ES2335665T3

ES2335665T3 - Cromenonaindoles.

Info

Publication number: ES2335665T3
Application number: ES04718300T
Authority: ES
Inventors: Kai Schiemann; Henning Bottcher; Timo Heinrich; Gunter Holzemann; Christoph Van Amsterdam; Gerd Bartoszyk; Joachim Leibrock; Christoph Seyfried
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2003-04-04
Filing date: 2004-03-08
Publication date: 2010-03-31
Anticipated expiration: 2024-03-08
Also published as: JP4740114B2; DE502004010296D1; MXPA05010483A; KR20050119673A; CA2520892C; ATE446959T1; DE10315285A1; BRPI0408467A; CN1768056A; PL377730A1; DK1611126T3; PT1611126E; PL1611126T3; ZA200508922B; CA2520892A1; US7968551B2; JP2006522034A; EP1611126B1; AU2004226279B2; AR043834A1

Abstract

Compuestos de fórmula I **(Ver fórmula)** en los que R1 representa H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO2B, CF3, NO2, NR2, NRCOR, NRCOOR, NRCONR2, R2 representa NR2, NRCOR, NRCOOR, NRCONR2, NO2, NRSO2R2, NRCSR, NRCSNR2, R3 representa H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO2B, CF3, NO2, NR2, NRCOR, NRCOOR, NRCONR2, R representa H, B, Het, Ar independientemente entre sí, Het representa un resto heterocíclico mono-, bi- o tricíclico, saturado, insaturado o aromático, no sustituido o mono- o polisustituido, pudiendo ser los heteroátomos S, N u O y aparecer entre una y tres veces, con sustituyentes NO2-, F-, Cl-, Br-, J-, HO-, H2N-, R3HN-, (R3)2N-, alquil-, alquil-O-, CF3-O-, alquil-CO-, aril-, aril-O-, aril-CO-, aril-CONH-, arilSO2-, arilSO2-HN-, siendo los sustituyentes independientes entre sí y pudiendo aparecer de 0 a 5 veces, Ar representa un resto hidrocarburo aromático mono-, bi- o tricíclico, no sustituido, o mono- o polisustituido, siendo sustituyentes apropiados NO2-, F-, Cl-, Br-, J-, HO-, H2N, R3HN-, (R3)2N-, alquil-, alquil-O-, CF3-O-, alquil-CO-, aril-, aril-O-, aril-CO-, aril-CONH-, arilSO2-, arilSO2-HN-, y pudiendo aparecer los sustituyentes de 0 a 5 veces independientemente entre sí, A representa una cadena de carbono con 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de C, de cadena lineal o ramificada, mono- o poliinsaturada, B representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, así como sus solvatos, estereo-isómeros y sales de uso farmacéutico y sus mezclas en cualquier proporción.

Description

Cromenonaindoles.

La invención se refiere a derivados de cromenonindol de fórmula I

1

en los que

R^{1}: representa H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO_{2}B, CF_{3}, NR_{2}, NRCOR, NRCOOR, NRCONR_{2}.

R^{2}: representa NR_{2}, NRCOR, NRCOOR, NRCONR_{2}, NO_{2}, NRSO_{2}R_{2}, NRCSR, NRCSNR_{2},

R^{3}: representa H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO_{2}B, CF_{3}, NO_{2}, NR_{2}, NRCOR, NRCOOR, NRCONR_{2},

R: representa H, B, Het, Ar independientemente entre sí,

A: representa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, mono- o poliinsaturada con 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de C,

B: representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C

así como sus solvatos, estereoisómeros y sales de uso farmacéutico, estando comprendidas sus mezclas en cualquier proporción.

La invención se basa en el objetivo de encontrar nuevos compuestos que presenten una elevada biodisponibilidad y sean capaces de elevar claramente los niveles de serotonina en el cerebro.

Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I y sus sólvatos, estereoisómeros y sales de uso farmacéutico poseen propiedades farmacológicas valiosas. Los compuestos de fórmula I presentan efectos particulares en el sistema nervioso central, sobre todo efectos agonistas y/o antagonistas de 5 HT_{X} e inhibidores de la reabsorción de 5HT, entendiéndose por HT_{x} HT_{1A}, HT_{1D}, HT_{2A} y/o HT_{2c}.

En el documento DE 197 30 989 se describen compuestos con estructura similar. Ahora se ha demostrado que un grupo de determinados crome nonindoles, en concreto aquellos en los que R^{2} representa los restos NR_{2}, NRCOR, NRCOOR, NRCONR_{2}, NO_{2}, NRSO_{2}R_{2}, NRCSR o NRCSNR_{2}, presentan una biodisponibilidad claramente mayor y/o consiguen unos niveles de serotonina en el cerebro claramente mayores en comparación con otros cromenonindoles (ver Figs. 1, 2 y 3). Por tanto, los compuestos según la invención deben considerarse como una invención de selección en relación con la solicitud mencionada.

