ES2335900T3

ES2335900T3 - Utilizacion de derivados de indolizina 1,2,3 sustituidos para el tratamiento de enfermedades asociados a una angiogenesis patoligica coroidiana.

Info

Publication number: ES2335900T3
Application number: ES05717556T
Authority: ES
Inventors: Alain Badorc; Francoise Bono; Marie-Francoise Bordes; Jean-Michel Foidart; Nathalie Guillo; Agnes Noel; Jean-Marie Rakic
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2004-02-05
Filing date: 2005-02-04
Publication date: 2010-04-06
Anticipated expiration: 2025-02-04
Also published as: CY1109669T1; HRP20100030T1; DK1713543T3; FR2865934B1; FR2865934A1; KR20070034986A; EP1713543A2; WO2005082457A3; AU2005216671A1; HK1101065A1; DE602005017581D1; KR101199730B1; CA2553895A1; EP1713543B1; PT1713543E; US8034828B2; ATE448003T1; JP5268258B2; SI1713543T1; IL177088A0

Abstract

Utilización de derivados de indolizina 1,2,3 sustituidos, de fórmula general I siguiente: **(Ver fórmula)** en la que: R1 representa un radical hidroxi, un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono o un radical de fórmula: - -NR5R6 - -NH-SO2-Alk - -NH-SO2-Ph - -NH-CO-Ph - -N(Alk)-CO-Ph - -NH-CO-NH-Ph - -NH-CO-Alk - -NH-CO2-Alk - -O-(CH2)n-cAlk - -O-Alk-COOR7 - -O-Alk-O-R8 - -O-Alk-OH - -O-Alk-C(NH2):NOH - -O-Alk-NR5R6 - -O-Alk-CN - -O-(CH2)n-Ph - -O-Alk-CO-NR5R6 - -CO-NH-(CH2)m-COOR7 - -CO-NH-Alk en las que - Alk representa un radical alquilo o un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, - cAlk representa un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, - n representa un número entero de 0 a 5, - m representa un número entero de 1 a 5, - R5 y R6 iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo, - R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, - R8 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical -CO-Alk, - Ph representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales carboxi o con uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical de halogenuro de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que comprende de 3 a 5 átomos de halógeno, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, uno o varios radicales carboxi o con uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, A representa un radical -CO-, -SO- o -SO2-, R3 y R4 iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical hidroxiamino, un radical de fórmula - -Alk-COOR7 - -NR5R6 - -NH-Alk-COOR7 - -NH-COO-Alk - -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 - -N(R11)-SO2-Alk - -N(R11)-Alk-NR5R6 - -N(R11)-CO-Alk-NR9R10 - -N(R11)-CO-Alk - N(R11)-CO-CF3 - -NH-Alk-HetN - -O-Alk-NR9R10 - -O-Alk-CO-NR5R6 - -O-Alk-HetN en las que n, m, Alk, R5, R6, y R7, tienen el significado anteriormente dado para R1; y R9 y R10 iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, R11 representa un átomo de hidrógeno o un radical -Alk-COOR12 donde R12 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo, HetN representa un heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno y oxígeno; o bien R3 y R4 forman juntos un heterociclo insaturado de 5 a 6 miembros, con la condición sin embargo de que cuando R3 represente un radical alcoxi y R4 represente un radical -O-Alk-NR9R10 o un radical hidroxi, R1 no represente un radical alcoxi, opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas a una angiogénesis patológica coroidiana, elegidos entre la degeneración macular asociada a la edad (DMLA), la miopía fuerte, el pseudo xantoma, el síndrome de histoplasmosis presunta, la toxoplasmosis, la sarcoidosis y la enfermedad de Behcet.

Description

\global\parskip0.930000\baselineskip

Utilización de derivados de indolizina 1,2,3 sustituidos para el tratamiento de enfermedades asociadas a una angiogénesis patológica coroidiana.

