueden realizarse diversas modificaciones sin apartarse del espíritu
y del alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas
en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de los expertos
en la técnica a la cual pertenece esta invención.
Los términos y abreviaturas utilizados en las
presentes preparaciones y ejemplos tienen su significado normal a
menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, tal como se emplean
en la presente, los siguientes términos tienen los significados
indicados: "eq." significa equivalentes; "N" se refiere a
normal o normalidad, "M" se refiere a molar o molaridad,
"g" se refiere a gramo o gramos, "mg" se refiere a
miligramos; "l" se refiere a litros; "ml" se refiere a
mililitros; "\mul" se refiere a microlitros; "mol" se
refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles; "kPa" se
refiere a kilopascales; "min" se refiere a minutos; "h" o
"hr" se refiere a horas; "ºC" se refiere a grados
Celsius; "TLC" se refiere a cromatografía en capa fina;
"HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución;
"R_{f}" se refiere a factor de retención; "R_{t}" se
refiere a tiempo de retención; "\delta" se refiere a partes
por millón campo abajo del tetrametilsilano; "MS" se refiere a
espectrometría de masas, "Masa observada" indica (M+1) a menos
que se indique lo contrario; "MS(FD)" se refiere a
espectrometría de masas de desorción de campo, "MS(IS)"
se refiere a espectrometría de masas de pulverización de iones,
"MS(FIA)" se refiere a espectrometría de masas de
análisis de inyección de flujo, "MS(FAB)" se refiere a
espectrometría de masas de bombardeo de átomos rápidos,
"MS(EI)" se refiere a espectrometría de masas de
impacto de electrones, "MS(ES)" se refiere a
espectrometría de masas de pulverización de electrones, "UV"
se refiere a espectrometría de ultravioleta, "RMN de ^{1}H"
se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de
protón. Además, "IR" se refiere a espectrometría de
infrarrojos, y los máximos de absorción listados para los espectros
de IR son sólo los de interés y no todos los máximos observados.
"TA" se refiere a temperatura ambiente.
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Esquema
A
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En el esquema A, R_{a} y R_{a'} son cada uno
independientemente, pero sin limitarse a F, Cl, CF_{3}, alquilo y
pueden incluir compuestos disustituidos; R_{b} es H, o las
correspondientes sales de ácidos carboxílicos; R_{c} y R_{c'}
son cada uno independientemente, pero sin limitarse a alquilo,
hidroxi; y R_{d} e un grupo alquilo, alquilo ramificado o
cicloalquilo que está sustituido con otros grupos funcionales no
limitados a sulfonas, trifluorometilo, halógeno, metoxi, éster,
ácido, etc. En el esquema A, los ácidos arilcarboxílicos de la
etapa 1 o la sal de litio, sodio o potasio del ácido, en que R_{b}
puede ser H, Li, Na o K, se convierten en las correspondientes
amidas utilizando una serie de procedimientos diferentes conocidos
en la bibliografía. Algunos de estos procedimientos pueden
encontrarse descritos en un informe de reactivos de acoplamiento en
la síntesis de péptidos de Klausner y Bodansky, Synthesis, 1972, 9,
453-463.
Por ejemplo, el ácido
4-hidroxibenzoico o la correspondiente sal de litio
o sodio se suspende en un disolvente orgánico adecuado, como
diclorometano, DMF o sus mezclas. Se añade un agente de acoplamiento
de amida adecuado, es decir, EDC, DCC, TBTU, etc., seguido de HOBt,
HATU, etc., a temperatura ambiente. Se añade a la mezcla
diisopropiletilamina y una amina adecuada, en este caso
(S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante un periodo de
8-48 horas. La reacción se extingue mediante la
adición de agua. La mezcla resultante puede extraerse, concentrarse
y purificarse mediante técnicas muy conocidas en la técnica.
Como alternativa, el correspondiente cloruro de
ácido puede formarse a partir de su correspondiente ácido o sal
utilizando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y unas pocas
gotas de DMF, y se trató con una amina adecuada para producir la
amida deseada.
En el esquema 1, etapa 2, los fenoles se
convierten en éteres mediante la alquilación con bromuros, cloruros,
yoduros, mesilatos, tosilatos de alquilo, etc. con una base
adecuada como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o trietilamina,
etc., en un disolvente adecuado, como DMF, acetona, THF o
CH_{2}Cl_{2}. La alquilación puede realizarse a temperatura
ambiente o con calentamiento.
\newpage
Por ejemplo,
(4-hidroxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona,
en que R_{a'} y R_{a} = H, y Cs_{2}CO_{3} se suspenden en
DMF y se añade
1-bromo-5-fluoropentano.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
24-48 h. Después de un tratamiento acuoso, el
material bruto puede purificarse mediante técnicas muy
conocidas.
Como alternativa, el éter puede formarse
mediante una reacción de Mitsunobu o una reacción relacionada
utilizando un alcohol alquílico y un agente de acoplamiento, como
DEAD, DIAD, etc. con trifenil fosfina en un disolvente adecuado,
como THF o CH_{2}Cl_{2}. La reacción se extingue con agua, y la
mezcla resultante puede extraerse, concentrarse y purificarse según
técnicas muy conocidas en la técnica.
Por ejemplo,
(4-hidroxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona,
en que R_{a'} y R_{a} = H, y
4-(metil-
tio)-1-butanol se tratan con trifenilfosfina y DEAD en THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12-48 horas. Después de un tratamiento acuoso, el material bruto puede purificarse mediante técnicas muy conocidas en la técnica.
tio)-1-butanol se tratan con trifenilfosfina y DEAD en THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12-48 horas. Después de un tratamiento acuoso, el material bruto puede purificarse mediante técnicas muy conocidas en la técnica.
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Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema B, R_{a}, R_{a'}, R_{b},
R_{c}, R_{c'} y R_{d} son como se definieron previamente.
R_{e} puede ser Me, Et, Bz o ésteres butílicos. En el esquema B
(etapa 1), los ésteres de ácidos carboxílicos se alquilan mediante
los procedimientos descritos en el esquema A (etapa 2).
Por ejemplo, el éster metílico del ácido
4-hidroxibenzoico,
1-bromo-3-fluoropropano
y K_{2}CO_{3} en acetona se calientan a reflujo durante 18 h.
La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El
disolvente se retira para proporcionar el éter, que puede
purificarse mediante técnicas muy conocidas o, en algunos casos,
puede emplearse sin purificación. Además, el éter puede formarse
mediante una reacción de Mitsunobu o una reacción relacionada
utilizando un alcohol alquílico y un agente de acoplamiento, como
DEAD, DIAD, etc. con trifenil fosfina en un disolvente adecuado,
como THF o CH_{2}Cl_{2}. La reacción se extingue con agua, y la
mezcla resultante puede extraerse, concentrarse y purificarse según
técnicas muy conocidas en la técnica.
Por ejemplo, a una mezcla del éster metílico del
ácido 4-hidroxibenzoico,
5-cloro-1-pentanol y
trifenilfosfina en un disolvente adecuado, como THF, se le añade
DIAD. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante tres días.
La mezcla resultante puede extraerse, concentrarse y purificarse
según técnicas muy conocidas en la técnica.
En el esquema B, etapa 2, los ésteres
resultantes pueden saponificarse utilizando condiciones
convencionales para producir los correspondientes ácidos
carboxílicos o la sal de litio, sodio o potasio del ácido, en que
R_{b} puede ser H, Li, Na o K. Por ejemplo, a una mezcla del éster
metílico del ácido
4-(3-fluoropropoxi)benzoico en dioxano se le
añade una disolución de hidróxido de litio monohidrato en H_{2}O.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
24-48 h. El disolvente se retira al vacío para
proporcionar la sal de litio bruta que puede utilizarse sin más
purificación.