Puesto que los compuestos inhiben la reabsorción de la serotonina, son especialmente apropiados como antipsicóticos, neurolépticos, antidepresivos, ansiolíticos y/o antihipertónicos. Los compuestos presentan propiedades agonistas y antagonistas de la serotonina. Inhiben la unión de ligandos tritiados de serotonina en los receptores del hipocampo (Cossery y col., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) y la reabsorción sinaptosómica de serotonina (Sherman y col., Life Sei. 23 (1978), 1863-1870). Además, aparecen modificaciones de la acumulación de DOPA en el cuerpo estriado (Striatum) y de la acumulación de 5-HT en diferentes regiones cerebrales (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). El efecto antagonista de 5-HT_{1A} se demuestra in vitro p. ej. mediante la inhibición de la compensación causada por 8-OH-DPAT de la contracción inducida eléctricamente del íleon del conejillo de indias (Fozard y Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601P). Ex-vivo se emplea como prueba del efecto antagonista de 5-HT_{1A} la inhibición de la acumulación de 5-HTP reducida por 8-OH-DPAT (Seyfried y col., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41) y la antagonización del efecto inducido por 8-OH-DPAT en el ensayo de vocalización de ultrasonidos (DeVry, Psych-pharmacol. 121 (1995), 1-26). Como prueba ex-vivo de la inhibición de la reabsorción de la serotonina se puede recurrir a la inhibición de la absorción sinaptosómica (Wong y col., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33) y al antagonismo de la p-cloroanfetamina (Fuller y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119). Además, se producen efectos analgésicos y reductores de la presión sanguínea.

Por eso, los compuestos son apropiados para el tratamiento de la esquizofrenia, déficit cognitivos, miedo, depresiones, náuseas, discinesias tardías, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria asociados a la edad, psicosis, y para influir positivamente en los trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) y en los trastornos alimentarios (p. ej., la bulimia). Presentan efectos en el sistema nervioso central, sobre todo efectos adicionales agonistas de 5-HT_{1A} e inhibidores de la reabsorción de 5-HT. También son apropiados para la prevención y el tratamiento de las consecuencias de infartos cerebrales (apoplexia cerebri) como apoplejías e isquemias cerebrales, así como para el tratamiento de los efectos secundarios motores extrapiramidales de los neurolépticos, así como de la enfermedad de Parkinson.

Por eso, los compuestos de fórmula I son apropiados tanto en medicina veterinaria como humana para el tratamiento de alteraciones del funcionamiento del sistema nervioso central, así como para inflamaciones. También se pueden emplear para la prevención y el tratamiento de las consecuencias de infartos cerebrales (apoplexia cerebri) como apoplejías e isquemias cerebrales, así como para el tratamiento de los efectos secundarios motores extrapiramidales de los neurolépticos, así como de la enfermedad de Parkinson, para la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer, así como para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. También son apropiados como agentes terapéuticos para el tratamiento de traumatismos cerebrales y medulares. Sin embargo, también son apropiados como principios activos farmacéuticos para ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertónicos y/o para influir positivamente en trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos del sueño, discinesias tardías, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria asociados a la edad, trastornos alimentarios como bulimia y/o trastornos de la función sexual.

Preferiblemente son objeto de la invención los compuestos de fórmula I, en los que el resto R^{1} representa CN o Hal, siendo preferible CN y R, R^{2}, R^{3}, A y B tienen los significados indicados anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I.

También se prefieren los compuestos de fórmula I en los que el resto R^{3} representa H, teniendo R, R^{1}, R^{2}, A y B los significados indicados anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I.

También se prefieren los compuestos de fórmula I en los que el resto R^{2} representa NRCOR o NRCOOR, en los que R puede ser H, B, Het o Ar independientemente entre sí y R^{1}, R^{3}, A y B tienen los significados indicados anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I.

También son preferibles aquellos compuestos de fórmula I en los que A representa (CH_{2})_{m}, siendo m = 2, 3, 4, 5 o 6, con especial preferencia 4 y R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y B tienen los significados indicados anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I.

En especial se prefieren los compuestos de fórmula I en los que R^{1} representa CN o Hal, siendo preferible CN y R^{3} representa H, teniendo R, R^{2}, A y B los significados indicados anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I.

Son particularmente preferibles aquellos compuestos de fórmula I en los que R^{1} representa CN, R^{3} representa H y A representa (CH_{2})_{m}, siendo m = 4 y R, R^{2}y B tienen los significados indicados anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I.

En formas de realización especialmente preferibles el resto indol en posición 5, también en posición 6 o 7, está sustituido por R^{1}.

En una forma de realización muy particularmente preferible de la presente invención los compuestos de fórmula I se seleccionan entre las siguientes fórmulas parciales de I a hasta I e.

2

N-(6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-metilamida (HCl) (EMD
391987)

3

(6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-carbamato de etilo (EMD 480247)

4

N-(6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-carbamato de metilo (EMD
487535)

5

N-(6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-2,2-dimetil-propionamida
(EMD 480248)

6

3-{4-[4-(3-amino-2-oxo-2H-cromen-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-1H-indol-5-carbonitrilo (HCl) (EMD 480246)

Para todos los restos que aparecen varias veces, como p. ej. R o B, se considera que sus significados son independientes entre sí.

El resto B representa alquilo y tiene 1,2,3, 4, 5 o 6, en particular 1,2,3 o 4 átomos de C. Alquilo significa un resto alquilo lineal o ramificado, preferiblemente un resto alquilo no ramificado que puede estar mono- o poli- con halógeno (Hal), p. ej. perfluorado. Cuando un resto alquilo está sustituido con halógeno, presenta preferiblemente 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de halógeno, dependiendo del número de átomos de carbono del resto alquilo. Cuando un resto alquilo está sustituido con halógeno, presenta preferiblemente 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de halógeno, dependiendo del número de átomos de carbono del resto alquilo, Por tanto, son ejemplos de grupos alquilo metilo, etilo o isopropilo, también n-propilo, n-butilo, sec-butilo o tere-butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, también fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-tricloroetilo o pentafluoroetilo.

La expresión "arilo" incluye un resto hidrocarburo aromático mono-, bi- o tricíclico, no sustituido o mono- o polisustituido, como por ejemplo un anillo benceno o un sistema de anillos antraceno, fenantreno o naftaleno. Los ejemplos de sustituyentes apropiados incluyen NO_{2}-, F-, Cl-, Br-, I-, HO-, H_{2}N, R^{3}HN-, (R^{3})_{2}N-, alquil-, alquil-O-, CF_{3}-O-, alquil-CO-, aril-, aril-O-, aril-CO-, aril-CONH-, arilSO_{2}-, arilSO_{2}-HN-, pudiendo aparecer los sustituyentes de 0 a 5 veces independientemente entre sí.

