ES2281131T3 - Derivados de piperazina. - Google Patents

Derivados de piperazina. Download PDF

Info

Publication number
ES2281131T3
ES2281131T3 ES98938671T ES98938671T ES2281131T3 ES 2281131 T3 ES2281131 T3 ES 2281131T3 ES 98938671 T ES98938671 T ES 98938671T ES 98938671 T ES98938671 T ES 98938671T ES 2281131 T3 ES2281131 T3 ES 2281131T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
oxo
indole
benzopyran
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98938671T
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Bottcher
Gerd Bartoszyk
Hartmut Greiner
Christoph Seyfried
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2281131T3 publication Critical patent/ES2281131T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La invención se refiere a derivados de piperacina de la fórmula (I), en la que R{sup,1}, m k y R{sup,2} corresponden a la definición dada en la reivindicación 1. Estos derivados son potencias agonistas de 5-HT{sub,1ª}, presentan efectos que inhiben la reabsorción de 5HT y pueden utilizarse para el tratamiento y la profilaxis de estados de angustia, de depresiones, de la esquizofrenia, de obsesiones, de disquinesias tardías, de trastornos del aprendizaje, de trastornos de la memoria dependientes de la edad, para influir positivamente sobre comportamientos obsesivos y también para tratar y para luchar contra las secuelas de infartos cerebrales como la apoplejía cerebral y las isquemias cerebrales.

Description

Derivados de piperazina.
La invención se refiere a derivados de piperazina de fórmula I
103
en la que
R^{1}
significa un resto indol-3-ilo monosustituido en la posición 5 por Hal, CN, COOH o COOCH_{3},
R^{2}
significa 2-oxo-2H-1-benzopiran-6-ilo o 2-oxo-2H-1-benzopiran-4-ilo no sustituido o mono o disustituido por A, AO, OH, Hal, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHA, NA_{2}, COA, CONH_{2}, CONHA, CONA_{2}, CH_{2}OH, CH_{2}OA, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHA, CH_{2}NA_{2}, COOH y/o COOA,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
A
significa alquilo lineal o ramificado con de 1-10 átomos de C, que puede estar sustituido por de 1 a 5 átomos de F y/o Cl o cicloalquilo con de 3-10 átomos de C,
M
significa 2, 3 o 4
así como sus sales fisiológicamente inofensivas
La invención se basó en la tarea de encontrar nuevos compuestos con valiosas propiedades, especialmente aquellos que pueden usarse para la producción de fármacos.
Se encontró que los compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida fisiológicamente inofensivas tienen propiedades farmacológicamente valiosas. Los compuestos de fórmula I influyen en la transmisión serotoninérgica. Dado que los compuestos también inhiben la reabsorción de serotonina, son adecuados especialmente como antidepresivos y ansiolíticos. Los compuestos muestran propiedades antagonistas y agonistas de serotonina. Inhiben la unión de ligandos de serotonina tritiados a los receptores del hipocampo (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) e inhiben la reabsorción de serotonina sinaptosomal (Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870). Además producen modificaciones de la acumulación de DOPA en el cuerpo estriado y de la acumulación de 5-HT en distintas regiones del cerebro (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). La acción antagonista de 5-HT_{1A} se comprueba por ejemplo in vitro mediante la inhibición de la desregulación originada por 8-OH-DPAT de la contracción eléctricamente inducida del íleon de las cobayas (Fozard und Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601 P). Ex vivo sirve para la comprobación de la acción antagonista de 5-HT_{1A}, la inhibición de la acumulación de 5-HTP disminuida por 8-OH-DPTA (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41) y la antagonización de los efectos inducidos por 8-OH-DPAT en la prueba de vocalización ultrasónica (DeVry, Psychpharmacol. 121 (1995), 1-26). Para la comprobación Ex vivo de la inhibición de la reabsorción de serotonina se recurre a la inhibición de la absorción sinaptosomal (Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33) y del antagonismo a p-cloranfetamina (Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119). Además, producen acciones analgésicas y reductoras de la tensión arterial.
Por tanto, los compuestos son adecuados para el tratamiento de esquizofrenia, deficiencia cognitiva, ansiedad, depresiones, mareos, discinesias tardías, trastornos del aparato digestivo-intestinal, trastornos en el aprendizaje, trastornos en la memoria dependientes de la edad, psicosis y trastornos obsesivo-compulsivos positivos (OCD: Obsessive-Compulsive Disorder) y trastornos alimenticios (por ejemplo bulimia). Muestran acciones en el sistema nervioso central, sobre todo acciones adicionales de inhibición de la reabsorción de 5-HT y agonistas de 5-HT_{1A}. De la misma manera, son adecuados para la profilaxis y para la lucha contra las consecuencias de episodios de infarto cerebral (apoplejía cerebral) tal como ataque apopléjico e isquemia cerebral así como para el tratamiento de los efectos secundarios motor-extrapiramidal de los neurolépticos así como la enfermedad de parkinson.
Por tanto, los compuestos de fórmula I son adecuados tanto en veterinaria como en el medicina humana para el tratamiento de trastornos funcionales del sistema nervioso central así como de inflamaciones. Pueden usarse para la profilaxis y para la lucha contra las consecuencias de episodios de infarto cerebral (apoplejía cerebral) tal como ataque apopléjico e isquemia cerebral así como para el tratamiento de efectos secundarios motor-extrapiramidal de los neurolépticos así como de la enfermedad de Parkinson, para el tratamiento agudo y sintomático de la enfermedad de Alzheimer así como para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. De igual manera, son adecuados como agentes terapéuticos para el tratamiento del traumatismo cerebral y medular. Sin embargo, también son adecuados como principios activos farmacéuticos de ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertónicos y/o para trastornos obsesivo-compulsivos positivos, trastornos del sueño, discinesias tardías, trastornos en el aprendizaje, trastornos de la memoria dependientes de la edad, trastornos alimenticios tal como bulimia y/o trastornos en la función sexual.
