ES2337376T3 - Agentes receptores de la histamina h3, preparacion y usos terapeuticos. - Google Patents

Agentes receptores de la histamina h3, preparacion y usos terapeuticos. Download PDF

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Lisa Selsam Beavers
Don Richard Finley
Terry Patrick Eli Lilly and Company FINN
Robert Alan Gadski
Philip Arthur Hipskind
William Joseph Hornback
Cynthia Darshini Jesudason
Richard Todd Pickard
Takako Takakuwa
Grant Mathews Vaught
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Abstract

Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q, T, X y D representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, T, X y D sean nitrógeno; R1, R2 y R3 son independientemente en cada aparición -H, -halógeno, -alquilo(C1-C7), -CN, -C(O)R7, -C(O)-cicloalquilo(C3-C5), -C(O)NR7R8, -OCF3, -OR7, -NO2, -NR7R8, -NR9SO2 R7, -NR9C(O)R7, -NR9CO2R7, -NR9C(O)NR7R8, -SR7, -SO2R7, -SO2CF3, -SO2NR7R8, -S(O)R7, -O(CH2)mNR7R8, -heteroarilo-R9, -fenilo-R9, sin embargo, con la condición de que cuando D sea nitrógeno, entonces R1 o R2 o R3 no estén unidos a D, y con la condición de que cuando X sea nitrógeno, entonces R1 o R2 o R3 no estén unidos a X, y con la condición de que cuando T sea nitrógeno, entonces R1 o R2 o R3 no estén unidos a T, y con la condición de que cuando Q sea nitrógeno, entonces R1 o R2 o R3 no estén unidos a Q; y además con la condición de que cuando D y X sean carbono, entonces R1 y R2 se puedan combinar para formar un anillo de 5 ó 6 miembros con D y X, **(Ver fórmula)** en la que el anillo así formado puede incluir opcionalmente un enlace doble en el caso de un anillo de cinco miembros o dos enlaces dobles en el caso de un anillo de seis miembros, y en la que de uno a tres átomos del anillo pueden ser opcionalmente heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S; en la que m es 1, 2, 3 ó 4; R4 y R5 son independientemente en cada aparición -H, -OH, -halógeno, -CF2H, -CF3, -alquilo(C1-C3), -O-alquilo(C1-C3); R6 es independientemente en cada aparición -H, -halógeno, -CF3, -alquilo(C1-C3), -NH2, -NR7R8, -OH, -OR7; R7 y R8 son independientemente en cada aparición -H, -alquilo(C1-C6), en la que R7 y R8 se pueden combinar con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R9 es independientemente en cada aparición -H, -alquilo(C1-C3); con la condición de que el compuesto sea distinto de [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona.

Description

Agentes receptores de la histamina H3, preparación y usos terapéuticos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de biarilo y al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procedimientos de tratamiento que emplean estos compuestos y estas composiciones, y a compuestos intermedios y procedimientos para elaborar estos compuestos.
Antecedentes de la invención
El receptor de la histamina H3 es relativamente específico de las neuronas e inhibe la liberación de un número de monoaminas, entre las que se incluye la histamina. El receptor de la histamina H3 es un auto-receptor presináptico y un hetero-receptor ubicado en el sistema nervioso tanto central como periférico. El receptor de la histamina H3 regula la liberación de la histamina y de otros neurotransmisores, tales como la serotonina y la acetilcolina. Estos son ejemplos de las respuestas mediadas por el receptor de la histamina H3. Pruebas recientes sugieren que el receptor H3 muestra una actividad constitutiva intrínseca in vitro, así como in vivo (i.e., es activo en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos puede inhibir esta actividad. Por tanto, cabría esperar que un antagonista o un agonista inverso del receptor de la histamina H3 aumente la liberación de neurotransmisores regulados por el receptor H3 en el cerebro. Por el contrario, un agonista del receptor de la histamina H3 conduce a una inhibición de la biosíntesis de la histamina, y a una inhibición de la liberación de la histamina y también de otros neurotransmisores, tales como la serotonina y la acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas, los agonistas inversos y los antagonistas del receptor de la histamina H3 podrían ser importantes mediadores de la actividad neuronal y de las actividades de otras células que pueden expresar a este receptor. El agonismo inverso y el antagonismo selectivo del receptor de la histamina H3 elevan los niveles cerebrales de histamina y de otras monoaminas, e inhibe actividades, tales como el consumo de alimentos a la vez que minimiza consecuencias periféricas inespecíficas. Mediante este mecanismo, inducen un estado de vigilia prolongado, una mayor función cognitiva, una reducción de la ingesta de alimentos y una normalización de los reflejos vestibulares. Por consiguiente, el receptor de la histamina H3 es una importante diana para nuevos agentes terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer, cambios de humor y de atención, deficiencias cognitivas, obesidad, mareo, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, narcolepsia y el mareo por movimiento.
La histamina media su actividad a través de cuatro subtipos de receptores, H1R, H2R, H3R y un receptor recién identificado denominado GPRv53 [(Oda T., et al., J. Biol. Chem. 275 (47): 36781-6 (2000)], siendo los nombres alternativos para este receptor PORT3 o H4R. Aunque se han desarrollado ligandos relativamente selectivos para H1R, H2R y H3R, pocos han sido los ligandos específicos desarrollados capaces de distinguir H3R de GPRv53. El GPRv53 es un receptor ampliamente distribuido que se encuentra a niveles elevados en los leucocitos humanos. La activación o la inhibición de este receptor podrían dar como resultado efectos secundarios no deseados en la dirección del antagonismo del receptor H3R. La identificación del receptor H4R ha cambiado fundamentalmente la biología de la histamina y debe ser considerada en el desarrollo de los antagonistas del receptor de la histamina H3.
Se crearon algunos antagonistas del receptor de la histamina H3 que se asemejaban a la histamina en tanto en cuanto poseían un anillo de imidazol generalmente sustituido en la posición 4(5) (Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468). Hay una variedad de patentes y solicitudes de patente dirigidas a los antagonistas y los agonistas que tienen tales estructuras, que incluye los documentos EP 197840, EP 494010, WO 97/29092, WO 96/38141 y WO96/38142. Estos compuestos que contienen imidazol tienen la desventaja de poseer una escasa penetración a través de la barrera hematoencefálica, interacción con las proteínas del citocromo P-450 y toxicidades hepáticas y oculares. Recientemente, se han descrito otros ligandos de imidazol y de no imidazol del receptor de la histamina H3. Los compuestos de la presente invención difieren en la estructura de los compuestos descritos en la técnica. El documento WO 04/076412 se refiere a compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de la proteína quinasa. El documento WO 02/076925 se refiere a compuestos de aril-alquilaminas de no imidazol como antagonistas del receptor de la histamina H3. El documento WO 03/064411 se refiere a amidas de azetidinas sustituidas por aminoalquilo, pirrolidinas, piperidinas y azepanes, que tienen afinidad de unión por el receptor de la histamina H3.
Sigue existiendo la necesidad de mejores tratamientos que usen agentes farmacéuticos alternativos o mejores que actúen como agonistas, agonistas inversos o antagonistas del receptor de la histamina H3 para modular la actividad del receptor H3 y tratar las enfermedades que podrían beneficiarse de la modulación del receptor H3. La presente invención proporciona tal contribución a la técnica basada en el hallazgo de que una nueva clase de compuestos de biaril-amina tiene una actividad potente y selectiva de alta afinidad en el receptor de la histamina H3. La presente invención se diferencia en las estructuras particulares y en sus actividades.
\newpage
Resumen de la invención
La presente invención es un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I:
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Q, T, X y D representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, T, X y D sean nitrógeno;
R1, R2 y R3 son independientemente en cada aparición
\quad
-H,
\quad
-halógeno,
\quad
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
\quad
-CN,
\quad
-C(O)R7,
\quad
-C(O)cicloalquilo(C_{3}-C_{5}),
\quad
-C(O)NR7R8,
\quad
-OCF_{3},
\quad
-OR7,
\quad
-NO_{2},
\quad
-NR7R8,
\quad
-NR9SO_{2} R7,
\quad
-NR9C(O)R7,
\quad
-NR9CO_{2}R7,
\quad
-NR9C(O)NR7R8,
\quad
-SR7,
\quad
-SO_{2}R7,
\quad
-SO_{2}CF_{3},
\quad
-SO_{2} NR7R8,
\quad
-S(O)R7,
\quad
-O(CH_{2})_{m}NR7R8,
\quad
-heteroarilo-R9,
\quad
-fenilo-R9,
sin embargo, con la condición de que cuando D sea nitrógeno, entonces R1 o R2 o R3 no estén unidos a D, y con la condición de que cuando X sea nitrógeno, entonces R1 o R2 o R3 no estén unido a X, y con la condición de que cuando T sea nitrógeno, entonces R1 o R2 o R3 no estén unido a T, y con la condición de que cuando Q sea nitrógeno, entonces R1 o R2 o R3 no estén unido a Q;
y además con la condición de que cuando D y X sean carbono, entonces R1 y R2 se puedan combinar para formar un anillo de 5 ó 6 miembros con D y X,
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el anillo así formado puede incluir opcionalmente un enlace doble en el caso de un anillo de cinco miembros o dos enlaces dobles en el caso de un anillo de seis miembros, y en la que de uno a tres átomos del anillo pueden ser opcionalmente heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S;
en la que m es 1, 2, 3 ó 4;
R4 y R5 son independientemente en cada aparición
\quad
-H,
\quad
-OH,
\quad
-halógeno,
\quad
-CF_{2}H,
\quad
-CF_{3},
\quad
-alquilo(C_{1}-C_{3});
\quad
-O-alquilo(C_{1}-C_{3}),
\vskip1.000000\baselineskip
R6 es independientemente en cada aparición
\quad
-H,
\quad
-halógeno,
\quad
-CF_{3},
\quad
-alquilo(C_{1}-C_{3}),
\quad
-NH_{2},
\quad
-NR7R8,
\quad
-OH,
\quad
-OR7;
\newpage
R7 y R8 son independientemente en cada aparición
\quad
-H,
\quad
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
en la que R7 y R8 se pueden combinar con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
\vskip1.000000\baselineskip
R9 es independientemente en cada aparición
\quad
-H,
\quad
-alquilo(C_{1}-C_{3}),
con la condición de que el compuesto sea distinto de [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona compuestos que muestran una unión selectiva y de alta afinidad por el receptor de la histamina H3, y por tanto, los compuestos son útiles como antagonistas o agonistas inversos del receptor de la histamina H3. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor de la histamina H3, pero que tienen poca o ninguna de la afinidad de unión de GPRv53. Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que incluye [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona, para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula I que incluye [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona, para su uso en el tratamiento de la obesidad o de trastornos cognitivos. En otro aspecto más, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas o agonistas inversos del receptor de la histamina H3.
Descripción detallada de la invención
Los términos generales usados en la descripción de los compuestos, de las composiciones y de los procedimientos descritos en la presente memoria tienen los significados habituales. A lo largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "GPRv53" significa un nuevo receptor de la histamina recién identificado según lo descrito en Oda, et al., supra. Los nombres alternativos de este receptor son PORT3 o H4R.
El término "H3R" significa el receptor de la histamina H3 que inhibe la liberación de un número de monoaminas, entre las que se incluye la histamina. El término "H1R" significa el subtipo de receptor de la histamina H1. El término "H2R" significa el subtipo de receptor de la histamina H2.
La expresión "antagonistas selectivos de H3R" se define como la capacidad de un compuesto de la presente invención para bloquear la producción de AMPc estimulada por forskolina como respuesta a la agonista R(-)\alpha metilhistamina.
La expresión "agonista inverso de H3R" se define como la capacidad de un compuesto de la presente invención para inhibir la actividad constitutiva de H3R.
En las fórmulas generales del presente documento, los términos químicos generales tienen sus significados habituales. Por ejemplo:
"Alquilo(C_{1}-C_{3})" son de uno a tres átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo y similares, y formas ramificadas e isoméricas de los mismos, y según lo definido en la presente memoria, pueden estar opcionalmente sustituidos por uno a tres halógenos. "Alquilo(C_{1}-C_{7})" son de uno a siete átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares, y formas ramificadas e isoméricas de los mismos, y según lo definido en la presente memoria, pueden estar opcionalmente sustituidos por uno a tres halógenos.
"Cicloalquilo" significa un anillo con de tres a siete átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
"Heteroarilo" significa un anillo aromático monocíclico que contienen cinco átomos y que contienen al menos un heteroátomo del anillo seleccionado entre N, O y S (incluyendo SO y SO_{2}). Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo y similares.
"Boc" o "BOC" se refieren a t-butil-carbamato.
"HOBt" es 1-hidrobenzotriazol.
"PS-trisamina" es poliestireno de tris-(2-aminoetil)amina. "PS-Carbodiimida" o "PS-CDI" es poliestireno de N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetilo. "PS-DIEA" es poliestireno de N,N-(Diisopropil)aminometilo (agente antiestático inorgánico al 1%). "PS-DMAP" es N-(metilpoliestiren)-4-(metilamin)piridina.
"Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
"Composición" significa una composición farmacéutica y pretende englobar un producto farmacéutico que comprende el o los ingredientes activos, Fórmula I, y el o los ingredientes inertes que constituyen el vehículo. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención engloban cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La expresión "forma de dosificación unitaria" significa unidades físicamente diferenciadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para que produzca el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado.
Los términos "tratamiento" o "tratar", como se usan en la presente memoria, incluyen sus significados aceptados en general, p. ej., prevenir, prohibir, contener, aliviar, mejorar, retardar, detener o invertir la progresión o la gravedad de una afección patológica descrita en la presente memoria.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I según lo descrito detalladamente con anterioridad. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles, hay ciertos compuestos que son particularmente interesantes y preferidos. La siguiente lista expone varios grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada una de las listas se puede combinar con otras listas para crear más grupos de realizaciones preferidas. Otras realizaciones son:
1.
en la que D, X, Q y T son carbono,
2.
en la que X es carbono y R1 está unido a X,
3.
en la que D es carbono y R1 está unido a D,
4.
en la que X es carbono y R1 está unido a X, y R1 se selecciona del grupo constituido por: -NR9SO_{2}R7, -SO_{2}R7, -SO_{2}CF_{2}, -SO_{2}NR7R8, -S(O)R7,
5.
en la que uno de D, X, Q o T es nitrógeno,
6.
en la que D es nitrógeno,
7.
en la que X es nitrógeno,
8.
en la que Q es nitrógeno,
9.
en la que dos de D, X, Q o T son nitrógeno,
10.
en la que D y T son nitrógeno,
11.
en la que Q y X son nitrógeno,
12.
en la que R4 es halógeno,
13.
en la que R4 es halógeno y R5 es halógeno,
14.
en la que una aparición independiente de R6 es -alquilo(C_{1}-C_{3}),
15.
en la que una aparición independiente de R6 es -CH_{3},
\newpage
16.
un compuesto de fórmula (II),
3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Q', T', X' y D' representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de los Q', T', X' y D' sean nitrógeno;
R1' es:
\quad
-halógeno,
\quad
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
\quad
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
\quad
-CN,
\quad
-C(O)R7',
\quad
-C(O)cicloalquilo(C_{3}-C_{5}),
\quad
-C(O)NR7'R8',
\quad
-OCF_{3},
\quad
-OR7',
\quad
-NO_{2},
\quad
-NR7'R8',
\quad
-NR9'SO_{2}R7',
\quad
-NR9'C(O)R7',
\quad
-NR9'CO_{2}R7',
\quad
-NR9'C(O)NR7'R8',
\quad
-SR7',
\quad
-SO_{2}R7',
\quad
-SO_{2}CF3,
\quad
-SO_{2} NR7'R8',
\quad
-S(O)R7',
\quad
-O(CH_{2})_{m}NR7'R8',
\quad
-heteroarilo-R9',
\vskip1.000000\baselineskip
R2' y R3' son independientemente en cada aparición
\quad
-H,
\quad
-halógeno,
\quad
-alquilo(C_{1}-C_{7}),
\quad
-CN,
\quad
-C(O)R7',
\quad
-C(O)cicloalquilo(C_{3}-C_{5}),
\quad
-C(O)NR7'R8',
\quad
-OCF_{3},
\quad
-OR7',
\quad
-NO_{2},
\quad
-NR7'R8',
\quad
-NR9'SO_{2} R7',
\quad
-NR9'C(O)R7',
\quad
-NR9'CO_{2}R7',
\quad
-NR9'C(O)NR7'R8',
\quad
-SR7',
\quad
-SO_{2}R7',
\quad
-SO_{2}CF3,
\quad
-SO_{2} NR7'R8',
\quad
-S(O)R7',
\quad
-O(CH_{2})_{m}NR7'R8',
\quad
-heteroarilo-R9',
sin embargo, con la condición de que cuando D' sea nitrógeno, entonces R1' o R2' o R3' no estén unidos a D', y con la condición de que cuando X' sea nitrógeno, entonces R1' o R2' o R3' no estén unido a X', y con la condición de que cuando T' sea nitrógeno, entonces R1' o R2' o R3' no estén unido a T', y con la condición de que cuando Q' sea nitrógeno, entonces R1' o R2' o R3' no estén unido a Q';
en la que m es 1, 2, 3 ó 4;
R4' y R5' son independientemente en cada aparición
\quad
-H,
\quad
-halógeno,
\quad
-CF_{3},
\quad
-alquilo(C_{1}-C_{3});
con la condición de que cuando R4' sea -H, entonces que R5' no sea -H,
\vskip1.000000\baselineskip
R6' es independientemente en cada aparición
\quad
-H,
\quad
-halógeno,
\quad
-CF_{3},
\quad
-alquilo(C_{1}-C_{3}),
\vskip1.000000\baselineskip
R7' y R8' son independientemente en cada aparición
\quad
-H,
\quad
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
en la que R7' y R8' se pueden combinar con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
\vskip1.000000\baselineskip
R9' es independientemente en cada aparición
\quad
-H,
\quad
-alquilo(C_{1}-C_{3}),
con la condición de que el compuesto sea distinto de [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a su interacción con el receptor de la histamina H3, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de una amplia selección de afecciones y trastornos en los que la interacción con el receptor de la histamina H3 es beneficiosa. De este modo, los compuestos encuentran un uso en, por ejemplo, prevenir, tratar y/o aliviar enfermedades o afecciones del sistema nervioso central, del sistema nervioso periférico, del sistema cardiovascular, del sistema pulmonar, del sistema gastrointestinal y del sistema endocrinológico, a la vez que reducen y/o eliminan uno o más efectos secundarios no deseados asociados con los tratamientos actuales. Tales enfermedades o afecciones incluyen aquéllas sensibles a la modulación de los receptores de la histamina H3, tales como los trastornos del sistema nervioso que incluyen, pero no se limitan a, obesidad, trastornos cognitivos, trastornos de déficit de atención, trastornos de los procesos de la memoria, de demencia y de la cognición, tales como la enfermedad de Alzheimer, y el trastorno de hiperactividad y déficit de atención; trastorno bipolar, aumento cognitivo, déficits cognitivos en trastornos psiquiátricos, déficits de memoria, déficits de aprendizaje, demencia, trastornos cognitivos leves, cambios de humor y de atención, mareo por movimiento, narcolepsia, inflamación neurogénica, trastorno obsesivo compulsivo, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia y ataques o convulsiones epilépticas; trastornos del sueño, tales como narcolepsia; disfunción vestibular, tal como la enfermedad de Meniere, migraña, mareo por movimiento, dolor, abuso de fármacos, depresión, epilepsia, jet lag, estado de vigilia, síndrome de Tuorette, vértigo y similares, así como trastornos cardiovasculares, tales como el infarto de miocardio agudo; cáncer tal como el carcinoma cutáneo, carcinoma y melanoma medular de tiroides; trastornos respiratorios, tales como el asma; trastornos gastrointestinales, inflamación y choque séptico, diabetes, diabetes de tipo II, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome de ovario poliquístico, Síndrome X y similares.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o de fórmula II, incluyendo [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas de fórmula I o de fórmula II, incluyendo la [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona, pueden proporcionar un procedimiento para aumentar selectivamente los niveles de histamina en células o aumentar la liberación de histamina por parte de las células, mediante la puesta en contacto de las células con un antagonista o un agonista inverso del receptor de la histamina H3, siendo el antagonista o el agonista inverso un compuesto de fórmula I o de fórmula II, incluyendo la [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona. De este modo, los usos de esta invención engloban una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de fórmula I o de fórmula II, incluyendo la [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona.
