ES2335530T3 - Preperacion de derivados de glicerol e intermedios de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación regioselectiva de un derivado de 1-R1-2-R2-3-acetil-glicerol de la siguiente Fórmula 1 que comprende las etapas de: obtener el 1-R1-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 3 introduciendo un grupo protector en la posición 3 del 1-R1-glicerol de Fórmula 2; obtener el 1-R1-2-R2-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 4 introduciendo el grupo R2 en la posición 2 del 1-R1-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 3; y realizar la reacción de desprotección y la reacción de acetilación del 1-R1-2-R2-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 4 al mismo tiempo, **(Ver fórmula)** en el que, los compuestos de Fórmula 1 a 4 son compuestos racémicos o compuestos ópticamente activos; R1 y R2 son grupos de ácido graso que tienen de 16 a 22 átomos de carbono, y son diferentes entre sí; y P es grupo tritilo o un grupo trialquilsililo como grupo protector, y el alquilo en el grupo trialquilsililo es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.
Description
Preparación de derivados de glicerol e
intermedios de los mismos.
Esta invención se refiere a una preparación de
derivados de glicerol e intermedios de los mismos y, más
específicamente, a un proceso para la preparación regioselectiva de
derivados de glicerol de la siguiente Fórmula 1 con alta eficacia y
rendimiento.
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Los derivados de glicerol de Fórmula 1 son
compuestos racémicos o compuestos ópticamente activos, en los que
R_{1} y R_{2} son grupos de ácido graso que tienen de 16 a 22
átomos de carbono, y son diferentes entre sí.
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El
1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol
(PLA), uno de los compuestos de Fórmula 1, se separa de los
extractos de cloroformo de una cornamenta de ciervo, y se sabe que
tiene actividades para la proliferación de células madre
hematopoyéticas y megacariocitos (Patente Coreana Nº
10-0283010). Como procesos para preparar el
compuesto de Fórmula 1, se conoce un método de síntesis del
compuesto a partir de glicerol y un método de acetolisis de
fosfatidilcolina (Solicitud de Patente Coreana Nº
10-2000-0045168). Sin embargo, el
método de síntesis del compuesto de Fórmula 1 a partir de glicerol
no es un proceso regioselectivo y, por lo tanto, requiere etapas de
separación y purificación usando una cromatografía en columna
después de cada etapa de la reacción. Concretamente, el compuesto
objetivo (PLA) puede obtenerse mediante las etapas de separar
1-palmitoilglicerol usando una cromatografía en
columna a partir del producto de reacción de glicerol y ácido
palmítico, y esterificando sucesivamente el
1-palmitoilglicerol separado. El método tiene las
desventajas de que el rendimiento es muy bajo (aproximadamente el
3,21% a partir de glicerol), y debe usarse un equivalente de la
costosa 4-dimetilamino piridina (DMAP) para la
reacción a la baja temperatura de aproximadamente 0ºC. Por otro
lado, la acetolisis de fosfatidilcolina tiene un rendimiento de
aproximadamente el 74,5%, pero debe usarse la costosa
fosfatidilcolina en gran cantidad para este método. Por lo tanto,
el método no es apropiado para producir el compuesto objetivo en
gran cantidad.
Para sintetizar de forma regioselectiva un
derivado de glicerol que tiene grupos éster de diferentes ácidos
grasos en las posiciones 1 y 2 del glicerol y un grupo acetilo en la
posición 3 del glicerol, se realiza el siguiente proceso en un
método convencional. En primer lugar, un grupo éster se introduce
regioselectivamente en la posición 1 del glicerol. A continuación,
el grupo hidroxilo de la posición 3 del glicerol se protege y otro
grupo éster se introduce en la posición 2 del glicerol. El proceso
puede introducir regioselectivamente grupos éster en las posiciones
1, 2 y 3 del glicerol. Sin embargo, cuando el grupo protector en la
posición 3 se elimina para introducir un grupo éster en la posición
3 del glicerol, existe el problema de que el grupo éster de la
posición 2 del glicerol migra hasta la posición 3 del glicerol (J.
Org. Chem., 52(22), 4973 - 4977, 1987).
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Por consiguiente, es un objeto de esta invención
proporcionar un proceso para la preparación regioselectiva de
derivados de glicerol, que tenga una buena eficacia y buen
rendimiento.
Es otro objeto de esta invención proporcionar un
proceso para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol
sin el problema de la migración de un grupo funcional.
Es otro objeto de esta invención proporcionar un
proceso sencillo para la preparación regioselectiva de derivados de
glicerol e intermedios para preparar derivados de glicerol.
Para conseguir éste y otros objetos, esta
invención proporciona un proceso para la preparación regioselectiva
de un derivado de
1-R_{1}-2-R_{2}-3-acetil-glicerol
de la siguiente Fórmula 1 que comprende las etapas de: obtener el
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 3 introduciendo un
grupo protector en la posición 3 del
1-R_{1}-glicerol de fórmula 2;
obtener el
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 4 introduciendo un
grupo R_{2} en la posición 2 del
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 3; y realizar la
reacción de desprotección y la reacción de acetilación del
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 4 al mismo
tiempo.