Objeto de la invención son derivados de piperazina de fórmula I así como sus sales de adición ácida fisiológicamente inofensivas.
Objeto de la invención son especialmente los compuestos de fórmula I, seleccionados del grupo
a)
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carbonitrilo;
b)
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-5-flúor-indol;
c)
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carbonitrilo;
d)
3-{4-[4-(7-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carbonitrilo;
así como sus sales fisiológicamente inofensivas.
Para todos los restos, que se producen múltiples veces, tal como por ejemplo A, es válido que sus significados sean independientes uno de otros.
El resto A significa alquilo y tiene de 1 a 10, preferiblemente 1, 2, 3, 4, o 6, especialmente 1 o 2 átomos de C. Por tanto alquilo significa especialmente por ejemplo metilo, además, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, además también fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-tricloroetilo o pentafluoroetilo.
Cicloalquilo significa especialmente por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o 1-adamantilo.
OA es preferiblemente metoxilo, además también etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo o terc-butoxilo. NHA es preferiblemente metilamino, además etilamina, isopropilamina, n-butilamina, isobutilamina, sec-butilamina o terc-butilamina. NA_{2} significa preferiblemente dimetilamina, además N-etil-N-metilamina, dietilamina, di-n-propilamina, diisopropilamina o di-n-butilamina. De esto resulta que CO-NHA significa preferiblemente N-metilcarbamoilo o N-etil-carbamoilo; CO-NA_{2} preferiblemente N,N-dimetilcarbamoilo o N, N-dietilcarbamoilo.
Hal significa flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor o cloro. k significa 0 o 1, preferiblemente 0. m significa 1, 2, 3 o 4, especialmente 3 o 4.
El resto R^{1} significa 3-indolilo preferiblemente monosustituido por Hal, CN, COOH o COOCH_{3}. Preferiblemente el resto indolilo está sustituido en la posición 5.
El resto R^{2} significa preferiblemente 2-oxo-2H-1-benzopiran-6-ilo o 2-oxo-2H-1-benzopiran-4-ilo no sustituido o monosustituido por A, AO, OH, Hal, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHA, NA_{2}, COA, CONH_{2}, CONHA, CONA_{2}, CH_{2}OH, CH_{2}OA, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHA, CH_{2}NA_{2}, COOH y/o COOA. Preferiblemente se tienen en cuenta como sustituyente A, AO, OH, Hal, CN, NH_{2}, NHA, NA_{2} o también CH_{2}OH.
Por tanto R^{2} significa preferiblemente 2-oxo-2H-1-benzopiran-6-ilo o 2-oxo-2H-1-benzopiran-4-ilo, 7-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-ilo, 7-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-ilo, 7-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-ilo, 7-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-ilo, 5-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-ilo, 6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-ilo, 5-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-ilo, 7-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-ilo, 7-dimetilamino-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-ilo, 7-hidroximetil-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-ilo o también 7-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-ilo.
Para toda la invención completa es válido que todos los restos, que pueden producirse múltiples veces en una molécula, puedan ser iguales o diferentes, es decir que sean independientes unos de otro.
Correspondiente a esto, son objeto de la invención especialmente cualquiera de los compuestos de fórmula I, en la que al menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados anteriormente. Grupos preferidos adecuados de compuestos pueden expresarse mediante las fórmulas mencionadas a continuación de Ib a Ij, que corresponden a la fórmula I y en las que los restos no marcados tienen el significado indicado en el caso de la fórmula I, en las que sin embargo
en Ib
R^{1} es 3-indolilo sustituido en la posición 5
en Ic
k significa 0, y
\quad
m significa 4;
en Id
k significa 1, y
\quad
m significa 3;
en Ie
R^{1} tiene un significado indicado en Ib y el sustituyente es Hal, metoxicarbonilo, CN o carboxilo;
en If
R^{2} es 2-oxo-2H-1-benzopiran-6-ilo;
en Ig
R^{2} es 2-oxo-2H-1-benzopiran-4-ilo;
en Ih
R^{2} tiene un significado indicado en If, encontrándose un sustituyente adicional en la posición 7;
en Ii
R^{2} tiene un significado indicado en Ig, encontrándose un sustituyente adicional en la posición 7;
en Ij
R^{2} tiene un significado indicado en Ih o Ii, y el sustituyente es Hal o OH.
Es además objeto de la invención un procedimiento para la producción de derivados de piperazina de fórmula I así como sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula II
100
en la que
R^{2} tiene el significado indicado, con un compuesto de fórmula III
IIIR^{1}-(CH_{2})_{m}-(CO)_{k}-L
en la que
L significa Cl, Br, I, OH, OCOA, OCOPh, OSO_{2}A, OSO_{2}Ar, en la que Ar representa fenilo o tolilo y A representa alquilo, u otro grupo OH esterificado que puede reaccionar o grupos salientes que pueden sustituirse, ligeramente nucleófilos y
R^{1}, m y k tienen los significados indicados,
o que se hace reaccionar en una aminación reductora, un compuesto de fórmula IV
IVR^{1}-(CH_{2})_{m-1}-CHO
en la que
R^{1} y m tienen los significados ya indicados, con un compuesto de fórmula II,
o que se trata de otra manera un compuesto correspondiente a la fórmula I, que sin embargo en lugar de uno o varios átomos de hidrógeno contiene uno o varios grupo(s) que pueden reducirse y/o uno o varios enlaces C-C y/o C-N adicionales, con un agente reductor,
o que se trata de otra manera un compuesto correspondiente a la fórmula I, que sin embargo en lugar de uno o varios átomos de hidrógeno contiene uno o varios grupo(s) que pueden solvatarse, con un agente solvatador,
y/o que se transforma dado el caso un resto R^{1} y/o R^{2} en otro resto R^{1} y/o R^{2}, dividiéndose por ejemplo un grupo OA con la formación de un grupo OH y/o derivándose un grupo CN, COOH o COOA y/o que por ejemplo se alquila un átomo de N primario o secundario y/o que se transforma una base o ácido obtenido de fórmula I mediante tratamiento con un ácido o base, en una de sus sales.