En el esquema B, etapa 3, los ácidos o las
correspondientes sales de litio, sodio o potasio (en que R_{b} =
H, Li, Na, K) se convierten en las pirrolidinilmetilpirrolidinamidas
mediante los procedimientos descritos en el esquema A
(etapa 1).
(etapa 1).
\newpage
Esquema
C
En el esquema C, R_{a}, R_{a'}, R_{c},
R_{c'} y R_{d} son como se definieron previamente. R_{d}
contiene cualquier grupo funcional que pueda modificarse
posteriormente hasta obtener R_{f} mediante alquilación,
acilación, oxidación, reducción, sulfonilación, etc. En el esquema C
(etapa 1), en el que R_{f} = amino, R_{f} puede convertirse en
una sulfonamida utilizando condiciones de sulfonilación conocidas.
Por ejemplo, el éster metílico del ácido
5-[4-(2-pirrolidin-1ilmetilpirrolidin-1-carbonil)fenoxi]pentanoico
se disuelve en un disolvente adecuado, como dioxano, o sus mezclas,
en combinación con 20% al 50% de agua en volumen. A la mezcla de
reacción se le añade hidróxido de litio monohidrato y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante un periodo de 24 a 48 h para
producir la sal de litio del ácido
5-[4-(S)-(+)-(2-pirrolidin-1ilmetilpirrolidin-1-carbonil)fenoxi]pentanoico.
La reacción se concentra y se purifica según técnicas muy conocidas
en la técnica.
Esquema
D
En el esquema D, R_{a}, R_{a'}, R_{c} y
R_{c'} son como se definieron previamente. R_{g} es un grupo
aromático, y X es un halógeno. En el esquema D (etapa 1), el haluro
puede ser desplazado por una sustitución aromática nucleófila o por
una reacción catalizada por un metal de transición. Por ejemplo,
4-bromofenil-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidinil)metanona
se disuelve en un disolvente adecuado, como DMF. A la mezcla de
reacción se la añade una base adecuada, como carbonato de potasio
monohidrato, y se calienta a reflujo durante un periodo de 24 a 48
horas para producir
[4-(4-metansulfonilfenoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona.
La reacción se concentra y se purifica según técnicas muy conocidas
en la técnica.
Esquema
E
En el esquema D, R_{a}, R_{a'}, R_{c},
R_{c'}, R_{e}, R_{g} y X son como se definieron previamente.
En el esquema D (etapa 1), el haluro puede ser desplazado por una
sustitución aromática nucleófila o por una reacción catalizada por
un metal de transición. Por ejemplo,
metil-6-cloronicotinato y
2,4-difluorofenol se disuelven en un disolvente
adecuado, como DMF. A la mezcla de reacción se le añade una base
adecuada, como carbonato de potasio monohidrato, y se calienta a
reflujo durante un periodo de 2 a 18 horas para producir el éster
metílico del ácido
[6-(2,4-difluorofenoxi)]nicotínico. La reacción se
concentra y se purifica según técnicas muy conocidas en la técnica.
Estos ésteres resultantes formados en el esquema E, etapa 1, pueden
elaborarse posteriormente para producir los compuestos finales
utilizando los procedimientos descritos en el esquema B, etapa 2 y
3.
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Intermedio
1
Se disolvieron el éster metílico del ácido
4-hidroxibenzoico (1,52 g, 10 mmol),
5-cloro-1-pentanol
(1,22 g, 10 mmol) y trifenilfosfina (2,62 g, 10 mmol) en THF seco
(30 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota
dietilazodicarboxilato (DEAD) (1,74 g, 10 mmol) a esta mezcla a 0ºC
y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de
reacción se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtra y se evapora. El producto bruto se purifica utilizando una
cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} solo
hasta CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2 M en MeOH = 20:1) para producir el
producto deseado (1,14 g, 45%). RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d,
2H , J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,8Hz), 4,02 (t,
2H, J = 6,5 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,57 (t, 2H, J = 6,7
Hz), 1,85 (m, 4H), 1,64 (m, 2H).
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Intermedio
2
El éster metílico del ácido
4-(5-cloropentiloxi)benzoico (1,14 g, 4,44
mmol) se disuelve en MeOH (15 ml) y se añade NaOH 5 M (10 ml). La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se
disuelve en agua, se acidifica con ácido clorhídrico concentrado
hasta pH = 1,0. Esta disolución se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se
seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. El material
resultante se recristaliza en hexano/CH_{2}Cl_{2}, se filtra y
se seca, para proporcionar 829 mg (77%). RMN (CDCl_{3}): \delta
8,05 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,05
(t, 2H, J = 6 Hz), 3,57 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,85 (m,
4H), 1,65 (m, 2H).
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Intermedio
3
Se reunieron 4-hidroxibenzoato
de metilo (1,52 g, 10 mmol), 2-cloroetanol (960 mg,
12 mmol), yoduro de potasio (100 mg, 0,6 mmol) y carbonato de cesio
(4,56 g, 14 mmol) con THF seco (50 ml), y la mezcla de reacción se
agitó a reflujo durante 24 h. Se añade más cloroetanol (960 mg),
carbonato de cesio (4,56 g) y yoduro de potasio (100 mg) a la
mezcla y se agita a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se
enfría hasta la temperatura ambiente y se añade agua y
CH_{2}Cl_{2}. La capa de CH_{2}Cl_{2} separada se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. El producto bruto se
purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:EtOAc = 3:1) para producir el compuesto del título (862 mg,
44%). RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 2H, J = 9,0 Hz),
6,97 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,0 Hz),
4,03 (m, 2H), 3,92 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
El éster metílico del ácido
4-(2-hidroxietoxi)benzoico (400 mg, 2,04
mmol) se reúne con una mezcla de NaOH 1 N (3 ml) y MeOH (3 ml), y la
mezcla se agita a 80ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporan y el
residuo resultante se disuelve en una pequeña cantidad de agua y se
acidifica con HCl 1 N. Los cristales se recogen, se lavan con agua y
se secan para proporcionar 154 mg (42%) del compuesto del título.
RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,64 (a, 1H), 7,90 (d,
2H, J = 8,2 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,93 (a,
1H), 4,07 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,75 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
Procedimiento A: Se calientan el éster metílico
del ácido 4-hidroxibenzoico (2,1 g, 13,8 mmol),
1-bromo-3-fluoropropano
(2,9 g, 20,7 mmol) y carbonato de potasio (4,8 g, 34,5 mmol) a
reflujo en acetona durante 18 h. La reacción se enfría y se filtra,
y el disolvente se elimina al vacío. La mezcla bruta se disuelve en
acetato de etilo y se extrae con agua (2x) y salmuera. La capa
orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. El
producto se purifica mediante una cromatografía de resolución rápida
(acetato de etilo al 10%-25%/hexanos) para producir 2,9 g (99%) del
compuesto del título.
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Intermedio
6
Procedimiento B: Una mezcla del éster metílico
del ácido 4-(3-fluoropropoxi)benzoico (2,9 g,
13,7 mmol) e hidróxido de litio (0,36 g, 15 mmol) en una mezcla de
dioxano (40 ml) y agua (20 ml) se agita a temperatura ambiente
durante 24 h. El disolvente se elimina al vacío para producir el
compuesto del título como un sólido blanco que se empleó sin más
purificación. MS (ES-) 197,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento A, comenzando a partir del
éster metílico del ácido 4-hidroxibenzoico y
1,3-dibromopropano. MS (ES+) 272,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento C: Se disuelve el éster metílico
del ácido 4-(3-bromopropoxi)benzoico (0,63 g,
2,3 mmol) en éter dietílico (15 ml) y se añade NaOMe sólido (0,38 g,
7,0 mmol), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la
noche. El disolvente se elimina al vacío y el residuo resultante se
disuelve en acetato de etilo, se lava con agua (2x) y salmuera (2x).