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Los compuestos de Fórmula 1 a 4 son compuestos
racémicos o compuestos ópticamente activos, en los que R_{1} y
R_{2} son grupos de ácido graso que tienen de 16 a 22 átomos de
carbono, y son diferentes entre sí, y P es un grupo tritilo o un
grupo trialquilsililo como grupo protector. El alquilo en el grupo
trialquilsililo es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono.
Esta invención también proporciona intermedios
de Fórmula 3 ó 4 para preparar un derivado de glicerol de Fórmula
1. Preferentemente R_{1} es un grupo palmitoilo, R_{2} es un
grupo linoleoilo y P es un grupo tritilo o un grupo
trialquilsililo.
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Una apreciación más completa de la invención, y
muchas de sus ventajas asociadas, se apreciarán mejor en referencia
a la siguiente descripción detallada.
En la preparación de un derivado de
1-R_{1}-2-R_{2}-3-acetil-glicerol
de Fórmula 1, esta invención impide que un grupo funcional migre
realizando simultáneamente la reacción de desprotección y la
reacción de acetilación después de introducir un grupo protector en
un intermedio de reacción. El proceso para la preparación
regioselectiva de un derivado de
1-R_{1}-2-R_{2}-3-acetil-glicerol
de Fórmula 1 de acuerdo con esta invención se muestra en la
siguiente Reacción 1.
En la reacción 1, R_{1} y R_{2} son grupos
de ácido graso que tienen de 16 a 22 átomos de carbono, y son
diferentes entre sí, y P es un grupo tritilo o un grupo
trialquilsililo como grupo protector. El alquilo en el grupo
trialquilsililo es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono. El grupo tritilo puede ser un grupo tritilo sustituido o
sin sustituir, y el ejemplo preferible de grupo trialquilsililo es
un grupo t-butildimetilsililo. Los compuestos que
se muestran en la Reacción 1 pueden ser compuestos racémicos o
compuestos ópticamente activos.
Como se muestra en la Reacción 1, para obtener
un derivado de
1-R_{1}-2-R_{2}-3-acetil-glicerol
de Fórmula 1, en primer lugar, se obtiene un
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 3 introduciendo un
grupo protector (P) en la posición 3 del
1-R_{1}-glicerol de Fórmula 2. El
1-R_{1}-glicerol de Fórmula 2, que
es un material de partida de la Reacción 1, puede ser un
1-R_{1}-glicerol racémico o un
1-R_{1}-glicerol ópticamente
activo.
El compuesto para introducir el grupo protector
debe proteger selectivamente a un alcohol primario y el grupo
protector no debe influir en la reacción de acetilación durante la
reacción de desprotección del mismo. Los ejemplos del compuesto
para introducir el grupo protector incluyen cloruro de tritilo o
cloruro de t-butildimetilsililo, y la cantidad
preferible del compuesto para introducir el grupo protector es de 1
a 1,1 equivalentes con respecto al
1-R_{1}-glicerol de Fórmula 2. Si
la cantidad del compuesto para introducir el grupo protector es
menor de 1 equivalente, la reacción de protección puede realizarse
de forma insuficiente, y si la cantidad del compuesto para
introducir el grupo protector es de más de 1,1 equivalentes, puede
hacerse reaccionar al grupo hidroxilo en la posición 2 del derivado
de
glicerol.
glicerol.
Cuando el grupo protector es un grupo tritilo,
puede obtenerse preferentemente el
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 3 en presencia de un
disolvente de piridina o en presencia de un disolvente orgánico
aprótico no polar y una base orgánica. Cuando se usa el disolvente
de piridina, el disolvente de piridina actúa como disolvente y base
al mismo tiempo, y la temperatura de reacción preferible es de 40
\sim 60ºC. Si la temperatura de reacción es menor de 40ºC, la
reacción puede realizarse de forma insuficiente, y si la temperatura
de reacción es mayor de 60ºC, el grupo tritilo puede introducirse
en la posición 2 del glicerol. La cantidad preferible de disolvente
de piridina es de 5 a 10 equivalentes con respecto al
1-R_{1}-glicerol de Fórmula 2.
Cuando se usan el disolvente orgánico y la base orgánica, la
temperatura de reacción preferible es de 0ºC a temperatura ambiente.
Los ejemplos del disolvente orgánico aprótico no polar incluyen
diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, y mezclas de los
mismos, y los ejemplos de la base orgánica incluyen trietilamina,
tributilamina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno
(DBU) y mezclas de los mismos. La cantidad preferible de la base
orgánica es de 1 a 2 equivalentes con respecto al
1-R_{1}-glicerol de Fórmula 2, y
la cantidad preferible del disolvente orgánico es de 5 a 10 veces en
volumen con respecto al peso del
1-R_{1}-glicerol de Fórmula 2 (es
decir, 5\sim10 ml/g). Cuando la cantidad del disolvente de
piridina o del disolvente orgánico es menor que el intervalo
mencionado anteriormente, la agitación de la mezcla de reacción
puede ser difícil, y cuando la cantidad del disolvente de piridina o
del disolvente orgánico es mayor que el intervalo mencionado
anteriormente, es económicamente indeseable sin ventaja adicional.