La producción de los compuestos de fórmula I tiene lugar, por lo demás según métodos en sí conocidos, tales como se describen en la bibliografía (por ejemplo en trabajos habituales tales como de Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; documento DE-OS 41 01 686), y concretamente en condiciones de reacción, tal como se conocen y son adecuadas para las reacciones mencionadas. A este respecto, puede usarse también variantes en sí conocidas que no se mencionan en el presente documento.
Las sustancias de partida para el procedimiento reivindicado pueden formarse en caso deseado también in situ, de tal modo que no se aíslan a partir de la mezcla de reacción, sino que reaccionan inmediatamente después para dar los compuestos de fórmula I.
En los compuestos de fórmula III, V y VI, los restos L, X^{1} y X_{2} son preferiblemente Cl o Br; sin embargo también pueden significar I, OH o también preferiblemente un grupo OH modificado funcional que puede reaccionar, especialmente alquilsulfoniloxilo con de 1-6 (por ejemplo metanosulfoniloxilo) o arilsulfoniloxilo con de 6-10 átomos de C (por ejemplo bencenosulfoniloxilo, p-toluensulfoniloxilo, 1- o 2-naftalinsulfoniloxilo).
Por regla general, se conocen las sustancias de partida de fórmula II y III; los compuestos no conocidos de las fórmulas II y III pueden producirse de manera fácilmente análoga a los compuestos conocidos.
Los derivados de piperazina de fórmula II se conocen en la mayor parte. Siempre que no se adquieran comercialmente o no se conozcan, pueden producirse según los métodos en sí conocidos. Por ejemplo, pueden producirse mediante la reacción de bis-(2-cloroetil)-amina o cloruro de bis-(2-cloroetil)-amonio con compuestos de benzopirano sustituido con amino.
Los derivados de indol de fórmula III se conocen en la mayor parte y también se adquieren parcialmente en el comercio. Además, los compuestos pueden producirse mediante sustituciones aromáticas electrófilas o en casos determinados también nucleófilas a partir de de compuestos conocidos. Como sustancia de partida sirve preferiblemente un ácido indol-3-alcanoico correspondiente (que puede producirse de manera análoga a una de las síntesis de indol de Fischer de tipo Japp-Klingemann, para esto compárese Böttcher et al., J. Med. Chem.1992, 35, 4020-4026 o Iyer et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1973, 872-878). Los alcoholes primarios de fórmula R^{1}-(CH_{2})_{m}-OH pueden obtenerse por ejemplo mediante la reducción del ácido carboxílico correspondiente o de sus ésteres. El tratamiento con cloruro de tionilo, bromuro de hidrógeno, tribromuro de fósforo o compuestos de halógeno similares, produce los correspondientes halogenuros de fórmula R^{2}-(CH_{2})_{m}-Hal. Los compuestos de sulfoniloxilo correspondientes pueden obtenerse a partir de los alcoholes mediante la reacción con los correspondientes cloruros de ácido
sulfónico.
Los compuestos de yodo de fórmula R^{1}-(CH_{2})_{m}-I pueden obtenerse por ejemplo mediante la acción de yoduro de potasio sobre los respectivos ésteres del ácido p-toluensulfónico. Las aminas de fórmula R^{1}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} pueden producirse por ejemplo a partir de los halogenuros con ftalimida de potasio o mediante la reducción de los correspondientes nitrilos.
La reacción de los compuestos II y III transcurre según métodos, tales como los que se conocen a partir de la bibliografía para la alquilación o acilación de aminas. Se pueden fusionar los componentes entre sí sin la presencia de un disolvente, dado el caso en un tubo cerrado o en un autoclave. Sin embargo, también es posible hacer reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente indiferente. Como disolventes son adecuados por ejemplo hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno; cetonas tales como acetona, butanona; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF) o dioxano; amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metil-pirrolidona; nitrilos tales como acetonitrilo, dado el caso también mezclas de estos disolventes entre sí o mezclas con agua. Puede ser favorable la adición de agentes de unión ácida, por ejemplo de un bicarbonato, carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente de potasio, sodio, o calcio, o la adición de una base orgánica tal como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina o de un exceso de derivados de piperazina de fórmula II. El tiempo de reacción se encuentra según las condiciones aplicadas entre unos minutos y 14 días, la temperatura de reacción se encuentra entre aproximadamente 0 y 150º, normalmente entre 20 y 130º.
Dado el caso es necesario, antes de la realización de esta reacción proteger además los grupos amino contenidos mediante la introducción de grupos protectores adecuados, antes de la alquilación o acilación. La expresión de grupo protector de amino se conoce en general y se refiere a grupos, que son adecuados para proteger un grupo amino antes de las reacciones químicas, pero que pueden eliminarse fácilmente, después de que la reacción química deseada se haya realizado en otra posición de la molécula. Dado que tales grupos protectores así como la introducción y separación de estos se conocen completamente por el experto a partir de los numerosos puntos de bibliografía y manuales, no deben adquirirse entonces en este punto.
Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse además mediante aminación reductora de compuestos de fórmula IV con compuestos de fórmula II. Las sustancias de partida de fórmula IV y II se conocen parcialmente. Siempre que no se conozcan, pueden producirse según métodos en sí conocidos. La aminación reductora puede realizarse en presencia de agentes de reducción tales como por ejemplo NaBH_{3}CN y NaBH(OAc)_{3}.
Además es posible obtener un compuesto de fórmula I, tratándose un producto previo, que en lugar de átomos de hidrógeno contiene uno o varios grupo(s) que pueden reducirse y/o uno o varios enlaces C-C y/o C-N adicionales, con un agente reductor, preferiblemente a temperaturas entre -80 y +250ºC en presencia de al menos un disolvente inerte. Los grupos que pueden reducirse (que pueden sustituirse por hidrógeno) son especialmente oxígeno en un grupo carbonilo, hidroxilo, arilsulfoniloxilo (por ejemplo p-toluenosulfoniloxilo), N-bencenosulfonilo, N-bencilo u O-bencilo.
Es básicamente posible, convertir los compuestos que sólo contienen uno, o aquellos que contienen paralelamente dos o más de los grupos mencionados anteriormente o enlaces adicionales, de manera reductora, en un compuesto de fórmula I; a este respecto pueden reducirse simultáneamente los sustituyentes en el grupo I, que están contenidos en el compuesto de partida. Preferiblemente para esto se sirve del hidrógeno en estado naciente o hidruros metálicos complejos, además de la reducción según Wolff-Kishner así como de la reducción con gas hidrógeno con catálisis de metales de transición.
Si se usa hidrógeno en estado naciente como agente reductor, entonces puede conseguirse estos por ejemplo mediante tratamiento de metales con ácidos débiles o con bases. Así puede usarse por ejemplo una mezcla de zinc con bases alcalinas o de hierro con ácido acético. También es adecuado el uso de sodio o de otro metal alcalino disuelto en un alcohol tal como etanol, isopropanol, butanol, alcohol amílico o isoamílico o fenol. Además, puede usarse una aleación de aluminio-níquel en solución acuosa alcalina, dado el caso con la adición de etanol. También son adecuadas las amalgamas de sodio o de aluminio en solución acuosa o alcohólica-acuosa para conseguir el hidrógeno en estado naciente. También puede realizarse la reacción en fase heterogénea, usándose según el fin, una fase acuosa y una fase de benceno o tolueno.
Además, pueden utilizarse como agentes reductores de manera especialmente ventajosa hidruros metálicos complejos tales como LiAlH_{4}, NaBH_{4}, hidruro de diisobutilaluminio o NaAl(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}H_{2} así como diborano, en caso deseado con la adición de catalizadores tales como BF_{3}, AlCl_{3} o LiBr. Para esto son adecuados como disolventes especialmente éteres tales como dietil éter, di-n-butil éter, THF, dioxano, diglima o 1,2-dimetoxietano así como hidrocarburos tal como benceno. Para la reducción con NaBH_{4} son adecuados como disolventes en primer lugar alcoholes tales como metanol o etanol, además agua así como alcoholes acuosos. Según este método se reduce preferiblemente a temperaturas entre -80 y +150º, especialmente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 100º.
Además es posible realizar reducciones determinadas mediante el uso de gas H_{2} con la acción catalítica de metales de transición, tales como por ejemplo Ni-raney o Pd. También de esta manera puede sustituirse por ejemplo Cl, Br, I, SH o en casos determinados también grupos OH por hidrógeno. De la misma manera pueden convertirse los grupos nitro mediante hidrogenación catalítica con Pd/H_{2} en metanol, en grupos NH_{2}.
Los compuestos, que de otra manera corresponden a la fórmula I, pero en vez de uno o varios átomos de H contienen uno o varios grupos que pueden solvatarse, pueden solvatar a los compuestos de fórmula I, especialmente hidrolizar.
Además puede convertirse un compuesto de fórmula I según métodos en sí conocidos, en otro compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I, en los que R^{1} significa un resto sustituido por CONH_{2}, CONHA o CONA_{2}, pueden obtenerse mediante la derivatización de los correspondientes compuestos sustituidos de fórmula I mediante hidrólisis parcial. Además es posible hidrolizar los compuestos sustituidos por ciano de fórmula I, en primer lugar para dar ácidos y amidar los ácidos con aminas primarias o secundarias. Se prefiere la reacción de los ácidos carboxílicos libres con las aminas en las condiciones de una síntesis de péptidos. Esta reacción da buen resultado preferiblemente en presencia de un agente de deshidratación, por ejemplo de una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida o N-(3-dimetilaminopropil)-N-etil-carbodiimida, además anhídrido del ácido propanofosfónico (compárese con. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenilfosforilazida o 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, un éter tal como THF o dioxano, una amida tal como DMF o dimetilacetamida, un nitrilo tal como acetonitrilo, a temperaturas entre aproximadamente -10 y 40º, preferiblemente entre 0 y 30º. En lugar de los ácidos o las amidas pueden utilizarse también derivados de estas sustancias que pueden reaccionar en la reacción, por ejemplo aquellos en los que se bloquean los grupos reactivos intermedios mediante grupos protectores.
Los ácidos también pueden usarse en forma de sus ésteres activos, que según el fin se forman in situ, por ejemplo mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida.
Así pueden hidrolizarse también por ejemplo los restos de indol sustituidos por ciano para dar restos de carboxiindol o carboxamidoindol.
