ES2336719T3 - Flibanserina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y las enfermedades relacionadas. - Google Patents

Abstract

Uso de una cantidad efectiva de flibanserina 1 opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, para el tratamiento o la prevención de la incontinencia urinaria.

Description

Flibanserina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y las enfermedades relacionadas.

La presente invención, se refiere al uso de la flibanserina para el tratamiento o la prevención de la incontinencia urinaria y de las enfermedades relacionadas. En una forma adicional de presentación, la presente invención, está dirigida al uso de combinaciones farmacéuticas, que comprenden a la flibanserina como un ingrediente activo, en combinación con por lo menos un ingrediente activo adicional para el tratamiento o la prevención de la incontinencia urinaria y de las enfermedades relacionadas.

Descripción de la invención

El compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-2-ona (flibanserina), se da a conocer en la forma de su clorhidrato, en la solicitud de patente europea EP - A 526 434, y tiene la siguiente estructura química:

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La flibanserina, muestra afinidad para el receptor 5-HT1A y 5-HT12. Éste es, por lo tanto, un agente terapéutico prometedor, para el tratamiento o la prevención de una variedad de enfermedades, como por ejemplo, para la depresión, la esquizofrenia y la ansiedad.

Ahora, experimentos que se han efectuado, han proporcionado la evidencia en cuanto al hecho de que, la flibanserina, no puede únicamente utilizarse para las enfermedades anteriormente mencionadas, arriba, sino que, además, éste puede emplearse para el tratamiento o la prevención de la incontinencia urinaria.

En una forma de presentación, la presente invención, se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, para el tratamiento o la prevención de la incontinencia urinaria.

Con respecto a la presente invención, el término "incontinencia urinaria", incluye a la incontinencia urinaria por estrés, la incontinencia urinaria urgente, la combinación de la incontinencia urinaria y el síndrome de la vejiga hiperactiva.

La incontinencia urinaria (UI -[del inglés, urinary incontinence]-), al igual que otras disfunciones inferiores del tracto urinario, puede describirse como un síntoma, o como un signo, como una observación urodinámica o como una condición, como un todo. El síntoma de la UI, se define como "la enfermedad consistente en cualquier goteo involuntario de orina" (Abrams P. Cardozo Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-178).

La incontinencia urinaria por estrés (SUI -[del inglés, Stress urinary incontinente-], se define como la enfermedad consistente en un goteo involuntario, debido a un esfuerzo o a un trabajo excesivo, o a un estornudo o a tos. Ésta acontece, debido a hecho de que, un gradiente de presión uretral positivo, por encima de la presión de la vejiga, no puede mantenerse durante incrementos abruptos de la presión abdominal. Esta insuficiente presión uretral de cierre, no puede ser la consecuencia de defectos anatómicos en los músculos del suelo pélvico, conduciendo ala hipermovilidad uretral, la deficiencia intrínseca del esfinter uretral externo, o a una combinación de ambos.

La SUI, es más frecuente en las mujeres que en los hombres. En el embarazo de las mujeres, en el parto y la paridad, son los factores de iniciación más importantes. En los hombres, la SUI, es infrecuente y, la mayoría de las veces, se refiere a una secuela después de la cirugía prostética (recesión transuretral de la próstata, para la hiperplasia benigna de próstata, o prostatectomía radical, para el cáncer de próstata). La incontinencia urinaria por estrés, es el tipo más común de UI, en las mujeres, presentándose, en un porcentaje del 78% de las mujeres con el síntoma de la SUI, en su forma pura (49%) o en su forma combinada (29%).

La incontinencia urinaria urgente (UUI -[del inglés, Urge urinary incontinence]-), se define como la enfermedad de un goteo involuntario, acompañado por una urgencia, o inmediatamente precedido por una urgencia. La urgencia, es la dolencia o enfermedad consistente en un deseo compulsivo de pasar orina, el cual puede ser difícil de aplazar.

La incontinencia urinaria urgente, es uno de los síntomas que se clasifica bajo el síntoma de la vejiga hiperactiva (OAB -[del inglés syndrome of Overactive Bladder]-). En concordancia con la definición del ICS, el OAB, se caracteriza por una necesidad irresistiblemente imperativa de orinar, la cual puede encontrarse asociada, o no, con la incontinencia urinaria urgente, usualmente, con una frecuencia incrementada de la micción, y la micción nocturna. De una forma patofisiológica, esta dolencia o enfermedad, puede basarse en contracciones involuntarias del detrusor, durante la fase de llenado, pudiendo ser, las causas de éstas, neurogénicas o no neurogénicas (idiopáticas) por naturaleza. La urgencia urinaria y la incontinencia urinaria urgente, son extremadamente incómodas y problemáticas, para las personas afectadas, conduciendo a un deterioro considerable de su calidad de vida a problemas fisiológicos, profesionales, domésticos, físicos y sexuales.

La incontinencia urinaria combinada, se define como la enfermedad o dolencia consistente en un goteo involuntario asociado con la urgencia y también con el trabajo excesivo, el esfuerzo, los estornudos o el toser. También, otra vez, se encuentran más afectadas las mujeres que los hombres.