Además, cuando la cantidad de la base orgánica es menor de 1
equivalente con respecto al
1-R_{1}-glicerol, la reacción
puede realizarse de forma insuficiente, y cuando la cantidad de la
base orgánica es mayor de 2 equivalentes, es económicamente
indeseable sin ventaja adicional.
Cuando el grupo protector es un grupo
trialquilsililo, por ejemplo, un grupo
t-butildimetilsililo, puede obtenerse el
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 3 preferentemente en
presencia del disolvente orgánico aprótico y la base orgánica, y a
la temperatura de desde 0ºC a temperatura ambiente. Los ejemplos del
disolvente orgánico aprótico incluyen diclorometano,
tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida y mezclas de
los mismos, y los ejemplos de la base orgánica incluyen imidazol,
trietilamina y sus mezclas. La cantidad preferible de la base
orgánica es de 1 a 2 equivalentes con respecto al
1-R_{1}-glicerol de Fórmula 2, y
la cantidad preferible del disolvente orgánico es de 5 a 10 veces en
volumen con respecto al peso del
1-R_{1}-glicerol de Fórmula 2 (es
decir, 5\sim10 ml/g). Cuando la cantidad de la base orgánica es
menor de 1 equivalente con respecto al
1-R_{1}-glicerol, la reacción
puede realizarse de forma insuficiente, y cuando la cantidad de la
base orgánica es mayor de 2 equivalentes, es económicamente
indeseable sin ventaja adicional. Además, cuando la cantidad del
disolvente orgánico es menor que el intervalo mencionado
anteriormente, la agitación de la mezcla de reacción puede ser
difícil, y cuando la cantidad del disolvente orgánico es mayor que
el intervalo mencionado anteriormente, es económicamente indeseable
sin ventaja adicional.
En el
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 3, solamente la
posición 2 puede participar en una reacción de esterificación
adicional. Por lo tanto, el grupo R puede introducirse haciendo
reaccionar a R_{2}-OH con el
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol. Preferentemente, la reacción
puede realizarse en presencia de un disolvente orgánico aprótico,
un catalizador, y un eliminador de agua a la temperatura de desde
0ºC a temperatura ambiente. Los ejemplos del disolvente orgánico
aprótico incluyen hexano, heptano, diclorometano, acetato de etilo,
tetrahidrofurano y mezclas de los mismos, y el ejemplo del
catalizador incluye dimetilaminopiridina (DMAP). Un ejemplo del
eliminador de agua incluye diciclohexilcarbodiimida (DCC). Como
alternativa, puede usarse un compuesto activado de ácido graso de
R_{2} en lugar de R_{2}-OH, y los ejemplos del
compuesto activado incluyen éster, amida y cloruro ácido del ácido
graso de R_{2}.
Cuando se considera la reactividad, facilidad de
purificación, grado de pureza y el color del
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 4 obtenido, la
combinación de R_{2}-OH y diciclohexilcarbodiimida
(DCC) es más preferible. La cantidad preferible de DCC es de 1 a
1,1 equivalentes con respecto al
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 3. Cuando la cantidad
de DCC es menor de 1 equivalente, la reacción puede realizarse de
forma insuficiente, y cuando la cantidad de DCC es mayor de 1,1
equivalentes, es económicamente indeseable sin ventaja adicional.
La reacción que usa diciclohexilcarbodiimida (DCC) puede realizarse
en los disolventes orgánicos apróticos tales como hexano, heptano,
acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano, y demás. Sin
embargo, para facilitar la eliminación del
sub-producto de diciclohexilurea, es preferible usar
hexano o heptano. La cantidad preferible del disolvente orgánico es
de 5 a 10 veces en volumen con respecto al peso del
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 3. Además, la cantidad
preferible de dimetilaminopiridina (DMAP) es del 0,5 al 1% en moles
con respecto a los moles del
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol. Cuando la cantidad de
dimetilaminopiridina (DMAP) es menor del 0,5% en moles, el tiempo de
reacción puede prolongarse, y cuando la cantidad de
dimetilaminopiridina (DMAP) es mayor del 1% en moles, es
económicamente indeseable sin ventaja adicional. La cantidad
preferible de ácido graso de R_{2} o del compuesto activado de
ácido graso de R_{2} (en lo sucesivo, colectivamente, ácido graso
de R_{2}) es de 1 a 1,1 equivalentes con respecto al
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol de fórmula 3. Cuando la cantidad
de ácido graso de R_{2} es menor de 1 equivalente, la reacción
puede realizarse de forma insuficiente, y cuando la cantidad de
ácido graso de R_{2} es mayor de 1,1 equivalentes, es
económicamente indeseable sin ventaja adicional.
