ES2335899T3 - Nueva forma cristalina deacido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1s,6s-2,8-diazabicicl(4.3.0)nonal-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico. - Google Patents
Nueva forma cristalina deacido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1s,6s-2,8-diazabicicl(4.3.0)nonal-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico. Download PDFInfo
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Abstract
Medicamentos que contienen trihidrato de pradofloxacino conforme a la reivindicación 1.
Description
\global\parskip0.940000\baselineskip
Nueva forma cristalina de ácido
8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonal-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
La presente invención se refiere al trihidrato
de pradofloxacino, a procedimientos para su preparación así como a
agentes antibacterianos que contienen este.
El ácido
8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
de fórmula (I) se designará en lo que sigue con su DCI
(Denominación Común Internacional) como pradofloxacino.
El pradofloxacino es conocido por el documento
WO 97/31001. Se prepara conforme a este por reacción de ácido
7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
con
(1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
en una mezcla de dimetilformamida y acetonitrilo en presencia de
una base coadyuvante. Tras la mezcla con agua se extrae el
pradofloxacino con diclorometano del agua y se aísla por eliminación
del agente de extracción. Se obtiene de este modo un polvo que no
presenta ninguna modificación cristalina unívoca. Sin embargo para
la preparación de medicamentos es condición previa que para un
principio activo que puede presentarse en distintas modificaciones
cristalinas se indique inequívocamente
\hbox{en que
modificación cristalina se utiliza para la preparación del
agente.}
El polvo parcialmente amorfo que se obtiene en
el procedimiento de preparación anteriormente esbozado es además
higroscópico. Los sólidos amorfos, y tanto más los sólidos
higroscópicos, son sin embargo difíciles de manipular en el
procesamiento galénico pues, por ejemplo, presentan bajas densidades
aparentes a granel y propiedades de fluencia insuficientes. Además,
para la manipulación de sólidos higroscópicos son precisas técnicas
operativas y equipos especiales para obtener resultados
reproducibles, p.ej. en lo que respecta al contenido de principio
activo o a la estabilidad en las formulaciones sólidas
producidas.
Las formas cristalinas definidas de
pradofloxacino son ya conocidas: modificación A (documento WO
00/31075), modificación B (documento WO 00/31076), modificación C
(documento WO 00/52009) y modificación D (documento WO 00/52010)
así como el semi-clorhidrato (documento WO
00/31077).
Los principios activos para medicamentos
deberían estar presentes en formas que también fueran estables en
condiciones de almacenamiento inadecuadas, como temperatura y
humedad del aire elevadas. Variaciones p.ej. de la estructura
cristalina no son deseadas, pues con ello se alteran también
frecuentemente propiedades importantes como p.ej. la solubilidad en
agua. Básicamente, se buscan por consiguiente formas cristalinas de
un principio activo termodinámicamente estables.
La invención se plantea por consiguiente el
objetivo de preparar una forma cristalina definida
termodinámicamente estable de pradofloxacino que debido a sus
propiedades sea adecuada para formulaciones galénicas.
Sorprendentemente se ha encontrado ahora el
trihidrato de pradofloxacino termodinámicamente muy estable hasta
ahora no conocido.
Es por consiguiente objeto de la invención el
trihidrato de pradofloxacino, que puede representarse con la
siguiente fórmula (II):
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El trihidrato de pradofloxacino presenta un
difractograma de polvo de rayos X con las posiciones de reflexión
(2 theta) de alta y media intensidad (> 30% de intensidad
relativa) indicadas en la siguiente tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El difractograma de rayos X de polvo del
trihidrato de pradofloxacino está reproducido en la figura 1.
Además, el trihidrato de pradofloxacino ha
podido caracterizarse por análisis estructural de rayos X de un
monocristal. Los datos característicos son:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura en la red cristalina está
representada en la fig. 2.
El trihidrato de pradofloxacino puede prepararse
conforme al siguiente procedimiento:
Una solución de pradofloxacino se calienta a una
temperatura de 50º o más en un disolvente polar aprótico y entonces
se mezcla con agua que contiene cristales de siembra de trihidrato
de pradofloxacino.
La solución en el disolvente polar aprótico se
vierte preferiblemente al menos en el mismo volumen de agua, con
especial preferencia en el doble o cuádruple volumen. Puede ser
ventajoso calentar adicionalmente la mezcla obtenida a una
temperatura en el intervalo de 50ºC al punto de ebullición.
El disolvente polar aprótico utilizado debe ser
miscible con agua en medida suficiente, siendo ejemplos preferidos
dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, propionitrilo y en especial
N-metilpirrolidona (NMP). También pueden utilizarse
mezclas de estos disolventes.
Como alternativa el pradofloxacino puede
calentarse en agua junto con una pequeña cantidad de trihidrato de
pradofloxacino, a saber, preferiblemente a una temperatura en el
intervalo de 50 a 100ºC.
Además, el trihidrato de pradofloxacino puede
obtenerse también por precipitación a través de las sales, añadiendo
recomendablemente en la neutralización cristales de siembra de
trihidrato de pradofloxacino.