Pero también es especialmente favorable de manera opuesta, producir los nitrilos mediante la separación de agua, partiendo de amidas, por ejemplo por medio de cloruro de tricloracetilo/Et_{3}N (Synthesis (2), 184 (1985) o con POCl_{3} (J. Org. Chem. 26, 1003 (1961)).
\newpage
Una base obtenida de fórmula I puede transformarse con un ácido en la respectiva sal de adición de ácido. Para esta reacción son adecuados los ácidos que proporcionan sales fisiológicamente inofensivas. Así pueden usarse ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, halogenuros de hidrógeno tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tales como ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácido sulfámico, además ácidos orgánicos, en particular ácidos sulfúricos, sulfónicos, carboxílicos mono o multibásico heterocíclicos, aromáticos, aralifáticos, alicíclicos, o alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanolsulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico; ácido bencenosulfónico; ácido p-toluensulfónico; ácidos naftalinmono y disulfónico, ácido laurilsulfúrico.
Las bases libres de fórmula I pueden liberarse, en caso deseado, a partir de sus sales mediante el tratamiento con bases fuertes tales como hidróxido de potasio o sodio, carbonato de potasio o sodio, siempre que no se encuentren en la molécula grupos ácidos adicionales. En cada uno de los casos, en los que los compuestos de fórmula I disponen de grupos ácidos libres, puede conseguirse también mediante el tratamiento con bases una formación de sal. Como bases son adecuados los hidróxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalinotérreo o bases en forma de aminas primarias, secundarias o terciarias.
Es además objeto de la invención el uso de los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente inofensivas para la producción de preparaciones farmacéuticas, especialmente de manera no química. A este respecto, pueden aplicarse junto con al menos un vehículo o excipiente sólido, líquido o semilíquido y dado el caso en combinación con uno o varios principio(s) activo(s) adicionales en una forma farmacéutica adecuada.
Son además objeto de la invención productos, especialmente preparaciones farmacéuticas, que contienen al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente inofensivas. Estas preparaciones pueden utilizarse como fármacos en la medicina humana y veterinaria. Como sustancias de vehículo se tienen en cuenta sustancias orgánicas e inorgánicas, que son adecuados para la aplicación por vía enteral (por ejemplo por vía oral), por vía parenteral o tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación por vía enteral sirven especialmente los comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, jugos, gotas o supositorios, para la aplicación por vía parenteral soluciones, preferiblemente soluciones acuosas o aceitosas, además suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica pomadas, cremas o polvos. Los nuevos compuestos pueden también liofilizarse, y los liofilizados obtenidos pueden usarse por ejemplo para la producción de preparados para la inyección.
Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o contener excipientes tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales para la influencia de la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Pueden contener, en caso deseado, también uno o varios principios activos adicionales, por ejemplo uno o varias vitaminas.
Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente inofensivas pueden usarse en el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o de animales y en la lucha de enfermedades. Son adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como estados de estrés, depresiones, estados de ansiedad, esquizofrenia, trastornos en el aparto digestivo-intestinal, mareos, discinesias tardías, síndrome de Parkinson y/o psicosis y de los efectos secundarios en el tratamiento de la hipertonía (por ejemplo \alpha-metildopa). Además, los compuestos pueden usarse en endocrinología y ginecología, por ejemplo, para el tratamiento de acromegalia, hipogonadismo, amenorrea secundaria, síndrome premenstrual, lactación puerperal no deseada, además para la profilaxis y para el tratamiento de trastornos cerebrales (por ejemplo migrañas), especialmente en geriatría similar a cierto alcaloide del cornezuelo de
centeno.
De manera especialmente preferible pueden utilizarse también como agentes terapéuticos para la lucha contra las consecuencias de episodios de infarto cerebral (apoplejía cerebral), tales como ataque apopléjico e isquemia cerebral y para el tratamiento de traumatismo cerebral y medular.
Sin embargo son especialmente adecuados como principios activos de fármacos para ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos y/o trastornos obsesivo-compulsivos positivos (OCD), trastornos del sueño, discinesias tardías, trastornos en el aprendizaje, trastornos de la memoria dependientes de la edad, trastornos alimenticios como bulimia y/o trastornos de las funciones sexuales.
A este respecto, se suministran las sustancias según la invención por regla general en analogía con los preparados existentes en el comercio, conocidos (por ejemplo bromocriptina, dihidroergocornina), preferiblemente en dosis de entre aproximadamente 0,2 y 500 mg, especialmente entre 0,2 y 50 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra preferiblemente entre aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal. Las dosis más bajas se encuentran entre aproximadamente 0,2 y 500 mg, especialmente entre 0,2 y 50 mg por unidad de dosificación. A este respecto se consideran las dosis reducidas (aproximadamente de 0,2 a 1 mg por unidad de dosificación; aproximadamente de 0,001 a 0,005 mg/kg de peso corporal) especialmente para su uso como medicamento para la migraña; se prefieren para las demás indicaciones dosis de entre 10 y 50 mg por unidad de dosificación. Sin embargo, la dosis especial para cada paciente determinado depende de varios factores, por ejemplo de la eficacia del compuesto que se utiliza especialmente, de la edad, peso corporal, estado de salud en general, sexo, de la dieta, del momento y modo de seguimiento, de la velocidad de eliminación, combinación de fármacos y gravedad de la enfermedad correspondiente, en la que es válido el tratamiento. Se prefiere la aplicación por vía oral.