La presente invención proporciona además un antagonista o agonista inverso de fórmula I o de fórmula II que se caracteriza por tener una afinidad de unión escasa o nula por el receptor de la histamina GPRv53.
De este modo, una preparación farmacéutica de fórmula I o de fórmula II, incluyendo la [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona, puede ser útil en el tratamiento o en la prevención de obesidad, trastornos cognitivos, trastornos de déficit de atención, trastornos de procesos de la memoria, de demencia y de la cognición, tales como la enfermedad de Alzheimer y el trastorno de hiperactividad y déficit de atención; trastorno bipolar, aumento cognitivo, déficits cognitivos de trastornos psiquiátricos, déficits de memoria, déficits de aprendizaje, demencia, trastorno cognitivo leve, migraña, cambios de humor y de atención, mareo por movimiento, narcolepsia, inflamación neurogénica, trastorno obsesivo compulsivo, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia y ataques o convulsiones epilépticas; trastornos del sueño, tales como narcolepsia; disfunción vestibular, tal como la enfermedad de Meniere, migraña, mareo por movimiento, dolor, abuso de fármacos, depresión, epilepsia, jet lag, estado de vigilia, síndrome de Tuorette y vértigo. Además, la preparación farmacéutica de fórmula I o de fórmula II, incluyendo la [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona, puede ser útil en el tratamiento o la prevención de trastornos de la alimentación.
Además, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas I o II, incluyendo la [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona, o una sal farmacéutica de la misma, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas I o II, incluyendo la [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona o una sal farmacéutica de la misma y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso en un mamífero que incluyen, pero no se limitan a, obesidad, trastornos cognitivos, trastornos de déficit de atención, trastornos de procesos de la memoria, de demencia y de cognición, tales como la enfermedad de Alzheimer, y el trastorno de hiperactividad y déficit de atención; trastorno bipolar, aumento cognitivo, déficits cognitivos de trastornos psiquiátricos, déficits de memoria, déficits de aprendizaje, demencia, trastorno cognitivo leve, migraña, cambios de humor y de atención, mareo por movimiento, narcolepsia, inflamación neurogénica, trastorno obsesivo compulsivo, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia y ataques o convulsiones epilépticas; trastornos del sueño, tales como narcolepsia; disfunción vestibular, tal como la enfermedad de Meniere, migraña, mareo por movimiento, dolor, abuso de fármacos, depresión, epilepsia, jet lag, estado de vigilia, síndrome de Tuorette y vértigo. De este modo, los usos de esta invención engloban una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de fórmulas I o II, incluyendo la [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmulas I o II, incluyendo la [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona o una sal farmacéutica de la misma, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas I o II, incluyendo la [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona o una sal farmacéutica de la misma, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos cognitivos en un mamífero; y para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos del sistema nervioso en un mamífero que incluyen, pero no se limitan a, obesidad, trastornos cognitivos, trastornos de déficit de atención, trastornos de procesos de la memoria, de demencia y de cognición, tales como la enfermedad de Alzheimer, y el trastorno de hiperactividad y déficit de atención; trastorno bipolar, aumento cognitivo, déficits cognitivos de trastornos psiquiátricos, déficits de memoria, déficits de aprendizaje, demencia, trastorno cognitivo leve, migraña, cambios de humor y de atención, mareo por movimiento, narcolepsia, inflamación neurogénica, trastorno obsesivo compulsivo, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia y ataques o convulsiones epilépticas; trastornos del sueño, tales como narcolepsia; disfunción vestibular, tal como la enfermedad de Meniere, migraña, mareo por movimiento, dolor, abuso de fármacos, depresión, epilepsia, jet lag, estado de vigilia, síndrome de Tuorette y vértigo.
Además, una composición farmacéutica de fórmula I o II, incluyendo [4-(6-amin-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona, puede ser útil en el tratamiento o en la prevención de un trastorno o una enfermedad en la que la modulación de la actividad del receptor de la histamina H3 tenga un efecto beneficioso. La presente invención proporciona además un antagonista o un agonista inverso de fórmulas I o II que se caracteriza por tener una afinidad mayor por el receptor de la histamina H3 en comparación con la afinidad por los receptores de la histamina H1R, H2R o H4R. Además, las realizaciones de la presente invención incluyen la síntesis de los ejemplos nombrados en la presente memoria mediante los procedimientos incluidos en la presente memoria y complementados por procedimientos conocidos en la técnica para crear ligandos para la tomografía por emisión de positrones (PET) que se unen con receptores de la histamina H3 y son útiles para la generación de imágenes mediante PET.
La invención también incluye tautómeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos. De este modo, como cualquier experto en la técnica sabe, ciertos arilos pueden existir en formas tautoméricas. Se contempla que tales variaciones pertenezcan al ámbito de la invención. Se entenderá que, como se usa en la presente memoria, las referencias a los compuestos de fórmula I o de fórmula II pretenden incluir también las sales farmacéuticas, sus enantiómeros y las mezclas racémicas de los mismos.
Como se usa en la presente memoria, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por algunos átomos unidos mediante los mismos enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en la presente memoria, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles una de la otra. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que hay unidos cuatro grupos diferentes. Como se usa en la presente memoria, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, dos diastereómeros que tienen una configuración diferente en sólo un centro quiral se denominan en la presente memoria "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros.
\newpage
El término "enriquecimiento enantiomérico", como se usa en la presente memoria, se refiere al aumento de la cantidad de un enantiómero con respecto al otro. Un procedimiento conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico alcanzado es el concepto de exceso enantiomérico o "ee", que se encuentra usando la siguiente ecuación:
4
en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero.
De este modo, si la proporción inicial de los dos enantiómeros es de 50:50, tal como está presente en una mezcla racémica, y se alcanza un enriquecimiento enantiomérico suficiente para generar una proporción final de 70:30, el ee con respecto al primer enantiómero es del 40%. Sin embargo, si la proporción final es de 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se prefiere un ee de más del 90%, prefiriéndose más un ee de más del 95%, y siendo el ee de más del 99% el más especialmente preferido. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por cualquier experto habitual en la técnica usando técnicas y procedimientos estándar, tales como la cromatografía en fase líquida de alta resolución o la cromatografía en fase gaseosa con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para efectuar la separación de la pareja enantiomérica pertenecen al conocimiento de cualquier experto habitual en la técnica. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I o de fórmula II pueden ser preparados por cualquier experto habitual en la técnica que utilice técnicas y procedimientos conocidos, tales como aquéllos descritos por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E. L. Eliel y S. H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y la solicitud de patente europea N.º EPA-838448, publicada el 29 de abril 1998. Los ejemplos de las resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención tienen lugar como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. La totalidad de tales racematos, enantiómeros y diastereómeros pertenece al ámbito de la presente invención.
Los términos "R" y "S" se usan en la presente memoria como se usan comúnmente en Química Orgánica para denominar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (rectus) se refiere a esa configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las agujas del reloj de las prioridades de grupo (de la mayor a la segunda más baja) cuando se mira a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. El término "S" (sinister) se refiere a esa configuración de un centro quiral con una relación en el sentido contrario a las agujas del reloj de las prioridades de grupo (de la mayor a la segunda más baja) cuando se mira a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden decreciente del número atómico). En "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J. H. Fletcher, et al., eds., 1974), páginas 103-120, se encuentra una lista parcial de las prioridades y una descripción de la estereoquímica.
La designación 1000 se refiere a un enlace que sobresale hacia delante fuera del plano de la página. La designación 1001 se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás fuera del plano de la página. La designación 1002 se refiere a un enlace en el que la estereoquímica no está definida.
El término "farmacéutico/a", cuando se usa como adjetivo, significa sustancialmente no tóxico para organismos vivos. Por ejemplo, el término "sal farmacéutica", como se usa en la presente memoria, se refiere a sales de los compuestos de fórmula I o de fórmula II que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Véase, p. ej., Berge, S. M, Bighley, L. D. y Monkhouse, D. C., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Las sales farmacéuticas comunes incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de fórmula I o de fórmula II con una base o un ácido orgánico o inorgánico. Tales sales se conocen como sales de adición ácida o sales de adición básica respectivamente Estas sales farmacéuticas tienen frecuentemente mayores características de solubilidad en comparación con el compuesto del que derivan y, por tanto, son a menudo más fácilmente formuladas como líquidos o emulsiones.
La expresión "sal de adición ácida" se refiere a una sal de un compuesto de fórmula I o de fórmula II preparada mediante la reacción de un compuesto de fórmula I o de fórmula II con un ácido mineral u orgánico. Para una ejemplificación de las sales farmacéuticas de adición ácida, véase, p. ej., Berge, S. M, Bighley, L. D. y Monkhouse, D. C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Como los compuestos de esta invención pueden ser de naturaleza básica, pueden, por consiguiente, reaccionar con cualquiera de entre un número de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales farmacéuticas de adición ácida.
Las sales farmacéuticas de adición ácida de la invención se forman comúnmente haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I o de fórmula II con una cantidad equimolar o un exceso de ácido. Los reactivos se combinan generalmente en un mismo disolvente, tal como dietiléter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benceno y similares. Las sales precipitan normalmente fuera de la solución en aproximadamente una hora a aproximadamente diez días, y pueden ser aisladas mediante filtración u otros procedimientos convencionales.
Los ácidos comúnmente empleados para formar las sales de adición ácida son ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenil-sulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son, por tanto, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, acetate de fenilo, propionato de fenilo, butirato de fenilo, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares.
La expresión "sal de adición básica" se refiere a una sal de un compuesto de fórmula I o de fórmula II preparada mediante la reacción de un compuesto de fórmula I o de fórmula II con una base mineral u orgánica. Para una ejemplificación de las sales farmacéuticas de adición básica, véase, p. ej., Berge, S. M, Bighley, L. D. y Monkhouse, D. C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. La presente invención también contempla sales farmacéuticas de adición básica de los compuestos de fórmula I o de fórmula II. Los expertos en la técnica sabrían apreciar que algunos compuestos de fórmula I o de fórmula II pueden ser de naturaleza ácida y, por consiguiente, hacerlos reaccionar con cualquiera de entre un número de bases orgánicas o inorgánicas para formar sales farmacéuticas de adición básica. Los ejemplos de sales farmacéutica de adición básica son las sales de amonio, litio, potasio, sodio, calcio, magnesio, metilamino, dietilamino, etilendiamino, ciclohexilamino y etanolamino, y similares de un compuesto de fórmula I o de fórmula II.
Los compuestos de fórmula I o de fórmula II, cuando se dan como una mezcla diastereomérica, pueden ser separados en parejas diastereoméricas de enantiómeros mediante, por ejemplo, la cristalización fraccional desde un disolvente adecuado, por ejemplo, desde metanol o acetato de etilo, o una mezcla de los mismos. La pareja de enantiómeros así obtenida puede ser separada en estereoisómeros individuales mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante el uso de un ácido ópticamente activo como agente de resolución. Alternativamente, se puede obtener cualquier enantiómero de un compuesto de fórmula I o de fórmula II mediante la síntesis estereoespecífica usando materiales iniciales o reactivos ópticamente puros de una configuración conocida o a través de la síntesis enantioselectiva.
Cualquier experto habitual en la técnica puede preparar los compuestos de fórmula I o de fórmula II siguiendo una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los procedimientos y en los esquemas expuestos a continuación. El orden concreto de las etapas requeridas para producir los compuestos de fórmula I o de fórmula II depende del compuesto en particular en ser sintetizado, del compuesto inicial y de la labilidad relativa de los restos sustituidos. Los reactivos o los materiales iniciales son de fácil acceso para cualquier experto en la técnica, y en el caso de no encontrarse comercialmente disponibles, son fácilmente sintetizables por cualquier experto habitual en la técnica siguiendo los procedimientos estándar empleados comúnmente en la técnica, junto con los diversos procedimientos y esquemas expuestos a continuación.
Las siguientes preparaciones y los siguientes ejemplos se proporcionan para dilucidar mejor la práctica de la presente invención y no deberían ser interpretados, de ningún modo, como restrictivos del alcance de la misma. Los expertos en la técnica reconocerán que es posible hacer diversas modificaciones sin alejarse del espíritu ni el alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la memoria indican el nivel de los expertos en la técnica al que pertenece esta invención.
Los términos y las abreviaturas usados en los presentes ejemplos y preparaciones tienen sus significados normales, a no ser que se designe lo contrario. Por ejemplo, como se usan en la presente memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados: "eq" se refiere a equivalentes; "N" se refiere a normal o normalidad; "M" se refiere a molar o molaridad; "g" se refiere a gramos; "mg" se refiere a miligramos; "l" se refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros; "moles" se refiere a moles; "mmoles" se refiere a milimoles; "kPa" se refiere a kilopascales; "min" se refiere a minutos; "h" se refiere a horas; "ºC" se refiere a grados Celsius; "CCF" se refiere a cromatografía de capa fina; "CLAR" se refiere a cromatografía en fase líquida de alta resolución; "R_{f}" se refiere al factor de retención; "R_{t}" refiere al tiempo de retención; "\delta" se refiere a parte por millón campo abajo de tetrametilsilano; "EM" se refiere a espectrometría de masas; Masa observada indica (M + 1), a no ser que se indique lo contrario. "EM(FD)" se refiere a espectrometría de masas por desorción por campo; "EM(IS)" se refiere a espectrometría de masas de pulverización de iones; "EM(FIA)" se refiere a espectrometría de masas de análisis de inyección de flujo; "EM(FAB)" se refiere a espectrometría de masas de bombardeo rápido de átomos; "EM(EI)" se refiere a espectrometría de masas de impacto de electrones; "EM(ES)" espectrometría de masas de electrospray; "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta; "^{1}H-RMN" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protones. Además, "IR" se refiere a espectrometría de infrarrojo, y los máximos de absorción enumerados para los espectros de IR sólo son aquéllos de interés y no todos los máximos observados. "TA" se refiere a la temperatura ambiente.
Preparaciones y ejemplos Preparaciones generales
Esquema A
5
En el esquema A, R_{a} y R_{a}' son cada uno independientemente, pero sin limitarse a, F, Cl, CF_{3}, alquilo, y pueden incluir compuestos disustituidos; R_{b} es H o las sales correspondientes; R_{c} puede ser, pero sin limitarse a, alquilo, amino, hidroxilo, y Ar es cualquier anillo aromático o heteroaromático de seis miembros mono-, di- o tri-sustituido no limitado a fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina. En el esquema 1, etapa 1, se convierten ácidos biaril-carboxílicos, o la sal de litio, de sodio o de potasio del ácido en la que R_{b} puede ser H, Li, Na o K, en las amidas correspondientes usando un número de diferentes procedimientos conocidos en la bibliografía. Algunos de estos procedimientos se pueden encontrar descritos en una publicación sobre reactivos de acoplamiento en la síntesis de péptidos realizada por Klausner y Bodansky, Synthesis, 1972, 9, 453-463.
Por ejemplo, se suspende ácido 4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico (en el que Ar = 4-trifluorometil-fenilo) o la correspondiente sal de litio o sodio en un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano, DMF o mezclas de los mismos. Se añade un agente de acoplamiento de amida adecuado, i. e., EDC, DCC, TBTU, etc., seguido por HOBt, HATU, etc., a temperatura ambiente. Se añaden a la mezcla diisopropiletil-amina y la amina adecuada, en este caso, (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante un período de 8-48 horas. Se detiene la reacción con la adición de agua. La mezcla resultante se puede extraer, concentrar y purificar según técnicas conocidas en la materia.
Alternativamente, se puede formar el correspondiente cloruro de ácido a partir del correspondiente ácido o la correspondiente sal del mismo usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, y unas cuantas gotas de DMF, y tratarlo con una amina adecuada para proporcionar la amida deseada.
Por ejemplo, se disuelve ácido 4'-ciclopropancarbonil-bifenil-4-carboxílico (en el que Ar = 4-ciclopropilfenilo) en 10 ml de cloruro de tionilo y se agita bajo reflujo durante un período de 1-12 horas y se elimina el exceso de cloruro de tionilo al vacío. Se disuelve el residuo en un disolvente adecuado, en este caso, CH_{2}Cl_{2}, para formar la solución de cloruro de ácido, y se añade a una solución de una amina adecuada, en este caso, (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina, y un barredor de protones, i.e., trietilamina en CH_{2}Cl_{2}. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante un período de 30 minutos a 12 horas. La mezcla resultante se puede concentrar, extraer y purificar según técnicas conocidas en la materia.