En otra forma de presentación de la presente invención, ésta se refiere al uso de una cantidad suficientemente efectiva de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del síndrome de la vejiga hiperactiva.

En otra forma de presentación de la presente invención, ésta se refiere al uso de una cantidad suficientemente efectiva de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la incontinencia urinaria urgente.

En otra forma de presentación de la presente invención, ésta se refiere al uso de una cantidad suficientemente efectiva de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de urgencia.

En otra forma de presentación de la presente invención, ésta se refiere al uso de una cantidad suficientemente efectiva de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la incontinencia urinaria por estrés.

En otra forma de presentación de la presente invención, ésta se refiere al uso de una cantidad suficientemente efectiva de flibanserina 1 opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la incontinencia urinaria combinada.

Puesto que, flibanserina 1 puede utilizarse no únicamente como una monoterapia, sino también en combinación con otros ingredientes activos, para el tratamiento de la continencia urinaria, otro procedimiento de la presente invención, se refiere al nuevo uso de composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad suficientemente efectiva de flibanserina 1 opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, como un ingrediente activo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más ingredientes activos, preferiblemente uno, consistente en el ingrediente activo 2, de utilidad para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

La composición en concordancia con la presente invención, puede contener flibanserina 1 y el uno o más componente(s) activo(s) adicional(es) consistente(s) en el ingrediente activo 2, en una formulación individual o en formulaciones separadas (forma de dosificación múltiple). Si la flibanserina 1 y el uno o más componente(s) activo(s) adicional(es) consistente(s) en el ingrediente activo 2, se encuentran presentes en formulaciones separadas, entonces, estas formulaciones separadas, pueden administrarse separadamente o secuencialmente.

En una forma adicional de presentación de la presente invención, ésta se dirige al uso de una composición farmacéutica, que comprende una cantidad suficientemente efectiva de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, como un ingrediente activo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más ingredientes activos, preferiblemente uno, consistente en el ingrediente activo 2, para la fabricación de un medicamento de utilidad para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en donde, 2, se selecciona de entre el grupo consistente en agente antimuscarínicos 2a, agonistas de la vasopresina 2b, moduladores de serotonina/noradrenalina 2c y agonistas \beta3 2d.

En una forma adicional de presentación de la presente invención, ésta, se dirige al uso anteriormente mencionado, arriba, de una composición farmacéutica, que comprende una cantidad suficientemente efectiva de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, como un ingrediente activo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más ingredientes antimuscarínicos, preferiblemente uno, consistente en el ingrediente antimuscarínico 2a, opcionalmente, en forma su sales farmacéuticamente aceptables, en forma de los hidratos y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de lo isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales de éstos y, opcionalmente, en combinación con un excipiente aceptable. Los agentes antimuscarínicos preferidos 2a, incluyen a la tolterodina, la oxibutinina, la darifenacina, la proviverina, la solifenacina y el trospium.

En una forma adicional de presentación de la presente invención, ésta, se dirige al uso anteriormente mencionado, arriba, de una composición farmacéutica, que comprende una cantidad suficientemente efectiva de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, como un ingrediente activo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agonistas de de vasopresina, preferiblemente uno, consistente en el agonista de vasopresina 2b, opcionalmente, en forma su sales farmacéuticamente aceptables, en forma de los hidratos y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de lo isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales de éstos y, opcionalmente, en combinación con un excipiente aceptable. Un agonista de vasopresina 2b preferido, es la desmopresina.

En una forma adicional de presentación de la presente invención, ésta, se dirige al uso anteriormente mencionado, arriba, de una composición farmacéutica, que comprende una cantidad suficientemente efectiva de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, como un ingrediente activo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más moduladores de serotonina/Noradrenalina, preferiblemente uno, consistente en el modulador de serotonina/noradrenalina 2c, opcionalmente, en forma su sales farmacéuticamente aceptables, en forma de los hidratos y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de lo isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales de éstos y, opcionalmente, en combinación con un excipiente aceptable. Los moduladores de serotonina/noradrenalina 2c preferidos, incluyen a la venlafaxina, la duloxelina, la reboxetina, y la cizoliritina.

En una forma adicional de presentación de la presente invención, ésta, se dirige al uso anteriormente mencionado, arriba, de una composición farmacéutica, que comprende una cantidad suficientemente efectiva de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, como un ingrediente activo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agonistas \beta3, preferiblemente uno, consistente en el agonista \beta3 2d, opcionalmente, en forma su sales farmacéuticamente aceptables, en forma de los hidratos y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de lo isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales de éstos y, opcionalmente, en combinación con un excipiente aceptable. Los agonistas \beta3 preferidos, incluyen a los AD9677/TAK677, CL 316,243, SB 418790, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, trecanidina, Zeneca D7114, SR 59119, solabegron, CL616243, ácido 2-[4-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil)fenoxi]2-metilpropiónico, BRL37344A y DGP-12177A.