Se ha mostrado in vitro e in vivo que varios factores de crecimiento participan en la creación de un desequilibrio "proangiógeno", que conduce a la proliferación incontrolada de las células endoteliales, observada en los fenómenos de neovascularización. El FGF2 o bFGF (Factor del Crecimiento Fibroblástico 2 o b) es el primero y el mejor caracterizado. FGF2 es una proteína de 18000D que induce la proliferación, la migración y la producción de proteasas por las células endoteliales en cultivo y la neovascularización in vivo. FGF2 interacciona con las células endoteliales por medio de dos clases de receptores, los receptores de alta afinidad de actividad tirosina quinasa (FGFR) y los receptores de baja afinidad de tipo heparán sulfato proteoglicano (HSPG) situado en la superficie de las células y en las matrices extracelulares. Mientras que el papel paracrino del FGF2 sobre las células endoteliales se ha descrito ampliamente, el FGF2 podría igualmente intervenir sobre estas células mediante un proceso autocrino. Así, FGF2 y sus receptores representan dianas muy pertinentes para las terapias dirigidas a inhibir los procesos de angiogénesis (Keshet E, Ben-Sasson SA.,. J. Clin. Invest, (1999), vol 501, pp104-1497; Presta M, Rusnati M, Dell'Era P, Tanghetti E, Urbinati C, Giuliani R et al, Nueva York: Plenum Publishers, (2000), pp7-34, Billottet C, Janji B, Thiery J.P., Jouanneau J, Oncogene, (2002) vol 21, pp8128-8139).

Un estudio reciente ha mostrado, a través de un modelo de estudio experimental realizado sobre un ojo de ratón, la implicación de los FGF sobre la neovascularización (Rousseau et al. "Involvement of Fibroblasts Growth Factors in choroïdal angiogenesis and retinal vascularization", Experimental Eye Research, Laboratoire des Mécanismes Moléculaires de l'angiogénèse, INSERM EML01-13, Universidad de Bordeaux, Francia, 13 mayo 2003, p.147-156). El papel preciso de los FGF y de sus receptores en los procesos de angiogénesis patológica del ojo, en particular de la coroide, es sin embargo desconocido y abre la vía a hipótesis a veces divergentes (Tobe et al., "Targeted disruption of the FGF2 gene does not prevent choroïdal neovascularization in a murine model", Am. J. Pathol. 153, 1641-1646, 1998/Yamada et al., "Cell injury unmasks a latent proangiogenic phenotype in mice with increased expression of FGF2 in the retina", J. Cell Physiol. 185, 135-142, 2000).

La solicitud de patente internacional WO 03/084956 describe derivados, inhibidores de los FGF, útiles entre otros, en el tratamiento de patologías en las que la angiogénesis parece influir de forma importante en la progresión, tales como, por ejemplo, las enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide o las IBD (Enfermedades Inflamatorias Intestinales). La solicitud de patente internacional WO 03/084956 describe igualmente que tales compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades como consecuencia de complicaciones vasculares de la diabetes, como la retinopatía diabética en la que los vasos sanguíneos de la retina pueden fisurarse u obstruirse.

Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de indolizina 1, 2, 3 sustituidos, que son antagonistas de los receptores de los FGF, denominados FGFR, son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a una angiogénesis patológica coroidea. De forma sorprendente, estos compuestos son también activos cuando se administran por vía oral o por vía local, especialmente por vía intraocular. La presente invención se refiere por tanto a la utilización de derivados de indolizina 1, 2, 3 sustituidos para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a una angiogénesis patológica coroidea, derivados que corresponden a la fórmula general 1 siguiente:

1

en la que:

R_{1} representa un radical hidroxi, un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono o un radical de fórmula:

\bullet: NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-SO_{2}-Alk

\bullet: -NH-SO_{2}-Ph

\bullet: -NH-CO-Ph

\bullet: -N(Alk)-CO-Ph

\bullet: -NH-CO-NH-Ph

\bullet: -NH-CO-Alk

\bullet: -NH-CO_{2}-Alk

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-cAlk

\bullet: -O-Alk-COOR_{7}

\bullet: -O-Alk-O-R_{8}

\bullet: -O-Alk-OH

\bullet: -O-Alk-C(NH_{2}):NOH

\bullet: -O-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -O-Alk-CN

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-Ph

\bullet: -O-Alk-CO-NR_{5}R_{6}

\bullet: -CO-NH-(CH_{2})_{m}-COOR_{7}

\bullet: -CO-NH-Alk

en las que

\bullet: Alk representa un radical alquilo o un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono,

\bullet: cAlk representa un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,

\bullet: n representa un número entero de 0 a 5,

\bullet: m representa un número entero de 1 a 5,

\bullet: R_{5} y R_{6} iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

\bullet: R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

\bullet: R_{8} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical -CO-Alk,

\bullet: Ph representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales carboxi o con uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical de halogenuro de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que comprende de 3 a 5 átomos de halógeno, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, uno o varios radicales carboxi o con uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

A representa un radical -CO-, -SO- o -SO_{2}-,

R_{3} y R_{4} iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical hidroxiamino, un radical de fórmula

\bullet: -Alk-COOR_{7}

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-Alk-COOR_{7}

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

\bullet: -NH-COO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk

\bullet: -N(R_{11})-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-CO-CF_{3}

\bullet: -NH-Alk-HetN

\bullet: -O-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -O-Alk-CO-NR_{5}R_{6}

\bullet: -O-Alk-HetN

en las que n, m, Alk, R_{5}, R_{6}, y R_{7}, tienen el significado anteriormente dado para R_{1}; y

R_{9} y R_{10} iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

R_{11} representa un átomo de hidrógeno o un radical -Alk-COOR_{12} donde R_{12} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

HetN representa un heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno y oxígeno;

o bien R_{3} y R_{4} forman juntos un heterociclo insaturado de 5 a 6 eslabones, con la condición sin embargo que cuando R_{3} represente un radical alcoxi y R_{4} represente un radical -O-Alk-NR_{9}R_{10} o un radical hidroxi, R_{1} no represente un radical alcoxi, opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Se prefiere utilizar los compuestos de fórmula general I en la que:

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-SO_{2}-Alk

\bullet: -NH-SO_{2}-Ph

\bullet: -NH-CO-Ph

\bullet: -N(Alk)-CO-Ph

\bullet: -NH-CO-NH-Ph

\bullet: -NH-CO-Alk

\bullet: -NH-CO_{2}-Alk

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-cAlk

\bullet: -O-Alk-COOR_{7}

\bullet: -O-Alk-O-R_{8}

\bullet: -O-Alk-OH

\bullet: -O-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -O-Alk-CN

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-Ph

\bullet: -O-Alk-CO-NR_{5}R_{6}

\bullet: -CO-NH-(CH_{2})_{m}-COOR_{7}

\bullet: -CO-NH-Alk

en las que

\bullet: n representa un número entero de 0 a 5,

\bullet: m representa un número entero de 1 a 5,

\bullet: R_{8} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical -CO-Alk

\bullet: Ph representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, uno o varios radicales carboxi o con uno

o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

R_{2} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de hidrógeno, con uno

o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales carboxi o con uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

A representa un radical -CO-, -SO_{2}-,

R_{3} y R_{4} iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, un radical nitro, un radical hidroxiamino, un radical de fórmula

\bullet: -Alk-COOR_{7}

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-Alk-COOR_{7}

\bullet: -NH-COO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11}-SO_{2}-Alk

\bullet: -N(R_{11})-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-CO-CF_{3}

\bullet: -NH-Alk-HetN

en las que n, m, Alk, R_{5}, R_{6} y R_{7}, tienen el significado anteriormente dado para R_{1}; y

