ES2336015T3 - Mejora de la integridad de la barrera en pacientes de vih mediante el uso de acidos grasos. - Google Patents
Mejora de la integridad de la barrera en pacientes de vih mediante el uso de acidos grasos. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de ácidos grasos poliinsaturados para la producción de una composición para el tratamiento de un paciente infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), comprendiendo dicha composición: a. ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido araquidónico (ARA), donde el contenido de ácido graso poliinsaturado de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono es al menos 15% en peso y no excede del 85% en peso del contenido de grasa total; y b. al menos dos oligosacáridos distintos (OL1 y OL2), donde los dos oligosacáridos distintos tienen una homología en unidades de monosa debajo del 90%.
Description
Mejora de la integridad de la barrera en
pacientes de VIH mediante el uso de ácidos grasos.
La presente invención se refiere al uso de una
composición para la producción de un medicamento para mejorar la
integridad de la barrera intestinal de pacientes de VIH y una
composición adecuada para el uso en un método de este tipo.
El epitelio gastrointestinal normalmente
funciona como una barrera selectiva que permite la absorción de
nutrientes, electrolitos y agua y la prevención de la exposición a
antígenos dietéticos y microbianos, incluyendo alérgenos
alimentarios. El epitelio gastrointestinal limita el paso de
antígenos a la circulación sistémica que puede causar reacciones
inflamatorias, p. ej. reacciones alérgicas. Como la incidencia de
alergia, particularmente la alergia a los alimentos, está en
aumento, muchos grupos de investigación están en búsqueda de una
curación (preventiva) para estas dolencias.
EP1272058 describe una composición que contiene
oligosacáridos indigeribles para mejorar la unión estrecha para
reducir la permeabilidad intestinal y para reducir la reacción
alérgica. La composición puede comprender LC-PUFA's
(ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga).
EP 745001 describe una combinación de
oligosacáridos indigeribles y n-3 y
n-6 ácidos grasos para el tratamiento de colitis
ulcerosa.
Usami et al (Nutrición Clínica 2001,
20(4): 351-359) describen el efecto de ácido
eicosapentanoico (EPA) en la permeabilidad de unión estrecha en las
monocapas de células intestinales. En sus manos, se descubrió que
EPA aumenta la permeabilidad, lo que indica que EPA no es adecuado
para mejorar la integridad de la barrera intestinal.
Las formulaciones de la técnica anterior no son
óptimamente adecuadas para mejorar la integridad de barrera.
La presente invención proporciona una
combinación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga
seleccionados (LC-PUFA's) y oligosacáridos
seleccionados. La combinación presente de LC-PUFA's
y oligosacáridos efectivamente mejora la integridad de la barrera,
por mejorar sinergísticamente la permeabilidad intestinal, la
producción de moco, y por reducir la producción mucosa de mediadores
inflamatorios que podrían comprometer la integridad de la barrera
intestinal. Una combinación de estos compuestos en una fórmula
nutritiva o farmacéutica es particularmente adecuada para mejorar la
integridad intestinal de pacientes de VIH y de SIDA.
Sorprendentemente, fue descubierto que los
LC-PUFA's seleccionados reducen efectivamente la
permeabilidad epitelial paracelular. A diferencia de lo que Usami
et al (Nutrición Clínica 2001, 20(4):
351-359) han comunicado, los inventores presentes
han descubierto que los ácidos grasos poliinsaturados C18 y C20,
particularmente el ácido eicosapentanoico (EPA), el ácido
docosahexaenoico (DHA) y el ácido araquidónico (ARA), son capaces de
reducir efectivamente la permeabilidad intestinal de unión
estrecha.