La expresión "Het" incluye un resto heterocíclico, mono-, bi- o tricíclico, saturado, insaturado o aromático, no sustituido o mono- o polisustituido. Como heteroátomos se pueden encontrar S, N o O de una a tres veces. Los ejemplos de sustituyentes apropiados incluyen NO_{2}-, F-, Cl-, Br-, I-, HO-, H_{2}N-, R^{3}HN-, (R^{3})_{2}N-, alquil-, alquil-O-, CF_{3}-O-, alquil-CO-, aril-, aril-O-, aril-CO-, aril-CONH-, arilSO_{2}-, arilSO_{2}-HN-, pudiendo aparecer los sustituyentes de 0 a 5 veces independientemente entre sí.

Además, es objeto de la invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I, así como sus profármacos, derivados, solvatos, estereoisómeros y sales de uso farmacéutico, caracterizado por que un compuesto de fórmula II

7

en el que R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I, reacciona con un compuesto de fórmula III,

8

en el que R^{1} y A tienen el significado indicado anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I y L representa Cl, Br, I, OH o un grupo OH esterificado reactivo u otro grupo saliente ligeramente nucleófilo que se pueda sustituir, como alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (p. ej. metansulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (p. ej. bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, 1- o 2-naftalensulfoniloxl), siendo I preferible.

También es objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I, así como sus profármacos, derivados, solvatos, estereoisómeros y sales de uso farmacéutico, caracterizado por que en una reacción análoga a la de Michael un compuesto de fórmula IV

9

en el que R^{3} tiene el significado indicado anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I y R^{4} representa un grupo protector amino o H, reacciona con nitroacetato de etilo y cloruro de dietilamonio y a continuación se reduce el grupo nitro dando el compuesto de fórmula V

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y el compuesto de fórmula V reacciona con un compuesto correspondiente de fórmula III.

La preparación de los compuestos de fórmula I se realiza normalmente según métodos conocidos, como p. ej. los descritos en Houben-Weyl (Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) o en el documento DE 197 30 989, y bajo condiciones de reacción como las conocidas y apropiadas para las reacciones mencionadas. Para ello también se pueden utilizar variantes conocidas, que no se mencionan aquí.

Si así se desea, las sustancias de partida para el procedimiento reivindicado pueden elaborarse in situ, de forma que no sea necesario aislarlas de la mezcla de reacción, sino que puedan transformarse inmediatamente en los compuestos de fórmula I.

Los derivados de piperazina de fórmula II son conocidos en su mayoría. Si no son conocidos ni se pueden adquirir comercialmente, se pueden preparar según métodos conocidos. Por ejemplo, se pueden preparar mediante la reacción de bis-(2-cioroetil)-amina o cloruro de bis-(2-cloroetil)-amonio con compuestos benzopirano sustituidos con grupos amino.

Los derivados de indol de fórmula III son conocidos en su mayoría y una parte de ellos está disponible comercialmente. Además, los compuestos se pueden preparar a partir de sustituciones aromáticas electrófilas o en determinados casos también nucleófilas a partir de compuestos conocidos. Como sustancia de partida se emplea preferiblemente un ácido indol-3-alcánico (que se puede preparar de forma análoga a una síntesis de indol de Fischer del tipo Japp-Klingemann, véase para ello Böttcher y col., J. Med. Chem. 1992, 35, 4020-4026 o lyery col., J. Qhem. Soc. Perkin Trans. II 1973, 872-878).

Los alcoholes primarios de fórmula III en los que L representa un grupo OH se pueden obtener p. ej. mediante la reducción de los correspondientes ácidos carboxílicos o sus ésteres. El tratamiento con cloruro de tionilo, bromuro de hidrógeno, tribromuro de fósforo o compuestos halogenados similares da lugar a los correspondientes haluros de fórmula III en los que L representa un halógeno. Los compuestos sulfoniloxi correspondientes se pueden obtener a partir de los alcoholes mediante reacción con los cloruros de ácido sulfónico correspondientes. Los compuestos de yodo de fórmula III (L = I) se pueden obtener p. ej. mediante la acción de yoduro de potasio sobre los correspondientes ésteres del ácido p-toluensulfónico o los correspondientes cloruros.

Los productos de partida de fórmula IV son en parte conocidos. Si no son conocidos ni se pueden adquirir comercialmente, se pueden preparar según métodos conocidos.

La reacción de los compuestos II y III, así como V y III se realiza según métodos como los conocidos a partir de la bibliografía para la alquilación o la acilación de aminas. Los componentes pueden unirse entre sí sin la presencia de un disolvente, dado el caso en un tubo cerrado o en autoclave. Pero también es posible hacer reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente inerte. Son apropiados como disolventes p. ej. hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno; cetonas como acetona, butanona; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol; éteres como tetrahidrofurano (THF) o dioxano; amidas como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona; nitrilos como acetonitrilo, dado el caso también mezclas de estos disolventes entre sí o mezclas con agua. Puede resultar favorable la adición de un medio neutralizante, como por ejemplo un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metales alcalinos o alcalinotérreos u otras sales de ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente potasio, sodio o calcio, o la adición de una base orgánica como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina o un exceso de derivados de piperacina de fórmula IL El tiempo de reacción se sitúa, dependiendo de las condiciones empleadas, entre unos minutos y 14 días y la temperatura de reacción entre 0º y 150º, normalmente entre 20º y 130º.