La flibanserina 1, puede opcionalmente utilizarse en forma de sus sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos apropiadas, incluyen, por ejemplo, a aquéllas de los ácidos seleccionados entre el ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maléico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido cítrico. Pueden también utilizarse mezclas de las sales de adición de ácidos anteriormente mencionados, arriba. De entre las sales de adición de ácidos anteriormente mencionadas, arriba, se prefieren el ácido clorhídrico y el ácido bromhídrico, prefiriéndose, de una forma particular, el ácido clorhídrico. Si se utiliza flibanserina, en forma de la base libre, ésta se utiliza, de una forma preferible, en forma flibanserina polimorfa A, tal y como se da a conocer en la publicación de patente internacional WO 03/014 079.

Los ingredientes activos 2a que son apropiados para combinarse con 1, dentro de las enseñanzas de la presente invención, y que se han mencionado anteriormente, arriba, pueden también ser capaces de formar sales de adición de ácidos, con ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales representativas, incluyen a las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, gliclolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantoenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, tritioduro y valerato.

Adicionalmente, además, allí en donde, los compuestos portan 2, una porción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables de éste, pueden incluir las sales de metales alcalinos, como por ejemplo, sales de sodio y de potasio; sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, como por ejemplo, sales de magnesio, y sales formadas con ligandos orgánicos apropiados, como por ejemplo, sales de amonio cuaternario.

Los compuestos 2, pueden tener centros quirálicos, o encontrarse a disposición como racematos, mezclas racémicas y como sus diasterómeros o anantiómeros individuales. Así, por lo tanto, allí en donde un compuesto es quirálico, los enantiómeros separados, substancialmente exentos del otro, se encuentran incluidos dentro del ámbito de la presente invención. Se encuentran incluidas, adicionalmente, todas las mezclas de los dos enantiómeros. Se encuentran también incluidos, en el ámbito de la presente invención, los polimorfos (formas polimorfas) e hidratos (formas hidratadas) de los compuestos de la presente invención.

La presente invención, incluye, dentro de su ámbito, los profármacos de los compuestos 1 y 2. De una forma general, tales tipos de profármacos, serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención, los cuales son fácilmente convertibles, in vivo, en el compuesto requerido.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", significará la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico, la cual obtendrá la respuesta biológica o médica del tejido, sistema, animal o humano, que se esté investigando, por parte de un investigador o por parte de un médico especializado en la especialidad clínica.

Tal y como se utiliza aquí, en este documento, el término "composición", se pretende que abarque a un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

En concordancia con la presente invención, la flibanserina 1, puede utilizarse como una monoterapia, o conjuntamente con el componente 2, como una terapia de combinación. Si la flibanserina 1 se administra en combinación con el componente 2, 1 y 2 pueden administrarse separadamente o conjuntamente, en una composición farmacéutica. Adicionalmente, además, la administración de un elemento de la combinación de la presente invención, puede realizarse previamente, al mismo tiempo, o subsiguientemente a la administración de otros elementos de la combinación.

La flibanserina 1 ó los elementos de la combinación de 1 y 2, pueden administrarse por vía de administración oral, parenteral (como por ejemplo, mediante inyección o implante intramuscular, intraperitoneal, intravenoso o subcutáneo), bucal, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica (como por ejemplo, gotas oculares en los ojos), y puede formularse, sola o conjuntamente, en formulaciones de unidades de dosificación apropiadas, que contengan soportes, adyuvantes y vehículos apropiados, no tóxicos, y farmacéuticamente aceptables, para cada vía de administración.

Las composiciones farmacéuticas, formas de dosificación, equipos a modo de "kits" de partes, para la administración de 1 ó de 1 y 2 de la presente invención, puede presentarse, de una forma conveniente, en formas unitarias de dosificación, y puede prepararse mediante cualquiera de los procedimientos que son bien conocidos por parte de las personas expertas en el arte especializado de la farmacia. Todos los procedimientos, incluyen la etapa de llevar al ingrediente activo a una asociación con el soporte o vehículo, el cual se encuentra constituido por uno o más ingredientes accesorios. De una forma general, las composiciones farmacéuticas, formas de dosificación, equipos a modo de "kits", o partes, se preparan procediendo a llevar a los ingredientes activos, a una asociación, con un soporte o vehículo líquido, o con un soporte o vehículo sólido, finamente dividido, o ambos, de una forma íntima y, finalmente, en caso necesario, formar el producto, en la forma de dosificación deseada. En las composiciones farmacéuticas, los compuestos activos, se incluyen en una cantidad suficiente como para producir el deseado efecto farmacológico.

Las formulaciones, composiciones, formas de dosificación, o equipos a modo de "kits" de partes que contienen 1 y/ó 2, separadamente o conjuntamente, que son apropiadas para la administración oral, pueden ser en forma de unidades discretas, tales como las consistentes en cápsulas duras o blandas, tabletas, comprimidos o patillas, conteniendo, cada una de ellas, una cantidad predeterminada de los ingredientes activos; en forma de materias en polvo o de gránulos susceptibles de poderse dispersar; en forma de una solución o de una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; en forma de jarabes o de elixires; o en forma de una emulsión del tipo aceite en agua, o de una emulsión del tipo agua en aceite.