Cuando se realiza la reacción de desprotección,
el grupo R_{2} en la posición 2 del
1-R_{1}-2-R_{2}-glicerol
desprotegido puede migrar fácilmente a la posición 3. En tal caso,
se produce un sub-producto en la siguiente reacción
de acetilación, y el sub-producto tiene un valor de
Rf (Caudal [Rate of flow]) similar al del producto objetivo
de Fórmula 1. Por lo tanto, la purificación del
1-R_{1}-2-R_{2}-3-acetil-glicerol
de Fórmula 1 se vuelve difícil. Para resolver el problema
mencionado anteriormente, la reacción de desprotección y la
reacción de acetilación se realizan simultáneamente en la presente
invención. En el caso en el que se usa un grupo tritilo o un grupo
trialquilsililo como grupo protector, la reacción de desprotección y
la reacción de acetilación del
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 4 se realizan al mismo
tiempo usando tanto ácido de Lewis como anhídrido de ácido acético
o usando un agente de acetilación. Los ejemplos del ácido de Lewis
incluyen Cloruro de Zinc (ZnCl_{2}), Cloruro de Estaño
(SnCl_{2}), éter dietílico de trifluoruro de boro
(BF_{3}Et_{2}O) y mezclas de los mismos, y los ejemplos del
agente de acetilación incluyen cloruro de acetilo, bromuro de
acetilo y mezclas de los mismos. La cantidad preferible de ácido de
Lewis es de 1 a 5 equivalentes con respecto al
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 4. La cantidad
preferible de anhídrido de ácido acético o del agente de acetilación
es de 1 a 20 equivalentes con respecto al
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol. Cuando las cantidades de ácido
de Lewis, de anhídrido de ácido acético y del agente de acetilación
son menores que el intervalo mencionado anteriormente, la reacción
puede realizarse de forma insuficiente, y cuando las cantidades de
ácido de Lewis, de anhídrido de ácido acético o del agente de
acetilación son mayores del intervalo mencionado anteriormente, es
económicamente indeseable sin ventaja adicional. La reacción puede
realizarse en presencia de un disolvente orgánico aprótico, y la
cantidad preferible del disolvente orgánico es de 5 a 10 veces en
volumen con respecto al peso del
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 4. Los ejemplos del
disolvente orgánico aprótico incluyen hexano, heptano,
diclorometano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo y mezclas de
los mismos. Como alternativa, la reacción puede realizarse en
ausencia de cualquier disolvente.
Además, en el caso del uso de un grupo tritilo
como grupo protector, el
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 4 puede desprotegerse
y trialquilsililarse, por ejemplo, usando yoduro de trimetilsililo
(TMSI). Después de la trialquilsililación, la reacción de
acetilación puede realizarse, por ejemplo, usando cloruro de
acetilo y ácido de Lewis que se selecciona entre el grupo
constituido por Cloruro de Zinc (ZnCl_{2}), Cloruro de Estaño
(SnCl_{2}), éter dietílico de trifluoruro de boro
(BF_{3}Et_{2}O) y mezclas de los mismos o usando bromuro de
acetilo en solitario. Concretamente, el
1-R_{1}-2-R_{2}-3-acetil-glicerol
de Fórmula 1 puede obtenerse mediante las etapas de (a) producir el
1-R_{1}-2-R_{2}-3-trimetilsilil-glicerol
usando yoduro de trimetilsililo (TMSI) para desproteger y
trimetilsililar al
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 4, y (b) añadir
cloruro de acetilo y ácido de Lewis o añadir bromuro de acetilo.
Puede usarse yoduro de trimetilsililo (TMSI) en forma de reactivo
directamente, o puede producirse mediante las reacciones de yoduro
de sodio/cloruro de trimetilsililo (NaI/TMSCI) o
hexametildisilazano/yodo (HMDS/I_{2}) en el disolvente de
reacción. El
1-R_{1}-2-R_{2}-3-acetil-glicerol
de Fórmula 1 que se produce en la etapa final puede separarse y
purificarse con una cromatografía en columna (hexano o
heptano:acetato de etilo = 36:1 en volumen). La reacción mencionada
anteriormente puede realizarse en presencia de un disolvente
orgánico aprótico que se selecciona entre el grupo constituido por
diclorometano, acetato de etilo, acetonitrilo y mezclas de los
mismos. La cantidad preferible del disolvente orgánico es de 5 a 10
veces en volumen con respecto al peso del
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 4. Las cantidades
preferibles de ácido de Lewis, yoduro de trimetilsililo (TMSI) y
tanto (concretamente, la suma de) cloruro de acetilo como bromuro de
acetilo son de 1 a 5 equivalentes, de 1 a 5 equivalentes y de 1 a
20 equivalentes con respecto al
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 4, respectivamente.
Cuando las cantidades de ácido de Lewis, yoduro de trimetilsililo
(TMSI) y tanto cloruro de acetilo como bromuro de acetilo son
menores que el intervalo mencionado anteriormente, la reacción
puede realizarse de forma insuficiente, y cuando las cantidades de
ácido de Lewis, yoduro de trimetilsililo (TMSI) y tanto cloruro de
acetilo como bromuro de acetilo son mayores que el intervalo
mencionado anteriormente, es económicamente indeseable sin ventaja
adicional.
Esta invención también proporciona intermedios
de la siguientes Fórmulas 3 y 4 para preparar un derivado de
glicerol de Fórmula 1.