Dado el caso es necesario, antes de la realización de estas reacciones, proteger frente una alquilación o acilación otros grupos amino presentes mediante la introducción de grupos protectores apropiados. El término grupo protector de aminas es ampliamente conocido y se refiere a los grupos capaces de proteger a un grupo amino frente a transformaciones químicas, pero que pueden eliminarse fácilmente tras realizar la reacción química deseada en otras partes de la molécula. Puesto que el especialista en la técnica conoce perfectamente tales grupos protectores, así como su introducción y eliminación a partir de numerosas citas bibliográficas y manuales, no es necesario profundizar más en este punto.

Además, es posible obtener un compuesto de fórmula I de modo que un precursor, que en lugar de átomos de hidrógeno contiene uno o varios grupos reducibles y/o uno o varios enlaces adicionales C-C y/o C-N, se trata con un agente reductor, preferiblemente a temperaturas entre -80 y +250º en presencia de al menos un disolvente inerte. Los grupos que se pueden reducir (que se pueden sustituir por hidrógeno) son en particular oxígeno en un grupo carbonilo, hidroxilo, arilsulfoniloxi (p. ej. p-toluensulfoniloxi), N-bencensulfonilo, N-bencilo u O-bencilo.

Esencialmente es posible transformar reductivamente en un compuesto de fórmula I compuestos que sólo contienen un grupo o aquellos que contienen uno junto a otro dos o varios de los grupos o enlaces adicionales indicados arriba, reduciéndose al mismo tiempo sustituyentes del grupo I que están contenidos en el compuesto de partida. Para ello se emplea preferiblemente hidrógeno naciente o hidruros metálicos complejos y también la reducción Wolff-Kishner así como las reducciones con gas hidrógeno bajo catálisis de metales de transición.

Si se emplea hidrógeno naciente como agente de reducción, éste se puede producir p. ej. por tratamiento de metales con ácidos débiles o con bases. Así, se puede usar p. ej. una mezcla de cinc con sosa alcalina o de hierro con ácido acético. También es apropiado el uso de sodio u otro metal alcalino disuelto en un alcohol como etanol, isopropanol, butanol, alcohol amílico o isoamílico o fenol. También se puede emplear una aleación aluminio-níquel en solución acuosa alcalina, dado el caso añadiendo etanol. También es apropiada la amalgama de sodio o aluminio en solución acuosa o acuosa-alcohólica para la producción de hidrógeno naciente. La transformación se puede realizar también en fase heterogénea, empleándose convenientemente una fase acuosa y una fase benceno o tolueno.

Como agente de reducción se pueden emplear también de forma particularmente ventajosa hidruros metálicos complejos, como LiAlH_{4}, NaBH_{4}, hidruro de diisobutilaluminio o NaAl(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}H_{2}, así como di-borano, si se desea empleando catalizadores como BF_{3}, AlCl_{3} o LiBr. Para ello son especialmente apropiados como disolventes éteres, como éter dietílico, éter di-n-butílico, THF, dioxano, diglima o 1,2-dimetoxietano, así como hidrocarburos, como benceno. Para la reducción con NaBH_{4} son apropiados como disolventes en primer lugar alcoholes como metanol o etanol, también agua así como alcoholes acuosos. Según estos métodos se reduce preferiblemente a temperaturas entre -80 y +150º, en particular entre aproximadamente 0 y 100º.

Además, es posible llevar a cabo determinadas reducciones empleando gas H_{2} bajo la acción catalítica de metales de transición, como p.,ej. Ni-Raney o Pd. De este modo se pueden sustituir por hidrógeno p. ej. Cl, Br, I, SH o en determinados casos también grupos OH. También se puede obtener el grupo NH_{2} en el compuesto según la fórmula V a partir del grupo nitro, mediante hidrogenación catalítica con Pd/H_{2} en metanol.

Los compuestos que aunque corresponden a la fórmula I contienen uno o varios grupos solvolizables en lugar de uno o varios átomos de H se pueden solvolizar, en particular hidrolizar, a los compuestos de fórmula I.

Además, un compuesto de fórmula I se puede transformar según métodos conocidos en otro compuesto de fórmula I.

Los compuestos de fórmula I, en los que R^{1} representa un resto CONHR se pueden obtener mediante derivatización de los correspondientes compuestos sustituidos de fórmula I mediante hidrólisis parcial. Además es posible hidrolizar compuestos sustituidos con grupos ciano de fórmula I en primer lugar a ácidos y amidar los ácidos con aminas primarias o secundarias. Es preferible la reacción de ácidos carboxílicos libres con amina bajo las condiciones de una síntesis peptídica. Esta reacción se realiza preferiblemente en presencia de un agente deshidratante, p. ej. una carbodiimida como diciclohexilcarbodiimida o N-(3-dimetilaminopropil)-N-etil-carbodiimida, también anhídrido del ácido propanofosfónico (véase Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenilfosforilacida o 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, en un disolvente inerte, p. ej. un hidrocarburo halogenado como diclorometano, un éter como THF o dioxano, una amida como DMF o dimetilacetamida, un nitrilo como acetonitrilo, a temperaturas entre aproximadamente -10 y 40º, preferiblemente entre 0 y 30º. En lugar del ácido o de la amida, en la reacción se pueden emplear también derivados reactivos de estos productos, p. ej. aquellos en los que los grupos reactivos intermedios están bloqueados por grupos protectores. Los ácidos se pueden emplear también en forma de sus esteres activados que se forman convenientemente in situ, p. ej. por adición de 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida. Así se pueden hidrolizar también, por ejemplo, restos indol sustituidos con ciano a restos carboxiindol o carboxiamidoindol.