HetN representa un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprenden al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno y oxígeno, opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La utilización de los compuestos de fórmula general 1 en la que:

R_{1} representa un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical carboxi, un radical -O-Alk-COOH en la que Alk representa un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical de fórmula -O-Alk-Ph en la que Alk representa un radical alquileno de 1 a 5 átomos de carbono y Ph representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o con uno o varios radicales carboxi, un radical de fórmula -NH-CO-Ph, un radical de fórmula -NH-SO_{2}-Ph o un radical de fórmula -NH-CO-NH-Ph,

R_{2} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

A representa un radical -CO-,

R_{3} y R_{4} diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es particularmente preferida.

\vskip1.000000\baselineskip

Se prefiere utilizar más particularmente los compuestos de fórmula 1 elegidos entre:

\bullet: (4-amino-3-metoxi fenil)(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il)metanona

\bullet: ácido 3-(4-amino-3-metoxi benzoil)2-metil indolizin-1-il carboxílico

\bullet: ácido 2-{[3-(4-amino-3-metoxibenzoil)2-metil indolizin-1-il]oxi}acético

\bullet: (4-amino-3-metoxi fenil){1-[(4-clorobencil)oxi]2-metilindolizin-3-il}metanona

\bullet: (4-amino -3-metoxi fenil){1-[(3-metoxibencil)oxi]2-metilindolizin-3-il}metanona

\bullet: ácido 4-({[3-(4-amino-3-metoxi benzoil)2-metil indolizin-1-il]oxi}metil)benzoico

\bullet: ácido 3-(4-carboxibenzoil)2-metil indolizin-1-il carboxílico

\bullet: 3-[(1-metoxi-2-metil indolizin-3-il carbonil]benzoato de metilo

\bullet: ácido 4-[(1-metoxi-2-metil indolizin-3-il)carbonil]benzoico

\bullet: ácido 2-amino-5-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]benzoico

\bullet: ácido 2-amino-5-({1-[(3-metoxibenzoil)amino]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)benzoico

\bullet: ácido 2-amino-5-({2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino]indolizin-3-il}carbonil)benzoico

\bullet: ácido 2-amino-5-({1-{[(3-metoxifenil)sulfonil]amino}-2-metilindolizin-3-il}carbonil)benzoico

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La angiogénesis patológica coroidea es un proceso de generación de nuevos vasos capilares de la coroide. La coroide es una membrana del ojo muy vascularizada: toda una red de finos capilares aseguran la nutrición del iris y de la retina a la periferia en la que ella se encuentra. La angiogénesis patológica coroidea se debe mayoritariamente a la existencia de un desequilibrio "pro angiógeno", pero también a alteraciones de la membrana de Bruch, situada por debajo de la retina. Así, los capilares coroideos proliferan de forma incontrolada y, a través de un defecto en la membrana de Bruch, invaden el espacio sub-retiniano (Lafaut et al., Br. J. Ophtalmol. 84, 239-243).

Entre las enfermedades asociadas a una angiogénesis patológica coroidea y especialmente como consecuencia de una anomalía de la membrana de Bruch, se pueden citar la degeneración macular asociada a la edad (DMLA), la miopía fuerte (Quaranta et al., Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophtalmol., 238, 101-103), el pseudo xantoma, el síndrome de histoplasmosis presunta, la toxoplasmosis, la sarcoidosis y la enfermedad de Behcet.

Así, según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de derivados de indolizina 1,2,3 sustituidos de fórmula general 1, para la preparación de medicamentos útiles para el tratamientos de enfermedades asociadas a una angiogénesis patológica coroidea, tales como la degeneración macular asociada a la edad (DMLA), la miopía fuerte, el pseudo xantoma, el síndrome de histoplasmosis presunta, la toxoplasmosis, la sarcoidosis, la enfermedad de Behcet.