Los compuestos de Fórmula 3 y 4 son compuestos
racémicos o compuestos ópticamente activos, en los que R_{1} y
R_{2} son grupos de ácido graso que tienen de 16 a 22 átomos de
carbono, y son diferentes entre sí. Preferentemente R_{1} es un
grupo palmitoilo, y R_{2} es un grupo linoleoilo. P es un grupo
tritilo o un grupo trialquilsililo como grupo protector, y el
alquilo en el grupo trialquilsililo es un grupo alquilo que tiene de
1 a 5 átomos de carbono.
En lo sucesivo, se proporcionan los ejemplos
preferibles para una mejor comprensión de esta invención. Sin
embargo, esta invención no está limitada por los siguientes
ejemplos.
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Ejemplo
1
Se añadieron
1-palmitoil-glicerol (33,0 g),
piridina (48 ml) y cloruro de tritilo (31,3 g) a un reactor de 1 l.
La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC con agitación, y la
reacción se realizó durante 3 horas. Una vez completada la
reacción, se añadió agua fría (240 ml) lentamente a la mezcla de
reacción. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1
hora, y después se filtró. El material sólido obtenido se lavó con
agua fría (120 ml), y después se secó a 40ºC para obtener 57,3 g de
1-palmitoil-3-tritil-glicerol
(rendimiento: 100%) {^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 0,89 - 0,93
(t, 3H), 1,21 - 1,31 (m, 24H), 1,57 - 1,61 (m, 2H), 2,31 (t, 2H),
3,25 (d, 2H), 3,97 - 4,02 (m, 1H), 4,16 - 4,27 (m, 2H), 7,22 - 7,47
(m, 15H)}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añadieron
1-palmitoil-glicerol (33,0 g),
diclorometano (330 ml) e imidazol (13,6 g) a un reactor de 1 l, y
la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC. A continuación, se añadió
cloruro de t-butil-dimetilsililo
(18,0 g), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después
de filtrar la mezcla de reacción, el disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida, y se añadieron agua purificada (165
ml) y heptano (150 ml) para una extracción. La capa orgánica
separada se extrajo con agua purificada (80 ml) de nuevo, y a
continuación la capa orgánica se deshidrató con MgSO_{4} anhidro,
y se filtró. A continuación, el disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida para obtener
1-palmitoil-3-t-butildimetilsilil-glicerol
(rendimiento: 100%) {^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 0,78 - 0,83
(m, 18H), 1,18 - 1,31 (m, 24H), 1,50 - 1,56 (m, 2H), 2,24 (t, 2H),
3,51 - 3,60 (m, 2H), 3,76 - 3,79 (p, 1H), 4,01 - 4,10 (m, 2H)}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadieron
1-palmitoil-3-tritilglicerol
(57,3 g), que se obtuvo en el Ejemplo 1, heptano (300 ml), ácido
linoleico (29,4 g) y dimetilaminopiridina (0,122 g) a un reactor de
1 l. Se añadió diciclohexilcarbodiimida (21,7 g) al reactor, y a
continuación la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se filtró diciclohexilurea para obtener una
solución en heptano de
1-palmitoil-2-linoleoil-3-tritil-glicerol
(rendimiento esperado: 100%) {^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
0,92 - 0,95 (m, 6H), 1,33 - 1,43 (m, 36H), 1,60 (m, 2H), 1,69 (m,
2H), 2,09 - 2,11(m, 4H), 2,26 (t, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,83 (t,
2H), 3,31 (m, 2H), 4,24 - 4,42 (m, 4H), 5,31 - 5,41 (m, 5H), 7,21 -
7,49 (m, 15H)}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se añadieron
1-palmitoil-3-t-butildimetilsilil-glicerol
(44,4 g), que se obtuvo en el Ejemplo 2, heptano (225 ml), ácido
linoleico (29,4 g) y dimetilaminopiridina (0,122 g) a un reactor de
1 l. Se añadió diciclohexilcarbodiimida (21,7 g) al reactor, y a
continuación la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se filtró diciclohexilurea para obtener
solución en heptano de
1-palmitoil-2-linoleoil-3-t-butil-dimetilsilil-glicerol
(rendimiento esperado: 100%) {^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
0,76 - 0,81 (m, 21H), 1,16 - 1,27 (m, 36H), 1,50 - 1,52 (m, 4H),
1,95 (c, 4H), 2,17 - 2,21 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,62 (d, 2H), 4,02
- 4,28 (m, 4H), 4,96 - 5,27 (m, 5H)}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Método de
preparación-1
El disolvente de la solución en heptano de
1-palmitoil-2-linoleoil-3-tritil-glicerol,
que se obtuvo en el Ejemplo 3, se eliminó mediante destilación a
presión reducida, y a continuación el residuo se disolvió con
acetonitrilo (800 ml). A continuación, se añadieron cloruro de
estaño (22 g) y anhídrido de ácido acético (206 ml) a la solución
disuelta y la solución disuelta se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción,
se añadieron agua purificada (800 ml) y heptano (400 ml) para una
extracción. La capa orgánica separada se lavó con agua purificada
(400 ml), y la capa orgánica lavada se deshidrató con MgSO_{4}
anhidro, y se filtró. Se obtuvo
1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetil-glicerol
(36,4 g) con una cromatografía en columna de gel de sílice
(Si-60, 230-400 malla)
(heptano:acetato de etilo = 36:1 en volumen) (cantidades teóricas:
63,5 g, rendimiento: 57,4%) {^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 0,85