Esquema B
6
En el esquema B, R_{a}, R_{a}', R_{b}, R_{c} y Ar son como se definen anteriormente. R_{d} puede ser H, alquilo o cicloalquilo; R_{e} puede ser y no se limita a H o a los correspondiente ésteres de Me, Et, Bz. En el esquema B (etapa 1) se convierten ésteres o ácidos benzoicos (en los que R_{e} = Me, Et, H) sustituidos con halógeno X, en el que X puede ser Cl, Br o I combinado con un ácido aril-borónico (en el que R_{d} = H) o éster (en el que R_{d} = pinacol) en los correspondientes biarilos. Alternativamente, en el esquema B (etapa 1), se pueden combinar cloruros, bromuros o yoduros de arilo con boronatos sustituidos con ácido o éster benzoico (en los que R_{d} = pinacol) o ácidos borónicos (en los que R_{d} = H) para proporcionar los correspondientes biarilos. Ambas rutas de obtención de estos biarilos se pueden realizar mediante una variedad de procedimientos de reacción de Suzuki catalizada por paladio según lo descrito en el apartado IV-14 de la siguiente publicación (Hassan, Jwanro; Sevignon, Marc; Gozzi, Christel; Schulz, Emmanuelle; Lemaire, Marc; "Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction". Chemical Reviews (Washington, D. C.) (2002), 102(5), 1359-1469)). Por ejemplo, se disuelven 1-(6-cloro-piridin-3-il)-etanona y ácido 4-metoxicarbonilfenil-borónico en un disolvente orgánico adecuado, tal como dioxano, acetonitrilo, DME, THF, EtOH o mezclas de los mismos. Se añade un catalizador de paladio adecuado, tal como tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0), complejo de dicloruro de paladio (II) (dppf) con diclorometano, di-trifenilfosfina de dicloropaladio, etc., seguido de una base adecuada, tal como carbonato de sodio o de potasio acuoso, fluoruro de cesio o de potasio anhidro, carbonato de potasio o de cesio anhidro, etc. Se calienta la reacción en un intervalo de temperaturas de 70 a 100ºC durante un período de 4 a 24 horas. Se concentra y se purifica la reacción según técnicas conocidas en la materia.
Alternativamente, también se puede llevar a cabo la formación de los biarilos (etapa 1) usando acoplamientos de Suzuki asistidos por microondas. Por ejemplo, se disuelven ácido 3-borónico y 4-bromobenzoato en un disolvente orgánico adecuado, tal como dioxano, acetonitrilo, DME, THF, EtOH o mezclas de los mismos. Se añade un catalizador de paladio adecuado, tal como tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0), complejo de dicloruro de paladio (II) (dppf) con diclorometano, di-trifenilfosfina de dicloropaladio, etc., seguido de una base adecuada, tal como carbonato de sodio o de potasio acuoso, fluoruro de cesio o de potasio anhidro, carbonato de potasio o de cesio anhidro, etc. Se ejecuta la reacción en un reactor de microondas CEM o MARS durante 10 a 40 minutos, a 90 a 120ºC con una potencia de 75 W y controlando el enfriamiento para mantener un intervalo de temperaturas. Se concentra y se purifica la reacción según técnicas conocidas en la materia.
En el esquema B, etapa 2, es posible saponificar los ésteres resultantes (en los que Re = Me, Et, Bz, etc.) usando condiciones estándar para producir los correspondientes ácidos biaril-carboxílicos o la sal de litio, de sodio o de potasio del ácido en la que R_{b} puede ser H, Li, Na o K. Por ejemplo, se disuelve metil-éster de ácido 4-piridin-3-il-benzoico en un disolvente adecuado, tal como MeOH o dioxano, y se añade NaOH 1M. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche o se puede calentar hasta 50ºC durante 30 min a 18 horas. Se elimina el disolvente al vacío y se aísla el ácido o la sal según técnicas conocidas en la materia.
En el esquema B (etapa 3), se convierten los ácidos carboxílicos o las correspondientes sales de litio, sodio o potasio (en las que R_{b} = H, Li, Na, K) en las amidas de pirrolidinil-metil-pirrolidina mediante los procedimientos descritos en el esquema A (etapa 1).
Esquema C
7
En el esquema C, R_{a}, R_{a}', R_{c}, Ar y X son como se definen anteriormente. En el esquema C (etapa 1), se convierten los ácidos carboxílicos en las amidas de pirrolidinilmetil-pirrolidina mediante los procedimientos descritos en el esquema A (etapa 1).
Por ejemplo, se añade 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-éster de ácido 4-bromobenzoico (3,5 g; 11,7 mmoles), [que se puede preparar a partir de ácido 4-bromobenzoico y N-hidroxi-succinimida en condiciones estándar (C. Mitsos, Chem Pharm Bull 48(2), 211-214(2000)] en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una amina adecuada, en este caso, (S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)-pirrolidina, y se calienta la mezcla de reacción hasta el reflujo durante un período de 1-12 horas. Se concentra y se purifica la reacción según técnicas conocidas en la materia.
En el esquema C (etapa 2), se pueden obtener estos biarilos mediante una variedad de procedimientos de reacción de Suzuki catalizada por paladio según lo descrito en el esquema B. Por ejemplo, se disuelven ácido (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)metanona y ácido 4-metilsulfonilfenil-borónico en un disolvente orgánico adecuado, tal como dioxano, acetonitrilo, DME, THF, EtOH o mezclas de los mismos. Se añade un catalizador de paladio adecuado, tal como tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0), complejo de dicloruro de paladio (II) (dppf) con diclorometano, di-trifenilfosfina de dicloropaladio, etc., seguido de una base adecuada, tal como carbonato de sodio o de potasio acuoso, fluoruro de cesio o de potasio anhidro, carbonato de potasio o de cesio anhidro, etc. Se calienta la reacción en un intervalo de temperaturas de 70 a 100ºC durante un período de 4 a 24 horas. Se concentra y se purifica la reacción según técnicas conocidas en la materia.
Alternativamente, también se puede realizar el esquema C (etapa 2) de formación de los biarilos usando acoplamientos de Suzuki asistidos por microondas. Por ejemplo, se colocan en una cuba de reactor de microondas (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)metanona (en la que R_{a} = F) y ácido 4-metanosulfonilfenil-borónico y se disuelven en un disolvente orgánico adecuado, tal como dioxano, acetonitrilo, DME, THF, EtOH o mezclas de los mismos. Se añade un catalizador de paladio adecuado, tal como tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0), complejo de dicloruro de paladio (II) (dppf) con diclorometano, di-trifenilfosfina de dicloropaladio, etc., seguido de una base adecuada, tal como carbonato de sodio o de potasio acuoso, fluoruro de cesio o de potasio anhidro, carbonato de potasio o de cesio anhidro, etc. Se ejecuta la reacción en un reactor de microondas CEM o MARS durante 10 a 40 minutos, a 90 a 110ºC con una potencia de 75 W y controlando el enfriamiento para mantener un intervalo de temperaturas. Se concentra y se purifica la reacción según técnicas conocidas en la materia.
Esquema D
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En el esquema D, R_{a}, R_{a}', R_{c}, R_{d} y Ar son como se definen anteriormente. En el esquema D (etapa 1) se pueden preparar amidas de pirrolidinilmetilpirrolidina del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico comercialmente disponible (Aldrich) mediante el procedimiento de Kaminski (Tetrahedron Lett., 26, 2901-2904, 1985). Por ejemplo, se disuelve ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico en un disolvente adecuado, tal como CH_{2}Cl_{2}, acetonitrilo, THF o mezclas de los mismos. Se añade una base adecuada, tal como n-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina, etc., a 0ºC hasta la temperatura ambiente, seguida por 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazeno, y se agita durante 20 a 45 minutos. Entonces se añade a la mezcla de reacción (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina y se agita la reacción a temperatura ambiente durante 2 a 6 horas. Se lava la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio acuoso y se purifica según técnicas conocidas en la materia.
En el esquema D (etapa 2), se puede convertir el éster borónico formado en el esquema D (etapa 1) en un biarilo usando los procedimientos de acoplamiento de Suzuki descritos en los esquemas B y C. Por ejemplo, se disuelven ácido (2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona y 5-yodo-piridin-2-ilamina en un disolvente orgánico adecuado, tal como dioxano, acetonitrilo, DME, THF, EtOH o mezclas de los mismos. Se añade un catalizador de paladio adecuado, tal como tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0), complejo de dicloruro de paladio (II) (dppf) con diclorometano, di-trifenilfosfina de dicloropaladio, etc., seguido de una base adecuada, tal como carbonato de sodio o de potasio acuoso, fluoruro de cesio o de potasio anhidro, carbonato de potasio o de cesio anhidro, etc. Se ejecuta la reacción en un reactor de microondas CEM o MARS durante 10 a 40 minutos, a 90 a 120ºC con una potencia de 75 W y controlando el enfriamiento para mantener un intervalo de temperaturas. Se concentra y se purifica la reacción según técnicas conocidas en la materia.
Esquema E
9
En el esquema E, R_{a}, R_{a}', R_{c} son como se definen anteriormente. R_{f} es cualquier grupo funcional que pueda ser modificado posteriormente en Rg mediante alquilación, acilación, oxidación, reducción, sulfonilación, etc. En el esquema E (etapa 1), en el que R_{f} = amino, es posible convertir R_{f} en una sulfonamida usando condiciones de sulfonilación conocidas. Por ejemplo, se disuelve [4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona en un disolvente adecuado, tal como CH_{2}Cl_{2}, acetonitrilo o mezclas de los mismos en combinación con piridina del 20 al 50% en volumen. Se añade a la mezcla de reacción un reactivo de sulfonilación adecuado, tal como metano, etano o cloruro de fenilsulfonilo, y se agita a temperatura ambiente durante un período de 24 a 48 horas. Se concentra y se purifica la reacción según técnicas conocidas en la materia.
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Esquema F
10 
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En el esquema F, R_{a}, R_{a}', R_{c} y Ar son como se definen anteriormente. En el esquema F, etapa 1, se puede convertir el alcohol en un grupo saliente, i.e., mesilato, tosilato, yoduro (en el que R_{h} = OMs, OTs, I), etc., usando procedimientos de bibliografía estándar. Por ejemplo, se enfría una mezcla de (2-(S)-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona (en el que Ar = 4-trifluorofenilo) en una base adecuada, en este caso, trietilamina, en un disolvente aprótico, tales como diclorometano hasta 0ºC, y se trata con cloruro metanosulfonilo. Se deja agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 a 8 h. Se concentra y se purifica la reacción según técnicas conocidas en la materia o se usa cruda en la siguiente reacción.
En la etapa 2, se trata este alcohol activado con un exceso de amina en un disolvente adecuado para proporcionar las aminas deseadas. Por ejemplo, se disuelve el 1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetil-éster de ácido metanosulfónico (en el que Ar = 4-trifluorofenilo) en un disolvente adecuado, tal como THF, y se añaden 2-10 equivalentes de metil-pirrolidina (en la que R_{c} = Me). Se agita la mezcla a temperatura ambiente o se calienta durante un período de 8 a 48 h a 70ºC. Se concentra y se purifica la reacción según técnicas conocidas en la materia.
Otra realización más de la invención consiste en cualquier preparación de nuevos compuestos intermedios descrita en la presente memoria que sea útil para preparar los antagonistas o agonistas inversos del receptor de la histamina H3 de fórmula I o II, o X1 a X115.
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Preparación intermedia 1
Metil-éster de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico
11
Procedimiento A': Se calienta a reflujo durante 24 h una suspensión de ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (7,3 g; 38,4 mmoles), metil-4-bromobenzoato (7,44 g; 36,4 mmoles), trifenilfosfina (1,21 g; 4,6 mmoles), fluoruro de cesio (11,7 g; 76,8 mmoles) y acetato de paladio (0,26 g; 1,15 mmoles) en DME desgasificado y metanol. Se enfría la suspensión hasta la temperatura ambiente, se filtra y se concentra el filtrado resultante al vacío para proporcionar un sólido oscuro. Se eleva este material en acetona, se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica mediante filtración súbita usando 500 ml de acetato de etilo del 2% al 20%/hexanos en incrementos del 2%. Se combinan las fracciones que contienen el producto para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento del 92%. RMN (CDCl_{3}) 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, 8,4 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H).
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Preparación intermedia 2
Ácido 4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico, sal de litio
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Se disuelve metil-éster de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico (8,9 g; 31,8 mmoles) en dioxanos (300 ml) y se añade hidróxido de litio monohidratado (1,46 g; 34,9 mmoles), seguido de agua (75 ml). Se somete a ultrasonidos la reacción para disolver el hidróxido de litio y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente al vacío para proporcionar el compuesto del título (8,8 g; 100%). EM (ES-) 265,1.
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Ejemplo 1 (2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
13
Procedimiento B': Se suspende ácido 4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico (2,7 g; 10,1 mmoles) en diclorometano (100 ml) y DMF (100 ml). Se añadieron EDC (2,33 g; 12,2 mmoles) y HOBt (1,64 g; 12,2 mmoles) a temperatura ambiente por ese orden. Se añaden DIEA (4,4 ml; 25,3 mmoles) y (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,56 g; 10,1 mmoles) a la mezcla. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla. Se extrae la capa acuosa con diclorometano (x 2), seguido de acetato de etilo (x 2). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (x 3), se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna con gel de sílice (gradiente: CH_{2}Cl_{2} al 100% a NH_{3} 2M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para generar el producto. EM (ES+) 403,2.
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Preparación intermedia 3
Ácido 2'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico
14
Procedimiento C': Se suspende 2'-trifluorometil-bifenil-4-carbaldehído (Matriz 4PNL-S04-0) (0,63 g; 2,5 mmoles) en ácido fórmico (3,5 ml) y se coloca la solución en un baño de hielo. Se añade peróxido de hidrógeno (0,875 ml; 7,5 mmoles), se coloca la cuba de reacción en el refrigerador y se deja reposar durante 1-2 días. Se filtra el sólido amarillo que precipita, se lava con agua fría y se seca en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (0,45 g; 69%). EM (ES-) 265,1.
Ejemplo 2 (2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
15
Se prepara el compuesto del título de una manera sustancialmente análoga al procedimiento B' a partir de ácido 2'-trifluorometilbifenil-4-carboxílico. EM (ES+) 403,2.
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Ejemplo 3 (4'-Cloro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
16
Se prepara el compuesto del título de una manera sustancialmente análoga al procedimiento C' y B' a partir de 4'-clorobifenil-4-carbaldehído (Matriz 4PNL-Q02-0). EM (ES+) 369,2.
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Ejemplo 4 (2'-Cloro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
17
Se prepara el compuesto del título de una manera sustancialmente análoga al procedimiento C' y B' a partir de 2'-clorobifenil-4-carbaldehído (Matriz 4PNL-S02-0). EM (ES+) 369,2.
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Ejemplo 5 [4-(6-Metil-piridin-2-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
18
Se prepara el compuesto del título de una manera sustancialmente análoga al procedimiento B' a partir de ácido 4-(6-metil-2-piridinil)-benzoico [CAS 582325-11-9]. EM (ES+) 350,2.
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Ejemplo 6 [4'-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bifenil-4-il]-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
19
Procedimiento D': Se añade a la cuba de un reactor de microondas 2-(4-cloro-fenil)-5-metil-[1,3,4]oxadiazol (1,0 mmoles; CAS(22815-98-1), (2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona (véase la preparación intermedia 23) (2,5 mmoles), acetato de paladio (II) (0,025 mmoles), triciclohexilfosfina (0,05 mmoles), carbonato de potasio (5,0 mmoles) y etanol (0,10M). Se lleva a cabo la reacción en un reactor de microondas CEM durante cuatro horas a 90ºC con una potencia de 80 W y enfriamiento. Tras este tiempo, se lava la reacción con ácido clorhídrico 1N mientras se extrae con diclorometano. Se secan los extractos orgánicos con sulfato de sodio, se decantan y se concentran al vacío. Se purifica el compuesto del título mediante cromatografía radial, eluyendo con amoniaco 2M en metanol y diclorometano. EM(m/e): 417,3 (M+1).
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Ejemplo 7 Trifluoroacetato de (3-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
20
Se prepara el compuesto del título de una manera sustancialmente análoga al procedimiento B' a partir de ácido 3-fluoro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico [CAS 505082-76-8], y se purifica mediante cromatografía en fase inversa para proporcionar la sal de trifluoroacetato. EM (ES+) 353,4.
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Ejemplo 8 Trifluoroacetato de (3,2'-difluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
21
Se prepara el compuesto del título de una manera sustancialmente análoga al procedimiento B' a partir de ácido 2',3-difluoro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico [CAS 505082-83-7], y se purifica mediante cromatografía en fase inversa para proporcionar la sal de trifluoroacetato. EM (ES+) 371,4.
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Ejemplo 9 Trifluoroacetato de (2'-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
22
Se prepara el compuesto del título de una manera sustancialmente análoga al procedimiento B' a partir de ácido 2'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico [CAS 365-12-8], y se purifica mediante cromatografía en fase inversa para proporcionar la sal de trifluoroacetato. EM (ES+) 353,4.
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Ejemplo 10 Trifluoroacetato de (4'-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
23
Se prepara el compuesto del título de una manera sustancialmente análoga al procedimiento B' a partir de ácido 4'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico [CAS 5731-10-2], y se purifica mediante cromatografía en fase inversa para proporcionar la sal de trifluoroacetato. EM (ES+) 353,2.
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Ejemplo 11 (2S-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(3'-cloro-bifenil-4-il)-metanona
24
Procedimiento E': Se disuelve ácido 3'-cloro-bifenil-4-carboxílico (CAS 5728-43-8) (0,5 g; 2,15 mmoles) en dimetilformamida (8 ml) con agitación a temperatura ambiente. Se añaden TBTU (0,69 g; 2,15 mmoles), trietilamina (1 ml) y (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (0,33 g; 2,15 mmoles), y se agita esta mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla. Se extrae la capa acuosa varias veces con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se evaporan. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente: CH_{2}Cl_{2} al 100% a NH_{3} 2M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para generar el producto del título. EM(FLA) 369/371 (MH^{+}).
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Ejemplo 12 (2S-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
25
Se prepara el compuesto del título de una manera sustancialmente análoga al procedimiento E' a partir de ácido 3'-trifluorometilbifenil-4-carboxílico (CAS 195457-70-6). EM(FIA) 403,1 (MH^{+}).
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Ejemplo 13 (4-Pirimidin-5-il-fenil)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
26
Se prepara el compuesto del título de una manera sustancialmente análoga al procedimiento E' a partir de ácido 4-pirimidin-5-il-benzoico (CAS 216959-91-0). EM(FIA) 337,4 (MH^{+}).