Según otro de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que contiene al menos un principio activo que corresponde a un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en asociación con uno o varios excipientes inertes y apropiados, útil para el tratamiento de enfermedades asociadas a una angiogénesis patológica coroidea.

La presente invención tiene por objeto en particular una composición farmacéutica que contiene al menos un principio activo que corresponde a un compuesto de fórmula 1 elegido entre:

\bullet: (4-amino-3-metoxi fenil)(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il)metanona

\bullet: (4-amino-3-metoxi fenil){1-[(3-metoxibencil)oxi]2-metilindolizin-3-il}metanona

\bullet: ácido 3-(4-carboxibenzoil)2-metil indolizin-1-il carboxílico

\bullet: 3-[(1-metoxi-2-metil indolizin-3-il carbonil]benzoato de metilo

\bullet: ácido 4-[(1-metoxi-2-metil indolizin-3-il)carbonil]benzoico

opcionalmente en asociación con uno a varios excipientes inertes y apropiados.

Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado: oral, intraocular o local.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se administran preferentemente por vía oral o intraocular.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se administran de manera particularmente preferida por vía oral.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, los principios activos pueden administrarse en forma unitaria de administración, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden por ejemplo comprimidos opcionalmente divisibles, cápsulas, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales.

Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos.

Se pueden recubrir los comprimidos de sacarosa o de otras materias apropiadas o incluso se pueden tratar de forma que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de forma continua una cantidad predeterminada de principio activo.

Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en las cápsulas blandas o duras.

Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el ingrediente activo conjuntamente con un edulcorante, acalórico preferentemente, metilparabeno y propilparabeno como antisépticos, así como un agente donante de gusto y un colorante apropiado.

Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de dispersión o agentes humectantes o agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona, asimismo con edulcorantes o correctores de gusto.

El principio activo también puede formularse en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos.

En las composiciones farmacéuticas según la presente invención, el principio activo puede estar también en forma de complejo de inclusión en ciclodextrinas, sus éteres o sus ésteres.

Las composiciones farmacéuticas de administración local pueden estar en forma de diferentes formulaciones oftálmicas. Pueden contener conjuntamente con el principio activo conservantes oftalmológicamente aceptables, tensioactivos, agentes de viscosidad, agentes que favorecen la penetración del principio activo, tampones, cloruro de sodio, así como agua para obtener disoluciones o suspensiones estériles de uso oftalmológico.

Las disoluciones oftálmicas pueden prepararse disolviendo los principios activos en disoluciones tampones isotónicas. Estas disoluciones pueden contener tensioactivos para facilitar la disolución del principio activo. Para permitir una mejor aplicación, las disoluciones oftálmicas pueden contener igualmente un agente espesante tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa o polivinilpirrolidona.

Para preparar pomadas oftálmicas estériles, el principio activo se combina con un conservante en un vehículo apropiado, por ejemplo la lanolina líquida. Los geles estériles pueden prepararse poniendo en suspensión el principio activo en una base hidrófila que contiene carbopol-940 u otros compuestos análogos.

Para una aplicación local, las composiciones farmacéuticas según la invención están preferentemente en forma de disoluciones o suspensiones que tienen un pH de 4 a 8. La concentración del principio activo debe ser de 0,0001% a 5% p/p, preferentemente de 0,0001 a 1%. Se puede administrar según la prescripción médica de una a dos gotas de estas composiciones 1 a 4 veces por día.

La cantidad de principio activo a administrar depende, como siempre, del grado de progresión de la enfermedad así como de la edad y del peso del paciente.

En particular, las composiciones farmacéuticas administrables por vía oral según la invención contienen dosis recomendables de principio activo comprendidas entre 1 y 900 mg/kg/día.

Preferentemente, las composiciones farmacéuticas administrables por vía oral según la invención contienen dosis recomendables de principio activo comprendidas entre 3 y 300 mg/kg/día.

Las composiciones farmacéuticas administrables por vía oral según la invención contienen de forma particularmente preferida dosis recomendables de principio activo comprendidas entre 1 y 100 mg/kg/día.