Todas las temperaturas anterior y posteriormente mencionadas se indican en ºC. En los siguientes ejemplos "reacondicionamiento habitual" significa: Se introduce, si es necesario, además agua, se ajusta, si es necesario, según la constitución de los productos finales hasta valores de pH entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra, se evapora y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice y/o mediante cristalización. Se obtuvieron los valores de R_{f} por cromatografía de capa fina en gel sílice. Se determinaron los valores de M^{+}+1 mediante FAB-MS (Fast-Atom-Bombardment-Massen-Spektroskopie: Espectroscopía de Masas por Bombardeo de Átomos Rápidos).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Se disuelven 0,79 g (0,003 mol) de 4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-piperazina [puede obtenerse por ejemplo mediante la reacción de N,N-bis-(2-cloroetil)-amina con 4-amino-2-oxo-2H-1-benzopirano] y 0,80 g (0,003 mol) de 3-(4-clorobutil)-5-ciano-indol [que puede producirse mediante la reducción de 3-(4-clorobutiril)-indol-5-carbonitrilo] en 100 ml de acetonitrilo, se añaden 0,50 ml (0,004 mol) de trietilamina así como 1,20 ml (0,007 mol) de etildiisopropilamina y se agita durante la noche en un baño de vapor. Tras el reacondicionamiento habitual, se obtiene 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carbonitrilo, diclorhidrato, PF. 284-285°.
Análogamente se producen:
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-5-flúor-indol,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-5-cloro-indol.
Éster metílico del ácido 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Se agita durante la noche a una temperatura del baño de 120-130°, una mezcla de 8,3 g (0,031 mol) del clorhidrato de 4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-piperazina (producción tal como se menciona en el ejemplo 1), 7,70 g (0,033 mol) de 3-(4-clorobutil)-5-ciano-indol (véase la producción en el ejemplo 1), 6,7 g (0,066 mol) de trietilamina, 11,3 ml (0,066 mol) de etildiisopropilamina y 55 ml de 1-metil-2-pirrolidona. Se agita entonces la suspensión en 4 l de agua helada y se obtiene tras una agitación más larga 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carbonitrilo cristalino, PF. 135-137°, como diclorhidrato, PF. 282-284°.
Análogamente se producen:
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carbonitrilo, monoclorhidrato, PF. 287-290°,
éster metílico de ácido 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Se hace reaccionar con agitación, una mezcla de 5,10 g (0,017 mol) de éster 4-(5-flúor-indol-3-il)-butílico del ácido metanosulfónico [puede obtenerse mediante la reacción de 4-(5-flúor-indol-3-il)-butanol (puede obtenerse mediante la reducción con hidruro de aluminio y litio del ácido 4-(5-flúor-indol-3-il)-butírico, que puede representarse análogamente por una reacción Japp-Klingemann, en THF) con cloruro de ácido metanosulfónico], 4,0 g (0,015 mol) de 4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-piperazina, clorhidrato (puede obtenerse tal como se describe en el Ejemplo 1), 200 ml acetonitrilo y 10,0 ml de trietilamina, durante 30 horas en un baño de vapor. Tras el reacondicionamiento habitual se obtiene 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-5-flúor-indol, clorhidrato, PF. 293-295°.
Análogamente se producen:
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-5-cloro-indol,
3-{4-[4-(7-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-5-flúor-indol,
3-{4-[4-(7-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-5-cloro-indol.
Ejemplo 4
Se calienta en acetonitrilo durante aproximadamente 96 horas en un baño de vapor, una mezcla de 0,0098 Mol de éster 4-(5-metoxicarbonil-indol-3-il)-butílico del ácido metanosulfónico (producción tal como se describe en el ejemplo 3) y 0,0097 Mol de 4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-piperazina. Se reacondiciona la mezcla de reacción tal como habitualmente y se purifica. Se obtiene de esta forma el éster metílico del ácido 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico.
Análogamente se obtienen:
éster metílico del ácido 3-{4-[4-(7-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
éster metílico del ácido 3-{4-[4-(7-metoxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
éster metílico del ácido 3-{4-[4-(7-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
éster metílico del ácido 3-{4-[4-(7-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
éster metílico del ácido 3-{4-[4-(7-ciano-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
éster metílico del ácido 3-{4-[4-(7-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
éster metílico del ácido 3-{4-[4-(7-metoxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
éster metílico del ácido 3-{4-[4-(7-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
éster metílico del ácido 3-{4-[4-(7-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
éster metílico del ácido 3-{4-[4-(7-ciano-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Se llevan a ebullición durante 30 minutos con 100 ml de KOH etanólico 2n, 1,8 g del éster metílico del ácido 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico, se reacondicionan tal como habitualmente y se obtiene ácido 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico.