- 0,91 (m, 6H), 1,21 - 1,31 (m, 38H), 1,62 (m, 4H), 2,03 (m, 4H),
2,07 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 4,14 - 4,29 (m, 4H), 5,23
- 5,34 (m, 5H)}.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de
preparación-2
Excepto por el uso de éter dietílico de
trifluoruro de boro (BF_{3}Et_{2}O, 15,2 ml) en lugar de cloruro
de estaño (22 g) y agitación durante 3 horas, se obtuvo
1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetil-glicerol
(40,1 g) de la misma manera que la descrita en el Método de
preparación-1 (cantidades teóricas: 63,5 g,
rendimiento: 63,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Método de
preparación-3
El disolvente de la solución en heptano de
1-palmitoil-2-linoleoil-3-tritil-glicerol,
que se obtuvo en el Ejemplo 3, se eliminó mediante destilación a
presión reducida. A continuación, se añadió bromuro de acetilo (123
g) al residuo y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se
añadió heptano (400 ml) a la mezcla de reacción, y el agua
purificada de refrigeración (400 ml) se añadió gota a gota a ésta
para extraer la capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó
con una solución de bicarbonato sódico saturado (100 ml) y agua
purificada (400 ml), y a continuación la capa orgánica lavada se
deshidrató con MgSO_{4} anhidro, y se filtró. Se obtuvo
1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetil-glicerol
(46,7 g) con una cromatografía en columna de gel de sílice
(Si-60, 230-400 malla)
(heptano:acetato de etilo = 36:1 en volumen) (cantidades teóricas:
63,5 g, rendimiento: 73,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
Método de
preparación-4
Excepto en que el disolvente de la solución en
heptano de
1-palmitoil-2-linoleoil-3-tritil-glicerol,
que se obtuvo en el Ejemplo 3, no se eliminó mediante destilación a
presión reducida, se obtuvo
1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetil-glicerol
(43,0 g) de la misma manera que la descrita en el Método de
preparación-3 (cantidades teóricas: 63,5 g,
rendimiento: 67,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Método de
preparación-5
Excepto por el uso de cloruro de acetilo (157 g)
en lugar de bromuro de acetilo (123 g) y agitación durante 12
horas, se obtuvo
1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetil-glicerol
(26,3 g) de la misma manera que la descrita en el Método de
preparación-3 (cantidades teóricas: 63,5 g,
rendimiento: 41,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Método de
preparación-6
El disolvente de la solución en heptano de
1-palmitoil-2-linoleoil-3-tritil-glicerol,
que se obtuvo en el Ejemplo 3, se eliminó mediante destilación a
presión reducida. A continuación, se añadieron acetonitrilo (800
ml), yoduro sódico (NaI, 74,9 g) y cloruro de trimetilsililo (TMSCl,
54,3 g) al residuo y se agitaron durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se añadieron cloruro de zinc anhidro (ZnCl_{2}, 68,1 g)
y cloruro de acetilo (157 g) a la mezcla de reacción y se agitaron
durante 2 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se eliminó
mediante destilación a presión reducida, y se añadió heptano (400
ml) al residuo. El agua purificada de refrigeración (400 ml) se
añadió gota a gota a éste para extraer la capa orgánica. La capa
orgánica separada se lavó con una solución de bicarbonato sódico
saturado (100 ml) y agua purificada (400 ml), y a continuación la
capa orgánica lavada se deshidrató con MgSO_{4} anhidro, y se
filtró. Se obtuvo
1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetil-glicerol
(33,3 g) con una cromatografía en columna de gel de sílice
(Si-60, 230-400 malla)
(heptano:acetato de etilo = 36:1 en volumen) (cantidades teóricas:
63,5 g, rendimiento: 52,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Método de
preparación-7
Excepto por el uso de bromuro de acetilo (123 g)
en lugar de tanto cloruro de zinc anhidro (ZnCl_{2}, 68,1 g) como
cloruro de acetilo (157 g) y agitación durante 2 horas, se obtuvo
1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetil-glicerol
(36,9 g) de la misma manera que la descrita en el Método de
preparación-6 (cantidades teóricas: 63,5 g,
rendimiento: 58,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Método de
preparación-8
Se añadió bromuro de acetilo (123 g) a la
solución en heptano de
1-palmitoil-2-linoleoil-3-t-butil-dimetilsilil-glicerol,
que se obtuvo en el Ejemplo 4, y la mezcla de reacción se agitó
durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añadió heptano (400 ml)
a la mezcla de reacción, y el agua purificada de refrigeración (400
ml) se añadió gota a gota a ésta para extraer la capa orgánica. La
capa orgánica separada se lavó con una solución de bicarbonato
sódico saturado (100 ml) y agua purificada (400 ml), y a
continuación la capa orgánica lavada se deshidrató con MgSO_{4}
anhidro, y se filtró. Se obtuvo
1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetil-glicerol
(178 g) con una cromatografía en columna de gel de sílice
(Si-60, 230-400 malla)
(heptano:acetato de etilo = 36:1 en volumen) (cantidades teóricas:
63,5 g, rendimiento: 28,0%).