La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. El
material bruto se purifica mediante una cromatografía de resolución
rápida (acetato de etilo al 0-20%/hexano) para
producir 0,12 g (24%) del compuesto del título. MS (ES+) 225,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento C, comenzando a partir del
éster metílico del ácido
4-(3-bromopropoxi)benzoico y la sal de sodio
del ácido metansulfínico, utilizando DMF como disolvente. MS (ES+)
273,1.
\newpage
Intermedio
10
Se disuelven el éster
2,5-dioxopirrolidin-1-ílico del
ácido 4-bromobenzoico (3,5 g, 11,7 mmol, CAS:
80586-82-9) y
(S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina
en tetrahidrofurano (0,15 M) y se calienta a reflujo con agitación
durante 4 h. Se deja que la reacción se enfríe hasta la temperatura
ambiente, se diluye con agua y se extrae con isopropanol al
10%/diclorometano. La porción orgánica se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra al vacío. El material bruto se
purifica sobre una columna de sílice, eluyendo con amoniaco 2 M en
metanol y diclorometano (rendimiento del 93% con una pureza del
80%). MS (m/e): 337,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
Se acoplan cantidades equimolares de
(S)-BOC-prolina (CAS
15761-39-4) e hidrocloruro de
2-(R)-metilpirrolidina (CAS
135324-85-5) de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento D en diclorometano para
producir el éster terc-butílico del ácido
2(S)-(2-(R)-metilpirrolidin-1-carbonil)pirrolidin-1-carboxílico.
El material se desprotege mediante agitación en diclorometano a
5-10ºC mientras se añade ácido trifluoroacético (10
eq.) y después se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La
reacción se concentra, se disuelve en H_{2}O y el pH se ajusta a
8-9 con K_{2}CO_{3}. La mezcla se extrae varias
veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se reúnen, se secan
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran al vacío para
producir
(2-(R)-metilpirrolidin-1il)pirrolidin-2-ilmetanona.
Se diluye una disolución de hidruro de litio y aluminio 1 M/THF (3
eq.) con un volumen igual de THF y se agita bajo una atmósfera de
N_{2} al mismo tiempo que se añade gota a gota una disolución en
THF de
(2-(R)-metilpirrolidin-1il)pirrolidin-2-ilmetanona,
dejando que la reacción emita calor ligeramente. La mezcla de
reacción se agita a 40ºC durante 45 min y después a temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla se enfría en un baño de hielo y se
extingue con H_{2}O (3 eq.), NaOH 4 N (3 eq.), y después H_{2}O
(9 eq.) mientras se mantiene la temperatura de la reacción por
debajo de 15ºC. La mezcla se agita durante la noche, se filtra y el
precipitado se lava tres veces con THF. El filtrado y los lavados
se reúnen y se concentran para producir
2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) 169,3 (M+H)^{+}. El compuesto del título se
utiliza tal cual o se purifica mediante cromatografía SCX o mediante
destilación.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
Se reúnen
1-bromo-3-metilsulfanilbenceno
(1,0 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,9 mmol)
en diclorometano (0,1 M) en un baño de hielo a 0ºC. El baño de
hielo se retira y la reacción se agita a temperatura ambiente
durante una hora. Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado y la
reacción se extrae con diclorometano. Las porciones orgánicas se
concentran al vacío y el residuo resultante se purifica mediante una
cromatografía en sílice radial, eluyendo con acetato de etilo y
hexano.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
Se disuelven
1-bromo-3-metansulfonilbenceno
(1,0 mmol) (véase el intermedio 11) y el éster metílico del ácido
4-hidroxibenzoico (1,2 mmol) en tolueno (0,1 M). Se
añaden acetato de paladio (0,02 mmol),
bifenil-2-il-di-terc-butilfosfano
(0,03 mmol) y fosfato de potasio tribásico (2,0 mmol), y la reacción
se calienta a 90ºC durante 18 h. Se deja que la reacción se enfríe
hasta la temperatura ambiente, lavándose con agua, y después la fase
acuosa se extrae con diclorometano. Las porciones orgánicas se
reúnen, se concentran al vacío y se purifican mediante una
cromatografía en sílice radial, eluyendo con acetato de etilo y
hexano.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
Una disolución agitada del éster metílico del
ácido 4-(3-metansulfonilfenoxi)benzoico (1,0
mmol) (véase el intermedio 12) en metanol/tetrahidrofurano 1:1 (0,15
M) se trata con hidróxido de sodio 2 N (3,0 mmol) y se calienta a
reflujo durante una hora. La reacción se concentra al vacío. Se
añaden ácido clorhídrico 1 N y agua, y la mezcla se extrae con
isopropanol al 10%/diclorometano. La porción orgánica se concentra
al vacío para producir el producto deseado. MS (m/e): 291,0
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15
Procedimiento H: A una disolución en agitación
de metil-6-cloronicotinato (1,0
mmol) y carbonato de potasio (3,0 mmol) en
N,N-dimetilformamida (0,20 M) se le añade
2,4-difluorofenol (1,5 mmol) y se calienta hasta
100ºC durante 2 h. Se deja enfriar hasta la temperatura ambiente, se
diluye la reacción con agua y se extrae con diclorometano. Se secan
las fases orgánicas con sulfato de sodio, se filtra y se concentra
al vacío. Se purifica mediante una cromatografía radial, eluyendo
con acetato de etilo y hexano. MS (m/e): 266,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16
Procedimiento I: A una disolución en agitación
del éster metílico del ácido
6-(2,4-difluorofenoxi)nicotínico (véase el
intermedio 14) (1,0 mmol) en metanol/tetrahidrofurano (1:1) (0,15 M)
se le añade hidróxido de sodio 2 N (1,02 mmol) y se calienta a
reflujo durante 4 horas. Después de este tiempo se retira el calor y
se concentra al vacío. MS (m/e): 252,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento D: Se suspende ácido
4-hidroxibenzoico (13,5 g, 97,9 mmol) en
diclorometano (400 ml). Se añade hidrocloruro de
1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida
(EDCI) (20,0 g, 104,3 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol
(HOBt) (14,1 g, 104,3 mmol) a temperatura ambiente en ese orden. Se
añaden N,N-diisopropiletilamina (28,4 ml, 163 mmol) y
(S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina
(10,0 g, 65,2 mmol) a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante la noche. Se añade agua y la mezcla se extrae con
acetato de etilo. El producto es soluble en agua, lo que hace
necesaria una serie de extracciones orgánicas. Las capas orgánicas
reunidas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan.
El producto bruto se purifica mediante una cromatografía en columna
de gel de sílice (gradiente: CH_{2}Cl_{2} al 100% hasta NH_{3}
2 M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto
deseado (52%). MS (ES+): 275; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,29 (ma, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,90 (ma,
1H), 2,70 (ma, 4H), 2,04 (ma, 1H), 1,95 (ma, 2H), 1,67 (ma, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento D, comenzando a partir del
ácido
3-fluoro-4-hidroxibenzoico
y
(S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) 293,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento E: Se disuelve
S-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
(0,193 g, 0,66 mmol) en DMF (5 ml) y se añade sucesivamente
Cs_{2}CO_{3} (0,43 g, 1,32 mmol) y 1-yodobutano
(0,083 ml, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se agita a 90ºC durante
12 h. Tras un tratamiento acuoso, el material bruto se purifica
mediante una cromatografía [lavado con SCX-MeOH, se
eluye con NH_{3} 2 M/MeOH; después se emplea un cartucho de
SiO_{2} de 10 g Varian, se eluye con [(CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH
25/5/1) al 10%/(MeOH al 10%/CHCl_{3}) al 90%] para producir 60 mg
(26%) del compuesto del título como un aceite amarillo. MS (ES+)
349,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento F: Se disuelve ácido
4-propoxibenzoico (180 mg, 1,00 mmol) en 2,0 ml de
cloruro de tionilo y se agita a 50ºC durante 30 min. Se retira el
exceso de cloruro de tionilo al vacío. El residuo se disuelve en 1,0
ml de CH_{2}Cl_{2}. Se disuelven
(S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina
(164 mg, 1,07 mmol) y trietilamina (108 mg, 1,07 mmol) en 3,0 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se enfría hasta 0ºC. Se añade la disolución del
cloruro de ácido a esta mezcla y se agita a temperatura ambiente
durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2},
se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
evapora. El producto bruto se aplica a una cromatografía en columna
sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2 M en MeOH = 20:1)
para proporcionar 298 mg (94%) del compuesto del título. Masa
observada: 317 (M+1).