Análogamente se obtienen:
ácido 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
ácido 3-{4-[4-(7-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
ácido 3-{4-[4-(7-metoxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
ácido 3-{4-[4-(7-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
ácido 3-{4-[4-(7-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
ácido 3-{4-[4-(7-ciano-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
ácido 3-{4-[4-(7-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
ácido 3-{4-[4-(7-metoxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
ácido 3-{4-[4-(7-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
ácido 3-{4-[4-(7-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
ácido 3-{4-[4-(7-ciano-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carboxílico
Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas:
\newpage
Ejemplo A
Viales (vidrios para la inyección)
Se ajusta una solución de 100 g de un principio activo de fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 l de agua doblemente destilada con ácido clorhídrico 2n hasta un pH de 6,5, se filtra de manera estéril, se envasa en un vial, se liofiliza y se sellan de manera estéril. Cada vial contiene 5 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B
Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en un molde y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C
Solución
Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} x 2 H_{2}O, 28,48 g de NaH_{2}PO_{4} x 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se ajusta hasta un pH de 6,8, se enrasa hasta 1 l y se esteriliza mediante irradiación. Puede usarse esta solución en forma de colirio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo D
Pomada
Se mezclan 500 mg de un principio activo de fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo E
Comprimidos
Se inyecta una mezcla de 1 kg de principio activo de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio a los comprimidos del modo habitual, de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo F
Grageas
Se moldean los comprimidos análogamente al ejemplo E, que posteriormente se recubren del modo habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo G
Cápsulas
Se envasan del modo habitual 2 kg de principio activo de fórmula I en cápsulas de gelatina dura, de tal modo que cada cápsula contiene 20 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo H
Ampollas
Se envasa en ampollas una solución de 1 kg de principio activo de fórmula I en 60 l de agua doblemente destilada, se sella de manera estéril y se liofiliza en condiciones asépticas. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (6)

1. Compuestos de fórmula I
101
en la que
R^{1} significa un resto indol-3-ilo monosustituido en la posición 5 por Hal, CN, COOH o COOCH_{3},
R^{2} significa 2-oxo-2H-1-benzopiran-6-ilo o 2-oxo-2H-1-benzopiran-4-ilo no sustituido o mono o disustituido por A, AO, OH, Hal, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHA, NA_{2}, COA, CONH_{2}, CONHA, CONA_{2}, CH_{2}OH, CH_{2}OA, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHA, CH_{2}NA_{2}, COOH y/o COOA,
Hal significa F, Cl, Br o I,
A significa alquilo lineal o ramificado con de 1-10 átomos de C, que puede estar sustituido por de 1 a 5 átomos de F y/o Cl o cicloalquilo con de 3-10 átomos de C,
m significa 2, 3 o 4
así como sus sales fisiológicamente inofensivas.
2. Compuestos según la reivindicación 1
a)
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carbonitrilo;
b)
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-5-flúor-indol;
c)
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carbonitrilo;
d)
3-{4-[4-(7-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-6-il)-1-piperazinil]-butil}-indol-5-carbonitrilo;
así como sus sales fisiológicamente inofensivas.
3. Procedimiento para la producción de derivados de piperazina de fórmula I según la reivindicación 1 así como de sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula II
102
en la que R^{2} tiene el significado indicado, con un compuesto de fórmula III
IIIR^{1}-(CH_{2})_{m}-(CO)_{k}-L
en la que
L significa Cl, Br, I, OH, OCOA, OCOPh, OSO_{2}A, OSO_{2}Ar, en la que Ar representa fenilo o tolilo y A representa alquilo, u otro grupo OH esterificado que puede reaccionar o grupos salientes que pueden sustituirse, ligeramente nucleófilos y
R^{1}, m y k tienen los significados indicados,
o que se hace reaccionar en una aminación reductora, un compuesto de fórmula IV
IVR^{1}-(CH_{2})_{m-1}-CHO
\newpage
en la que
R^{1} y m tienen los significados ya indicados, con un compuesto de fórmula II,
o que se trata de otra manera un compuesto correspondiente a la fórmula I, que sin embargo en lugar de uno o varios átomos de hidrógeno contiene uno o varios grupo(s) que pueden reducirse y/o uno o varios enlaces C-C y/o C-N adicionales, con un agente reductor,
o que se trata de otra manera un compuesto correspondiente a la fórmula I, que sin embargo en lugar de uno o varios átomos de hidrógeno contiene uno o varios grupo(s) que pueden solvatarse, con un agente solvatador,
y/o que se transforma dado el caso un resto R^{1} y/o R^{2} en otro resto R^{1} y/o R^{2}, dividiéndose por ejemplo un grupo OA con la formación de un grupo OH y/o derivándose un grupo CN, COOH o COOA y/o que por ejemplo se alquila un átomo de N primario o secundario y/o que se transforma una base o ácido obtenido de fórmula I mediante tratamiento con un ácido o base, en una de sus sales.
4. Procedimiento para la producción de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se aplica un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente inofensivas junto con al menos un vehículo o excipiente sólido, líquido o semilíquido y dado el caso en combinación con uno o varios principios activos en una forma farmacéutica adecuada.
5. Preparación farmacéutica, caracterizada por un contenido en al menos un compuesto de fórmula I general y/o una de sus sales fisiológicamente inofensivas.
6. Uso de compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 o de sus sales fisiológicamente inofensivas para la producción de un fármaco.
ES98938671T 1997-07-18 1998-06-29 Derivados de piperazina. Expired - Lifetime ES2281131T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19730989A DE19730989A1 (de) 1997-07-18 1997-07-18 Piperazin-Derivate
DE19730989 1997-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2281131T3 true ES2281131T3 (es) 2007-09-16

Family

ID=7836208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98938671T Expired - Lifetime ES2281131T3 (es) 1997-07-18 1998-06-29 Derivados de piperazina.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6251908B1 (es)
EP (1) EP0998474B1 (es)
JP (1) JP2001510193A (es)
KR (1) KR100528684B1 (es)
CN (1) CN1093127C (es)
AR (1) AR010932A1 (es)
AT (1) ATE353326T1 (es)
AU (1) AU731332B2 (es)
BR (1) BR9810607A (es)
CA (1) CA2296687A1 (es)
DE (2) DE19730989A1 (es)
ES (1) ES2281131T3 (es)
HU (1) HUP0002718A3 (es)
ID (1) ID24663A (es)
MY (1) MY132794A (es)
NO (1) NO20000216L (es)
PL (1) PL191078B1 (es)
RU (1) RU2194048C2 (es)
SK (1) SK352000A3 (es)
TW (1) TW425398B (es)
UA (1) UA59407C2 (es)
WO (1) WO1999003855A1 (es)
ZA (1) ZA986390B (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014330A2 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors
JP2004513924A (ja) * 2000-11-14 2004-05-13 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 組み合わせた５−ｈｔ１ａアゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤の新規な使用
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
DE10112151A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide
ES2323451T7 (es) 2001-07-20 2011-08-01 Psychogenics Inc. Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion.