Las formas de dosificación pretendidas para el uso oral, pueden prepararse en concordancia con cualquier procedimiento conocido en el arte de la técnica especializado para la fabricación de formulaciones farmacéuticas y de tales tipos de composiciones.

Los excipientes utilizados, pueden ser, por ejemplo, (a) diluyentes inertes, tales como los consistentes en el manitol, sorbitol, carbonato cálcico, almidón pregeletinizado, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; (b) agentes granulantes y desintegrantes, tales como la povidona, copovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz, ácido algínico, crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscamellosa, ó polacrilina potásica; (c) agentes ligantes, tales como la celulosa microcristalina o acacia; y (d) agentes lubricantes, tales como el estearato magnésico, el ácido esteárico, el ácido fumárico o el talco.

En algunos casos, las formulaciones para el uso oral, pueden ser en forma de gelatina dura o de cápsulas de HPMC, en donde, los ingredientes activos 1 y/ó 2, separadamente o conjuntamente, se mezclan con un diluyente sólido inerte, como por ejemplo, el almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, fosfato cálcico, o kaolín, o se dispensan vía una formulación de gránulos. Éstas pueden también ser en forma de cápsulas de gelatina blanda, en donde, el ingrediente activo, se mezcla con agua o con un medio aceitoso, como por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida, triglicéridos de cadena media o aceite de oliva.

Las tabletas, cápsulas o gránulos, pueden ser del tipo no recubiertas ó estas pueden recubrirse mediante técnicas conocidas, con objeto de retardar la desintegración y la absorción, en el tracto gastrointestinal y, con ello, proporcionar una acción retardada o una acción sostenida, durante un período de tiempo más largo. Así, por ejemplo, puede emplearse un material retardante del tiempo, tal como el ftalato-acetato de celulosa, o el succinato-acetato de hidroxipropilcelulosa, o un material de liberación sostenida, tal como un copolímero de etilcelulosa o metacrilato amónico (tipo B).

Las tabletas recubiertas, pueden prepararse, correspondientemente en concordancia, mediante el recubrimiento de núcleos producidos análogamente a las tabletas, con substancias normalmente utilizadas para el recubrimiento de tabletas, como por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábica, talco, dióxido de titanio o azúcar. Con objeto de lograr una liberación retardada o prevenir las incompatibilidades, el núcleo, puede también consistir en un determinado número de capas. De una forma similar, el recubrimiento de la tableta, puede consistir en un determinado número o capas, con objeto de lograr una liberación retardada, de una forma posible, utilizando los excipientes anteriormente mencionados, arriba, para las tabletas.

Las formas líquidas de dosificación, para la administración oral, incluyen a las emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires, farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en el arte de la técnica especializada, tal como agua. Además de tales tipos de diluyentes inertes, las composiciones, pueden también incluir adyuvantes, tales como los agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, saborizantes (condimentos), perfumantes y conservantes.

Las suspensiones acuosas, contienen, normalmente, los materiales activos 1 y/ó 2, por separado o conjuntamente, en mezcla con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales tipos de excipientes, pueden ser (a) agentes de suspensión, tales como la hidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica, la metilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, el alginato sódico, la polivinilpirrolidona, la goma de tragacanto, y la goma de acacia; (b) agentes dispersantes o humectantes, los cuales pueden ser (b.1) un fosfátido, tal como la lecitina, (b.2) un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, como por ejemplo, estearato de polioxietileno, (b.3) un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, como por ejemplo, heptadecaetilenoxiacetanol, (b.4) un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial, derivado de un ácido graso, y un hexitol, tal como el monooleato de polietileno-sorbitol, ó (b.5) un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, como por ejemplo, monooleato de polioxietileno-sorbitan.

Las suspensiones acuosas, pueden también contener uno o más conservantes, como por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo ó de n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes (condimentos); y uno o más agentes edulcorantes, tales como la sacarosa o la sacarina.

Las suspensiones acuosas, pueden formularse procediendo a suspender los ingredientes activos 1 y/o 2, por separado, o conjuntamente, en un aceite vegetal, como por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como la parafina líquida. Las suspensiones oleas o aceitosas, pueden contener un agente espesante, como por ejemplo, cera de abeja, parafina dura, o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes y agentes saborizantes o condimentos, con objeto de proporcionar una preparación oral sabrosa o apetitosa. Estas composiciones, pueden prepararse mediante la adición de un antioxidante, tal como el ácido ascórbico.

Las materias en polvo dispersables y los gránulos (granulados), son apropiados para la preparación de una suspensión acuosa. Éstos proporcionan el ingrediente activo 1 y/ó 2, separadamente o conjuntamente, en mezcla, con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión, que son apropiados, se ejemplifican mediante aquéllos ya mencionados anteriormente, arriba. Pueden también encontrarse presentes, excipientes adicionales, tales como, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes (condimentos) y colorantes, anteriormente descritos, arriba.

Las formulaciones y composiciones farmacéuticas, formas de dosificación o equipos a modo de "kits", de partes de la presente invención, pueden también ser en forma de emulsiones del tipo aceite en agua. La fase olea o aceitosa, puede ser un aceite vegetal, tal como el aceite de oliva o los aceites de cacahuete, o un aceite mineral, tal como la parafina líquida, o una mezcla de éstos.