El ejemplo siguiente, dado a título no limitativo, ilustra la presente invención.

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Ejemplo

Inducción con láser de neovascularización coroidea 1. Material y método

Se han utilizado ratones C57Bl6 en estos experimentos. Un modelo de neovascularización coroidea inducida con láser (4 impactos por ojo alrededor de la papila) se ha aplicado sobre los animales como se describe en Tobe et al Am. J. Pathol, 1998).

El día 14 después de la inducción y después de un control angiográfico que permite estimar el porcentaje de lesiones que desarrollan una neovascularización, los animales se sacrifican y se extirpan los globos para análisis histológi-
co.

Los ratones se tratan con uno de los compuestos de fórmula I durante los últimos 7 días por vía oral. La dosis elegida para el monohidrato de sal sódica del ácido 2-amino-5-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]benzoico es de 30 mg/kg/día. El vehículo utilizado es una disolución de metilcelulosa en agua al 0,6%.

Se utilizan cuatro ratones para el lote de control y seis para el lote tratado.

El tamaño de la reacción neovascular se estima por evaluación morfométrica del espesor con ayuda de un sistema informatizado de análisis de imagen a partir de secciones congeladas. Estas últimas son bien simplemente coloreadas con hematoxilina, bien examinadas con inmunofluorescencia utilizando un anticuerpo que permite localizar las estructuras vasculares (anti-CD31).

La estimación se hace por la medida de la relación B/C entre, por un lado, el EPR y el pico de la reacción neovascular ("B") y, por otro lado el espesor de la capa coroidea intacta adyacente ("C"). Se ha preferido este sistema de cuantificación a una medida de superficies de lesiones, porque es independiente de la orientación de las secciones histológicas.

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2. Resultados

Las angiografías efectuadas en el día 14 han mostrado la inducción de neovasos en el 72% de las lesiones creadas con láser en el ratón de control.

El análisis histológico y la inmunohistoquímica efectuada con ayuda del anticuerpo anti-CD31 han confirmado la presencia de capilares neoformados al nivel de zonas que muestran una difusión importante de fluoresceína en la angiografía en el grupo de control. Por el contrario, los animales tratados con el compuesto no han presentado más que un espesamiento moderado de la coriocapilar al nivel de los impactos, sin signo evidente de neovascularización.

La cuantificación de la reacción inducida por láser efectuada por la medida de la relación B/C, ha mostrado una reducción significativa del orden de 50% de la reacción (p<0,001) en los ratones tratados con el compuesto comparativamente con los ratones de control.

Estos resultados confirman el gran interés de la utilización de compuestos de fórmula 1 para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a una angiogénesis patológica coroidea.

Claims

1. Utilización de derivados de indolizina 1,2,3 sustituidos, de fórmula general I siguiente:

2

en la que:

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-SO_{2}-Alk

\bullet: -NH-SO_{2}-Ph

\bullet: -NH-CO-Ph

\bullet: -N(Alk)-CO-Ph

\bullet: -NH-CO-NH-Ph

\bullet: -NH-CO-Alk

\bullet: -NH-CO_{2}-Alk

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-cAlk

\bullet: -O-Alk-COOR_{7}

\bullet: -O-Alk-O-R_{8}

\bullet: -O-Alk-OH

\bullet: -O-Alk-C(NH_{2}):NOH

\bullet: -O-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -O-Alk-CN

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-Ph

\bullet: -O-Alk-CO-NR_{5}R_{6}

\bullet: -CO-NH-(CH_{2})_{m}-COOR_{7}

\bullet: -CO-NH-Alk

en las que

\bullet: n representa un número entero de 0 a 5,

\bullet: m representa un número entero de 1 a 5,

A representa un radical -CO-, -SO- o -SO_{2}-,

\bullet: -Alk-COOR_{7}

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-Alk-COOR_{7}

\bullet: -NH-COO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk

\bullet: -N(R_{11})-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk

\bullet: N(R_{11})-CO-CF_{3}

\bullet: -NH-Alk-HetN

\bullet: -O-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -O-Alk-CO-NR_{5}R_{6}