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El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento F. Masa observada, 331.
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento F. Masa observada, 337.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento F. Masa observada, 351.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento F a partir del ácido
4-(5-cloropentiloxi)benzoico. Masa observada,
379.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento F, utilizando
(R)-(-)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina
(CAS 60419-23-0). Masa observada,
331.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento F, utilizando
(R)-(-)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina
(CAS 60419-23-0). Masa observada,
351.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento F. Masa observada, 267.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven ácido
4-(2-hidroxietoxi)benzoico (152 mg, 0,84
mmol),
(S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina
(193 mg, 1,25 mmol) y trietilamina (303 mg, 3,0 mmol) en
diclorometano (5,0 ml) y se añade a la mezcla hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio
(PyBOP) (786 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluye con
diclorometano, se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4},
se filtra y se evapora. El producto bruto se purifica utilizando una
cromatografía en columna de gel de silice (CH_{2}Cl_{2}:NH_{3}
2 M en MeOH = 20:1) para producir 177 mg (66%) del compuesto del
título. Masa observada, 319.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento D, comenzando a partir de
la sal de litio del ácido
4-(3-fluoropropoxi)benzoico y
(S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
El compuesto del título se forma tratando la
[4-(3-fluoropropoxi)fenil]-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
con un equivalente de HCl en éter dietílico. MS (ES+) 335,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento B y D, comenzando a partir
del éster metílico del ácido
4-(3-metoxipropoxi)benzoico y
(S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
El material bruto se purificó mediante una cromatografía en fase
inversa (columna de 19 x 250 mm Symmetry C18; CH_{3}CN al
20-70%/H_{2}O con TFA al 0,1%; 20 ml/min, 20 min
de tiempo de ensayo) para proporcionar la sal trifluoroacetato. MS
(ES+) 347,2.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento B y D, comenzando a partir
del éster metílico del ácido
4-(3-metansulfonilpropoxi)benzoico y
(S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) 395,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento A, B y D, comenzando a
partir del éster metílico del ácido
4-hidroxibenzoico y
3-bromopropan-1-il.
MS (ES+) 333,2.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(4-hidroxifenil)-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
(1,18 g, 4,3 mmol) y bromobutirato de metilo (0,7 ml, 5,4 mmol) en
DMF (20 ml) y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente a medida que se añade carbonato de cesio (2,80 g, 8,6
mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche. La reacción
se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se filtra, se lava con salmuera, se
seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. El producto
bruto se purifica parcialmente mediante una columna SCX (lavado con
MeOH, elución con NH_{3} 2 M en MeOH). Se logra otra purificación
utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice
(gradiente: CH_{2}Cl_{2} al 100% hasta NH_{3} 2 M al 10% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 1,1 g (69%) del producto del
compuesto del título. MS (ES+) 375,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al ejemplo 1, a partir de
(4-hidroxifenil)-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
(2,06 g, 7,5 mmol) y bromovalerato de metilo (1,76 g, 9 mmol) para
proporcionar 2,2 g (75%). MS (ES+) 389,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución en dioxano (40 ml)/agua (20 ml)
del éster metílico del ácido
5-[4-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-carbonil)fenoxi]pentanoico
(2,91 g, 7,5 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (349 mg, 8,8
mmol) se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se concentra al vacío para producir el compuesto del título
(2,79 g, 98%). MS (ES+) 375,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden esferas de resina (2,1 g, 3 mmol) de
PS-carbodiimida (1,39 mmol/g) a 10 ml de una mezcla
de CHCl_{3}/BuOH/MeCN (5:1:1) de ácido nicotínico (278 mg, 2
mmol),
(S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina
(231 mg, 1,5 mmol), HOBt (300 mg, 2,2 mmol) y trietilamina (0,30
ml, 2,2 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3
días. La mezcla de reacción se filtra y las esferas se lavan
alternativamente con MeOH, después CH_{2}Cl_{2}, y el filtrado
se concentra al vacío. El producto del material bruto se purifica
parcialmente mediante una columna SCX (lavado con MeOH, elución con
NH_{3} 2 M en MeOH). Se logra otra purificación utilizando una
cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente:
CH_{2}Cl_{2} al 100% hasta NH_{3} 2 M al 10% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto del título (200
mg, 73%). MS (ES+) 276,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(6-hidroxipiridin-3-il)-(S)-(+)-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
(85 mg, 0,31 mmol), 1-bromobutano (0,04 ml, 0,36
mmol), carbonato de cesio (195 mg, 0,60 mmol) y KI catalítico en
dioxano (5 ml) se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a
80-90ºC durante 10 h. La reacción se diluye con
CH_{2}Cl_{2}, se filtra y se lava con salmuera. La porción
orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. El
producto bruto se purifica parcialmente mediante una columna SCX
(lavado con MeOH, elución con NH_{3} 2 M en MeOH). Se logra otra
purificación utilizando una cromatografía en columna de gel de
sílice (gradiente: CH_{2}Cl_{2} al 100% hasta NH_{3} 2 M al
10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto del título
(52 mg, 50%). MS (ES+) 332,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento E excepto que la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche,
comenzando a partir de
(4-hidroxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
y
1-bromo-4,4,4-trifluorobutano.
MS (ES+) 385,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento E excepto que la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche,
comenzando a partir de
(4-hidroxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
y
1-bromo-5-fluoropentano.
MS (ES+) 363,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento E excepto que la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche,
comenzando a partir de
(4-hidroxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
y
1-bromo-4-fluorobutano.
El material bruto se purificó mediante una cromatografía en fase
inversa (columna de 19 x 250 mm Symmetry C18; CH_{3}CN al
20-70%/H_{2}O con TFA al 0,1%; 20 ml/min, 20 min
de tiempo de ensayo) para proporcionar la sal trifluoroacetato. MS
(ES+) 349,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento E, comenzando a partir de
(4-hidroxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
y 2-cloroetilfenilsulfona excepto que se añade
yoduro de potasio (0,5 eq.) y la mezcla de reacción se calienta a
60ºC. El material bruto se purificó mediante una cromatografía en
fase inversa (columna de 19 x 250 mm Symmetry C18; CH_{3}CN al
20-70%/H_{2}O con TFA al 0,1%; 20 ml/min, 20 min
de tiempo de ensayo) para proporcionar la sal trifluoroacetato. MS
(ES+) 443,4.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al intermedio 1, comenzando a partir de
(4-hidroxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
y 4-(metiltio)-1-butanol. El
material bruto se purificó mediante una cromatografía en fase
inversa (columna de 19 x 250 mm Symmetry C18; CH_{3}CN al
20-70%/H_{2}O con TFA al 0,1%; 20 ml/min, 20 min
de tiempo de ensayo) para proporcionar la sal trifluoroacetato. MS
(ES+) 377,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al intermedio 1, comenzando a partir de
(4-hidroxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
y
3,3,3-trifluoro-1-propanol.