Los agentes emulsionantes apropiados, pueden ser (a) gomas de origen natural, como la goma de acacia, y la goma de tragacanto, (b) fosfátidos de origen natural, tal como la semilla de soja y la lecitina, (c) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como por ejemplo, monooleato de sorbitán, (d) productos de condensación de los citados ésteres parciales con óxido de etileno, como por ejemplo, monooleato de polioxietileno-sorbitán. Las emulsiones, pueden también contener agentes edulcorantes y saborizantes o condimentos.

Los jarabes y elixires, pueden formularse con agentes edulcorantes, como por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol ó sacarosa. Tales tipos de formulaciones, pueden también contener un conservante y un saborizante o condimento, y agentes colorantes.

Las formulaciones y composiciones farmacéuticas, formas de dosificación o equipos a modo de "kits", de partes de la presente invención, que contienen 1 y/ó 2, por separado o conjuntamente, pueden ser en forma de una suspensión o solución inyectable, estéril, acuosa u oleaginosa. La suspensión, puede formularse en concordancia con procedimientos conocidos, utilizando aquéllos agentes dispersantes o humectantes, o agentes de suspensión, los cuales se han mencionado anteriormente, arriba. La preparación inyectable, estéril, puede también ser una solución o suspensión inyectable, estéril, en un diluyente o disolvente no tóxico, paranteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-tolueno-diol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden utilizarse, pueden mencionarse el agua, la solución de Ringer, y la solución isotónica de cloruro sódico. Adicionalmente, además, como medio disolvente o de suspensión, se emplean, de una forma convencional, aceites fijados. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijado suave, incluyendo a los a los mono- ó diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, además, los ácidos grasos, tales como el ácido oléico, encuentran su utilización en la preparación de inyectables.

Las preparaciones en concordancia con la presente invención, que contienen 1 y/ó 2, separadamente o conjuntamente, para la administración parenteral, incluyen soluciones, suspensiones, o emulsiones, estériles, acuosas, o no acuosas.

Los ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos, son el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como el aceite de oliva, y el aceite de maíz, la gelatina, y ésteres orgánicos inyectables, tales como el oleato de etilo. Tales tipos de formas de dosificación, pueden también incluir adyuvantes, tales como los consistentes en agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. Éstos pueden esterilizarse mediante, por ejemplo, filtrado a través de un filtro de retención de bacterias, mediante la incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones, mediante la irradiación de las composiciones, o procediendo a calentar las composiciones. Éstos pueden también fabricarse en forma de composiciones sólidas, estériles, las cuales pueden reconstituirse en agua estéril, o algún otro medio inyectable, estéril, inmediatamente antes del su uso. La combinación de la presente invención, puede también administrarse en forma de supositorios para la administración rectal. Esta composición, puede prepararse procediendo a mezclar los fármacos, con un excipiente apropiado, no irritante, el cual es sólido, a las temperaturas corrientes, pero líquido, a la temperatura rectal y, así, por lo tanto, ése se fundirá en el recto, para liberar el fármaco. Tales tipos de materiales, son la manteca de cacao, la grasa dura, y los polietilenglicoles. Las composiciones para la administración bucal, nasal, o sublingual, se preparan, también, con excipientes standard, los cuales son bien conocidos, en el arte especializado de la técnica.

Para la administración tópica, las formulaciones y composiciones farmacéuticas, formas de dosificación o equipos a modo de "kits", de partes de la presente invención, que contienen 1 y/ó 2, por separado o conjuntamente, pueden formularse en preparaciones líquidas o semilíquida, tales como los linimentos, lociones, aplicaciones; emulsiones del tipo aceite en agua o agua en aceite, tales como las cremas, ungüentos, geles, o pastas, incluyendo a las pastas dentífricas; o soluciones o suspensiones, tales como las gotas, y semejantes.

La dosificación de los ingredientes activos, en las composiciones de la presente invención, puede ser variada. No obstante, es necesario el hecho de que, la cantidad de flibanserina 1 para la administración como una monoterapia, o de los ingredientes activos 1 y 2, para la administración de una terapia de combinación, sea tal que se obtenga una forma de dosificación apropiada. La dosificación seleccionada y la forma de dosificación, dependen de efecto terapéutico deseado, de la vía o ruta de administración, y de la duración del tratamiento. Los márgenes de dosificación, en la combinación, son aproximadamente los correspondientes a unos valores que van desde una décima parte, hasta una parte, de los márgenes clínicamente efectivos requeridos para inducir el efecto terapéutico deseado, respectivamente, cuando los productos se utilizan individualmente.

Los efectos beneficiosos de la flibanserina 1, en forma de su base libre, las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y/o, opcionalmente, en forma de los hidratos (forma hidratada) y/o solvatos de ésta, pueden observarse, independientemente de si el disturbio existía desde hacia mucho tiempo, o de si éste se había adquirido, e independientemente del origen etiológico (orgánico - de ambos tipos, físico e inducido por fármacos -, psicogénico, una combinación de un origen orgánico - ambos, físico e inducido por fármacos-, y psicogénico, ó de origen desconocido).