Además de los LC-PUFA's, la
composición presente contiene oligosacáridos. Los oligosacáridos
seleccionados mejoran la integridad de la barrera por estimular la
producción del moco, lo que resulta en un aumento del espesor de la
capa de moco. Se cree que este efecto es causado por los efectos de
los oligosacáridos distintos en la producción de ácidos grasos de
cadena corta (SCFA). Por lo tanto, cuando se la administra por vía
enteral a un mamífero, la combinación presente de
LC-PUFA y oligosacáridos indigeribles
sinergísticamente mejora la integridad de la barrera y/o
sinergísticamente reduce la permeabilidad intestinal por reducir
simultáneamente la permeabilidad de unión estrecha y por estimular
la producción de moco.
En otro aspecto, la composición presente mejora
la calidad de la capa de moco intestinal. La capa de moco comprende
mucinas. Las mucinas son glicoproteínas de masa molecular alta que
son sintetizadas y segregadas por las células caliciformes. Forman
una capa gelatinosa en la superficie mucosa, mejorando así la
integridad de la barrera. La capa de moco comprende diferentes tipos
de mucinas, p. ej. mucinas ácidas, neutras y sulfonadas. Se cree que
una heterogeneidad aumentada de la capa de moco mejora la
funcionalidad de la barrera.
La composición presente preferiblemente
comprende al menos dos oligosacáridos diferentes que influyen en la
arquitectura mucosa e influyen ventajosamente en la heterogeneidad
de mucina en la capa de moco, bien directamente, bien por cambiar la
flora intestinal. Se cree que cada oligosacárido diferente
seleccionado tiene un efecto diferente en la cantidad de moco y en
la calidad. Además, los dos oligosacáridos distintos también son
capaces de estimular la calidad del moco como reflejado por el grado
de sulfatación a través de su estimulación sinérgica de la
producción de SCFA. Sorprendentemente, fue descubierto por los
inventores presentes que una mezcla de dos diferentes oligosacáridos
según la presente invención estimula de manera sinérgica la
producción de acetato. Fue también descubierto por los inventores
presentes que la producción de moco depende de la producción de
acetato.
Además, fue descubierto que el precursor de ARA,
el ácido gamma-linolénico (GLA), puede ser
ventajosamente combinado en la presente composición para el
tratamiento de pacientes de VIH. Pacientes de VIH frecuentemente
sufren de enfermedades inflamatorias intestinales, lo que hace un
alto consumo de ARA indeseable, porque ARA aumenta la respuesta
inflamatoria. Se descubrió que una parte de ARA puede ser sustituida
por GLA sin tener un efecto negativo en la eficacia de la mezcla de
grasa. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición que comprende los oligosacáridos, EPA,
DHA, ARA y GLA y su uso en el tratamiento y/o la prevención de VIH o
SIDA.
La composición presente es preferiblemente
mejorada aún más por suministrar tanto oligosacáridos de cadena
larga como oligosacáridos de cadena corta. El suministro de
diferentes longitudes de cadena resulta en la estimulación de la
producción de moco en partes diferentes del íleon y del colon. Los
oligosacáridos de cadena corta (típicamente con un grado de
polimerización (DP) de 2,3,4 o 5) estimulan la producción de mucina
en el colon proximal y/o íleon distal, mientras los oligosacáridos
con longitudes de cadena más largas (preferiblemente con un grado de
polimerización (DP) superior a de 5 a 60) se cree que estimulan la
producción de mucina en las partes más distales del
colon.
colon.
Incluso más mejoras pueden ser conseguidas por
el suministro de al menos dos oligosacáridos diferentes ambos como
oligosacáridos de cadena corta y de cadena larga. Estas formas de
realización preferidas contribuyen todas a la integridad de la
barrera aún más mejorada en todas las partes del íleon y/o del
colon.
Además, sorprendentemente se ha descubierto que
EPA, DHA, y ARA fueron capaces de reducir los efectos nocivos de
interleuquina 4 (IL-4) en la permeabilidad
intestinal. IL-4 es una citoquina que se segrega en
cantidades aumentadas por células T mucosas en pacientes
determinados y que induce la permeabilidad intestinal. Por lo tanto
la presente invención también proporciona un método para el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades donde la concentración
intestinal IL-4 es aumentada, tal como la alergia,
particularmente la dermatitis atópica.