El material bruto se purificó mediante una cromatografía en fase
inversa (columna de 19 x 250 mm Symmetry C18; CH_{3}CN al
20-70%/H_{2}O con TFA al 0,1%; 20 ml/min, 20 min
de tiempo de ensayo) para proporcionar la sal trifluoroacetato. MS
(ES+) 371,3.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento D a partir del ácido
2-fluoro-4-hidroxibenzoico
(CAS 65145-13-3). MS (ES+)
293,1.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento D a partir de ácido
2-fluoro-4-hidroxibenzoico
y
2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina
(intermedio 11). MS (ES+) 307,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento G: Se reúnen ácido
4-pentiloxibenzoico (67 mg, 0,32 mmol) y
PS-carbodiimida (484 mg, 0,64 mmol, mmol/g = 1,32)
con DMF al 5% en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) y la mezcla se agita. Se
añade
(S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina
(50 mg, 0,32 mmol) a esta mezcla y se agita a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y la resina se
lava con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentra y el residuo
resultante se purifica utilizando una cromatografía en columna de
gel de sílice (en CH_{2}Cl_{2}, seguido de NH_{3} 2 M al 5%
MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para producir 28,9 mg (26%) del compuesto
del título. Masa observada, 345 (M+1).
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El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 289.
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 331.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 317.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 371.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 373.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 325.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 303.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 359.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 343.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 375.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 395.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 343.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 345.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente similar al procedimiento G. Masa observada, 329.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 355.
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El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 393.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se forma tratando la
[4-(3-fenilpropoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
con un equivalente de HCl en éter dietílico. Masa observada,
393.
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El compuesto del título se preparó de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento G. Masa observada, 351.
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El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento E. La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante la noche, comenzando a partir
de
(4-hidroxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
y bromuro de 4-fenoxibutilo. El material bruto se
purifica mediante cromatografía en fase inversa (columna de 19 x 250
mm Symmetry C18; CH_{3}CN al 20-70%/H_{2}O con
TFA al 0,1%; 20 ml/min, 20 min de tiempo de ensayo) para
proporcionar la sal trifluoroacetato. MS (ES+) 423,4.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento E excepto que la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche,
comenzando a partir de
(4-hidroxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
y bromuro de 3-fenoxipropilo. El material bruto se
purifica mediante cromatografía en fase inversa (columna de 19 x 250
mm Symmetry C18; CH_{3}CN al 20-70%/H_{2}O con
TFA al 0,1%; 20 ml/min, 20 min de tiempo de ensayo) para
proporcionar la sal trifluoroacetato. MS (ES+) 409,4.
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El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga al procedimiento E, comenzando a partir de
(4-hidroxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona
y
1-(3-cloropropil)-4-metoxibenceno,
excepto que se añadió yoduro de potasio (0,5 eq.) y la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente. El material bruto se
purifica mediante cromatografía en fase inversa (columna de 19 x 250
mm Symmetry C18; CH_{3}CN al 20-70%/H_{2}O con
TFA al 0,1%; 20 ml/min, 20 min de tiempo de ensayo) para
proporcionar la sal trifluoroacetato. MS (ES+) 423,4.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se reúnen ácido
4-(3-metansulfonilfenoxi)benzoico (1,0 mmol)
(véase el intermedio 13) y cloruro de oxalilo (2,0 mmol) en
diclorometano (0,10 M) y se añade una gota de dimetilformamida como
catalizador. La disolución se agita a temperatura ambiente durante 2
h. La reacción se concentra al vacío. El residuo resultante se
disuelve en diclorometano y se añade a una disolución en agitación
de
(S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina
(1,0 mmol) y N-metilmorfolina (1,0 mmol) en
diclorometano (0,10 M). La reacción se agita a temperatura ambiente
durante 18 h. La reacción se lava con bicarbonato de sodio acuoso
saturado y la porción acuosa se extrae con isopropanol al
10%/diclorometano. Las porciones orgánicas reunidas se concentran al
vacío y se purifican mediante una cromatografía radial, eluyendo con
amoniaco 2 M en metanol y diclorometano. La base libre purificada se
disuelve en una cantidad mínima de diclorometano y se añade un
ligero exceso de HCl 1 M en éter, seguido de hexano. La mezcla
entonces se concentra al vacío para producir el compuesto del
título. MS (m/e): 429,2 (M+1).
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Se reúnen
(4-bromofenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidinil)metanona
(véase el intermedio 10) (1,35 mmol),
4-metilsulfonilfenol (1,0 mmol), carbonato de
potasio (1,65 mmol) y cobre (0,022 mmol) en dimetilformamida (0,4 M)
y se calienta a la temperatura de reflujo durante 48 h. Se deja que
la reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente, se diluye con
agua y se extrae con isopropanol al 10%/diclorometano. La porción
orgánica se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica
mediante una cromatografía en sílice radial, eluyendo con amoniaco 2
M en metanol y diclorometano. La base libre purificada se disuelve
en una cantidad mínima de diclorometano y se añade un ligero exceso
de HCl 1 M en éter, seguido de hexano. El material se concentra al
vacío para producir el compuesto del título. MS (m/e): 429,2
(M+1).
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Procedimiento J: A una disolución en agitación
de la sal sódica del ácido
6-(2,4-difluorofenoxi)nicotínico (1,0 mmol) y
N-metilmorfolina (1,0 mmol) en diclorometano (0,10
M) en un baño de hielo a 0ºC se le añade
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
(1,0 mmol). Se retira el baño de hielo y se agita durante 45 min. Se
añade
(S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina
(1,0 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se lava
la reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado mientras se
extrae con isopropanol al 10%/diclorometano. Se seca la capa
orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. Se
purifica mediante una cromatografía, eluyendo con amoniaco 2 M en
metanol y diclorometano. Se disuelve la base libre purificada en una
cantidad mínima de diclorometano y se añade HCl 1 M en éter en un
ligero exceso, seguido de hexano. Se concentra al vacío para
producir el compuesto del título. MS (m/e): 388,2 (M+1).
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El compuesto del título se prepara de una manera
sustancialmente análoga a los procedimientos H, I y J, comenzando a
partir de metil-6-cloronicotinato y
4-trifluorometoxifenol. MS (m/e): 436,2 (M+1).
Otras realizaciones de la invención incluyen los
compuestos de fórmulas X1 a X52 en la tabla 1 que aparece a
continuación. Otra realización de la invención es cualquiera de las
preparaciones de intermedios nuevos descritas en la presente que
sean útiles para preparar los antagonistas o los agonistas inversos
del receptor H3 de histamina de fórmula I o II, o X1 a X52.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticas de la invención se
forman, de manera típica, haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula I o de fórmula II con una cantidad equimolar o en exceso de
un ácido o de una base. Los reactantes se reúnen, en general, en un
disolvente mutuo, como éter dietílico, tetrahidrofurano, metanol,
etanol, isopropanol, benceno y similares, para las sales de adición
de ácidos, o agua, un alcohol o un disolvente clorado, como
diclorometano, para las sales de adición de bases. Las sales
normalmente precipitan de la disolución en aproximadamente una hora
a aproximadamente 10 días, y pueden aislarse mediante filtración u
otros procedimientos convencionales.
Los ácidos que se emplean habitualmente para
formar sales de adición de ácidos son ácidos inorgánicos, como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, como ácido
p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico,
ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico,
ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y
similares. Las sales de adición de ácidos farmacéuticas preferidas
son las que se forman con ácidos minerales, como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, y las que se forman con ácidos
orgánicos, como ácido maleico, ácido tartárico y ácido
metansulfónico.
Las bases que se emplean habitualmente para
formar sales de adición de bases farmacéuticas son bases
inorgánicas, como hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amonio o
de metales alcalinos o alcalinotérreos y similares. Por tanto, estas
bases útiles para preparar las sales de esta invención incluyen
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio,
carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio,
bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio y
similares. Se prefieren particularmente las formas de sales de
potasio y sodio.