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Sin embargo, de forma inversa es especialmente ventajoso preparar los nitrilos mediante deshidratación, partiendo de las amidas p. ej. mediante cloruro de tricloroacetilo/Et_{3}N [Synthesis (2), 184 (1985)] o con POCl_{3} (J. Org. Chem. 26,1003 (1961)).

Una base obtenida de fórmula I se puede transformar mediante un ácido en la correspondiente sal de adición ácida. Para esta transformación son apropiados ácidos que ofrecen sales fisiológicamente compatibles. De esta manera pueden utilizarse ácidos inorgánicos, p. ej. ácido sulfúrico, ácidos hidrohalogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácido sulfámico, también ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos mono- o polibásicos, como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanosulfónico o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxielanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalinmonosulfónicos y naftalindisulfónicos, ácido laurilsulfúrico.

Las bases libres de fórmula I se pueden liberar, si se desea, a partir de sus sales mediante tratamiento con bases fuertes como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, mientras no existan otros grupos ácidos en la molécula. En aquellos casos en que los compuestos de fórmula I disponen de grupos ácidos libres, mediante el tratamiento con bases también se puede conseguir una formación de sal. Son apropiados como bases los hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos o bases orgánicas en forma de aminas primarias, secundarias o terciarias.

Las propiedades farmacológicas de los compuestos según la invención de fórmula I se ensayaron como sigue:

La biodisponibilidad se determinó según un procedimiento estándar descrito en muchos manuales de farmacocinética, con ayuda de la AUC medida tras la administración po y iv (integral de superficie de las curvas concentración/tiempo). Para la determinación de la biodisponibilidad absoluta se determinó la evolución de la concentración en plasma de las sustancias mencionadas tras la administración intravenosa (iv) y oral (po) a ratas Wistar (machos; N=3 animales/administración). Se seleccionó el siguiente diseño de experimento:

: Vía de administración: iv y po

: Dosis: iv - 0.2 mg/kg; po - 0.5 mg/kg

Instante de la extracción de sangre para la determinación de las concentraciones en plasma:

: iv: 0,1, 0,5, 1,2, 4, 6 y 24 h

: po: 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6 y 24 h

La determinación de las concentraciones en plasma se realizó con ayuda de LC/MS/MS.

Mediante las concentraciones en plasma se calculó la AUC (área bajo la curva o superficie bajo la curva concentración/tiempo) según la llamada fórmula del trapecio.

A partir de la AUC se obtiene la biodisponibilidad según la fórmula siguiente:

Biodisponibilidad [%] = 100 x (AUC-po) / AUC-iv) / (Dosis-iv / Dosis-po)

Esta medición fue del 10% para el compuesto 3-(4-(4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil)-butil)-indol-5-carbonitrilo (EMD 135894) descrito en el documento DE 197 30 989. Por el contrario, la biodisponibilidad del compuesto (6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-carbamato de etilo (véase fórmula I b; EMD 480247) fue claramente mayor, del 20%.

Para la determinación del efecto de las sustancias en el nivel de serotonina cortical de rata in vivo se implantó en el tejido cerebral una sonda de microdiálisis con una membrana semipermeable y se perfusionó con una solución adaptada a la composición del líquido cerebroespinal (véase p. ej. Di Chiara, Trends Pharmacol. Sci. 11,117-121,1990). Las moléculas del espacio extracelular como p. ej. también el neurotransmisor serotonina difunden conforme a su gradiente de concentración a través de esta membrana en el interior de la sonda. Desde allí se transportan con el flujo de perfusión hasta un recipiente colector. En el dializado así obtenido se determina a continuación la concentración de serotonina con métodos de análisis de alta sensibilidad. Las fracciones obtenidas a intervalos regulares (de p. ej. 15-20 minutos) reflejan por tanto la evolución de la concentración de los transmisores considerados en el tejido cerebral a lo largo de un periodo de tiempo de varias horas. En primer lugar se mide el nivel de la concentración de serotonina en el dializado sin influencia. Después se aplica la sustancia a ensayar y se comparan las concentraciones de serotonina antes y después de la administración de la sustancia.

Como se observa a partir de la Fig. 1, la administración del compuesto EMD 391987 (véase Fórmula I a) conduce a un nivel de serotonina en el cerebro esencialmente mayor que la administración de la misma concentración (1 mg/kg i.p.) del compuesto 3-(4-(4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil)-butil)-indol-5-carbonitrilo (EMD 135894) descrito en el documento DE 197 30 989 y seleccionado como sustancia de referencia.

También se recurre a la vilazodona (5-{4-[4-(5-ciano-3-inolil)-butil]-1-piperanzinil}-benzofuran-2-carboxamida; EMD 68843), descrita en el documento EP 0 648 767 B1 y que se encuentra ya en ensayo clínico, como compuesto de referencia, ya que también posee propiedades de inhibición de la reabsorción 5HT y propiedades agonistas y/o antagonistas de 5HT_{X}. También frente a este compuesto, que provoca una elevación de la concentración de serotonina en el cerebro comparable a EMD 135894, el compuesto EMD 391987 conduce a un nivel claramente mayor de serotonina en el cerebro.

Como muestra la Figura 2, otra sustancia conforme a la invención según la fórmula I, 3-{4-[4-(3-amino-2-oxo-2H-cromen-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-1H-indol-5-carbonitrilo (EMD 480246, véase fórmula I e) conduce a un nivel de serotonina aún más elevado que EMD 391987, ya superior a los compuestos de referencia EMD 68843 y EMD 135894.