\bullet: -O-Alk-HetN

en las que n, m, Alk, R_{5}, R_{6}, y R_{7}, tienen el significado anteriormente dado para R_{1;} y

o bien R_{3} y R_{4} forman juntos un heterociclo insaturado de 5 a 6 miembros,

con la condición sin embargo de que cuando R_{3} represente un radical alcoxi y R_{4} represente un radical -O-Alk-NR_{9}R_{10} o un radical hidroxi, R_{1} no represente un radical alcoxi,

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables

para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas a una angiogénesis patológica coroidiana, elegidos entre la degeneración macular asociada a la edad (DMLA), la miopía fuerte, el pseudo xantoma, el síndrome de histoplasmosis presunta, la toxoplasmosis, la sarcoidosis y la enfermedad de Behcet.

2. Utilización según la reivindicación 1 de compuestos de fórmula general I en la que:

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-SO_{2}-Alk

\bullet: -NH-SO_{2}-Ph

\bullet: -NH-CO-Ph

\bullet: -N(Alk)-CO-Ph

\bullet: -NH-CO-NH-Ph

\bullet: -NH-CO-Alk

\bullet: -NH-CO_{2}-Alk

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-cAlk

\bullet: -O-Alk-COOR_{7}

\bullet: -O-Alk-O-R_{6}

\bullet: -O-Alk-OH

\bullet: -O-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -O-Alk-CN

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-Ph

\bullet: -O-Alk-CO-NR_{5}R_{6}

\bullet: -CO-NH-(CH_{2})_{m}-COOR_{7}

\bullet: -CO-NH-Alk

en las que

\bullet: n representa un número entero de 0 a 5.

\bullet: m representa un número entero de 1 a 5,

R_{2} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o varios radicales carboxi o con uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

A representa un radical -CO-, -SO_{2}-,

\bullet: -Alk-COOR_{7}

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-Alk-COOR_{7}

\bullet: -NH-COO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk

\bullet: -N(R_{11})-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-CO-CF_{3}

\bullet: -NH-Alk-HetN

3. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, de compuestos de fórmula general 1, en la que:

R_{2} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

A representa un radical -CO-,

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

\newpage

4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de compuestos de fórmula general 1 elegidos entre:

-: (4-amino -3-metoxi fenil)(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il)metanona

-: ácido 3-(4-amino-3-metoxi benzoil)2-metil indolizin-1-il carboxílico

-: ácido 2-{[3-(4-amino-3-metoxibenzoil)2-metil indolizin-1-il]oxi}acético

-: (4-amino-3-metoxi fenil){1-[(4-clorobencil)oxi]2-metilindolizin-3-il}metanona

-: (4-amino-3-metoxi fenil){1-[(3-metoxibencil)oxi]2-metilindolizin-3-il}metanona

-: ácido 4-({[3-(4-amino-3-metoxi benzoil)2-metil indolizin-1-il]oxi}metil)benzoico

-: ácido 3-(4-carboxibenzoil)2-metil indolizin-1-il carboxílico

-: 3-[(1-metoxi-2-metil indolizin-3-il carbonil]benzoato de metilo

-: ácido 4-[(1-metoxi-2-metil indolizin-3-il)carbonil]benzoico

-: ácido 2-amino-5-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il)carbonil]benzoico

-: ácido 2-amino-5-({1-[(3-metoxibenzoil)amino]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)benzoico

-: ácido 2-amino-5-({2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino]indolizin-3-il}carbonil)benzoico

-: ácido 2-amino-5-({1-{[(3-metoxifenil)sulfonil]amino}-2-metilindolizin-3-il}carbonil)benzoico,

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.