\vskip1.000000\baselineskip
Método de
preparación-9
Excepto por el uso de diclorometano (50 ml),
anhídrido de ácido acético (206 ml) y éter dietílico de trifluoruro
de boro (BF_{3}Et_{2}O, 15,2 ml) en lugar de bromuro de acetilo
(123 g), se obtuvo
1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetil-glicerol
(284 g) de la misma manera que la descrita en el Método de
preparación-8 (cantidades teóricas: 63,5 g,
rendimiento: 44,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Método de
preparación-10
Usando
(R)-1-palmitoilglicerol ópticamente
activo y (S)-1-palmitoilglicerol
ópticamente activo como materiales de partida, y realizando el
Ejemplo 1 y el Ejemplo 3, respectivamente, se obtuvieron soluciones
en heptano de
(R)-1-palmitoil-2-linoleoil-3-tritilglicerol
y
(S)-1-palmitoil-2-linoleoil-3-tritilglicerol
excepto por el uso de los compuestos ópticamente activos en lugar
de
1-palmitoil-2-linoleoil-3-tritil-glicerol
racémico, se obtuvieron
(S)-1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetil-glicerol
(45,8 g) y
(R)-1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetil-glicerol
(45,8 g) de la misma manera que la descrita en el Método de
preparación-3 (cantidades teóricas: 63,5 g,
rendimiento: 72,1%). Enantiómero (R): {^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 0,85 - 0,92 (m, 6H), 1,20 - 1,33 (m, 38H), 1,62 (m,
4H), 2,03 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,36 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 4,14 -
4,31(m, 4H), 5,23 - 5,36 (m, 5H)}, Enantiómero (S): {^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 0,85 - 0,92 (m, 6H), 1,21 - 1,33 (m,
38H), 1,63 (m, 4H), 2,02 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,78
(m, 2H), 4,12 - 4,28 (m, 4H), 5,21 - 5,35 (m, 5H)}.
Como se ha descrito anteriormente, el proceso
para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol e
intermedios de los mismos de acuerdo con esta invención puede
producir un derivado de glicerol con alta eficacia y rendimiento
sin el problema de migración de un grupo funcional. Además, en el
proceso de acuerdo con esta invención, la etapa de purificación
mediante el uso de una cromatografía en columna de gel de sílice
puede minimizarse.
Claims (16)
1. Un proceso para la preparación regioselectiva
de un derivado de
1-R_{1}-2-R_{2}-3-acetil-glicerol
de la siguiente Fórmula 1 que comprende las etapas de:
obtener el
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 3 introduciendo un
grupo protector en la posición 3 del
1-R_{1}-glicerol de Fórmula 2;
obtener el
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 4 introduciendo el
grupo R_{2} en la posición 2 del
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 3; y
realizar la reacción de desprotección y la
reacción de acetilación del
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol de Fórmula 4 al mismo
tiempo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que, los compuestos de
Fórmula 1 a 4 son compuestos racémicos o compuestos ópticamente
activos; R_{1} y R_{2} son grupos de ácido graso que tienen de
16 a 22 átomos de carbono, y son diferentes entre sí; y P es grupo
tritilo o un grupo trialquilsililo como grupo protector, y el
alquilo en el grupo trialquilsililo es un grupo alquilo que tiene
de 1 a 5 átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El proceso para la preparación regioselectiva
de un derivado de glicerol de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R_{1} es un grupo palmitoilo, R_{2} es un grupo
linoleoilo y P es un grupo tritilo o un grupo
t-butildimetilsililo.
3. El proceso para la preparación regioselectiva
de un derivado de glicerol de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el grupo protector es un grupo tritilo, se obtiene el
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol en presencia del disolvente de
piridina a la temperatura de 40-60ºC o en presencia
del disolvente orgánico aprótico no polar y de la base orgánica a
la temperatura de 0ºC a temperatura ambiente, el disolvente orgánico
aprótico no polar se selecciona entre el grupo constituido por
piridina, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y
mezclas de los mismos, y la base orgánica se selecciona entre el
grupo constituido por trietilamina, tributilamina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno
(DBU) y mezclas de los mismos.
4. El proceso para la preparación regioselectiva
de derivados de glicerol de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que las cantidades de piridina y de la base orgánica son de 5 a 10
equivalentes y de 1 a 2 equivalentes con respecto al
1-R_{1}-glicerol respectivamente,
la cantidad del disolvente orgánico es de 5 a 10 veces en volumen
con respecto al peso del
1-R_{1}-glicerol, y la cantidad de
un compuesto para introducir el grupo tritilo es de 1 a 1,1
equivalentes con respecto al
1-R_{1}-glicerol.