También el (6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-carbamato de etilo
(EMD 480247, véase fórmula I b) muestra un efecto claramente superior a la vilazodona (EMD 68843) (véase Fig. 3). De ahí se deduce que los compuestos según la invención de fórmula I son claramente superiores a los otros compuestos descritos en los documentos DE 197 30 989 y EP 0 648 767 B1 respecto a la biodisponibilidad y a la elevación del nivel de serotonina o a la inhibición de la reabsorción de serotonina.

Además, es objeto de la invención el uso de los compuestos de fórmula I y sus profármacos, derivados, solvatos, estereoisómeros y sales de uso farmacéutico, comprendiendo sus mezclas en cualquier proporción, para la elaboración de preparaciones farmacéuticas, en particular por vías no químicas. Para ello pueden mezclarse p. ej. con un excipiente o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, en su caso, combinarse con uno o varios principios activos diferentes en una forma de dosificación adecuada.

Objeto de la presente invención son asimismo medicamentos, en particular las preparaciones farmacéuticas, que contienen al menos un compuesto de fórmula I y/o uno de sus profármacos, derivados, solvatos, estereoisómeros y sales de uso farmacéutico. Estas preparaciones pueden utilizarse como medicamentos en medicina humana o veterinaria. Como excipiente pueden utilizarse sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica, y que no reaccionen con los nuevos compuestos, como por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelatinas, carbohidratos como la lactosa o el almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la administración enteral se emplean en particular comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, jugos, gotas o supositorios, para la administración parenteral se pueden utilizar soluciones, preferentemente oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o injertos, para la administración tópica se pueden usar ungüentos, cremas o polvos. Los nuevos compuestos también pueden someterse a liofilización y el producto liofilizado obtenido puede emplearse p. ej. para la elaboración de preparaciones inyectables.

Las preparaciones mencionadas pueden esterilizarse y/o contener coadyuvantes, como lubricantes, conservantes, estabilizadores y/o humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, tampones, colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Si se desea, pueden contener uno o varios principios activos diferentes, p. ej. una o varias vitaminas.

Los compuestos de fórmula I y sus profármacos, derivados, solvatos, estereoisómeros y sales de uso farmacéutico se pueden emplear para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal y para combatir enfermedades. Son apropiados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central como estados de tensión, depresiones, estados de miedo, esquizofrenia, trastornos del tracto gastrointestinal, náuseas, discinesias tardías, parkinsonismo y/o psicosis y los efectos secundarios del tratamiento de la hipertonía (p. ej. con \alpha-metildopa). Además, los compuestos se pueden emplearen endocrinología y ginecología, p. ej. para la terapia de la acromegalia, hipogonadismo, amenorrea secundaria, síndrome premenstrual, lactancia puerperal no deseada, también para la prevención y la terapia de trastornos cerebrales (p. ej. migraña), en particular en geriatría de forma similar a ciertos alcaloides del ergot.

De forma especialmente preferible se pueden emplear como agentes terapéuticos para combatir las consecuencias de infartos cerebrales (apoplexia cerebri), como apoplejías e isquemias cerebrales y para el tratamiento de traumatismos cerebrales y medulares.

Sin embargo, son especialmente apropiados como principios activos farmacéuticos para medicamentos ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertónicos y/o para influir positivamente en trastornos obsesivo-compulsivos (TOC), trastornos del sueño, discinesias tardías, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria asociados a la edad, trastornos alimentarios como bulimia y/o trastornos de la función sexual.

Así, las sustancias según la invención se administran por regla general de forma análoga a los preparados conocidos disponibles comercialmente (p. ej. citalopram y fluoxetina), preferiblemente en dosificaciones entre aproximadamente 0,2 y 500 mg, en particular entre 0,2 y 50 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se sitúa preferiblemente entre 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal. Las dosificaciones bajas se encuentran entre aproximadamente 0,2 y 500 mg, en particular entre 0,2 y 50 mg por unidad de dosificación. Las dosificaciones bajas (aproximadamente 0,2 a 1 mg por unidad de dosificación; aproximadamente 0,001 a 0,005 mg/kg de peso corporal) se emplean en particular como medicamentos contra la migraña; para las indicaciones habituales son preferibles dosificaciones entre 10 y 50 mg por unidad de dosificación. No obstante, la dosis especial para cada paciente determinado depende de diversos factores, como por ejemplo, la eficacia del compuesto especial utilizado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la alimentación, el momento y la vía de administración, la velocidad de eliminación, la combinación de medicamentos y la gravedad de la enfermedad a la que se aplica la terapia. Se prefiere la aplicación oral.

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Figuras

Fig. 1: Evolución de la concentración de serotonina en función del tiempo (5-hidroxitriptamina, 5-HT) en el dializado antes y después de la administración (ip) de EMD 135894, EMD 68843 y EMD 391987 (concentración respectiva: 1 mg/kg de peso corporal).

Fig. 2: Evolución de la concentración de serotonina en función del tiempo (5-hidroxitriptamina, 5-HT) en el dializado antes y después de la administración (ip) de EMD 480246 y EMD 391987 (por 0,3 mg/kg de peso corporal).

Fig. 3: Evolución de la concentración de serotonina en función del tiempo (5-hidroxitriptamina, 5-HT) en el dializado antes y después de la administración (ip) de 0,3 mg/kg de peso corporal o 1,0 mg/kg de peso corporal de EMD 480247 en comparación con vilazodona (EMD 68843; 1 mg/kg de peso corporal).

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Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de N-(6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-metilamida

a)

11

Se introdujeron 20,0 g (91,7 mmol) de 1 en clorobenceno (600 mL), se añadieron 16,4 g (91,7 mmol) de cloruro de bis(2-cloroetil)amonio y 12,7 g mg (92,0 mmol) de carbonato potásico y se calentaron 4 d a reflujo. El residuo se filtró, se lavó con mucha agua y se secó en estufa de vacío.