Dentro de la presente invención, la flibanserina 1, se administra, de una forma preferible, en una cantidad tal que, para una dosificación individual, se aplican de 5 a 200 mg de flibanserina 1. Se prefiere una cantidad correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 10 a 150 mg, de una forma particularmente preferible, de 20 a 100 mg de flibanserina 1. Las formas apropiadas de dosificación, pueden contener, por ejemplo, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 100 mg de flibanserina 1. Los valores anteriormente mencionados, se basan en la flibanserina 1, en forma de la base libre. Si la flibanserina 1, se aplica en forma de sus sales de adición de ácidos, los correspondientes valores, se calculan fácilmente a partir de los anteriormente mencionados valores.

Dentro de la presente invención, los agentes antimuscarínicos 2a, se administran, de una forma preferible, en una cantidad tal que, por día, se aplique una cantidad comprendida dentro de unos márgenes que van de 0,01 a 200 mg. Se prefieren unas cantidades correspondientes a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 0,5 a 100 mg de los agentes antimuscarínicos 2a, prefiriéndose, de una forma particular, unos valores comprendidos dentro de unos márgenes que van de 1 a 50 mg de los agentes antimuscarínicos 2a. Las formas apropiadas de dosificación, pueden contener, por ejemplo, 0,01, 0,05, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 25, 50, 100 ó 200 mg de los agentes antimuscarínicos 2a. De una forma ventajosa, los compuestos 2a, de la presente invención, pueden administrarse en una dosis individual diaria, o bien, la dosis diaria total, puede administrarse en dos, tres, o cuatro veces diarias.

Dentro de la presente invención, los agonistas de vasopresina 2b, se administran, de una forma preferible, en una cantidad tal que, por día, se aplique una cantidad comprendida dentro de unos márgenes que van de 0,01 a 100 mg. Se prefieren unas cantidades correspondientes a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 0,5 a 100 mg, de los agonistas de vasopresina 2b, prefiriéndose de una forma particular, unos valores comprendidos dentro de unos márgenes que van de 1 a 50 mg de los agonistas de vasopresina 2b. Las formas apropiadas de dosificación, pueden contener, por ejemplo, 0,01, 0,05, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 25, 50, ó 100 mg de los agonistas de vasopresina 2b. De una forma ventajosa, los compuestos 2b de la presente invención, pueden administrarse en una dosis individual diaria, o bien, la dosis diaria total, puede administrarse en dos, tres, o cuatro veces diarias.

Dentro de la presente invención, los moduladores de serotonina/noradrenalina 2c, se administran, de una forma preferible, en una cantidad tal que, por día, se aplique una cantidad comprendida dentro de unos márgenes que van de 0,01 a 200 mg. Se prefieren unas cantidades correspondientes a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 0,5 a 150 mg de los moduladores de serotonina/noraderenalina 2c, prefiriéndose, de una forma particular, unos valores comprendidos dentro de unos márgenes que van de 1 a 100 mg de los moduladores de serotonina/noraderenalina 2c. Las formas apropiadas de dosificación, pueden contener, por ejemplo, 0,01, 0,05, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 25, 50, 100 ó 200 mg de los moduladores de serotonina/noraderenalina 2c. De una forma ventajosa, los compuestos 2c de la presente invención, pueden administrarse en una dosis individual diaria, o bien, la dosis diaria total, puede administrarse en dos, tres, o cuatro veces diarias.