En la precipitación el pradofloxacino
preferiblemente se disuelve en un ácido adecuado en presencia de
agua. Entonces la disolución se neutraliza con una base a pH 7 y se
añaden los cristales de siembra.
En todos los procedimientos el trihidrato de
pradofloxacino precipita -dado el caso tras enfriar (p.ej. a
temperatura ambiente)- como sólido.
Los cristales de siembra pueden prepararse en
caso necesario manteniendo una muestra de pradofloxacino de la
modificación B un tiempo prolongado a una humedad del aire de al
menos 97%, a saber, habitualmente a temperatura ambiente.
El trihidrato de pradofloxacino es
sorprendentemente estable y no se transforma tampoco en
almacenamiento prolongado en otras formas cristalinas. Además, el
trihidrato de pradofloxacino no muestra tendencia alguna a la
absorción de más agua del aire. Finalmente puede purificarse de modo
sencillo por cristalización. Por estos motivos es
sobresalientemente adecuado para la preparación de formulaciones
medicamentosas, en especial aquellas en las que el principio activo
está presente como sólido. Por su estabilidad confiere a estas
formulaciones la estabilidad al almacenamiento de larga duración
deseada. Con el trihidrato de pradofloxacino pueden prepararse por
consiguiente preparados de pradofloxacino definidos y con
estabilidad selectiva.
El trihidrato de pradofloxacino es
sobresalientemente eficaz frente a bacterias patógenas en el campo
de la medicina y la veterinaria. La actividad del trihidrato de
pradofloxacino y por consiguiente también su amplio campo de
utilización corresponde a los del pradofloxacino.
El difractograma de polvo de rayos X para la
caracterización del trihidrato de pradofloxacino se obtuvo con un
difractómetro de transmisión STADI-P (a radiación
CuK\alpha) con detector con sensibilidad local (PSD2) de la firma
Stoe.
El análisis estructural de rayos X del
monocristal se obtuvo con un difractómetro Siemens P4 equipado con
un detector de capas SMART-CCD-1000,
un ánodo rotativo (MACScience Co.) con radiación MoK, un
monocromador de grafito y un dispositivo de criogenización Siemens
LT2 (T = -120ºC).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
sin limitarla. Las condiciones utilizadas en los ejemplos son
especialmente preferidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
A.1 Se calentaron 120 g de pradofloxacino a 75ºC
en 960 ml de N-metilpirrolidona (NMP) exenta de
peróxidos. Esta solución se vertió a través de un filtro de
pliegues en 2880 ml de agua que se había sembrado con trihidrato de
pradofloxacino. Se dejó llegar a temperatura ambiente sin agitación
y se dejó estar un día a temperatura ambiente. El sólido se separó
filtrando con succión, se lavó dos veces con sendos 100 ml de agua y
se secó al aire.
Rendimiento: 115,73 g, 84,9% del teórico.
A.2 Se calentaron 20 g de pradofloxacino a 75ºC
en 90 ml de NMP exenta de peróxidos. Después de esto se añadieron
270 ml de agua y se calentó adicionalmente hasta 100ºC. La solución
formada se mantuvo todavía 15 minutos a esa temperatura, entonces
se enfrió algo y se sembró con trihidrato de pradofloxacino. Para la
cristalización se dejó estar una noche. El sólido se separó
filtrando con succión, se lavó dos veces con algo de agua y se secó
al
aire.
aire.
Rendimiento: 20,44 g, 89,9% del teórico.
En todos los casos se obtuvo el trihidrato de
pradofloxacino según los difractogramas de polvo de rayos X.
\newpage
Ejemplo
B
Se añadieron a la cantidad de agua indicada 5 g
de pradofloxacino y 100 g de trihidrato de pradofloxacino y se
calentó durante 3 horas a la temperatura indicada.
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los casos se obtuvo el trihidrato de
pradofloxacino según los difractogramas de polvo de rayos X.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Se disolvió la respectiva cantidad indicada de
ácido en 12 ml de agua, se añadieron 2,4 g (6 mmol) de
pradofloxacino, se agitó durante 15 minutos y a continuación se
neutralizó con solución conc. de amoniaco a pH 7,0. Tan pronto la
solución se enturbió se añadieron cristales de siembra de trihidrato
de pradofloxacino. Se agitó posteriormente durante la noche a
temperatura ambiente, entonces se separó filtrando con succión y se
secó al aire.
En todos los casos se obtuvo el trihidrato de
pradofloxacino según los difractogramas de polvo de rayos X.
Claims (6)
1. Trihidrato de pradofloxacino.
2. Medicamentos que contienen trihidrato de
pradofloxacino conforme a la reivindicación 1.
3. Uso de trihidrato de pradofloxacino conforme
a la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos.
4. Uso según la reivindicación 3 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
bacterianas.
5. Trihidrato de pradofloxacino para uso en
medicamentos.
6. Trihidrato de pradofloxacino para uso en el
tratamiento de enfermedades bacterianas.
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