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Ejemplo 14 (2S-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)]-metanona
27
Procedimiento F': Se suspenden 5-bromo-2-trifluorometilpiridina (Eur J. Org Chem (2003), 1559) (0,85 g; 3,7 mmoles), ácido metoxicarbonilfenil-4-borónico (0,44 g; 2,4 mmoles) y carbonato de sodio (1 g; 9,4 mmoles) en dioxanos/agua (9:1) (25 ml). Se desgasifica la mezcla durante 20 minutos con una corriente de nitrógeno, se añade tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0,05 g; 0,04 mmoles) y se calienta la mezcla hasta reflujo bajo nitrógeno durante una noche. Se concentra la mezcla bajo una presión reducida, y se divide entre agua y acetato de etilo. Se extrae la capa acuosa varias veces con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se evaporan. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente: acetato de etilo al 10% en ciclohexano a ciclohexano al 10% en acetato de etilo) para producir metil-éster de ácido 4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoico. EM(FIA) 282,0 (MH^{+}).
Procedimiento G': Se disuelve metil-éster de ácido 4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoico (0,57 g; 2 mmoles) en tetrahidrofurano/agua (9:1) (25 ml), hidróxido de litio monohidratado (0,9 g; 2,2 mmoles) y se calienta la mezcla bajo reflujo durante una noche. Se concentra la mezcla bajo una presión reducida, y se divide entre agua y acetato de etilo. Se acidifica la capa acuosa y se recoge el precipitado resultante mediante filtración para proporcionar el ácido 4-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-benzoico. EM(FIA)267 (MH^{-}).
Se prepara (2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)]-metanona de una manera sustancialmente análoga al procedimiento E' a partir de ácido 4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoico. EM(FIA) 404,5 (MH^{+}). Se disolvió este producto en metanol, se añadió ácido L-tartárico (1 equivalente) y se calentó la mezcla hasta disolver todos los sólidos. Se eliminó el disolvente bajo una presión reducida y se recristalizó el sólido pegajoso resultante desde 2-propanol y luego se filtró para recoger la sal.
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Ejemplo 15 (3-Cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
28
Se prepara el compuesto del título de una manera sustancialmente análoga al ejemplo 14 mediante los procedimientos F', G' y E' a partir de metil-éster de ácido 2-cloro-4-bromobenzoico (CAS 185312-82-7) y ácido 4-metanosulfonilbenzeno-borónico (CAS 149104-88-1). EM(FIA) 447/449 (MH^{+}).
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Preparación intermedia 4
Metil-éster de ácido 4-piridin-3-il-benzoico
29
Procedimiento H': Se colocan en la cuba de reacción 750 mg de ácido piridin-3-borónico (6,14 mmoles), 1,34 g de metil-4-bromobenzoato (6,22 mmoles) con 25 ml de DME:agua:EtOH = 7:3:2). Se añaden 6,25 ml de Na_{2}CO_{3} 2M acuoso a la mezcla y se añaden 250 mg de tetraquis(trifenilfosfina). Se cierra herméticamente la cuba y se calienta a 110ºC durante 40 min en una máquina de microondas (MARS). Tras el enfriamiento, se añaden agua y CH_{2}Cl_{2}. Se separa la capa de CH_{2}Cl_{2}, se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se somete el producto crudo a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: AcOEt = 3:1) para producir metil-éster 4-piridin-3-il-benzoico. Rendimiento del 50%: espectro de masas (m/e): 214(M+1); ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 8,92 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,18 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,95 (m, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,43 (m, 1H), 3,99 (s, 3H).
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Preparación intermedia 5
Metil-éster de ácido 4'-ciclopropanocarbonil-bifenil-4-carboxílico
30
Procedimiento I': Se colocan en un matraz 1,8 g de (4-bromofenil)ciclopropilmetano (8,0 mmoles), 1,80 g de ácido (4-metoxicarbonilfenil)borónico (10,0 mmoles) con 8,0 ml de K_{2}CO_{3} 2M acuoso y 90 ml de tolueno:EtOH = 20:1. Se desoxigena la mezcla y se agita a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 30 min. Se añaden 280 mg de tetraquis(trifenilfosfin)-paladio. Se agita la mezcla de reacción bajo reflujo durante una noche. Se separa la capa orgánica de la capa de agua, y se extrae la capa de agua con CH_{2}Cl_{2}. Se combinan entre sí todas las capas orgánicas, y se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan. Se somete el producto crudo a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: AcOEt = 8:1\rightarrow\beta3:1). Se recristaliza metil-éster de ácido 4'-ciclopropanocarbonilbifenil-4-carboxílico desde hexano/AcOEt (849 mg; 38%). Espectro de masas (m/e): 214 (M+1).
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Preparación intermedia 6
Ácido 4-piridin-3-il-benzoico
31
Procedimiento J': Se disuelven 648 mg de metil-éster de ácido 4-piridin-3-il-benzoico (3,04 mmoles) en 15 ml de MeOH y se añaden 10 ml de NaOH 1N. Se agita la mezcla de reacción a 50ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el MeOH al vacío y se acidifica el residuo hasta un pH = 4,0 mediante HCl 1N. Se filtran los cristales, se lavan con agua y se secan para proporcionar 578 mg de ácido 4-piridin-3-il-benzoico (96%). ^{1}H-RMN(DMSO): 13,1 (s.a.,1H), 8,98 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,07 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,57 (m, 1H).
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Preparación intermedia 7
Ácido 4'-ciclopropanocarbonil-bifenil-4-carboxílico
32
Se prepara ácido 4'-ciclopropanocarbonil-bifenil-4-carboxílico de una manera sustancialmente análoga al procedimiento J' a partir del correspondiente metil-éster. ^{1}H-RMN(DMSO): 13,0 (s.a., 1H), 8,14 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 2,94 (m, 1H), 1,06 (m, 4H).
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Ejemplo 16 (4-Piridin-3-il-fenil)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
33
Procedimiento K': Se colocan 377 mg de ácido 4-piridin-3-il-benzoico (1,89 mmoles), 433 mg de EDCI (2,27 mmoles), 306 mg de HOBt (2,27 mmoles) en 20 ml de DMF al 10% en CH_{2}Cl_{2}. Se añaden 610 mg de DIEA (4,73 mmoles) y 292 mg de (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,89 mmoles) a la mezcla. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden agua y CH_{2}Cl_{2} a la mezcla. Se seca la capa de CH_{2}Cl_{2} separada sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se somete el producto crudo a cromatografía en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2M en MeOH = 20:1) para proporcionar el producto (82%). Se cristaliza el producto desde Et_{2}O para una mayor purificación (rendimiento de recuperación del 76%). Espectro de masas (m/e): 336 (M+1); ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 8,88 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,64 (m, 3H), 2,04 (m, 4H), 1,82 (m, 4H), 1,67 (m, 2H).
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Ejemplo 17 (4-Piridin-2-il-fenil)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
34
Procedimiento L': Se disuelven 317 mg de ácido 4'-ciclopropancarbonil-bifenil-4-carboxílico (1,19 mmoles) en 10 ml de cloruro de tionilo, y se agita bajo reflujo durante 1 h y se elimina el exceso de cloruro de tionilo al vacío. Se disuelve el residuo en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} para producir solución de cloruro de ácido. Se disuelven 275 mg de (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1 mmol) y 182 mg de trietilamina en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añade solución de cloruro de ácido. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla de reacción y se somete a cromatografía en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2M en MeOH = 20:1) para generar el producto. 287 mg, rendimiento del 66%. Espectro de masas (m/e): 403 (M+1).
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Ejemplo 18 4'-(2S-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-carbonitrilo 
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35
Procedimiento M': Se colocan 223 mg de ácido 4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (CAS 5728-46-1) (1,0 mmoles) y 185 mg de (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,2 mmoles) y 909 mg de PS-carbodiimida (1,2 mmoles) en un vial de 10 ml con 8,9 ml de DMF al 10% en CH_{2}Cl_{2}. Se tapa el vial con una tapa de teflón y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla de reacción, se concentra y se somete a cromatografía en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2M en MeOH = 20:1) para producir el compuesto del título. 65 mg. Rendimiento del 18%; espectro de masas (m/e): 360(M+1).
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Ejemplo 19 (4-Piridin-2-il-fenil)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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36
Procedimiento N': Se disuelven 185 mg de (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,2 mmoles) en 2,0 ml de THF, y se añaden 0,6 ml de trimetilaluminio (solución 2,0M en tolueno; 1,2 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 min. Se añaden 213 mg de metil-éster de ácido 4-piridin-2-il-benzoico (CAS 98061-21-3) (1,0 mmoles) en 2,0 ml de THF a la mezcla y se agita a temperatura ambiente durante 4 días. Se añaden agua y CH_{2}Cl_{2}, y se separa la capa de CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se somete el producto crudo a cromatografía en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2M en MeOH = 20:1) para proporcionar el compuesto del título. 295 mg. Rendimiento del 88%; espectro de masas (m/e): 336(M+1).
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Ejemplo 20 (4-Piridin-4-il-fenil)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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37
La (4-piridin-4-il-fenil)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento H', J' y K'. Espectro de masas (m/e): 336(M+1).
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Ejemplo 21 Dimetilamida de ácido 4'-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-sulfónico 
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38
Procedimiento O': Se desgasifican 10-12 ml de una solución en MeCN de N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonamida (CAS 486422-04-2) (349 mg; 1,12 mmoles) y (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)-metanona (337 mg; 1,0 mmoles) (vacío/purga en N_{2} x 3), luego se añaden triciclohexilfosfina (85 mg; 0,3 mmoles), el Pd(OAc)_{2} (79 mg; 0,35 mmoles) y CsF (529 mg; 3,5 mmoles). Se agita la mezcla de reacción bajo N_{2} a reflujo hasta que el material inicial de bromuro se ha consumido (habitualmente, de tres a seis horas). Se deja enfriar la mezcla de reacción, se filtra a través de Celite y se concentra. Se purifica el residuo crudo mediante cromatografía SCX (lavado con MeOH, luego elución con NH_{3} 2M/MeOH para proporcionar material parcialmente purificado. Entonces, se purifica el material mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente: CH_{2}Cl_{2} al 100% a NH_{3} 2M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto del título (100 mg; rendimiento del 23%). EM (ES+) 442,2 (M+ H)+.
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Preparación intermedia 8
N-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonamida
39
Procedimiento P': Se agitan bajo N_{2} a 90ºC durante 7,5 horas 25 ml de una mezcla en DMSO de 4-bromo-N-terc-butil-bencenosulfonamida (CAS 93281-65-3) (2.000 mg; 6,84 mmoles), bis(pinacolato)diboro (2.090 mg; 8,21 mmoles), complejo de [1,1-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (II) con CH_{2}Cl_{2} (1:1) (175 mg; 240 mmoles) y KOAc (2.020 mg; 20,5 mmoles). Se deja enfriar la mezcla de reacción, se diluye con H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se lava el extracto de CH_{2}Cl_{2} con H_{2}O y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente: CH_{2}Cl_{2} al 100% a EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar la N-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonamida intermedia (2.000 mg; rendimiento del 86%). (EM (ES-) 256 (ácido borónico).
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Ejemplo 22 Terc-butilamida de ácido 4'-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-sulfónico
40
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento O' usando N-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonamida) (373 mg; 1,10 mmoles) y (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona (337 mg; 1,0 mmoles), triciclohexilfosfina (85 mg; 0,3 mmoles), Pd(OAc)_{2} (79 mg; 0,35 mmoles) y CsF (529 mg; 3,5 mmoles) para proporcionar el compuesto del título. (175 mg, rendimiento del 37%). EM (ES+) 470,2 (M+H)+.
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Ejemplo 23 Amida de ácido 4'-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-sulfónico
41
Procedimiento Q': Se agita 1 ml de una solución en CH_{2}Cl_{2} de terc-butilamida de ácido 4'-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-sulfónico (141 mg; 0,30 mmoles), anisol (0,33 ml; 3 mmoles) y ácido trifluoroacético (1 ml; 13 mmoles) a 50-60ºC bajo N_{2} durante 5-6 horas. Se deja enfriar la mezcla de reacción y se concentra. Se purifica el residuo crudo mediante cromatografía SCX (lavado con MeOH, luego elución con NH_{3} 2M/MeOH para proporcionar material parcialmente purificado. Entonces, se purifica este material mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente: CH_{2}Cl_{2} al 100% a NH_{3} 2M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para generar el producto del título (94 mg; rendimiento del 76%). EM (ES+) 414,2 (M+ H)+.
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Preparación intermedia 9
4-Bromo-N-terc-butil-N-metil-bencenosulfonamida
42
Procedimiento R': Se agitan 15 ml de una mezcla en DMF de 4-bromo-N-terc-butil-bencenosulfonamida (1.022 mg; 3,5 mmoles), yodometano (0,44 ml; 7 mmoles) y K_{2}CO_{3} (987 mg; 7 mmoles) a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla. Se extrae la capa acuosa varias veces con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas combinadas con H_{2}O y salmuera, luego se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente: CH_{2}Cl_{2} al 100% a EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar la 4-bromo-N-terc-butil-N-metilbencenosulfonamida intermedia (1.040 mg; rendimiento del 97%). EM (ES+) 251,9 (M-tBu)^{+}, RMN (CDCl_{3}).
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Preparación intermedia 10
Metil-éster de ácido 4'-(terc-butil-metil-sulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
43
Procedimiento S': El metil-éster de ácido 4'-(terc-butil-metil-sulfamoil)-bifenil-4-carboxílico se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento O' usando 4-bromo-N-terc-butil-N-metil-bencenosulfonamida (459 mg; 1,5 mmoles), metil-éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (CAS 17136-80-0) (490 mg; 1,87 mmoles), triciclohexilfosfina (65 mg; 0,23 mmoles), Pd(OAc)_{2} (34 mg; 0,15 mmoles) y CsF (906 mg; 6 mmoles) para proporcionar el metil-éster de ácido 4'-(terc-butil-metil-sulfamoil)-bifenil-4-carboxílico intermedio (350 mg; rendimiento del 65%). EM (ES+) 384,1 (M + Na)^{+}.
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Preparación intermedia 11
Ácido 4'-(terc-butil-metil-sulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
44
Procedimiento T': Se agitan 15 ml de una mezcla en dioxano/H_{2}O (2:1) de metil-éster de ácido 4'-(terc-butil-metil-sulfamoil)-bifenil-4-carboxílico (318 mg; 0,88 mmoles) y LiOH-H_{2}O (46 mg; 1,1 mmoles) a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción, se diluye con EtOAc, se agita con HCl 1N y se separan las capas. Se extrae la capa de HCl 1N con EtOAc y se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, luego se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan para proporcionar el ácido 4'-(terc-butil-metilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico (270 mg; rendimiento del 88%). EM (ES-) 346,1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 24 Terc-butil-metil-amida de ácido 4'-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-sulfónico
45
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento B' en 10 ml de DMF al 10%/diclorometano usando ácido 4'-(terc-butil-metil-sulfamoil)-bifenil-4-carboxílico (243 mg; 0,70 mmoles), EDC-HCl (201 mg; 0,105 mmoles), HOBt (142 mg; 1,05 mmoles), DIEA (0,31 ml; 1,75 mmoles) y (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (92 mg; 0,60 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (220 mg; rendimiento del 76%). EM (ES+) 484,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 25 Metilamida de ácido 4'-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-sulfónico
46
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento Q' en 3 ml de diclorometano usando terc-butil-metil-amida de ácido 4'-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-sulfónico (208 mg; 0,43 mmoles), anisol (0,5 ml; 4,3 mmoles) y ácido trifluoroacético (1,5 ml; 20 mmoles) para generar el producto (130 mg; rendimiento del 70%). EM (ES+) 428,2 (M+ H)^{+}.
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Preparación intermedia 12
Metil-éster de ácido 4-(5-acetil-piridin-2-il)-benzoico
47
Procedimiento U': A una solución en agitación de 1-(6-cloro-piridin-3-il)-etanona (1,0 mmoles; CAS n.º 55676-22-7) y ácido 4-metoxicarbonilfenil-borónico (1,2 mmoles) en dioxano (0,15M), se añaden tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0,044 mmoles) y carbonato de sodio acuoso 2M (5,0 mmoles). Se calienta la reacción hasta 90ºC durante tres horas. Tras este tiempo, se retira el calor y se concentra al vacío. Se purifica el compuesto del título mediante cromatografía radial, eluyendo con metanol y diclorometano. EM (m/e): 256,1 (M+1).
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Preparación intermedia 13
Sal de sodio de ácido 4-(5-acetil-piridin-2-il)-benzoico
48
Procedimiento V': A una solución en agitación de metil-éster de ácido 4-(5-acetil-piridin-2-il)-benzoico (1,0 mmoles) en tetrahidrofurano/etanol (1:1) (0,20M), se añade hidróxido de sodio 2N y se calienta hasta el reflujo durante tres horas. Tras este tiempo, se concentra la reacción al vacío. Se aclara el sólido con diclorometano y se decanta. El compuesto del título, que queda como un sólido, no requiere mayor purificación. EM (m/e): 242,1 (M+1).
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Ejemplo 26 1-{6-[4-(2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-il}-etanona
49
Procedimiento W': A una solución en agitación de sal de sodio de ácido 4-(5-acetil-piridin-2-il)-benzoico (1,0 mmoles) y n-metil-morfolina (1,0 mmoles) en diclorometano (0,10M) en un baño de hielo a 0ºC, se añade 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (1,0 mmoles). Se retira el baño de hielo y se agita durante 45 min. Tras este tiempo, se añade (S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,0 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante tres horas. Tras este tiempo, se lava la reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado mientras se extrae con isopropanol al 10%/diclorometano (x 3). Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el compuesto del título mediante cromatografía, eluyendo con amoniaco 2M en metanol y diclorometano. EM (m/e): 378,3 (M+1).
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Preparación intermedia 14
(4-Bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)metanona
50
Procedimiento X': A una solución en agitación de éster de ácido 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-4-bromobenzoico (3,5 g; 11,7 mmoles) [que se puede preparar a partir de ácido 4-bromobenzoico y N-hidroxi-succinimida mediante el procedimiento de C. Mitsos, Chem Pharm Bull 48(2),211-214(2000), o adquirirlo en Ambinter, CAS n.º 80586-82-9] en tetrahidrofurano (0,15M), se añade (S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina y se calienta hasta el reflujo durante cuatro horas. Tras este tiempo, se retira el calor y se lava la reacción con agua mientras se extrae con isopropanol al 10%/diclorometano. Se secan los orgánicos con sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica sobre una columna de sílice, eluyendo con amoniaco 2M en metanol y diclorometano para proporcionar (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidinil)metanona (rendimiento del 93% con una pureza del 80%). EM (m/e): 337,1 (M+1).