El intervalo de tiempo óptimo para realizar las
reacciones en los esquemas, las preparaciones y los procedimientos
puede determinarse controlando el avance de la reacción mediante
técnicas cromatográficas convencionales. Además, se prefiere
realizar las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte,
como por ejemplo argón o, en particular, nitrógeno. La elección del
disolvente en general no es crítica, con la condición de que el
disolvente empleado sea inerte para la reacción en curso y
solubilice suficientemente los reactivos para que se produzca la
reacción deseada. Los compuestos se aíslan y se purifican
preferiblemente antes de su uso en las posteriores reacciones.
Algunos compuestos pueden cristalizar de la disolución de reacción
durante su formación y después recogerse mediante filtración, o el
disolvente de la reacción puede retirarse mediante extracción,
evaporación o decantación. Los intermedios y los productos finales
de fórmula I o de fórmula II pueden purificarse aún más, si se desea
mediante técnicas habituales, como la recristalización o la
cromatografía sobre soportes sólidos, como gel de sílice o
alúmina.
Los expertos en la técnica apreciarán que no
todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de
reacción. Estos compuestos pueden protegerse o modificarse en un
punto conveniente de la síntesis mediante procedimientos muy
conocidos en la técnica.
El compuesto de fórmula I o de fórmula II se
formula preferiblemente en una forma de dosificación unitaria antes
de la administración. Por tanto, otra realización de la presente
invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I o de fórmula II, y uno o más vehículos, diluyentes o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las presentes formulaciones farmacéuticas se
preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes
conocidos y fácilmente disponibles. Cuando se preparan las
formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo
(compuesto de fórmula I o de fórmula II) normalmente se mezcla con
un vehículo, o es diluido por un vehículo, o se encierra dentro de
un vehículo que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro
recipiente. Cuando el vehículo actúa como disolvente puede ser un
material sólido, semisólido o líquido que actúe como vehículo,
excipiente o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las
composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras,
polvos, pastillas, sobres, trociscos, elixires, suspensiones,
emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un
medio líquido), cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios,
disoluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, metil-
y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite
mineral. Las formulaciones también pueden incluir agentes
lubricantes, agentes humectantes, agentes emulgentes y suspensores,
agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes.
Las composiciones de la invención pueden formularse para
proporcionar una liberación rápida, sostenida o retrasada del
ingrediente activo después de la administración al paciente.
Las composiciones de la presente invención
pueden formularse en una forma de liberación sostenida para
proporcionar la velocidad controlada de liberación de uno cualquiera
o de más componentes o ingredientes activos para optimizar los
efectos terapéuticos, es decir, la actividad antihistamínica y
similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación
sostenida incluyen comprimidos en capas que contengan capas de
velocidades de disgregación distintas o matrices poliméricas de
liberación controlada impregnadas con los componentes activos y con
una forma de comprimido o de cápsula que contengan dichas matrices
poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, pueden
mencionarse las disoluciones de agua o de agua y propilenglicol para
inyecciones parenterales, o la adición de edulcorantes y
opacificantes para las disoluciones, suspensiones y emulsiones
orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir
disoluciones para la administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir disoluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, como gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno.
Para preparar supositorios, en primer lugar se
funde una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de
glicéridos de ácidos grasos, como mantequilla de cacao, y el
ingrediente activo se dispersa de manera homogénea en su interior
mediante agitación o mediante un mezclado similar. La mezcla
homogénea fundida entonces se vierte en moldes de un tamaño
conveniente, se deja enfriar y, por tanto, solidificar.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida previstas para ser convertidas, un poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para la administración oral o
parenteral. Estas formas líquidas incluyen disoluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones,
y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o
depósito, como resulta convencional en la técnica para este fin.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en una forma de dosificación unitaria. En esta forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias de un tamaño adecuado
que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por
ejemplo una cantidad eficaz para lograr el objetivo deseado.
La cantidad de la composición activa de la
invención en una dosis unitaria de una preparación en general puede
variarse o ajustarse de aproximadamente 0,01 miligramos a
aproximadamente 1.000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 950 miligramos, más preferiblemente de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 miligramos, y de forma
típica de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, según
la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar
dependiendo de la edad, el sexo y el peso del paciente, y de la
gravedad del trastorno que se está tratando. Estas técnicas son muy
conocidas por los expertos en la técnica. En general, la forma de
dosificación oral humana que contiene los ingredientes activos puede
administrarse una o dos veces diarias.
Los compuestos de fórmula I o de fórmula II son
eficaces como antagonistas o agonistas inversos del receptor H3 de
histamina y, por tanto, inhiben la actividad del receptor H3. Más
concretamente, estos compuestos son antagonistas o agonistas
inversos selectivos del receptor H3 de histamina. Como antagonistas
o agonistas inversos selectivos, los compuestos de fórmula I o de
fórmula II son útiles para el tratamiento de enfermedades,
trastornos o afecciones que responden a la inactivación del
receptor H3 de histamina incluyendo, pero sin limitarse a la
obesidad y otros trastornos relacionados con la alimentación, y
trastornos cognitivos. Se postula que los antagonistas o agonistas
inversos selectivos de H3R aumentarán los niveles de histamina en el
cerebro y puede que de otras monoaminas, dando como resultado la
inhibición del consumo de alimentos mientras se minimizan las
consecuencias periféricas. Aunque en la técnica se conoce una serie
de antagonistas de H3R, ninguno ha demostrado ser un fármaco
satisfactorio para la obesidad o los trastornos cognitivos. Cada vez
existen más pruebas de que la histamina desempeña un papel
importante en la homeostasis energética. La histamina es una amina
casi ubicua que se encuentra en muchos tipos celulares y se une a
una familia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR). Esta
familia proporciona un mecanismo mediante el cual la histamina puede
provocar respuestas celulares diferenciadas basadas en la
distribución de los receptores. El H1R y el H2R están ampliamente
distribuidos. El H3R se expresa principalmente en el cerebro,
notablemente en el tálamo y el núcleo caudado. Se ha encontrado una
gran densidad de expresión de H3R en el centro de la alimentación
del cerebro. En fechas recientes se ha identificado un nuevo
receptor de histamina, GPRv53. El GPRv53 se encuentra en niveles
altos en los leucocitos periféricos; algunos investigadores se han
identificado sólo niveles bajos en el cerebro, pero otros no pueden
detectarlo en el cerebro. Sin embargo, cualquier esfuerzo de
descubrimiento de fármacos iniciado entorno a H3R debe considerar el
GPRv53, así como los otros subtipos.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser evaluados con facilidad utilizando un ensayo de proximidad de
centelleo (SPA) de inhibición competitiva basado en un ensayo de
unión de H3R que emplea
[3H]-\alpha-metilhistamina como
ligado. Líneas celulares estables que incluyen, pero no se limitan a
células HEK, pueden transfectarse con ADNc que codifica el H3R para
preparar membranas empleadas para el ensayo de unión. La técnica se
ilustra a continuación (Preparación de membranas con subtipos de
receptores de la histamina) para los subtipos de receptores de
la histamina.
Las membranas, aisladas como se describe en
Preparación de membranas con subtipos de receptores de la
histamina, se emplean en un ensayo funcional de
[35S]-GTP\chiS. La unión de
[35S]-GTP\chiS a las membranas indica actividad
agonista. Los compuestos de la invención de fórmula I o de fórmula
II se ensayan para su capacidad de inhibir la unión en presencia de
agonistas. Como alternativa, las mismas líneas celulares
transfectadas se emplean para un ensayo de AMPc, en el que los
agonistas de H3R inhiben la síntesis de AMPc activada por
forskolina. Los compuestos de fórmula I o de fórmula II se ensayan
para su capacidad para permitir la síntesis de AMPc estimulada por
forskolina en presencia del agonista.