Rendimiento: 14 g de sólido incoloro (2)

[M+H]^{+} 288 (HPLC-MS)

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b)

12

Se disolvió 3 (150 g, 0,65 mol) en 500 ml de acetona (anh) y se mezcló agitando con yoduro sódico (580 g, 3,87 mol). La suspensión se agitó a TA. Tras 118 horas se añadieron 18 g de NaI (0,12 mol) más y se agitó otros 3 d a TA. La suspensión se filtró al vacío, se lavó con acetona (anh) y se añadieron 100 g de NaI (pulverizado) y se agitó a TA. Tras 24 h se añadieron de nuevo 100 g de NaI (pulverizado) y se agitó 72 h más. A continuación se añadieron de nuevo 100 g de NaI (pulverizado) y se agitó otros 5 d. La suspensión se filtró al vacío, se lavó bien con acetona, se rechazó la torta de filtración y el filtrado se rotavaporó hasta sequedad. El residuo se agitó con agua y se extrajo con acetato de etilo, la solución de acetato de etilo se secó, se filtró y se rotavaporó hasta sequedad. El residuo se agitó con una mezcla de 300 ml de éter de petróleo y 200 ml de éter dietílico y se filtró al vacío. En el filtro de vacío se lavó con 50 ml de éter dietílico frío y los cristales se secaron al aire.

Rendimiento: 184 g de cristales pardos (4)

[M+H]^{+} 325 (HPLC-MS)

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c)

13

Se mezclaron 12,4 g (43,0 mmol) de 2 con N-metilpirrolidona (150 mL), se añadieron 13,9 g (43,0 mmol) de 4 y 11,1 g (85,8 mmol) de diisopropildietilamina y se agitó 3 días a 140ºC. La solución de reacción se vertió sobre agua helada y se filtró el residuo marrón precipitado. El residuo se purificó en columna cromatográfica (acetato de etilo/MeOH, 9:1) y la fracción casi limpia se cristalizó en terc-butilmetiléter/hexano. El sólido se transformó en el clorhidrato de la forma habitual.

Rendimiento: 3,8 g de sólido incoloro, sal HCl (5)

[M+H]^{+} 484 (HPLC-MS)

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Ejemplo 2 Síntesis de N-(6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-etilamida

a)

14

Se calentaron 6 (20,0 g, 65,1 mmol), nitroacetato de etilo (9,00 mL, 78,3 mmol) y cloruro de dietilamonio (8,58 g, 78,3 mmol) en tolueno (500 mL) 3 d en un aparato Dean-Stark. La solución de reacción enfriada se lavó con agua, se secó, se filtró el agente desecante y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó con columna cromatográfica (acetato de etilo/ciclohexano).

Rendimiento: 13,2 g de sólido amarillento (7)

[M+H]^{+} 376, [M-55]^{+} 320 (HPLC-MS)

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b)

15

Se disolvió 7 (3,00 g, 7,99 mmol) en MeOH (50 mL), se añadió Pd-C 5% (1 g) y se agitó 24 h en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó con columna cromatográfica (acetato de etilo/metanol).

Rendimiento: 1,50 g de sólido pardo (8)

[M+H]^{+} 346, [M-55]^{+} 290 (HPLC-MS)

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c)

16

Se disolvió 8 (375 mg, 1,09 mmol) en diclorometano (10 mL), se añadió piridina (0,11 mL, 1,1 mmol) y se enfrió a 0ºC. A esta temperatura se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (141 mg, 1,10 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se purificó en columna cromatográfica (acetato de etilo/ciclohexano, 1:1).

Rendimiento: 320 mg de sólido incoloro

[M+H]^{+} 418, [M-55]^{+} 362 (HPLC-MS).

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La sustancia así obtenida se agitó en solución de HCl etanólica saturada (10 mL) durante 60 min a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente.

Rendimiento: 270 mg de sólido incoloro, sal di-HCl (9)

[M+H]^{+} 355 (HPLC-MS)

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d)

17

Se hirvieron a reflujo 9 (200 mg, 0,51 mmol), 4 (ver Ejemplo 1; 166 mg, 0,51 mmol) y diisopropiletilamina (0,26 mL, 1,53 mmol) en acetonitrilo (5 mL) durante 18 h. El disolvente se eliminó y el residuo y purificó en columna cromatográfica (acetato de etilo/metanol). El sólido se transformó en el clorhidrato de la forma habitual.

Rendimiento: 70 mg de sólido incoloro, sal HCl (10)

[M+H]^{+} 514 (HPLC-MS).

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Ejemplo 3 Síntesis de N-(6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-amina

a)

18

El compuesto 8 se preparó de forma análoga a las etapas a) y b) del Ejemplo 2. A continuación 8 (1,00 g, 2,90 mmol) se agitó en solución de HCl etanólica saturada (10 mL) durante 60 min a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente.

Rendimiento: 880 mg de sólido incoloro, sal di-HCl (8)

[M+H]^{+} 246 (HPLC-MS)

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El compuesto 8 así obtenido (50 mg, 0,16 mmol) se hirvió a reflujo con 4 (77 mg, 0,24 mmol) y diisopropiletilamina (0,08 mL, 0,47 mmol) en acetonitrilo (2 mL) durante 18 h. El disolvente se eliminó y el residuo y purificó en columna cromatográfica (acetato de etilo/metanol). El sólido se transformó en el clorhidrato de la forma habitual.

Rendimiento: 25 mg de sólido incoloro, sal HCl (11)

[M+H]^{+} 442 (HPLC-MS)

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Ejemplo A

Supositorios

Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

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Ejemplo B

Solución

Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}x 2 H_{2}O, 28,48 g de NaH_{2}PO_{4} x 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8, se enrasa a 1 L y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución puede utilizarse como colirio.