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Preparación intermedia 15
Metilamida de ácido 4'-(2-(S)-pirrolidin-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-carboxílico 
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51 
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Procedimiento Z': A una solución en agitación de 4-bromofenilmetil-amida (1,0 mmoles; CAS n.º 27466-83-7), bis-(pinacolato)diboro (1,1 mmoles) y acetato de potasio (3,0 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (0,10M), se añade complejo de dicloruro de paladio (II) (dppf) con diclorometano (1:1) (0,08 mmoles). Se calienta la reacción hasta 100ºC durante 1,5 horas. Tras este tiempo, se enfría la reacción hasta la temperatura ambiente y se añaden (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)metanona (el producto de la preparación 14) (1,0 mmoles), carbonato de sodio acuoso 2M (3,0 mmoles) y complejo de cloruro de paladio (II) (dppf) con diclorometano (1:1) (0,08 mmoles). Se calienta la reacción hasta 100ºC durante 18 horas. Tras este tiempo, se retira el calor y se lava la reacción con agua mientras se extrae con isopropanol al 10%/diclorometano. Se secan los orgánicos con sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica el compuesto del título mediante cromatografía radial, eluyendo con amoniaco 2M en metanol y diclorometano. EM (m/e): 392,3 (M+1).
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Ejemplo 27 Sal clorhidrato de metilamida de ácido 4'-(2-(S)-pirrolidin-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-carboxílico 
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52 
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Procedimiento AA: Se disuelve metilamida de ácido 4'-(2-(S)-pirrolidin-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-carboxílico en diclorometano mínimo, y se añade ácido clorhídrico 1M en éter hasta que la solución se enturbia. Se añade éter/hexanos (1:1) y se concentra al vacío hasta proporcionar el compuesto del título. EM (m/e): 392,3 (M+1).
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Ejemplo 28 Sal clorhidrato de dimetilamida de ácido 4'(2-(S)-pirrolidin-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-carboxílico
53
Partiendo de (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)-metanona y ácido 4-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenil-borónico, se llevan a cabo los procedimientos significativamente análogos a aquéllos encontrados en los procedimientos U' y AA. EM (m/e): 406,3 (M+1).
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Ejemplo 29 4'-(Metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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54
Procedimiento BB: A una solución en agitación de (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)metanona (1,0 mmoles) y ácido 4-metilsulfonilfenil-borónico (1,5 mmoles) en acetonitrilo (0,20M), se añaden di-trifenilfosfina de dicloropaladio (0,2 mmoles) y fluoruro de cesio (10,0 mmoles). Se calienta la reacción hasta 80ºC durante 18 horas. Tras este tiempo, se retira el calor y se lava la reacción con agua mientras se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el compuesto del título mediante cromatografía radial, eluyendo con amoniaco 2M en metanol y diclorometano. EM (m/e): 413,2 (M+1).
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Ejemplo 30 [4'-(Pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-il]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
55
El compuesto del título se prepara partiendo de (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)-metanona y ácido 4-metoxicarbonilfenil-borónico, llevando a cabo los procedimientos significativamente análogos a aquéllos encontrados en los procedimientos BB, V', W' (con pirrolidina en lugar de (S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina) y Q. EM (m/e): 432,4 (M+1).
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Preparación intermedia 16
Cloruro de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico
56
Procedimiento CC: A una solución en agitación de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (1,0 mmoles) y cloruro de oxalilo (2,0 mmoles) en diclorometano (0,10M), se añaden 2 gotas de dimetilformamida como catalizador. Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras este tiempo, se concentra la reacción al vacío. Se supone la conversión total del cloruro de ácido.
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Preparación intermedia 17
(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)metanona
57
Procedimiento DD: A una solución en agitación de (S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,0 mmoles) y n-metilmorfolina (1,0 mmoles) en diclorometano (0,10M), se añade lentamente cloruro de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (1,0 mmoles) diluido en diclorometano. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante una hora. Tras este tiempo, se lava la reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado mientras se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. EM (m/e): 355,1/357,1 (M+1).
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Ejemplo 31 (3-Floro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
58
Procedimiento EE: A una cuba de reactor de microondas, se añaden (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-il)metanona (1,0 mmoles), ácido 4-metanosulfonilfenil-borónico (2,5 mmoles) di-trifenilfosfina de dicloropaladio (0,2 mmoles), fluoruro de cesio (9,0 mmoles) y acetonitrilo (0,20M), y se procesan en un reactor de microondas CEM durante 10 minutos a 120ºC con una potencia de 75 W y enfriamiento. Tras este tiempo, se lava la reacción con agua mientras se extrae con isopropanol al 10%/diclorometano. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el compuesto del título mediante cromatografía radial, eluyendo con amoniaco 2M en metanol y diclorometano. EM (m/e): 431,2 (M+1).
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Ejemplo 32 N-[4'-(2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-il]-metanosulfonamida 
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59
Procedimiento FF: Se colocan, en la cuba de un reactor de microondas, (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidinil)metanona (1,0 mmoles), ácido 4-metilsulfonamidofenil-borónico (1,5 mmoles), tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0,044 mmoles), dioxano (0,10M) y carbonato sódico acuoso 2M (5,0 mmoles), y se procesan en un reactor de microondas CEM durante 30 minutos a 90ºC con una potencia de 20 W y enfriamiento. Tras este tiempo, se concentra la reacción al vacío. Se purifica el compuesto del título mediante cromatografía radial, eluyendo con amoniaco 2M en metanol y diclorometano. EM (m/e): 428,2 (M+1).
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Ejemplo 33 N-[4'-(2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-3-il]-metanosulfonamida 
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60
El compuesto del título se prepara partiendo de (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)metanona y ácido 3-metilsulfonamidofenil-borónico, siguiendo un procedimiento significativamente análogo al procedimiento FF. EM (m/e): 428,2 (M+1).
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Preparación intermedia 18
Metil-éster de ácido 3'-metilsulfanil-bifenil-4-carboxílico 
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61
El compuesto del título se prepara partiendo de ácido 3-tioanisol-borónico y metil-4-yodobenzoato, siguiendo un procedimiento significativamente análogo al encontrado en el procedimiento U'.
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Preparación intermedia 19
Metil-éster de ácido 3'-metanosulfonil-bifenil-4-carboxílico
62
Procedimiento GG: A una solución en agitación de metil-éster de ácido 3'-metilsulfanil-bifenil-4-carboxílico (1,0 mmoles) en diclorometano (0,15M) en un baño de hielo a 0ºC, se añade ácido metacloroperoxibenzoico al 80% (1,9 mmoles). Se retira el baño de hielo y se agita durante 30 min. Se lava la reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado mientras se extrae con diclorometano. Se concentra la capa orgánica al vacío y se purifica el compuesto del título mediante cromatografía radial, eluyendo con acetato de etilo y hexano. EM (m/e): 291,1 (M+1).
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Preparación intermedia 20
Ácido 3'-metanosulfonil-bifenil-4-carboxílico
63
Procedimiento HH: A una solución en agitación de metil-éster de ácido 3'-metanosulfonil-bifenil-4-carboxílico (1,0 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (1:1) (0,15M), se añade hidróxido de sodio 2N (3,0 mmoles) y se calienta hasta el reflujo durante 1 hora. Tras este tiempo, se retira el calor y se concentra al vacío. Se lava con ácido clorhídrico 1N y agua mientras se extrae con isopropanol al 10%/ diclorometano. Se concentra la capa orgánica al vacío para proporcionar el compuesto del título. EM (m/e): 275,1 (M-1).
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Ejemplo 34 (3'-Metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
64
El compuesto del título se prepara partiendo de ácido 3'-metanosulfonil-bifenil-4-carboxílico, siguiendo los procedimientos significativamente análogos a los encontrados en los procedimientos CC y DD. Se purifica mediante cromatografía radial, eluyendo con amoniaco 2M en metanol y diclorometano. EM (m/e): 413,2 (M+1).
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Preparación intermedia 21
5-Cloro-2-etilsulfanil-piridina
65
Procedimiento II: A una solución de 2,5-dicloropiridina (1,0 mmoles) (Aldrich n.º 19.376-3) en etanol (0,33M), se añade etanotiolato de sodio (0,95 mmoles) y se calienta la reacción hasta el reflujo durante 18 horas. Tras este tiempo, se retira el calor y se concentra al vacío. Se lava con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado mientras se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el compuesto del título sobre una columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo y hexano.
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Preparación intermedia 22
5-Cloro-2-etanosulfonil-piridina
66
Procedimiento JJ: A una solución de 5-cloro-2-etilsulfanil-piridina (1,0 mmoles) en etanol (0,2M), se añade ácido m-cloroperoxibenzoico (2,95 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante cuatro horas. Tras este tiempo, se concentra la reacción al vacío. Se diluye en acetato de etilo y se lava con hidróxido de sodio 0,5N. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio, se decanta y se concentra al vacío. Se purifica el compuesto del título mediante cromatografía radial, eluyendo con acetato de etilo y hexano. EM (m/e): 205,9 (M+1).
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Preparación intermedia 23
(2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona
67
El compuesto del título se prepara partiendo de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico, siguiendo un procedimiento significativamente análogo al encontrado en el procedimiento W', a excepción de que no se realizó la cromatografía. EM (m/e): 385,3 (M+1).
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Preparación intermedia 24
[4-(6-etanesulfonil-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
68
Procedimiento KK: Se coloca 5-cloro-2-etanosulfonil-piridina (1,0 mmoles), (2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona (1,1 mmoles), etanol (0,10M), carbonato de potasio (3,0 mmoles) y dihidrógeno-di-\mu-clorotetraquis(di-terc-butilfosfino-kP)dipaladato (2^{-}) (0,01 mmoles, también conocido como POPd1) en una cuba de reactor de microondas con una varilla agitadora. Se lleva a cabo la reacción en un reactor de microondas CEM durante 1 hora a 90ºC y una potencia de 65 W con enfriamiento. Tras este tiempo, se concentra la reacción al vacío. Se purifica el compuesto del título mediante cromatografía radial, eluyendo con amoniaco 2M y diclorometano. EM (m/e): 428,2 (M+1).
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Ejemplo 35 Sal diclorhidrato de [4-(6-etanosulfonil-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
69
El compuesto del título se prepara partiendo de [4-(6-etanosulfonil-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)-metanona, siguiendo un procedimiento significativamente análogo al encontrado en el procedimiento AA. EM (m/e): 428,2 (M+1).
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Ejemplo 36 Sal diclorhidrato de [4-(6-etanosulfonil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
70
El compuesto del título se prepara partiendo de 5-cloro-2-etanosulfonil-piridina y ácido 4-carboxi-3-fluorofenilborónico, siguiendo los procedimientos significativamente análogos a los encontrados en los procedimiento KK, CC, DD y AA. EM (m/e): 446,2 (M+1).
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Preparación intermedia 25
[4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
71
El compuesto del título se prepara partiendo de 5-yodo-piridin-2-ilamina y (2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona, siguiendo un procedimiento significativamente análogo al procedimiento FF. EM (m/e): 351,2 (M+1).
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Preparación intermedia 26
N-{5-[4-(2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-2-il}-metanosulfonamida
72
Procedimiento LL: A una solución en agitación de [4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona (1,0 mmoles) en diclorometano/piridina (3:1) (0,10M), se añade cloruro de metanosulfonilo (1,3 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Tras este tiempo, se lava la reacción con ácido clorhídrico 1N mientras se extrae con diclorometano. Usando hidróxido de sodio 2N, se basifica la fase acuosa y se extrae con isopropanol al 10%/diclorometano. El producto permanece en la capa acuosa durante el tratamiento final con ácido/base. Se concentra la capa acuosa al vacío y se purifica el compuesto del título mediante cromatografía radial, eluyendo con amoniaco 2M y diclorometano. EM (m/e): 429,2 (M+1).
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Ejemplo 37 Sal de diclorhidrato de N-{5-[4-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]piridin-2-il}-metanosulfona-mida
73
El compuesto del título se prepara partiendo de N-{5-[4-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-piridin-2-il}-metanosulfonamida, siguiendo un procedimiento significativamente análogo al procedimiento AA. EM (m/e): 429,2 (M+1).
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Preparación intermedia 27
N-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-metanosulfonamida
74
Procedimiento MM: A una solución en agitación de 4-bromo-2-fluoroanilina (1,0 mmoles) en diclorometano/piri-
dina (3:1), se añade cloruro de metanosulfonilo (1,5 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras este tiempo, se lava la reacción con ácido clorhídrico 1N mientras se extrae con diclorometano. Se purifica el compuesto del título mediante cromatografía radial, eluyendo con acetato de etilo y hexano.
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Ejemplo 39 N-[3-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-il]-metanosulfonamida
75
El compuesto del título se prepara partiendo de (2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona y N-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metanosulfonamida, siguiendo un procedimiento significativamente análogo al procedimiento FF. EM (m/e): 446,2 (M+1).
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Ejemplo 40 (4'-Etanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
76
El compuesto del título se prepara partiendo de (4-bromo-fenil)-(2--(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)metanona y ácido 4-etanosulfonilfenil-borónico, siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento FF. EM (m/e): 427,2 (M+1).
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Ejemplo 41 (S)-(4'-Nitro-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
77
Procedimiento NN: Se colocan ácido 4'-nitro-bifenil-4-carboxílico (200 mg; 0,82 mmoles), 152 mg de (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (0,99 mmoles), 515 mg de hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio (PyBOP) (0,99 mmoles) y 100 mg de trietilamina (0,99 mmoles) en 5 ml de diclorometano, y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano, se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se somete el producto crudo a cromatografía en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2M en MeOH = 20:1), seguida de una columna SCX para generar el producto. 163 mg (52%) Masa observada; 380 (M+1).
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Ejemplo 42 (S)-(4'-Amino-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
78
Procedimiento OO: Se colocan 160 mg de (4'-nitro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona (0,43 mmoles) en la solución de 485 mg de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (2,15 mmoles) en 1,0 ml de EtOH. Se añaden a la mezcla 1,0 ml de HCl conc. y se calienta a 60ºC durante 30 min. Se elimina el EtOH al vacío y se pasa la solución a un pH = 12,0 mediante NaOH acuoso. Se extrae la mezcla con diclorometano, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se somete el producto crudo a una columna SCX y se lava con MeOH, para eluir el producto deseado con NH_{3} 2M en MeOH. Se concentra la elución y se somete a cromatografía en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2M en MeOH = 20:1) para generar el producto del título. 77 mg (51%) Masa observada; 350 (M+1).
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Ejemplo 43 (S)-(4'-Metoxi-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
79
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico de una manera sustancialmente similar al procedimiento M'. Masa observada: 365.
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Ejemplo 44 (S)-(4'-Bromo-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
80
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4'-bromo[1,1'-bifenil]-4-carboxílico de una manera sustancialmente similar al procedimiento M'. Masa observada: 414.
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Ejemplo 45 (S)-(2'-Nitro-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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81 
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El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2'-nitro-bifenil-4-carboxílico de una manera sustancialmente similar al procedimiento M'. Masa observada: 380.
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Ejemplo 46 (S)-(4'-Etil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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82 
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El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4'-etil-4-bifenilcarboxílico de una manera sustancialmente similar al procedimiento M'. Masa observada: 363.
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Ejemplo 47 (S)-Bifenil-4-il-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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83 
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El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-bifenilcarboxílico de una manera sustancialmente similar al procedimiento M'. Masa observada: 335.
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Ejemplo 48 (S)-(4'-Propil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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84 
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El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-(4-N-propilfenil)benzoico de una manera sustancialmente similar al procedimiento M'. Masa observada: 377.
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Ejemplo 49 (S)-[4'-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-bifenil-4-il]-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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85 
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El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4'-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bifenil-4-carboxílico de una manera sustancialmente similar al procedimiento M'. Masa observada: 462.
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Ejemplo 50 (S)-(4'-terc-Butil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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86 
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El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-(4-t-butilfenil)benzoico de una manera sustancialmente similar al procedimiento M'. Masa observada: 391.
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Ejemplo 51 (S)-(4'-Hexil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
87
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-n-hexilbifenil-4'-carboxílico de una manera sustancialmente similar al procedimiento M'. Masa observada: 419.
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Ejemplo 52 (S)-(2-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[1,1';3',1'']terfenil-4-il-metanona
88
El compuesto del título se prepara a partir de ácido [1,1';3',1'']terfenil-4-carboxílico (CAS 5731-09-9) de una manera sustancialmente similar al procedimiento M'. Masa observada: 411.
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Preparación intermedia 28
(2S-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(-4-bromo-3-fluoro-fenil-4-il)-metanona
89
Procedimiento PP: Se disuelve ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (CAS 153556-42-4) (0,5 g; 2,28 mmoles) en diclorometano (25 ml) que contiene dimetilformamida (200 \mul) con agitación a temperatura ambiente. Se añade cloruro de oxalilo (0,5 ml; 5,7 mmoles) y se deja agitando la reacción durante una noche. Se elimina el disolvente bajo una presión reducida, se eleva el residuo en diclorometano (15 ml) y se añade en gotas a una solución de trietilamina (1 ml) y (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (0,36 g; 2,3 mmoles), y se agita esta mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se añade solución de hidróxido de sodio acuoso a la mezcla y se recoge la capa orgánica, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora para generar el producto. EM (FIA) 354/356 (MH^{+}).
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Ejemplo 53 3-Fluoro-4-piridin-4-il-fenil)-(2S-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
90
Procedimiento QQ: Se suspenden (2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(-4-bromo-3-fluoro-fenil-4-il)-metanona (0,3 g; 0,845 mmoles), ácido piridin-4-borónico (0,11 g; 0,89 mmoles) y carbonato de sodio (0,46 g; 4,2 mmoles) en dioxano/agua (9:1) (25 ml). Se desgasifica la mezcla durante 20 minutos con una corriente de nitrógeno, se añade tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0,05 g; 0,04 mmoles) y se calienta la mezcla hasta reflujo bajo nitrógeno durante una noche. Se concentra la mezcla bajo una presión reducida, se eleva en metanol y se absorbe sobre una columna SCX-2, se lava con metanol y se eluye con NH_{3} 2M en metanol, y se concentra bajo una presión reducida para proporcionar el producto crudo. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente: CH_{2}Cl_{2} al 100% a NH_{3} 2M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para generar el producto. EM (FIA) 354(MH^{+}). Se disolvió este producto en metanol, se añadió ácido L-tartárico (1 equivalente) y se calentó la mezcla hasta disolver todos los sólidos. Se dejó enfriar la mezcla y se añadió dietiléter hasta que la mezcla se volvió turbia. Se dejó reposar la mezcla durante una noche y luego se filtró para recoger la sal.