Se clona ADNc para el receptor 1 de histamina
(H1R) humano en un vector de expresión de mamífero que contiene el
promotor de CMV (pcDNA3.1(+), Invitrogen) y se transfecta en células
HEK293 utilizando el reactivo de transfección FuGENE (Roche
Diagnostics Corporation). Las células transfectadas entonces se
seleccionan utilizando G418 (500 \mug/ml). Las colonias que
sobreviven a la selección se cultivan y se ensayan para la unión de
histamina a células cultivadas en placas de 96 pocillos, utilizando
un ensayo de unión de radioligando basado en un ensayo de
proximidad de centello (SPA). Brevemente, se cultivan células, que
representan clones seleccionados individuales, hasta formar
monocapas confluyentes en placas de 96 pocillos (placas de fondo
transparente Costar, nº 3632) sembrando los pocillos con 25.000
células y cultivando durante 48 horas (37ºC, CO_{2} al 5%). El
medio de crecimiento se retira y los pocillos se enjuagan dos veces
con PBS (sin Ca^{2+} ni Mg^{2+}). Para la unión total, las
células se ensayan en una reacción de SPA que contiene
Tris-HCl 50 mM (tampón de ensayo), pH 7,6, 1 mg de
esferas de SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia
Biotech, nº RPNQ0001), y ^{3}H-pirilamina 0,8 nM
(Net-594, NEN) (volumen total por pocillo = 200
\mul). Se añade astemizol (10 \muM, Sigma nº A6424) a los
pocillos apropiados para determinar la unión no específica. Las
placas se cubren con FasCal y se incuban a temperatura ambiente
durante 120 minutos. Tras la incubación, las placas se centrifugan
a 1.000 rpm (aproximadamente 800 g) durante 10 minutos a temperatura
ambiente. Las placas se cuentan en un contador de centelleo Wallac
Trilux 1450 Microbeta. Se seleccionan varios clones como positivos
para la unión, y se emplea un único clon (H1R40) para preparar
membranas para los estudios de unión. Los sedimentos celulares, que
representan aproximadamente 10 gramos, se resuspenden en 30 ml de
tampón de ensayo, se mezclan en vórtice y se centrifugan (40.000 g
a 4ºC) durante 10 minutos. La resuspensión del sedimento, el
mezclado en vórtice y la centrifugación se repiten dos veces más.
El sedimento celular final se resuspende en 30 ml y se homogeneiza
con un homogeneizador de tejidos Polytron. Las determinaciones de
proteínas se realizan utilizando el reactivo de ensayo de proteínas
con Coomassie (Pierce). Se emplean 5 microgramos de proteína por
pocillo en el ensayo de unión al receptor de SPA.
Se clona ADNc para el receptor 2 de histamina
humano, se expresa y se transfecta en células HEK293 como se
describió anteriormente. La unión de histamina a las células se
ensaya mediante SPA como se describió anteriormente. Para la unión
total, las células se ensayan en una reacción de SPA que contiene
Tris-HCl 50 mM (tampón de ensayo), pH 7,6, 1 mg de
esferas de SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia
Biotech, nº RPNQ0001), y ^{3}H-tiotidina 6,2 nM
(Net-688, NEN) (volumen total por pocillo = 200
\mul). Se añade cimetidina (10 \muM, Sigma nº C4522) a los
pocillos apropiados para determinar la unión no específica.
Se seleccionan varios clones como positivos para
la unión, y se emplea un único clon (H2R10) para preparar membranas
para los estudios de unión. Se emplean 5 microgramos de proteína por
pocillo en el ensayo de unión al receptor de SPA.
Se clona ADNc para el receptor 3 de histamina
humano y se expresa como se describió en A. Preparación de las
membranas H1R, que aparece anteriormente. Las células transfectadas
se seleccionan utilizando G418 (500 \mu/ml), se cultivan y se
ensayan para la unión a la histamina mediante el SPA como se
describió anteriormente. Para la unión total, las células se
ensayan en una reacción de SPA descrita anteriormente que contiene
Tris-HCl 50 mM (tampón de ensayo), pH 7,6, 1 mg de
esferas de SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia
Biotech, nº RPNQ0001), y
(^{3}H)-n-alfa-metilhistamina
1 nM (NEN, NET1027) (volumen total por pocillo = 200 \mul). Se
añade tioperimida para determinar la unión no específica. Se
seleccionan varios clones como positivos para la unión, y se emplea
un único clon (H3R8) para preparar membranas para los estudios de
unión descritos anteriormente. Se emplean 5 microgramos de proteína
por pocillo en el ensayo de unión al receptor de SPA.
\newpage
Todos los compuestos indicados en los ejemplos
muestran una afinidad por el receptor H3 mayor que 1 uM. Los
compuestos preferidos de la invención muestran una afinidad por el
receptor H3 mayor que 200 nM. Los compuestos más preferidos de la
invención muestran una afinidad por el receptor H3 mayor que 20
nM.
Se clona ADNc para el receptor GPRv53 humano y
se expresa como se describió en A. Preparación de las membranas
H1R, que aparece anteriormente. Las células transfectadas se
seleccionan, se ensayan para la unión a histamina y se seleccionan.
Las células HEK293 GPRv53 50 se cultivan hasta la confluencia en
DMEM/F12 (Gibco) suplementado con FBS al 5% y G418 500 ug/ml, se
lavan con PBS de Dulbecco (Gibco) y se recolectan por raspado. Las
células enteras se homogeneizan con un homogeneizador de tejidos
Polytron en tampón de unión, Tris 50 mM, pH 7,5. Los lisados
celulares, 50 ug, se incuban en placas de 96 pocillos con
(3H)-histamina 3 nM y los compuestos en tampón de
unión durante 2 horas a temperatura ambiente. Los lisados se filtran
a través de filtros de fibra de vidrio (Perkin Elmer) con un
recolector de células Tomtec. Los filtros se cuentan con láminas de
centelleo para fundir (Perkin Elmer) con un contador de centelleo
Wallac Trilux 1450 Microbeta durante 5 minutos.
Las células HEK293 H3R8 preparadas como se
describió anteriormente se siembran a una densidad de 50.000
células/pocillo y se cultivan durante la noche en DMEM/F12 (Gibco)
suplementado con FBS al 5% y 500 ug/ml de G418. Al día siguiente el
medio de cultivo de tejidos se retira y se reemplaza por 50 \mul
de medio de cultivo celular que contenía
3-isobutil-1-metilxantina
4 mM (Sigma) y se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente.
Se añade el antagonista en 50 \mul de medio de cultivo celular y
se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente. Entonces se
añade el agonista
R-(-)-\alpha-metilhistamina (RBI)
a una dosis de respuesta de 1x10^{-10} a 1x10^{-5} M a los
pocillos en 50 \mul de medio de cultivo celular y se incuba
durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después se añaden 50
\mul de medio de cultivo celular que contenía forskolina 20 \muM
(Sigma) a cada pocillo y se incuba durante 20 min a temperatura
ambiente. El medio de cultivo de tejidos se retira y las células se
lisan en HCl 0,1 M y se mide el AMPc mediante ELISA (Assay Designs,
Inc.).
Se ensaya la actividad antagonista de compuestos
seleccionados para la inhibición de la unión de
[35S]-GTP\gamma[S] a membranas H3R en
presencia de agonistas. Los ensayos se realizan a temperatura
ambiente en HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM y GDP 10 uM a
pH 7,4 en un volumen final de 200 ul en placas Costar de 96
pocillos. Se aíslan membranas a partir de la línea celular HEK293
que expresa H3R8 (20 ug/pocillo) y se añade GDP a cada pocillo en
un volumen de 50 \mul de tampón de ensayo. Entonces se añade el
antagonista a los pocillos en un volumen de 50 \mul de tampón de
ensayo y se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente.