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Ejemplo C

Ungüento

Se mezclan 500 mg de un principio activo de fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

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Ejemplo D

Comprimidos

Se prensa por medios habituales una mezcla de 1 kg de principio activo de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato magnésico para formar comprimidos, de tal forma que cada uno de ellos contenga 10 mg de principio activo.

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Ejemplo E

Grageas

De forma análoga al ejemplo D se prensan comprimidos que a continuación se recubren mediante métodos habituales con sacarosa, almidón de patata, talco, goma de tragacanto y colorante.

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Ejemplo F

Cápsulas

Se envasan 2 kg de principio activo de fórmula I mediante métodos habituales en cápsulas de gelatina dura, de forma que cada una de ellas contenga 20 mg de principio activo.

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Ejemplo G

Ampollas

Una solución de 1 kg de principio activo de fórmula I en 60 L de agua bi-destilada se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones asépticas y se precinta de forma estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims

1. Compuestos de fórmula I

19

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en los que

R^{1}: representa H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO_{2}B, CF_{3}, NO_{2}, NR_{2}, NRCOR, NRCOOR, NRCONR_{2},

R: representa H, B, Het, Ar independientemente entre sí,

Het: representa un resto heterocíclico mono-, bi- o tricíclico, saturado, insaturado o aromático, no sustituido o mono- o polisustituido, pudiendo ser los heteroátomos S, N u O y aparecer entre una y tres veces, con sustituyentes NO_{2}-, F-, Cl-, Br-, J-, HO-, H_{2}N-, R^{3}HN-, (R^{3})_{2}N-, alquil-, alquil-O-, CF_{3}-O-, alquil-CO-, aril-, aril-O-, aril-CO-, aril-CONH-, arilSO_{2}-, arilSO_{2}-HN-, siendo los sustituyentes independientes entre sí y pudiendo aparecer de 0 a 5 veces,

Ar: representa un resto hidrocarburo aromático mono-, bi- o tricíclico, no sustituido, o mono- o polisustituido, siendo sustituyentes apropiados NO_{2}-, F-, Cl-, Br-, J-, HO-, H_{2}N, R^{3}HN-, (R^{3})_{2}N-, alquil-, alquil-O-, CF_{3}-O-, alquil-CO-, aril-, aril-O-, aril-CO-, aril-CONH-, arilSO_{2}-, arilSO_{2}-HN-, y pudiendo aparecer los sustituyentes de 0 a 5 veces independientemente entre sí,

A: representa una cadena de carbono con 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de C, de cadena lineal o ramificada, mono- o poliinsaturada,

B: representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, así como sus solvatos, estereo-isómeros y sales de uso farmacéutico y sus mezclas en cualquier proporción.

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2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizados por que el resto R^{1} representa CN o Hal, preferiblemente CN.

3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 y/o 2, caracterizados por que el resto R^{3} representa H.

4. Compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizados por que el resto R^{2} representa NRCOR o NRCOOR.

5. Compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizados por que A representa (CH_{2})_{m}, siendo m = 2, 3, 4, 5 o 6, preferiblemente 4.

6. Compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizados por que el resto R^{1} representa CN o Hal, siendo preferiblemente CN y R^{3} representa H.

7. Compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizados porque R^{1} representa CN, R^{3} representa H y A representa (CH_{2})_{m}, siendo m = 4.

8. Compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizados por que el resto R^{1} de la posición 5 representa el resto indol.

\newpage

9. Compuestos de fórmula I seleccionados del grupo compuesto por

N-(6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-metilamida,

(6-{4-[4-{5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-carbamato de etilo,

N-(6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-carbamato de metilo,

N-(6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-2,2-dimetil-propionamida,

3-{4-[4-(3-amino-2-oxo-2H-cromen-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-1H-indol-5-carbonitrilo,

así como sus profármacos, derivados, solvatos, estereoisómeros y sales de uso farmacéutico.

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10. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado por que un compuesto de fórmula II

20

en el que R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, reacciona con un compuesto de fórmula III

21

en el que R^{1} y A tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y L representa Cl, Br, I, OH o un grupo OH esterificado reactivo u otro grupo saliente ligeramente nucleófilo que se pueda sustituir.

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11. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado por que en una reacción análoga a la de Michael un compuesto de fórmula IV

22

en el que R^{3} tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y R^{4} representa un grupo protector de amina o H, reacciona con nitro-acetato de etilo y cloruro de dietilamonio y a continuación se reduce el grupo nitro dando el compuesto de fórmula V

23

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12. Compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 7 como medicamento.

13. Medicamento que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 9, dado el caso junto a uno o varios excipientes, coadyuvantes y/o agentes diluyentes.

14. Medicamento según la reivindicación 13, caracterizado porque contiene al menos otro principio activo farmacéutico.

15. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 13 o 14, caracterizado por que se incorpora por vías no químicas un compuesto de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 9 y dado el caso otro principio activo farmacéutico en uno o varios excipientes y/o agentes diluyentes inertes.

16. Uso de los compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 9 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o terapia de enfermedades seleccionadas entre el grupo que comprende depresión, infarto cerebral, isquemias cerebrales, efectos secundarios motores extrapiramidales de los neurolépticos, así como de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, traumatismos cerebrales y medulares, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos del sueño, discinesia tardía, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria asociados a la edad, trastornos alimentarios como bulimia y/o trastornos de la función sexual.

17. Conjunto de medicamentos compuesto de envases separados de

a): una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 9 y

b): una cantidad eficaz de otro principio activo farmacéutico.