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Ejemplo 54 (2-Fluoro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
91
Se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento QQ, partiendo de (2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(-4-bromo-3-fluoro-fenil-4-il)-metanona y ácido 4-metilsulfonil-benceno-borónico. EM (FIA) 431(MH^{+}).
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Ejemplo 55 [4-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
92
Procedimiento SS: A una solución agitada de (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona (100 mg; 0,297 mmoles), carbonato de sodio (94,4 mg; 0,890 mmoles) y ácido 2-metoxi-5-pirimidin-borónico (230 mg; 1,48 mmoles) en tolueno (5 ml), agua (1 ml) y etanol (1,5 ml) bajo nitrógeno, se añadió tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (34,3 mg; 0,030 mmoles). Entonces se calentó la reacción hasta el reflujo durante 48 h. Se dejó enfriar la reacción y se unió a un cartucho de SCX-2 (5 g). Se lavó el cartucho con dos volúmenes de cartucho de dimetilformamida y un volumen de metanol. Se eluyó el producto usando amoniaco 2M en metanol. Se evaporó la solución de amoniaco/metanol sobre Genevac HT4. Se purificó en mayor profundidad la muestra mediante EM/CL prep. Se combinaron las fracciones de acetonitrilo/agua resultantes y se evaporaron usando Genevac para proporcionar 51 mg de un aceite incoloro (47%). EM (ES+) 367,3.
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Ejemplo 56 [4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
93
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS a partir de ácido 2-metoxi-5-piridin-borónico y (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona. EM (ES+) 366,4.
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Ejemplo 57 (4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
94
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS a partir de ácido 3,4-metilendioxibenceno-borónico y (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona. EM (ES+) 379,4.
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Ejemplo 58 [4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
95
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS a partir de ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il-borónico y (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona. EM (ES+) 393,2.
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Ejemplo 59 (2-Fluoro-4-piridin-4-il-fenil)-(2 (S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
96
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento FF, T' y B' a partir de ácido 4-piridin-borónico y metil-éster de ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico. EM (ES+) 354,2.
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Preparación intermedia 29
(2-(S)-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
97
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento B' a partir de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico, sal de litio, usando (S)-2-pirrolidin-metanol como amina. EM (ES+) 350,2.
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Ejemplo 60 (isómero 1) y Ejemplo 61 (isómero 2)
[2-(S)-(2-Metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
98
Procedimiento RR: Se enfría hasta 0ºC una mezcla de (2-(S)-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona (1,0 g; 2,9 mmoles) y trietilamina (0,48 ml; 3,4 mmoles) en diclorometano (20 ml). Se añade cloruro de metanosulfonilo (0,28 ml; 3,6 mmoles), se retira el baño de hielo, y se deja agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se elimina entonces el disolvente y se usa el material crudo en las siguientes reacciones sin mayor purificación.
Se disuelve el mesilato crudo (0,57 mmoles) en THF (10 ml) y se añade metil-pirrolidina (0,97 g; 5,7 mmoles). Se calienta la mezcla durante 48 h a 70ºC Se elimina entonces el disolvente al vacío y luego se eleva el residuo crudo en acetato de etilo y se lava varias veces con agua seguida de salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se purifica la mezcla de reacción cruda mediante cromatografía por desorción súbita (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 25 mg de cada diastereómero. EM (ES+) 417,2 (ambos isómeros).
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Ejemplo 62 (2-Fluoro-3-piridin-4-il-fenil)-(2 (S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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99 
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El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento FF a partir de ácido 3-piridin-borónico y (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona. EM (ES+) 354,2.
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Preparación intermedia 30
(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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100 
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El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento E' a partir de ácido 2-trifluorometil-4-bromobenzoico (CAS 320-31-0). EM (FIA) 373/375 (MH^{+}).
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Preparación intermedia 31
(4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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101 
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El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento E' a partir de ácido 2,6-difluoro-4-bromobenzoico (CAS 183065-68-1). EM (FIA) 373/375 (MH^{+}).
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Ejemplo 63 (4'-Metanosulfonil-4-trifluorometil-bifenil-3-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
102
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al ejemplo 14 mediante el procedimiento F' a partir de ácido (4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 4-metanosulfonilbenzeno-borónico (CAS 149104-88-1). EM(FIA) 481 (MH^{+}).
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Ejemplo 64 (5-Piridin-4-il-2-trifluorometil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
103
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al ejemplo 14 mediante el procedimiento F' a partir de (4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido piridin-4-borónico. EM(FIA) 404 (MH^{+}).
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Ejemplo 65 (3,5-Difluoro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
104
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al ejemplo 14 mediante el procedimiento F' a partir de (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 4-metanosulfonilbenzeno-borónico (CAS 1491 04-88-1). EM(FIA) 489 (MH^{+}).
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Ejemplo 66 (2,6-Difluoro-4-piridin-4-il-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
105
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al ejemplo 14 mediante el procedimiento F' a partir de (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido piridin-4-borónico. EM (FIA) 372 (MH^{+}).
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Ejemplo 67 [2,6-Difluoro-4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
106
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al ejemplo 14 mediante el procedimiento F' a partir de (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico. EM(FIA) 403 (MH^{+}).
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Preparación intermedia 32
Ácido 3-fluoro-4'-metanosulfonilamin-bifenil-4-carboxílico
107
El compuesto del título se prepara partiendo de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y ácido 4-metilsulfonamidofenil-borónico, y siguiendo un procedimiento significativamente análogo al procedimiento FF. Se purifica mediante tratamiento final acuoso. EM (m/e): 308,1 (M-1).
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Ejemplo 68 N-[3'-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-il]-metanosulfonamida
108
El compuesto del título se prepara partiendo de ácido 3-fluoro-4'-metanosulfonilamino-bifenil-4-carboxílico (véase la preparación intermedia 32), y siguiendo procedimientos significativamente análogos a los procedimientos CC y DD. Se purifica el compuesto del título mediante cromatografía radial, eluyendo con amoniaco 2M en metanol y diclorometano. EM (m/e): 446,2 (M+1).
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Compuesto intermedio 33
Metil-éster de ácido 3-fluoro-4'-(metanosulfonil-metil-amino)-bifenil-4-carboxílico
109
Procedimiento TT: A una solución en agitación de ácido 3-fluoro-4'-metanosulfonilamino-bifenil-4-carboxílico (véase la preparación intermedia 32) (1,0 mmoles) y carbonato de potasio (2,2 mmoles) en dimetilformamida (0,10M), se añade lentamente yoduro de metilo (2,0 mmoles). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de calentar (aproximadamente 60ºC) y se agita durante 30 minutos más. Tras este tiempo, se realiza un tratamiento final acuoso mientras se extrae con diclorometano. Se secan los orgánicos con sulfato de sodio, se decantan y se concentran al vacío. Se purifica mediante cromatografía radial, eluyendo con acetato de etilo y hexano. EM (m/e): 338,1 (M+1).
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Compuesto intermedio 34
Ácido 3-fluoro-4'-(metanosulfonil-metil-amino)-bifenil-4-carboxílico
110
Procedimiento UU: A una solución en agitación de metil-éster de ácido 3-fluoro-4'--(metanosulfonil-metil-amino)-bifenil-4-carboxílico (véase la preparación intermedia 33) (1,0 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (1:1), se añade hidróxido de sodio 2N (3,0 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras este tiempo, se lava la reacción con ácido clorhídrico 1N mientras se extrae con diclorometano. Se secan los orgánicos con sulfato de sodio, se decantan y se concentran al vacío. EM (m/e): 322,1 (M-1).
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Ejemplo 69 N-[3'-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-il]-N-metil-metanosulfonamida
111
El compuesto del título se prepara partiendo de ácido 3-fluoro-4'-(metanosulfonil-metil-amino)-bifenil-4-carboxílico (véase la preparación intermedia 34) y siguiendo el procedimiento significativamente análogo a los procedimientos CC, DD y AA. EM (m/e): 460,2 (M+1).
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Ejemplo 70 [2-(S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
112
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento RR a partir de (2-(S)-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona y (R)-metil-pirrolidina como la amina. EM (ES+) 417,2.
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Ejemplo 71 (3-Fluoro-3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
113
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 3-trifluorometil-benceno-borónico. EM (M+H) 421,2.
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Ejemplo 72 (3-Fluoro-4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
114
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 3-trifluorometil-benceno-borónico. EM (M+H) 421,1.
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Ejemplo 73 3'-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-3-carbonitrilo
115
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 3-cianobenceno-borónico EM (M+H) 378,2.
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Ejemplo 74 (3-Fluoro-3'-trifluorometoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
116
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 3-trifluorometoxibenceno-borónico. EM (M+H) 437,1.
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Ejemplo 75 (3-Fluoro-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
117
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 4-trifluorometoxibenceno-borónico. EM (M+H) 437,1.
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Ejemplo 76 (3-Fluoro-2',4'-dimetoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
118
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 2,4-dimetoxibenceno-borónico. EM (M+H) 413,2.
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Ejemplo 77 (3-Fluoro-4'-metoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
119
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 4-metoxibenceno-borónico. EM (M+H) 383,2.
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Ejemplo 78 (3-Fluoro-3',4'-dimetoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
120
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 3,4-dimetoxibenceno-borónico. EM (M+H) 413,2.
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Ejemplo 79 (3,4'-Difluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
121
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 4-fluorobenceno-borónico. EM (M+H) 371,2.
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Ejemplo 80 (4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
122
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 3,4-metilenodioxibenceno-borónico. EM (M+H) 397,2.
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Ejemplo 81 [4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-fluoro-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
123
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il-borónico. EM (M+H) 411,2.
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Ejemplo 82 (3-Fluoro-3'-pirrolidin-1-il-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
124
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 3-pirrolidin-benceno-borónico. EM (M+H) 422,2.
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Ejemplo 83 (3-Fluoro-3'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
125
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 3-metilsulfonil-benceno-borónico. EM (M+H) 431,1.
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Ejemplo 84 (4'-etanosulfonil-3-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
126
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 4-etilsulfonil-benceno-borónico. EM (M+H) 445,2.
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Ejemplo 85 (3-Fluoro-4'-metanosulfinil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
127
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 4-metilsulfinil-benceno-borónico. EM (M+H) 415,1.
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Ejemplo 86 (2-Fluoro-4-pirimidin-5-il-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
128
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 5-pirimidin-borónico. EM (M+H) 355,2.
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Ejemplo 87 [2-Fluoro-4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
129
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 2-metoxi-5-pirimidin-borónico. EM (M+H) 385,2.
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Ejemplo 88 [2-Fluoro-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
130
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 2-metoxi-5-piridin-borónico. EM (M+H) 384,2.
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Ejemplo 89 [2-Fluoro-4-(1H-indol-5-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
131
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 5-indol-borónico. EM (M+H) 392,2.
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Ejemplo 90 (2-Fluoro-4-quinolin-3-il-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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132 
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El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento SS, partiendo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 2-quinolin-borónico. EM (M+H) 404,2.
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Preparación intermedia 35
2-(R)-Metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina 
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133 
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Se acoplan (S) BOC prolina (CAS 15761-39-4) y clorhidrato de 2-(R)metil-pirrolidina (CAS 135324-85-5) de una manera sustancialmente análoga al procedimiento B' en diclorometano para proporcionar terc-butiléster de ácido 2(S)-(2(R)-metil-pirrolidin-1-carbonil)-pirrolidin-1-carboxílico. Se desprotege el material mediante agitación en diclorometano a 5-10ºC, mientras se añade ácido trifluoroacético (10 eq.) y luego se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentra la reacción, se disuelve en H_{2}O, se ajusta el pH hasta 8-9 con K_{2}CO_{3} y se extrae varias veces con CH_{2}Cl_{2}. Se combinan los extractos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran al vacío para proporcionar (2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-pirrolidin-2-il-metanona. Se diluye una solución de hidruro de litio y aluminio 1M/THF (3 eq.) con un volumen igual de THF y se agita bajo N_{2}, mientras se añade una solución en THF de (2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-pirrolidin-2-il-metanona en gotas, dejando que la reacción alcance la exotermia suavemente. Se agita la mezcla de reacción a 40ºC durante 45 minutos, luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y de detiene con H_{2}O (3 eq.), NaOH 4N (3 eq.), luego H_{2}O (9 eq.), mientras se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 15ºC. Se agita la mezcla durante una noche, se filtra y se lava el precipitado tres veces con THF. Se combinan el filtrado y los lavados, y se concentran para proporcionar 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (ES+) 169,3 (M+ H)^{+}. El compuesto del título se usa como tal o se purifica mediante cromatografía SCX o destilación.
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Ejemplo 91 (3-Fluoro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona
134
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento A', T' y B', a partir de ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico, ácido 4-metanosulfonilfenil-borónico y 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. EM (M+H) 445,2. Alternativamente, el compuesto del título se puede preparar mediante la metilación de ácido 3'-fluoro-4-[(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-carbonil]-bifenil-4-sulfínico, usando NaH y yodometano a 0ºC.
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Ejemplo 92 (4'-Etanosulfonil-3-fluoro-bifenil-4-il)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona
135
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento A', T' y B', a partir de ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico, ácido 4-etanosulfonilfenil-borónico y 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. EM (M+H) 459,2.
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Ejemplo 93 [2-(2,5-trans-Dimetil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
136
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento RR, a partir de (2-(S)-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona y trans-2,5-dimetil-pirrolidina. EM(M+H) 431,2.
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Ejemplo 94 [2-(2,5-cis-Dimetil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona 
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137
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento RR, a partir de (2-(S)-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona y mezcla de cis y trans-2,5-dimetil-pirrolidina. EM (M+H) 431,2.
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Preparación intermedia 36
(2-(R)-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona 
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138
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento B', a partir de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico, sal de litio, usando (R)-2-pirrolidin-metanol como la amina. EM (ES+) 350,2.
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Ejemplo 95 (2-(R)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona 
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139
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento RR, a partir de (2-(R)-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona y pirrolidina. EM (M+H) 403,2.
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Ejemplo 96 [2-(S)-(2-(R)-Etil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
140
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento RR, a partir de ácido (2-(S)-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona y 2-(R)-etil-pirrolidina (CAS 460748-80-5). EM (M+H) 431,3.
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Ejemplo 97 [2-(S)-(2-(S)-Fluorometil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
141
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento RR, a partir de ácido (2-(S)-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona y 2-(S)-fluorometil-pirrolidina (CAS 460748-85-0). EM (M+H) 435,2.
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Ejemplo 98 (4'-Metanosulfonil-bifenil-4-il)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona
142
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento B', a partir de ácido 4'-metanosulfonil-bifenil-4-carboxílico (CAS 16734-98-8) y 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. EM (M+H) 427,2.
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Ejemplo 99 (4'-Ciclopropanocarbonil-3-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
143
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento P' y FF, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidinil)metanona y (4-bromo-fenil)-ciclopropil-metanona y bis(pinacolato)diboro comercialmente disponibles. EM (M+H) 421,3.
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Ejemplo 100 Ciclopropil-{3'-fluoro-4'-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-carbonil]-bifenil-4-il}-metanona
144
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga a los procedimientos QQ y B', a partir de (4-bromo-fenil)-ciclopropil-metanona y ácido (4-carboxi-3-fluorofenil)borónico comercialmente disponibles (CAS n.º 120153-08-4), luego 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. EM (M+H) 435,2.
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Preparación intermedia 37
(4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona
145
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento E', a partir de ácido 2,6-difluoro-4-bromobenzoico (CAS 183065-68-1) y 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. EM (FIA) 387/389 (MH^{+}).
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Ejemplo 101 (3,5-Difluoro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona
146
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al ejemplo 14 mediante el procedimiento F', a partir de (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 4-metanosulfonilbenzeno-borónico (CAS 149104-88-1). EM (FIA) 463,0 (MH^{+}).
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Preparación intermedia 38
(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona
147
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento PP, a partir de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (CAS 112704-79-7) y 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. EM (FIA) 369/371 (MH^{+}).
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Ejemplo 102 L-Tartrato de (2-fluoro-4-[2-metoxi-pirimidin-5-il]-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona
148
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al ejemplo 14 mediante el procedimiento F', a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico (CAS 628692-15-9). Se disuelve la base libre en metanol con un equivalente de ácido L-tartárico. Se retira el disolvente bajo una presión reducida y se reemplaza por propan-2-ol. Se calienta la mezcla hasta que se completa la disolución y luego se deja enfriar. El L-tartrato de (2-fluoro-4-[2-metoxi-pirimidin-5-il]-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona se recoge mediante filtración. EM (FIA) 399 (MH^{+}).
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Ejemplo 103 (2-Fluoro-4-[6-metoxi-piridin-3-il]-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona
149
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al ejemplo 14 mediante el procedimiento F', a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 2-metoxipiridin-5-borónico (CAS 163105-89-3). EM (FIA) 398 (MH^{+}).
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Ejemplo 104 (2-Fluoro-4-piridin-3-il-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona
150
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al ejemplo 14 mediante el procedimiento F', a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(R)-iletil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona y ácido piridin-3-borónico (CAS 1692-25-7). EM (FIA) 368 (MH^{+}).
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Ejemplo 105 (3-Fluoro-4'-metiltio-bifenil-4-il)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona
151
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al ejemplo 14 mediante el procedimiento F', a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona y ácido 4-(metiltio)benzeneborónico (CAS 98546-51-1). EM (FIA) 413 (MH^{+}).
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Ejemplo 106 (3-Fluoro-4'-metanosulfinil-bifenil-4-il)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona
152
Se disuelve (3-fluoro-4'-metiltio-bifenil-4-il)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona en dioxano, y se agita a temperatura ambiente. Se añade una solución acuosa de Oxone^{TM} en gotas, y se controla la reacción mediante CCF hasta que se haya consumido la mayoría del material inicial. Se concentra la mezcla de reacción. Se purifica el residuo crudo mediante cromatografía SCX (lavado con MeOH, luego elución con NH_{3} 2M/MeOH para proporcionar material parcialmente purificado. Entonces, se purifica este material mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente: CH_{2}Cl_{2} al 100% a NH_{3} 2M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para generar el producto del título (94 mg; rendimiento del 76%). EM (FIA) 429 (MH^{+}).