Dentro de la presente invención, los agonistas \beta3 2d, se administran, de una forma preferible, en una cantidad tal que, por día, se aplique una cantidad comprendida dentro de unos márgenes que van de 0,01 a 1000 mg. Se prefieren unas cantidades correspondientes a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 0,1 a 500 mg de los agonistas \beta3 2d, prefiriéndose, de una forma particular, unos valores comprendidos dentro de unos márgenes que van de 1 a 200 mg de agonistas \beta3 2d. Las formas apropiadas de dosificación, pueden contener, por ejemplo, 0,1, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 25, 50, 100 ó 200 mg de los agonistas \beta3 2d. De una forma ventajosa, los compuestos 2d de la presente invención, pueden administrarse en una dosis individual diaria, o bien, la dosis diaria total, puede administrarse en dos, tres, o cuatro veces diarias.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de las combinaciones de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, y uno o más, ingredientes activos 2, de una forma particular, un ingrediente activo 2, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualesquiera de los trastornos anteriormente mencionados, arriba.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno cualquiera de los anteriormente mencionados trastornos, en combinación con uno o más, ingredientes activos 2, preferiblemente con un ingrediente activo 2, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/ o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de las combinaciones de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, y uno o más agentes antimuscarínicos 2a, de una forma particular, un agente antimuscarínico 2a, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualesquiera de los trastornos anteriormente mencionados, arriba. Los agentes antimuscarínicos 2a preferidos, incluyen a la tolterodina, oxibutinina, darifenacina, propiverina, solifenacina y tropsium.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno cualquiera de los trastornos anteriormente mencionados, arriba, en combinación con uno o más agentes antimuscarínicos 2a, de una forma preferible, un agente antimuscarínico 2a, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas. Los agentes antimuscarínicos 2a preferidos, incluyen a la tolterodina, oxibutinina, darifenacina, propiverina, solifenacina y tropsium.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de las combinaciones de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, y uno o más agonistas de vasopresina 2b, de una forma preferible, un agonista de vasopresina 2b, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualesquiera de los trastornos anteriormente mencionados, arriba. Un agonista de vasopresina 2b preferido, es la desmopresina.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno cualquiera de los trastornos anteriormente mencionados, arriba, en combinación con uno o más agonistas de vasopresina 2b, de una forma preferible, un agonista de vasopresina 2b, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas. Un agonista de vasopresina 2b, preferido, es la desmopresina.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de las combinaciones de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, y uno o más moduladores de serotonina/noradrenalina 2c, de una forma preferible, un modulador de serotonina/noradrenalina 2c, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualesquiera de los trastornos anteriormente mencionados, arriba. Los moduladores de serotonina/noradrenalina 2c preferidos, incluyen a la venlafaxina, duloxetina, reboxentina y cizoliritina.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno cualquiera de los trastornos anteriormente mencionados, arriba, en combinación con uno o más moduladores de serotonina/noradrenalina 2c, preferiblemente, un modulador de serotonina/noradrenalina 2c, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas. Los moduladores de serotonina/noradrenalina 2c preferidos, incluyen a la venlafaxina, duloxetina, reboxentina y cizoliritina.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de las combinaciones de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, y uno o más agonistas \beta3 2d, de una forma preferible, un agonista \beta3 2d, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualesquiera de los trastornos anteriormente mencionados, arriba. Los agonistas \beta3 2d preferidos, incluyen a los AD 9 67 7/
TAK 677, CL 316, 243, SB 418790, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, trecanidina, Zeneca D7114, SR 59119, solabegron, CL616243, ácido 2-[4-[[ (1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metil-etil]amino]etil)fenoxi]2-metilpropiónico, BRL37344A y DGP-12177A.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno cualquiera de los trastornos anteriormente mencionados, arriba, en combinación con uno o más agonistas \beta3 2d, preferiblemente, un agonistas \beta3 2d, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas. Los agonistas \beta3 2d preferidos, incluyen a los AD 9 67 7/TAK 677, CL 316, 243, SB 418790, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, trecanidina, Zeneca D7114, SR 59119, solabegron, CL616243, ácido 2-[4-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]-etil)fenoxi]2-metilpropiónico, BRL37344A y DGP-12177A.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, y uno o más agentes antimuscarínicos 2a, de una forma preferible, un agente antimuscarínico 2a, seleccionado de entre el grupo consistente en la tolterodina, oxibutinina, darifenacina, propiverina, solifenacina y tropsium, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síndrome de la vejiga hiperactiva.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de la vejiga hiperactiva, en combinación con uno o más agentes antimuscarínicos 2a, de una forma preferible, un agente antimuscarínico 2a, seleccionado de entre el grupo consistente en la tolterodina, oxibutinina, darifenacina, propiverina, solifenacina y tropsium, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, y uno o más agentes antimuscarínicos 2a, de una forma preferible, un agente antimuscarínico 2a, seleccionado de entre el grupo consistente en la tolterodina, oxibutinina, darifenacina, propiverina, solifenacina y tropsium, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria urgente.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria urgente, en combinación con uno o más agentes antimuscarínicos 2a, de una forma preferible, un agente antimuscarínico 2a, seleccionado de entre el grupo consistente en la tolterodina, oxibutinina, darifenacina, propiverina, solifenacina y tropsium, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, y del agonista de vasopresina 2b, desmopresina, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síndrome de la vejiga hiperactiva.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de la vejiga hiperactiva, en combinación con el agonista de vasopresina 2b, desmopresina, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, y del agonista de vasopresina 2b, desmopresina, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas, para la fabricación de un medicamento para incontinencia urinaria urgente.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria urgente, en combinación con el agonista de vasopresina 2b, desmopresina, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, y de uno o más moduladores de moduladores de serotonina/noradrenalina 2c, de una forma preferible, un modulador de serotonina/noradrenalina 2c, seleccionado de entre el grupo consistente en la venlafaxina, duloxentina, reboxentina y cizoliritina, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas, para la fabricación de un medicamento para incontinencia urinaria por estrés.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés, en combinación con uno o más moduladores de moduladores de serotonina/noradrenalina 2c, de una forma preferible, un modulador de serotonina/noradrenalina 2c seleccionado de entre el grupo consistente en la venlafaxina, duloxentina, reboxentina y cizoliritina, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de las combinaciones de la flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, y de uno o más agonistas \beta3 2d, de una forma preferible, un agonista \beta3 2d, seleccionado de entre el grupo consistente en AD9677/TAK677, CL 316,243, SB 418790, L-796568, BMS-19 6 0 85, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, trecanidina, Zeneca D7114, SR 59119, solabegron, CL616243, ácido 2-[4-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]-etil)fenoxi]2-metilpropiónico, BRL37344A y DGP-12177A, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas, para la fabricación de un medicamento para el síndrome de la vejiga hiperactiva.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere al uso de la flibanserina 1 opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de la vejiga hiperactiva, en combinación con uno o más agonistas \beta3, 2d, de una forma preferible, un agonista \beta3 2d, seleccionado de entre el grupo consistente en AD 9 67 7/TAK 677, CL 316, 243, SB 418790, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, trecanidina, Zeneca D7114, SR 59119, solabegron, CL616243, ácido 2-[4-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]-etil)fenoxi]2-metilpropiónico, BRL37344A y DGP-12177A, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas.