5. El proceso para la preparación regioselectiva
de derivados de glicerol de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el grupo protector es un grupo trialquilsililo, se obtiene el
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol en presencia del disolvente
orgánico aprótico y de la base orgánica, y a la temperatura de desde
0ºC a temperatura ambiente, el disolvente orgánico aprótico se
selecciona entre el grupo constituido por diclorometano,
tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida y mezclas de
los mismos, y la base orgánica se selecciona entre el grupo
constituido por imidazol, trietilamina y mezclas de los mismos.
6. El proceso para la preparación regioselectiva
de derivados de glicerol de acuerdo con la reivindicación 5, en el
que la cantidad de la base orgánica es de 1 a 2 equivalentes con
respecto al 1-R_{1}-glicerol, la
cantidad del disolvente orgánico es de 5 a 10 veces en volumen con
respecto al peso del
1-R_{1}-glicerol, y la cantidad
de un compuesto para introducir el grupo trialquilsililo es de 1 a
1,1 equivalentes con respecto al
1-R_{1}-glicerol.
7. El proceso para la preparación regioselectiva
de un derivado de glicerol de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el grupo R_{2} se introduce haciendo reaccionar a
R_{2}-OH con el
1-R_{1}-3-grupo
protector-glicerol en presencia de un disolvente
orgánico aprótico, un catalizador y un eliminador de agua, el
disolvente orgánico aprótico se selecciona entre el grupo
constituido por hexano, heptano, diclorometano, acetato de etilo,
tetrahidrofurano y mezclas de los mismos, y el catalizador es
dimetilaminopiridina, y el eliminador de agua es
diciclohexilcarbodiimida.
8. El proceso para la preparación regioselectiva
de derivados de glicerol de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la reacción de desprotección y la reacción de acetilación se
realizan usando tanto ácido de Lewis como anhídrido de ácido
acético o usando un agente de acetilación, el ácido de Lewis se
selecciona entre el grupo constituido por cloruro de zinc
(ZnCl_{2}), cloruro de estaño (SnCl_{2}), éter dietílico de
trifluoruro de boro (BF_{3}Et_{2}O) y mezclas de los mismos, y
el agente de acetilación se selecciona entre el grupo constituido
por cloruro de acetilo, bromuro de acetilo y mezclas de los
mismos.
9. El proceso para la preparación regioselectiva
de un derivado de glicerol de acuerdo con la reivindicación 8, en
el que la reacción de desprotección y la reacción de acetilación se
realizan en presencia o en ausencia de un disolvente orgánico
aprótico que se selecciona entre el grupo constituido por hexano,
heptano, diclorometano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo y
mezclas de los mismos.
10. El proceso para la preparación
regioselectiva de derivados de glicerol de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que la cantidad de ácido de Lewis es de 1 a
5 equivalentes, y la cantidad de anhídrido de ácido acético o del
agente de acetilación es de 1 a 20 equivalentes con respecto al
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol.
11. El proceso para la preparación
regioselectiva de derivados de glicerol de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el grupo protector es un grupo tritilo,
el
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol se desprotege y trialquilsilila,
y a continuación se realiza la reacción de acetilación usando
cloruro de acetilo y ácido de Lewis que se selecciona entre el
grupo constituido por cloruro de zinc (ZnCl_{2}), cloruro de
estaño (SnCl_{2}), éter dietílico de trifluoruro de boro
(BF_{3}Et_{2}O) y mezclas de los mismos o usando bromuro de
acetilo en solitario.
12. El proceso para la preparación
regioselectiva de derivados de glicerol de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol se desprotege y trialquilsilila
en presencia de un disolvente orgánico aprótico que se selecciona
entre el grupo constituido por diclorometano, acetato de etilo,
acetonitrilo y mezclas de los mismos.
13. El proceso para la preparación
regioselectiva de derivados de glicerol de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol se desprotege y trialquilsilila
usando yoduro de trimetilsililo, las cantidades de ácido de Lewis,
yoduro de trimetilsililo y tanto cloruro de acetilo como bromuro de
acetilo son de 1 a 5 equivalentes, de 1 a 5 equivalentes y de 1 a 20
equivalentes con respecto al
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol, respectivamente.
14. El proceso para la preparación
regioselectiva de un derivado de glicerol de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que la cantidad del disolvente orgánico es
de 5 a 10 veces en volumen con respecto al peso del
1-R_{1}-2-R_{2}-3-grupo
protector-glicerol.
\newpage
15. Un intermedio de la siguiente Fórmula 3 para
preparar un derivado de glicerol,
en el que el compuesto de Fórmula 3
es un compuesto racémico o un compuesto ópticamente activo, R_{1}
es un grupo de ácido graso que tiene de 16 a 22 átomos de carbono y
P es un grupo
tritilo.
16. Un intermedio de la siguiente Fórmula 4 para
preparar un derivado de glicerol,
en el que el compuesto de Fórmula 4
es un compuesto racémico o un compuesto ópticamente activo; R_{1}
y R_{2} son grupos de ácido graso que tienen de 16 a 22 átomos de
carbono, y son diferentes entre sí; y P es un grupo
tritilo.
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