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Preparación intermedia 39
Ácido 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico
153
Se agitaron ácido 3-fluoro-4-carboxi-fenilborónico (CAS 120153-08-4) (1,0 g; 5,4 mmoles) y pinacol (0,645 g; 5,4 mmoles) en tolueno/EtOH (1:1) (30 ml) con calentamiento para proporcionar una suspensión blanca espesa. Se concentró la mezcla bajo una presión reducida, se añadió tolueno (30 ml) y se volvió a concentrar la mezcla bajo una presión reducida hasta obtener un sólido blanco. Una EM/CL (modo de iones negativos) mostró una sola señal máxima con 265 (M-H RP). Se secó el material bajo un alto vacío durante una noche para proporcionar 1,42 g.
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Preparación intermedia 40
2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona
154
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento PP, a partir de ácido 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico y 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. EM (FIA) 417 (MH^{+}).
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Ejemplo 107 Ácido 3'-Fluoro-4-[(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-carbonil]-bifenil-4-sulfínico 
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155 
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Se disuelven 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona (0,782 g; 1,88 mmoles), éster de etil-4-bromobencenosulfinato (CAS 6517-41-5) (0,75 g; 3,0 mmoles) en THF seco (50 ml), y se añade fosfato de potasio seco (1,9 g; 8,95 mmoles). Se desgasifica la mezcla con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos, se añade Pd(PPh_{3})_{4} (75 mg) y se calienta la mezcla hasta reflujo durante una noche. Se deja enfriar la mezcla, se filtra (Celite) y se concentra bajo una presión reducida. Se eleva el residuo en MeCN y se absorbe sobre SCX (2 cartuchos x 10 g), se lava con MeCN y se eluye con Et_{3}N al 25% en MeCN. Una EM/CL de este material eluido mostró la mayoría de RP como una mezcla de éster (MH^{+} 459) y ácido sulfínico (MH^{+} 431), debido a la hidrólisis en el eluyente de EM/CL. Se concentra el material eluido bajo una presión reducida hasta obtener 682 mg de aceite. Se disuelve el aceite en MeOH/agua (4:1), se añade NaHCO_{3} (400 mg; 4,76 mmoles) y se calienta la mezcla a 90ºC durante 40 min. La EM (FIA) muestra que no queda éster, por lo que se concentra la mezcla bajo una presión reducida y se divide entre la fase acuosa y EtOAc. Se lleva la fase acuosa a un pH 7 con HCl dil. (ac.) y se liofiliza durante una noche. Se eleva el residuo liofilizado en EtOH, se filtra y se concentra para proporcionar ácido 3'-fluoro-4-[(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-carbonil]-bifenil-4-sulfínico como un sólido beis (440 mg). EM(FIA) 431 (MH^{+}).
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Preparación intermedia 41
Ácido 4-(6-Etanosulfonil-piridin-3-il)-2-fluoro-benzoico 
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156 
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Procedimiento VV: A una solución en agitación de 2-etanosulfonil-5-yodo-piridina (1,0 mmoles) y ácido (4-carboxi-3-fluorofenil)borónico (1,3 mmoles) en dioxano (0,1M), se añade complejo de diclorometano y dicloro[1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno]paladio (0,03 mmoles) y carbonato de sodio acuoso 2M (3,0 mmoles). Se calienta la reacción hasta el reflujo durante 4 horas. Tras este tiempo, se retira el calor y se concentra al vacío. Se lava con diclorometano mientras se extrae con agua. Se acidifica la capa acuosa con ácido clorhídrico 1N y se extrae con isopropanol al 10%/diclorometano cuatro veces. Se combinan los orgánicos, se secan con sulfato de sodio, se decantan y se concentran al vacío. EM (m/e): 310,3 (M+1).
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Ejemplo 108 Sal diclorhidrato de [4-(6-etanosulfonil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona
157
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga a los procedimientos CC, DD y AA, a partir de ácido 4-(6-etanosulfonil-piridin-3-il)-2-fluoro-benzoico y 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. EM (m/e): 460,2 (M+1).
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Ejemplo 109 (2,6-Difluoro-4-piridin-3-il-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
158
Procedimiento WW: A una solución agitada de (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona (100 mg; 0,268 mmoles), carbonato de sodio (85 mg; 0,802 mmoles) y ácido 3-piridin-borónico (164 mg; 1,34 mmoles) en tolueno (5 ml), agua (1 ml) y etanol (1,5 ml) bajo nitrógeno, se añade tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (31,0 mg; 0,27 mmoles). Se calienta la reacción a reflujo durante 48 h. Se deja enfriar la reacción y se une a un cartucho de SCX-2 (10 g). Se lava el cartucho con un volumen de cartucho de dimetilformamida y dos volúmenes de metanol. Se eluye el producto usando amoniaco 2M en metanol. Se evapora la solución de amoniaco/metanol sobre Genevac HT4. Se purifica en mayor profundidad la muestra mediante EM/CL prep. Se combinan las fracciones de acetonitrilo/agua resultantes y se evaporan usando Genevac para proporcionar 2,2 mg de un aceite incoloro (2%). EM (ES+) 372,2 m/z.
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Ejemplo 110 (2,6-Difluoro-4-pirimidin-5-il-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
159
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento WW, a partir de ácido 5-pirimidin-borónico y (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona para proporcionar 8 mg (8%). EM (ES+) 373 m/z.
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Ejemplo 111 (3,5-Difluoro-4'-metanosulfinil-bifenil-4-il)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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160
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento WW, a partir de ácido 4-(metilsulfinil)fenil-borónico y (4-bromo-2,6-difluorofenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona para proporcionar 2 mg (2%). EM (ES+) 433 m/z.
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Ejemplo 112 ([2,6-Difluoro-4-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 
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161
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento WW, partiendo de ácido 3-metoxipiridin-5-borónico y (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona para proporcionar 20 mg (19%). EM (ES+) 402 m/z.
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Ejemplo 113 [2-(S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-ilmetil]-(4-pirimidin-2-il-fenil)-metanona 
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162
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento general F', usando [2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona (319 mg; 0,8 mmoles) y 2-bromo-pirimidina (CAS 4595-60-2) (127 mg; 0,8 mmoles) para proporcionar 137 mg (rendimiento del 49%). EM (ES+) 351,0 (M+ H)^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio 42
Ácido 4-(6-metoxi-piridin-2-il)-benzoico 
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163
El compuesto intermedio del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento general C', usando 4-(6-metoxi-piridin-2-il)-benzaldehído (CAS 618092-16-3), y se confirma mediante RMN. RMN (DMSO) 13,05 (s, 1H), 8,35-7,65 (m, 6H), 6,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).
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Ejemplo 114 [4-(6-Metoxi-piridin-2-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona 
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164
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento general B', usando ácido 4-(6-metoxi-piridin-2-il)-benzoico (573 mg; 2,5 mmoles) y 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina (337 mg; 2,0 mmoles) para proporcionar 580 mg (rendimiento del 76%). EM (ES+) 380,2 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 115 [2-Fluoro-4-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona 
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165
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento general F', usando ácido (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona (454 mg; 1,23 mmoles) y ácido 2-fluoro-5-piridin-borónico (CAS 351019-18-6) (207 mg; 1,47 mmoles) para proporcionar 386 mg (rendimiento del 81%). EM (ES+) 386,2 (M+ H)^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio 43
(4-Bromo-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona
166
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento general PP, usando ácido 4-bromo-benzoico comercialmente disponible, 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina y cloruro de tionilo en lugar de cloruro de oxalilo. (MS (ES+) 352,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 116 [4-(6-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona
167
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento general F', usando (4-bromofenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona y ácido 2-fluoro-5-piridin-borónico (CAS 351019-18-6) para proporcionar 324 mg (rendimiento del 63%). EM (ES+) 368,3(M+ H)^{+}.
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Compuesto intermedio 44
[2-(S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-meta-nona
168
El compuesto intermedio del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento general PP, a excepción de que se usa cloruro de tionilo en lugar de cloruro de oxalilo, usando 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina y ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (CAS 180516-87-4). MS (ES+) 399,5 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 117 [4-(6-Metil-piridazin-3-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metadona
169
El compuesto del título se prepara de una manera sustancialmente análoga al procedimiento general F', usando [2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-[4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il]-fenil]-metanona (399 mg; 1,0 mmoles) y 3-yodo-6-metilpiridazina (CAS 1618-47-9) (220 mg; 1,0 mmoles) para proporcionar 125 mg (rendimiento del 34%). EM (ES+) 365,2 (M+ H)^{+}.
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Otras realizaciones de la invención incluyen los compuestos de fórmulas X1 a X37 y de X39 a X115.
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(Continuación)
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(Continuación)
194 
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Las sales farmacéuticas de la invención se forman comúnmente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I o de fórmula II con una cantidad equimolar o un exceso de ácido o de base. Los reactivos se combinan generalmente en un disolvente mutuo, tal como dietiléter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benceno y similares para las sales de adición ácida, o agua, un alcohol o un disolvente clorado, tal como diclorometano, para las sales de adición básica. Las sales precipitan normalmente fuera de la solución en aproximadamente una hora a aproximadamente diez días, y pueden ser aisladas mediante filtración u otros procedimientos convencionales.
Los ácidos comúnmente empleados para formar las sales de adición ácida son ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenil-sulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Las sales farmacéuticas de adición ácida preferidas son aquéllas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, y aquéllas formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido maleico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico.
Las bases comúnmente empleadas para formar sales farmacéuticas de adición básica son bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos o de amonio, carbonatos, bicarbonatos y similares. Tales bases útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen, por tanto, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares. Se prefieren particularmente las formas de sal de potasio y de sodio.
Debería reconocerse que la naturaleza del contraión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención no relevante, siempre y cuando la sal en su conjunto sea farmacológicamente aceptable, y siempre y cuando el contraión no contribuya a las cualidades no deseadas de la sal en su conjunto. Las realizaciones de esta invención incluyen cada uno de los compuestos descritos en la tabla 1 en forma de una sal con cada uno de los contraiones salinos químicamente compatibles descritos en la presente memoria.
La duración óptima de las reacciones de los esquemas, de las preparaciones y de los procedimientos se puede determinar controlando el progreso de la reacción mediante técnicas cromatográficas convencionales. Además, es preferible llevar a cabo las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, argón o, particularmente, nitrógeno. La selección del disolvente no es generalmente relevante, siempre y cuando el disolvente empleado sea inerte a la reacción en curso y disuelva suficientemente los reactivos para efectuar la reacción deseada. Los compuestos se aíslan y se purifican preferiblemente antes de su uso en posteriores reacciones. Algunos compuestos pueden cristalizar de la solución de reacción durante su formación y luego ser recogidos por filtración, o se puede eliminar el disolvente de la reacción por extracción, evaporación o decantación. Es posible seguir purificando los compuestos intermedios y los productos finales de fórmula I o de fórmula II, si se desea, mediante técnicas comunes, tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos, tales como gel de sílice o alúmina.
El experto en la técnica sabrá que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Se pueden proteger o modificar estos compuestos hasta un punto conveniente en la síntesis mediante procedimientos conocidos en la técnica.
El compuesto de fórmula I o de fórmula II es preferiblemente formulado en una forma de dosificación unitaria antes de su administración. Por lo tanto, otra realización más de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o de fórmula II, incluyendo [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
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Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes muy conocidos y fácilmente obtenibles. En la elaboración de las formulaciones de la presente invención, habitualmente, el ingrediente activo (compuesto de fórmula I o de fórmula II) se mezclará con un vehículo, o será diluido por un vehículo o metido dentro de un vehículo, que puede estar en forma de cápsula, sobrecito, papel u otro envase. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De este modo, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobrecitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacant, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidina, celulosa, jarabe de agua, metil-celulosa, metil- y propil-hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir además agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden estar formuladas para que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente. Las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proporcionar la liberación a una velocidad controlada de uno cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos con el fin de optimizar los efectos terapéuticos, i.e., la actividad antihistamínica, y similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen comprimidos en capas que contienen capas de varias velocidades de desintegración o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos, y que están conformadas en comprimidos o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, cabe mencionar las soluciones de agua o de agua-propilenglicol para inyecciones parenterales o la adición de edulcorantes y opacificadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para una administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en polvo que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como gas comprimido inerte, p. ej., nitrógeno.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, tales como mantequilla de cacao, y luego se dispersa el ingrediente activo homogéneamente en la misma mediante agitación o un mezclado similar. Luego se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes de un tamaño conveniente, se dejan enfriar y de ese modo solidificar.
También se incluyen las preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco tiempo antes de su uso, en preparaciones en forma líquida bien para una administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden ser administrables transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o del tipo de depósito según lo convencionales en la técnica a tal efecto.
Lo preferible es que el compuesto sea administrado oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias de un tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, p. ej., una cantidad eficaz para conseguir el efecto deseado.
Generalmente, es posible variar o ajustar la cantidad de la composición activa de la invención en una dosis unitaria de preparación de aproximadamente 0,01 miligramos hasta 1.000 miligramos, preferiblemente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 950 miligramos, más preferiblemente, de aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 500 miligramos, y comúnmente, de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 250 miligramos, según la aplicación particular. La dosis real empleada se puede variar en función de la edad, del sexo, del peso y de la gravedad de la afección del paciente que esté siendo tratado. Tales técnicas son conocidas por aquéllos expertos en la técnica. Generalmente, la forma de dosificación oral humana que contiene los ingredientes activos se puede administrar 1 ó 2 veces al día.
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Utilidad
Los compuestos de fórmula I o de fórmula II son eficaces como antagonistas o agonistas inversos del receptor de la histamina H3, inhibiendo así la actividad del receptor H3. Más concretamente, estos compuestos son antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor de la histamina H3.
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Como antagonistas selectivos o agonistas inversos, los compuestos de fórmula I o de fórmula II son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones sensibles a la desactivación del receptor de la histamina H3, incluyendo, pero no limitándose a, la obesidad y otros trastornos relacionados con la alimentación, y trastornos cognitivos. Se presupone que los antagonistas selectivos o los agonistas inversos del H3R aumentarán los niveles de histamina del cerebro y, posiblemente, los de otras monoaminas, dando como resultado la inhibición del consumo de alimentos a la vez que se minimizan las consecuencias periféricas. Aunque se conoce un número de antagonistas de H3R en la técnica, no se ha demostrado que ninguno de ellos sea un fármaco cognitivo o frente a la obesidad satisfactorio. Cada vez hay más pruebas de que la histamina desempeña un importante papel en la homeostasis energética. La histamina, que actúa como un neurotransmisor en el hipotálamo, suprimía el apetito. La histamina es una amina casi ubicua que se encuentra en muchos tipos de células y que se une a una familia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR). Esta familia proporciona un mecanismo mediante el cual la histamina puede provocar distintas respuestas celulares basadas en la distribución de los receptores. Tanto H1R como H2R se encuentran ampliamente distribuidos. H3R se expresa fundamentalmente en el cerebro, particularmente, en el tálamo y en el núcleo caudado. Se encontró una alta densidad de expresión de H3R en el centro de alimentación del cerebro. Recientemente, se ha identificado un nuevo receptor de la histamina, el GPRv53. El GPRv53 se encuentra a niveles elevados en los leucocitos periféricos; algunos investigadores sólo han identificado niveles bajos en el cerebro, mientras que otros no pueden detectarlo en el cerebro. Sin embargo, cualquier esfuerzo por descubrir fármacos iniciado en torno al H3R debe tener en cuenta al GPRv53, así como al resto de los subtipos.
Los compuestos de la presente invención se pueden evaluar fácilmente usando un ensayo de centelleo por proximidad (SPA) de la inhibición competitiva basado en un ensayo de unión al H3R usando [3H]\alpha-metilhistamina como ligando. Se pueden transfectar líneas celulares estables, incluyendo, pero no limitándose a, HEK con ADNc codificante de H3R para preparar las membranas usadas para el ensayo de unión. A continuación, se ilustra la técnica (Preparación de membranas de los subtipos de receptores de la histamina) para los subtipos de receptores de la
histamina.
Las membranas aisladas según lo descrito en (Preparación de membranas de los subtipos de receptores de la histamina) se usaron en un ensayo funcional de [35S]GTP\chiS. La unión de [35S]GTP\chiS a las membranas indica una actividad agonista. Se evaluaron los compuestos de la invención de fórmula I o de fórmula II en cuanto a su capacidad para inhibir la unión en presencia de agonistas. Alternativamente, se usaron las mismas líneas celulares transfectadas para un análisis de AMPc, en el que los agonistas de H3R inhibieron la síntesis de AMPc activada por la forskolina. Se analizaron los compuestos de la invención de fórmula I o de fórmula II en cuanto a su capacidad para permitir la síntesis de AMPc estimulada por la forskolina en presencia de agonista.
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Preparación de membranas de los subtipos de receptores de la histamina A. Preparación de membranas de H1R
Se clonó ADNc del receptor 1 de la histamina humano en un vector de expresión de mamífero que contenía el promotor del CMV (pcDNA3,1(+), Invitrogen) y se transfectó en células HEK293 usando el reactivo de transfección FuGENE (Roche Diagnostics Corporation). Se seleccionaron las células transfectadas usando G418 (500 \mu/ml). Se cultivaron las colonias que sobrevivieron a la selección y se analizaron en cuanto a la unión de la histamina a células desarrolladas en placas de 96 pocillos usando un ensayo de centelleo por proximidad (SPA) basado en el ensayo de unión de radioligandos. En síntesis, se cultivaron células, que representaban clones seleccionados individuales, como monocapas confluentes en placas de 96 pocillos (placas de fondo claro Costar, n.º 3632) sembrando los pocillos con 25.000 células y cultivándolas durante 48 horas (37ºC; CO_{2} al 5%). Se retiró el medio de crecimiento y se aclararon los pocillos dos veces con PBS (menos Ca^{2+} o Mg^{2+}). Para la unión total, se analizaron las células en una reacción SPA que contenía Tris-HCl 50 mM (tampón de análisis), pH 7,6; 1 mg de perlas para SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, n.º RPNQ0001) y ^{3}H-pirilamina 0,8 nM (Net-594, NEN) (volumen total por pocillo = 200 \mul). Se añadió astemizol (10 \muM, Sigma n.º A6424) a los pocillos apropiados para determinar la unión inespecífica. Se cubrieron las placas con FasCaI y se incubaron a temperatura ambiente durante 120 minutos. Tras la incubación, se centrifugaron las placas a 1.000 rpm (\sim 800 g) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se realizaron los recuentos de las placas en un contador de centelleo Microbeta Trilux 1450 de Wallac. Se seleccionaron varios clones como positivos para la unión y se usó un solo clon (H1R40) para preparar las membranas para los estudios de unión. Se volvieron a suspender sedimentos celulares, que representaban \sim10 gramos en 30 ml de tampón de análisis, se mezclaron mediante movimientos vorticiales y se centrifugaron (40.000 g a 4ºC) durante 10 minutos. Se repitió la resuspensión, los movimientos vorticiales y la centrifugación de los sedimentos 2 veces más. Se volvió a suspender el sedimento celular final en 30 ml y se homogenizó con un homogenizador tisular Polytron. Se realizaron las determinaciones de las proteínas usando Coomassie más reactivo de análisis de proteínas (Pierce). Se usaron cinco microgramos de proteína por pocillo en el ensayo SPA de unión a receptores.