Entonces se añade el agonista
R-(-)-alfa-metilhistamina (RBI) a
una dosis de respuesta de 1x10^{-10} a 1x10^{-5} M o a una
concentración fijada de 100 nM a los pocillos en 50 \mul de medio
de cultivo celular y se incuba durante 5 minutos a temperatura
ambiente. Se añade [35S]-GTP\gamma[S] a
cada pocillo en un volumen de 50 \mul de tampón de ensayo a una
concentración final de 200 pM, seguido de la adición de 50 \mul de
esferas de SPA revestidas con WGA 20 mg/ml (Amersham). Las placas
se cuentan en un contador de centelleo Wallac Trilux 1450 Microbeta
durante 1 minuto. Los compuestos que inhiben más del 50% de la unión
específica del ligando radiactivo al receptor se diluyen en serie
para determinar una K[i] (nM). Los resultados aparecen a
continuación para el compuesto indicado.
Claims (18)
1. Un compuesto representado estructuralmente
por la fórmula I:
o su sal farmacéuticamente
aceptable, en la
que:
Y representa independientemente carbono o
nitrógeno;
R1 es independientemente:
-H, con la condición de que cuando R1 es H e Y
es carbono, y R5 es -H, entonces R4 no es flúor unido a una posición
adyacente al sustituyente -OR1 sobre el anillo de fenilo de la
molécula de origen; y con la condición también de que cuando R1 es H
e Y es carbono, y R4 es -H, entonces R5 no es flúor unido a una
posición adyacente al sustituyente -OR1 sobre el anillo de fenilo de
la molécula de origen,
-alquilo(C_{1}-C_{7})
(opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos, o cuando R1 es
-CH_{3}, entonces opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
con la condición de que cuando Y es carbono, entonces R1 no es
-(CH_{2})_{3}-Cl,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8})
(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
-alquenilo(C_{2}-C_{7}),
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloal-
quilo(C_{3}-C_{8})),
quilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
o -fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con R2, y
opcionalmente sustituido independientemente una o dos veces con
R3;
R2 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{7}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos),
-C(O)R7, -C(O)OR7,
-C(O)(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-OCF_{3}, -OR7, -SR7, -SO_{2}R7,
-SO_{2}CF_{3}, o -S(O)R7;
R3 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, o
-alquilo(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente, cada vez que
aparecen:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-OR3, con la condición de que cuando Y es
nitrógeno, entonces R4 o R5 no están unidos a Y;
R6 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno, -CF_{3},
-alquilo(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-OR3; y
R7 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7}), o
-alquenilo(C_{2}-C_{7}) (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (II):
o su sal farmacéuticamente
aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la
que:
Y representa independientemente carbono o
nitrógeno;
R1 es independientemente:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
-alquenilo(C_{2}-C_{7}),
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-fenilo(R2)(R3)(R4),
o -fenilo opcionalmente sustituido una vez con R2, y opcionalmente
sustituido independientemente una o dos veces con R3;
R2 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
-C(O)R7, -C(O)OR7,
-C(O)(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
-OCF_{3}, -OR7, -SR7, -SO_{2}R7,
-SO_{2}CF_{3}, o -S(O)R7;
\newpage
R3 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, o
-alquilo(C_{1}-C_{3});
R4 y R5 son independientemente, cada vez que
aparecen:
-H, -halógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{3}), o -OR3, con la
condición de que cuando Y es nitrógeno, entonces R4 o R5 no están
unidos a Y;
R6 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H, -halógeno, -CF_{3},
-alquilo(C_{1}-C_{3}), o -OR3; y
R7 es independientemente, cada vez que
aparece:
-H,
-alquilo(C_{1}-C_{7}), o
-alquenilo(C_{2}-C_{7}).
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto o la sal de la reivindicación 1
ó 2, en los que Y es carbono.
4. El compuesto o la sal de la reivindicación 1
ó 2, en los que Y es nitrógeno.
5. El compuesto o la sal de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en los que R1 es
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-C(O)-O-R3,
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})),
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})),
o -alquilo(C_{1}-C_{7}).
6. El compuesto o la sal de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en los que R1 es
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquil(C_{2}-C_{7}))fenilo(R2)(R3)(R4),
o
-(alquil(C_{1}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4).
7. El compuesto o la sal de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en los que R1 es
-alquenilo(C_{2}-C_{7}),
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3, -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3, -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})), o -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})).
-cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-R3, -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{3})), -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-C(O)-O-R3, -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S-(alquilo(C_{1}-C_{7})), o -(alquenil(C_{2}-C_{7}))-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})).
8. El compuesto o la sal de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en los que R1 es
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-O-fenilo(R2)(R3)(R4),
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))fenilo(R2)(R3)(R4),
o
-(alquenil(C_{2}-C_{7}))-S(O)_{2}-fenilo(R2)(R3)(R4).
9. El compuesto o la sal de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en los que R1 es -fenilo opcionalmente
sustituido una o dos veces con R2, y opcionalmente sustituido
independientemente una o dos veces con R3.
10. El compuesto o la sal de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en los que R4 es halógeno.
11. El compuesto o la sal de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en los que una aparición independiente
de R6 es -CH_{3}, y la segunda aparición independiente de R6 es
H.
12. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas X1 a X52:
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
(4-hidroxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
S-(4-butoxi-3-fluorofenil)-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(4-propoxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(4-butoxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
[4-(2-cloroetoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
[4-(5-cloropentiloxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(4-butoxifenil)-(2-(R)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(S)-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-metanona;
[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
sal hidrocloruro de
[4-(3-fluoropropoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
sal trifluoroacetato de
[4-(3-metoxipropoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
[4-(3-metansulfonilpropoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
éster metílico del ácido
4-[4-(S)-(+)-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-carbonil)fenoxi]butírico;
éster metílico del ácido
5-[4-(S)-(+)-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-carbonil)fenoxi]pentanoico;
sal del litio del ácido
5-[4-(S)-(+)-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-carbonil)fenoxi]pentanoico;
(6-hidroxipiridin-3-il)-(S)-(+)-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(6-butoxipiridin-3-il)-(S)-(+)-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]-metanona;
[4-(5-fluoropentiloxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
trifluoroacetato de
[4-(4-fluorobutoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
trifluoroacetato de
[4-(2-bencensulfoniletoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
trifluoroacetato de
[4-(4-metilsulfanilbutoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
trifluoroacetato de
(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]metanona;
(2-fluoro-4-hidroxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(2-fluoro-4-hidroxifenil)-[2-(S)-(2-(R)-metilpirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]metanona;
(4-pentiloxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
5-metoxi-2-metilen-1-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)pent-3-en-1-ona;
(4-isobutoxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(4-isopropoxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(4-ciclohexilmetoxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(4-heptiloxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(4-difluorometoxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(4-etoxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(4-hexiloxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(S)-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)-(4-trifluorometoxifenil)metanona;
[4-(2-butoxietoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
[4-(2-fenoxietoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(4-ciclopentiloxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
[4-(3-metilbutoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(4-but-3-eniloxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
[4-(ciclohex-2-eniloxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
[4-(3-fenilpropoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
sal hidrocloruro de
[4-(3-fenilpropoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
(4-fenoxifenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
trifluoroacetato de
[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
trifluoroacetato de
{4-[3-(4-metoxifenil)propoxi]fenil}-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
hidrocloruro de
[4-(3-metansulfonilfenoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
hidrocloruro de
[4-(4-metansulfonilfenoxi)fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
sal dihidrocloruro de
(S)-[6-(2,4-difluorofenoxi)piridin-3-il]-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)metanona;
y
sal dihidrocloruro de
(S)-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)-[6-(4-trifluorometoxifenoxi)piridin-3-il]metanona;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto o una sal de una cualquiera de las reivindicaciones
2-13, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de fórmula I, o su sal, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su
uso en terapia.
16. Un compuesto de fórmula I, o su sal, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su
uso para tratar un trastorno del sistema nervioso.
17. Un compuesto de fórmula I, o su sal, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su
uso en el tratamiento o la prevención de la obesidad.
18. El uso de un compuesto de fórmula I, o su
sal, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno del sistema nervioso.
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