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
DE10259244A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
DE10305739A1 (de) * 2003-02-11 2004-08-19 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
DE10315285A1 (de) * 2003-04-04 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Chromenonindole
GT200600414A (es) * 2005-09-12 2007-09-20 Sal de glucuranato de compuesto de piperazine
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
RU2329044C1 (ru) * 2006-11-16 2008-07-20 Андрей Александрович Иващенко Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
US9090638B2 (en) 2008-04-17 2015-07-28 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US8822728B2 (en) 2008-04-17 2014-09-02 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US8034951B2 (en) * 2008-04-17 2011-10-11 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US8519141B2 (en) 2008-04-17 2013-08-27 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US8334402B2 (en) * 2008-04-17 2012-12-18 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US7939659B2 (en) * 2008-04-17 2011-05-10 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US9447310B2 (en) 2008-04-17 2016-09-20 Thomas P. Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US20170313920A1 (en) 2010-10-06 2017-11-02 Thomas P. Daly Biological Buffers with Wide Buffering Ranges
US7635791B2 (en) * 2008-04-17 2009-12-22 Tpat Ip Llc Biological buffers with wide buffering ranges
ES2675544T3 (es) * 2008-05-30 2018-07-11 Psychogenics Inc. Tratamiento para trastornos mentales y neurológicos
US8609392B2 (en) 2009-05-12 2013-12-17 Transgene S.A. Method for orthopoxvirus production and purification
CN102206214B (zh) * 2011-04-07 2014-03-12 华中科技大学 苯并吡喃酮类衍生物及其应用
US9475754B2 (en) 2011-10-06 2016-10-25 Thomas P. Daly Biological buffers with wide buffering ranges
ES2751944T3 (es) * 2012-05-23 2020-04-02 Nerviano Medical Sciences Srl Proceso para la preparación de N-[5-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida
WO2015014256A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN105418506B (zh) * 2014-09-19 2018-04-24 上海医药工业研究院 乙酰苄胺哌嗪类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
CN120817935A (zh) * 2024-04-15 2025-10-21 复旦大学附属肿瘤医院 一种杂(芳)环取代环状二胺类化合物及其在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB146691A (en) * 1919-05-29 1920-07-15 William Herbert Tripp Apparatus for indicating and recording side drift or leeway of aircraft
FR2189027B1 (es) 1972-06-21 1976-03-05 Leurquin Laboratoires Fr
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
GB9514901D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
CZ24499A3 (cs) * 1996-07-26 1999-05-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derivát chromanu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
KR100545329B1 (ko) * 1997-07-25 2006-01-24 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용

Also Published As

Publication number Publication date
DE19730989A1 (de) 1999-01-21
UA59407C2 (uk) 2003-09-15
US6251908B1 (en) 2001-06-26
JP2001510193A (ja) 2001-07-31
AR010932A1 (es) 2000-07-12
CN1093127C (zh) 2002-10-23
HUP0002718A3 (en) 2001-11-28
NO20000216D0 (no) 2000-01-17
NO20000216L (no) 2000-01-17
ID24663A (id) 2000-07-27
DE59813899D1 (de) 2007-03-22
CN1264379A (zh) 2000-08-23
CA2296687A1 (en) 1999-01-28
ATE353326T1 (de) 2007-02-15
AU731332B2 (en) 2001-03-29
KR20010021957A (ko) 2001-03-15
RU2194048C2 (ru) 2002-12-10
EP0998474B1 (de) 2007-02-07
AU8730298A (en) 1999-02-10
PL191078B1 (pl) 2006-03-31
KR100528684B1 (ko) 2005-11-15
MY132794A (en) 2007-10-31
PL338075A1 (en) 2000-09-25
ZA986390B (en) 1999-05-24
BR9810607A (pt) 2000-07-11
WO1999003855A1 (de) 1999-01-28
HUP0002718A2 (hu) 2001-10-28
EP0998474A1 (de) 2000-05-10
TW425398B (en) 2001-03-11
SK352000A3 (en) 2000-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2281131T3 (es) Derivados de piperazina.
JP4700017B2 (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
CA2147451C (en) 3-indolylpiperidines
JP2002533333A (ja) ５−ｈｔ再取込み阻害剤としてのおよび５−ｈｔ１ｂ／１ｄ配位子としてのアミドおよび尿素誘導体
JP4740114B2 (ja) クロメノンインドール
AU622291B2 (en) (substituted (1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)alkyl or thio- alkyl)indoles
US6333339B1 (en) 3-Benzylpiperidine
JP2004506733A (ja) クロメノン誘導体並びに５−ｈｔ１ａレセプターおよび／またはドパミンｄ２レセプターに関連する疾患の処置のためのその使用
MXPA00000615A (es) Derivados de la piperazina
RU2211216C2 (ru) Производные амидов и мочевины в качестве ингибиторов вторичного поглощения 5-ht и лигандов 5-ht1b/1d
US20050176730A1 (en) Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT 1B/1D ligands
CZ200077A3 (cs) Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA99011755A (es) Derivados de la 3-bencilpiperidina
MXPA01006500A (es) Derivados de amida y urea como inhibidores de reabsorcion de 5-ht y como ligandos 5-ht1b/1d