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B. Preparación de membranas de H2R
Se clonó, se expresó y se transfectó en células HEK 293 ADNc del receptor 2 de la histamina humano, según lo descrito anteriormente. Se analizó la unión de la histamina a las células mediante SPA descrito anteriormente. Para la unión total, se analizaron las células en una reacción SPA que contenía Tris-HCl 50 mM (tampón de análisis), pH 7,6; 1 mg de perlas para SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, n.º RPNQ0001) y ^{3}H-tiotidina 6,2 nM (Net-688, NEN) (volumen total por pocillo = 200 \mul). Se añadió cimetidina (10 \muM, Sigma n.º C4522) a los pocillos apropiados para determinar la unión inespecífica.
Se seleccionaron varios clones como positivos para la unión y se usó un solo clon (H2R10) para preparar las membranas para los estudios de unión. Se usaron cinco microgramos de proteína por pocillo en el ensayo SPA de unión a receptores.
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C. Preparación de membranas de H3R
Se clonó y se expresó según lo descrito en el apartado (A. Preparación de membranas de H1R) anterior ADNc del receptor 3 de la histamina humano. Se seleccionaron las células transfectadas usando G418 (500 \mu/ml), se cultivaron y se analizaron en cuanto a la unión a la histamina mediante el SPA descrito anteriormente. Para la unión total, se analizaron las células en una reacción SPA descrita anteriormente que contenía Tris-HCl 50 mM (tampón de análisis), pH 7,6; 1 mg de perlas para SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, n.º RPNQ0001) y (^{3}H)-n-alfa-metilhistamina 1 nM (NEN, NET1027) (volumen total por pocillo = 200 \mul). Se añadió tioperimida para determinar la unión inespecífica. Se seleccionaron varios clones como positivos para la unión y se usó un solo clon (H3R8) para preparar las membranas para los estudios de unión descritos anteriormente. Se usaron cinco microgramos de proteína por pocillo en el ensayo SPA de unión a receptores.
Todos los compuestos expuestos en los ejemplos presentan una afinidad por el receptor H3 mayor de 1 uM. Los compuestos preferidos de la invención presentan una afinidad por el receptor H3 mayor de 200 nM. Los compuestos más preferidos de la invención presentan una afinidad por el receptor H3 mayor de 20 nM.
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D. Preparación de membranas de GPRv53
Se clonó y se expresó según lo descrito en el apartado (A. Preparación de membranas de H1R) anterior ADNc del receptor GPRv53 humano. Se seleccionaron las células transfectadas, se analizaron en cuanto a la unión a la histamina y se seleccionaron. Se cultivaron 50 células HEK293 GPRv53 hasta la confluencia en DMEM/F12 (Gibco) complementado con SBF al 5% y 500 ug/ml de G418, y se lavaron con PBS de Delbecco (Gibco) y se cosecharon mediante raspado. Se homogenizaron células enteras con un homogenizador tisular de Polytron en tampón de unión, Tris 50 mM, pH 7,5. Se incubaron 50 ug de lisados celulares en placas de 96 pocillos con histamina (3H) 3 nM y compuestos en tampón de unión durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtraron los lisados a través de filtros de fibra de vidrio (Perkin Elmer) con un cosechador celular Tomtec. Se realizaron los recuentos de los filtros con láminas de centelleador fundidas (Perkin Elmer) en un contador de centelleo Microbeta Trilux 1450 de Wallac durante 5 minutos.
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Resultados farmacológicos ELISA de AMPc
Se sembraron las células HEK293 H3R8 preparadas como se describe anteriormente a una densidad de 50.000 células/pocillo y se cultivaron durante una noche en DMEM/F12 (Gibco) complementado con SBF al 5% y 500 ug/ml de G418. Al día siguiente, se retiró el medio de cultivo tisular y se sustituyó por 50 \mul de medio de cultivo celular que contenía 3-iso-butil-1-metilxantina 4 mM (Sigma, y se incubó durante 20 minutos temperatura ambiente. Se añadieron antagonistas en 50 \mul de medio de cultivo celular y se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. Entonces se añadió a los pocillos R(-)\alpha-metilhistamina (RBI) a una dosis respuesta de 1 x 10^{-10} a 1 x 10^{-5}M en 50 \mul de medio de cultivo celular y se incubó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Entonces se añadieron 50 \mul de medio de cultivo celular que contenía Forskolina 20 \muM (Sigma) a cada pocillo y se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se retiró el medio de cultivo tisular, se lisaron las células en HCl 0,1M, y se midió el AMPc mediante ELISA (Assay Designs, Inc.).
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Ensayo de unión de [35S]GTP\gamma[S]
Se analizó la actividad antagonista de los compuestos seleccionados para la inhibición de la unión de [35S]GTP\gamma[S] a membranas de H3R en presencia de agonistas. Los ensayos se realizaron a temperatura ambiente en HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM y GDP 10 uM a pH 7,4 en un volumen final de 200 ul en placas Costar de 96 pocillos. Se añadieron membranas aisladas de la línea celular HEK293 que expresaba a H3R8 (20 ug/pocillo) y GDP a cada pocillo en un volumen de 50 \mul de tampón de análisis. Entonces se añadió antagonista a los pocillos en un volumen de 50 \mul de tampón de análisis y se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Entonces se añadió R(-)-alfa-metilhistamina (RBI) agonista bien a una dosis respuesta de 1 x 10^{-10} a 1 x 10^{-5}M o a una concentración fija de 100 nM a los pocillos en un volumen de 50 \mul de tampón de análisis y se incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió GTP\gamma[35S] a cada pocillo en un volumen de 50 \mul de tampón de análisis a una concentración final de 200 pM, seguida por la adición de 50 \mul de 20 mg/ml de perlas para SPA revestidas con WGA (Amersham). Se realizaron los recuentos de las placas en un contador de centelleo Microbeta Trilux 1450 de Wallac durante 1 minuto. Se diluyeron en serie los compuestos que inhibieron más del 50% de la unión específica de ligando radiactivo con el receptor para determinar una K[i] (nM). A continuación, se ofrecen los resultados para el compuesto indicado.
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195

Claims (16)

1. Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I
197
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Q, T, X y D representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q, T, X y D sean nitrógeno;
R1, R2 y R3 son independientemente en cada aparición
\quad
-H, -halógeno, -alquilo(C_{1}-C_{7}), -CN, -C(O)R7, -C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{5}),
\quad
-C(O)NR7R8, -OCF_{3}, -OR7, -NO_{2}, -NR7R8, -NR9SO_{2} R7,
\quad
-NR9C(O)R7, -NR9CO_{2}R7, -NR9C(O)NR7R8, -SR7, -SO_{2}R7,
\quad
-SO_{2}CF_{3}, -SO_{2}NR7R8, -S(O)R7, -O(CH_{2})_{m}NR7R8,
\quad
-heteroarilo-R9, -fenilo-R9,
\quad
sin embargo, con la condición de que cuando D sea nitrógeno, entonces R1 o R2 o R3 no estén unidos a D, y con la condición de que cuando X sea nitrógeno, entonces R1 o R2 o R3 no estén unidos a X, y con la condición de que cuando T sea nitrógeno, entonces R1 o R2 o R3 no estén unidos a T, y con la condición de que cuando Q sea nitrógeno, entonces R1 o R2 o R3 no estén unidos a Q;
\quad
y además con la condición de que cuando D y X sean carbono, entonces R1 y R2 se puedan combinar para formar un anillo de 5 ó 6 miembros con D y X,
198
\quad
en la que el anillo así formado puede incluir opcionalmente un enlace doble en el caso de un anillo de cinco miembros o dos enlaces dobles en el caso de un anillo de seis miembros, y en la que de uno a tres átomos del anillo pueden ser opcionalmente heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S; en la que m es 1, 2, 3 ó 4;
\vskip1.000000\baselineskip
R4 y R5 son independientemente en cada aparición
\quad
-H, -OH, -halógeno, -CF_{2}H, -CF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{3}), -O-alquilo(C_{1}-C_{3});
\newpage
R6 es independientemente en cada aparición
\quad
-H, -halógeno, -CF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{3}), -NH_{2}, -NR7R8, -OH, -OR7;
\vskip1.000000\baselineskip
R7 y R8 son independientemente en cada aparición -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}),
en la que R7 y R8 se pueden combinar con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
\vskip1.000000\baselineskip
R9 es independientemente en cada aparición -H, -alquilo(C_{1}-C_{3});
con la condición de que el compuesto sea distinto de [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 representado estructuralmente por la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Q', T', X' y D' representan independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de Q', T', X' y D' sean nitrógeno;
R1' es -halógeno, -alquilo(C_{1}-C_{7}), -CN, -C(O)R7', -C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{5}), -C(O)NR7'R8', -OCF_{3}, -OR7',
-NO_{2}, -NR7'R8', -NR9'SO_{2} R7', -NR9'C(O)R7', -NR9'CO_{2}R7', -NR9'C(O)NR7'R8', -SR7', -SO_{2}R7', -SO_{2}CF_{3}, -SO_{2}NR7'R8', -S(O)R7', -O(CH_{2})_{m}NR7'R8', -heteroarilo-R9';
R2' y R3' son independientemente en cada aparición -H, -halógeno, -alquilo(C_{1}-C_{7}), -CN, -C(O)R7', -C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{5}), -C(O)NR7'R8', -OCF_{3}, -OR7', -NO_{2}, -NR7'R8', -NR9'SO_{2} R7', -NR9'C(O)R7', -NR9'CO_{2}R7', -NR9'C (O)NR7'R8', -SR7', -SO_{2}R7', -SO_{2}CF_{3}, -SO_{2}NR7'R8', -S(O)R7', -O(CH_{2})_{m}NR7'R8', -heteroarilo-R9'; sin embargo, con la condición de que cuando D' sea nitrógeno, entonces R1' o R2' o R3' no estén unidos a D', y con la condición de que cuando X' sea nitrógeno, entonces R1' o R2' o R3' no estén unidos a X', y con la condición de que cuando T' sea nitrógeno, entonces R1' o R2' o R3' no estén unidos a T', y con la condición de que cuando Q' sea nitrógeno, entonces R1' o R2' o R3' no estén unidos a Q';
en la que m es 1, 2, 3 ó 4;
R4' y R5' son independientemente en cada aparición -H, -halógeno, -CF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{3}), con la condición de que cuando R4' es -H, entonces R5' no es -H;
R6' es independientemente en cada aparición -H, -halógeno, -CF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{3});
R7' y R8' son independientemente en cada aparición -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}); en la que R7' y R8' se pueden combinar con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
R9' es independientemente en cada aparición -H, -alquilo(C_{1}-C_{3});
con la condición de que el compuesto sea distinto de [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que D, X, Q y T son carbono.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de D, X, Q o T es nitrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dos de D, X, Q o T son nitrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es carbono y R1 está unido a X.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R4 es halógeno.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que una aparición independiente de R6 es -CH_{3} y la segunda aparición independiente de R6 es H.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
9. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por las fórmulas X1 a X37 y X39 a X115:
200 
\newpage
(Continuación)
202 
\newpage
(Continuación)
203 
\newpage
(Continuación)
204 
\newpage
(Continuación)
205 
\newpage
(Continuación)
206 
\newpage
(Continuación)
207 
\newpage
(Continuación)
208 
\newpage
(Continuación)
209 
\newpage
(Continuación)
210 
\newpage
(Continuación)
211 
\newpage
(Continuación)
212 
\newpage
(Continuación)
213 
\newpage
(Continuación)
214 
\newpage
(Continuación)
215 
\newpage
(Continuación)
216 
\newpage
(Continuación)
217 
\newpage
(Continuación)
218 
\newpage
(Continuación)
219 
\newpage
(Continuación)
220 
\newpage
(Continuación)
221 
\newpage
(Continuación)
222 
\newpage
(Continuación)
223 
\newpage
(Continuación)
224
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:
(2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona;
(2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona;
(4'-Cloro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(2'-Cloro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[4-(6-Metil-piridin-2-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[4'-(5-Metil-[1,3,4-]oxadiazol-2-il)-bifenil-4-il]-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
Trifluoroacetato de (3-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
Trifluoroacetato de (3,2'-difluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
Trifluoroacetato de (2'-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
Trifluoroacetato de (4'-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(2S-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(3'-cloro-bifenil-4-il)-metanona;
(2S-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona;
(4-Pirimidin-5-il-fenil)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(2S-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)]-metanona;
(3-Cloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(4-Piridin-3-il-fenil)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(4-Piridin-2-il-fenil)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
4'-(2S-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-carbonitrilo;
(4-Piridin-2-il-fenil)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(4-Piridin-4-il-fenil)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
Dimetilamida de ácido 4'-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-sulfónico;
Terc-butilamida de ácido 4'-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-sulfónico;
Amida de ácido 4'-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-sulfónico;
Terc-butil-metil-amida de ácido 4'-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-sulfónico;
Metilamida de ácido 4'-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-sulfónico;
1-{6-[4-(2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-il}-etanona;
Sal clorhidrato de metilamida de ácido 4'-(2-(S)-pirrolidin-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-carboxílico;
Sal clorhidrato de metilamida de ácido 4'(2-(S)-pirrolidin-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-carboxílico;
4'-(Metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[4'-(Pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-il]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(3-Fluoro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
N-[4'-(2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-il]-metanosulfonamida;
N-[4'-(2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-3-il]-metanosulfonamida;
(3'-Metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
Sal diclorhidrato de [4-(6-etanosulfonil-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
Sal diclorhidrato de [4-(6-etanosulfonil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
Sal diclorhidrato de N-{5-[4-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-piridin-2-il}-metanosulfona-
mida;
N-[3-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-il]-metanosulfonamida;
(4'-Etanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(S)-(4'-Nitro-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(S)-(4'-Amino-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(S)-(4'-Metoxi-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(S)-(4'-Bromo-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(S)-(2'-Nitro-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(S)-(4'-Etil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(S)-Bifenil-4-il-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(S)-(4'-Propil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(S)-[4'-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-bifenil-4-il]-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(S)-(4'-terc-Butil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(S)-(4'-Hexil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(S)-(2-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[1,1';3',1'']terfenil-4-il-metanona;
3-Fluoro-4-piridin-4-il-fenil)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(2-Fluoro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2S-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[4-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(2-Fluoro-4-piridin-4-il-fenil)-(2(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[2-(S)-(2-Metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona, isómero 1;
[2-(S)-(2-Metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona, isómero 2;
(2-Fluoro-3-piridin-4-il-fenil)-(2(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(4'-Metanosulfonil-4-trifluorometil-bifenil-3-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(5-Piridin-4-il-2-trifluorometil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(3,5-Difluoro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(2,6-Difluoro-4-piridin-4-il-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[2,6-Difluoro-4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
N-[3'-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-il]-metanosulfonamida;
N-[3'-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin--ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-4-il]-N-metil-metanosulfonamida;
[2-(S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona;
(3-Fluoro-3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(3-Fluoro-4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
3'-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bifenil-3-carbonitrilo;
(3-Fluoro-3'-trifluorometoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(3-Fluoro-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(3-Fluoro-2',4'-dimetoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(3-Fluoro-4'-metoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(3-Fluoro-3',4'-dimetoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(3,4'-Difluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-fluoro-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(3-Fluoro-3'-pirrolidin-1-il-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(3-Fluoro-3'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(4'-Etanosulfonil-3-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(3-Fluoro-4'-metanosulfinil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(2-Fluoro-4-pirimidin-5-il-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[2-Fluoro-4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[2-Fluoro-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[2-Fluoro-4-(1H-indol-5-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(2-Fluoro-4-quinolin-3-il-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(3-Fluoro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;
(4'-Etanosulfonil-3-fluoro-bifenil-4-il)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;
[2-(2,5-trans-Dimetil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona;
[2-(2,5-cis-Dimetil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona;
(2-(R)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona;
[2-(S)-(2-(R)-Etil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona;
[2-(S)-(2-(S)-Fluorometil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona;
(4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;
(4'-Ciclopropanocarbonil-3-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
Ciclopropil-{3'-fluoro-4'-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-carbonil]-bifenil-4-il}-metanona;
(3,5-Difluoro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona;
L-tartrato de (2-fluoro-4-[2-metoxi-pirimidin-5-il]-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-
metanona;
(2-Fluoro-4-[6-metoxi-piridin-3-il]-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil) pirrolidin-1-il)-metanona;
(2-Fluoro-4-piridin-3-il-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona;
(3-Fluoro-4'-metiltio-bifenil-4-il)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona;
(3-Fluoro-4'-metanosulfinil-bifenil-4-il)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona;
Ácido 3'-Fluoro-4-[(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-carbonil]-bifenil-4-sulfínico;
Sal diclorhidrato de [4-(6-etanosulfonil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;
(2,6-Difluoro-4-piridin-3-il-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(2,6-Difluoro-4-pirimidin-5-il-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(3,5-Difluoro-4'-metanosulfinil-bifenil-4-il)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
([2,6-Difluoro-4-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[2-(S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-ilmetil]-(4-pirimidin-2-il-fenil)-metanona;
[4-(6-Metoxi-piridin-2-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;
[2-Fluoro-4-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;
[4-(6-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;
y [4-(6-Metil-piridazin-3-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
11. Un compuesto según la reivindicación 1 representado estructuralmente por la fórmula
225
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es (3-fluoro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona, o una sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de cualquiera de las reivindicaciones 10-11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de fórmula I según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona, o una sal del mismo, para su uso en terapia.
16. Un compuesto de fórmula I según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso.
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