Los ejemplos que se facilitan a continuación, ilustran la presente invención, sin restringir el ámbito de ésta:

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Ejemplos de formulaciones farmacéuticas

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2

Se procede a mezclar, conjuntamente, la substancia activa, finamente molida, lactosa, y algo del almidón de maíz. La mezcla, se tamiza, a continuación, se humidifica con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, y granula en húmedo, y se seca. Los gránulos, el almidón de maíz restante, y el estearato magnésico, se tamizan y se mezclan, conjuntamente. La mezcla, se comprime, con objeto de producir tabletas de una forma y tamaño adecuados.

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4

Se procede a mezclar, conjuntamente, la substancia activa, finamente molida, algo del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona, la mezcla, se tamiza y se procesa con el resto de almidón y agua, para formar un granulado, el cual se seca y se tamiza. El carboximetil-almidón sódico y el estearato magnésico, se añaden y se mezclan y, la mezcla, se comprime, para formar tabletas del tamaño adecuado.

5

Se procede a mezclar, conjuntamente, la substancia activa, el almidón de maíz, lactosa y polivinilpirrolidona, y se mezclan cuidadosamente, a fondo, y se humedece con agua. La masa húmeda, se hace pasar, presionándola, a través de un tamiz, con un tamaño de maya de 1 mm, se seca a una temperatura de aproximadamente 45ºC y, los gránulos, se hacen pasar, a continuación, a través de la misma pantalla. Después de que el estearato magnésico se haya mezclado, se procede a producir núcleos de tabletas convexas, con un diámetro de 8 mm, mediante proceso de compresión en una máquina de producción de tabletas. Los núcleos de tabletas de esta forma producidos, se recubren, de una forma en sí misma conocida, con un recubrimiento, consistente, esencialmente, en azúcar y talco. Las tabletas recubiertas acabadas, se pulen con cera.

7

Se procede a mezclar, conjuntamente, la substancia activa y el almidón de maíz, y se humedecen con agua. La masa húmeda, se tamiza y se seca. Los gránulos secos, se tamizan y se mezclan con estearato magnésico. La mezcla terminada, se envasa en cápsulas de gelatina dura, del tamaño 1.

8

Se procede a disolver la substancia activa, en agua, a su propio valor pH u opcionalmente, a un pH de 5,5 a 6,5, y se añade cloruro sódico, para convertirla en isotónica. La solución obtenida, se filtra, exenta de pirógenos y, el filtrado, se transfiere, bajo condiciones asépticas, en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación, y se sellan mediante fusión.

9

La grasa duras, se funde. A una temperatura de 40ºC, se procede a dispersar la substancia activa, de una forma homogénea. Ésta se enfría a una temperatura de 38ºC, y se vierte en moldes de supositorios, ligeramente enfriados.

G) Tableta recubierta con una película: Combinación de flibanserina con 2a Núcleo

10

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Recubrimiento

11

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H) Tableta recubierta con una película: Combinación de flibanserina con 2b Núcleo

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Recubrimiento

13

I) Tableta bicapa recubierta con una película: Combinación de flibanserina con 2c Núcleo

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Recubrimiento

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Claims (9)

1. Uso de una cantidad efectiva de flibanserina 1 opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos y/o solvatos de ésta, para el tratamiento o la prevención de la incontinencia urinaria.

2. Uso de una combinación de flibanserina 1 opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, y uno o más, ingredientes activos 2, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la incontinencia urinaria.

3. Uso de flibanserina 1, opcionalmente, en forma de la base libre, las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos de ésta, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de o la prevención de la incontinencia urinaria, uno cualquiera de los anteriormente mencionados trastornos, en combinación con uno más ingredientes activos 2, opcionalmente, en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, en forma de los hidratos (formas hidratadas) y/o solvatos y, opcionalmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos de éstas.

4. Uso, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que, la incontinencia urinaria, es el síndrome de la vejiga hiperactiva.

5. Uso, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que, la incontinencia urinaria, es con urgencia.

6. Uso, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que, la incontinencia urinaria, es la incontinencia urinaria urgente.

7. Uso, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que, la incontinencia urinaria, es la incontinencia urinaria por estrés.

8. Uso, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que, la incontinencia urinaria, es la incontinencia urinaria combinada.

9. Uso, según una o más de las reivindicaciones 2 a 8, en donde, el ingrediente activo 2, se selecciona entre los agentes antimuscarínicos 2a, los agonistas de vasopresina 2b, los moduladores de serotonina/noradrenalina 2c, y los agonistas \beta3 2d, opcionalmente, en combinación con un excipiente farmacológicamente aceptable.