La presente invención se refiere a una
composición nutritiva que comprende:
a) EPA, DHA y ARA, donde el contenido de ácido
graso poliinsaturado de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono
es al menos 15% y no exceda de 85% en peso del contenido de grasa
total; y
b) al menos dos oligosacáridos diferentes, donde
los dos diferentes oligosacáridos tienen una homología en unidades
de monosa debajo del 90%.
Esta composición puede ser usada ventajosamente
en un método para estimular la integridad de la barrera intestinal,
comprendiendo dicho método la administración de dicha composición a
un mamífero.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de ácidos grasos poliinsaturados para la
producción de una composición para el uso en un método para el
tratamiento de un paciente infectado con el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), comprendiendo dicho método la
administración a dicho paciente infectado con el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) de una composición que comprende:
a. ácido eicosapentanoico (EPA), ácido
docosahexaenoico (DHA) y ácido araquidónico (ARA), donde el
contenido del ácido graso poliinsaturado de cadena larga con 20 y 22
átomos de carbono es al menos 15% y no exceda de 85% en peso del
contenido de grasa total; y
b. al menos dos oligosacáridos distintos (OL1 y
OL2), donde los dos oligosacáridos distintos tienen una homología en
unidades de monosa debajo de 90%.
Una forma de realización particular del
tratamiento de un paciente infectado con VIH es el tratamiento
nutritivo. Otras formas de realización de la presente invención son
el uso de la composición definida arriba para suministrar la
nutrición a un paciente infectado con VIH, por la administración a
dicho paciente infectado con VIH de dicha composición y también el
uso de la composición definida arriba para estimular la integridad
de la barrera intestinal en un paciente infectado con VIH,
comprendiendo la administración a dicho paciente infectado con VIH
de dicha composición.
Los inventores presentes sorprendentemente han
descubierto que el ácido eicosapentanoico (EPA,
n-3), el ácido docosahexaenoico (DHA
n-3) y el ácido araquidónico (ARA,
n-6) reducen eficazmente la permeabilidad intestinal
de unión estrecha. GLA (n-6) también reduce
eficazmente la permeabilidad de la barrera. Por lo tanto la
composición presente que es particularmente adecuada para mejorar la
integridad de la barrera intestinal, comprende EPA, DHA y ARA
opcionalmente en combinación con AGL.
\newpage
Los inventores presentes han descubierto que los
LC-PUFA's seleccionados fueron eficaces en la
reducción de la permeabilidad de unión estrecha (véase ejemplos vs.
Usami et al). El contenido de LC-PUFA con 20
y 22 átomos de carbono en la composición presente preferiblemente no
excede de 85% en peso del contenido de grasa total, preferiblemente
no excede de 35% en peso del contenido de grasa total. La
composición presente comprende al menos 15% en peso y lo más
preferiblemente al menos 25% en peso LC-PUFA con 20
y 22 átomos de carbono del contenido de grasa total. Por la misma
razón, el contenido de EPA preferiblemente no excede de 55% en peso
de la grasa total, preferiblemente no excede de 35% en peso, más
preferiblemente no excede de 25% en peso, pero es preferiblemente al
menos 0,05% en peso, más preferiblemente al menos 0,1% en peso y lo
más preferiblemente al menos 1% de la grasa total. El contenido de
DHA preferiblemente no excede de 15% en peso, más preferiblemente no
exceda de 10% en peso, pero es al menos 0,1% en peso de la grasa
total. Como ARA resultó ser particularmente eficaz en reducir la
permeabilidad de unión estrecha, la composición presente comprende
cantidades relativamente altas, preferiblemente al menos 0,1% en
peso, aún más preferiblemente al menos 0,25% en peso, lo más
preferiblemente al menos 0,5% en peso de la grasa total. El
Contenido de ARA preferiblemente no exceda de 15% en peso,
preferiblemente no excede de 5% en peso, más preferiblemente no
excede de 1% en peso de la grasa total. En el ARA presente que
contiene la composición enteral, EPA y DHA son ventajosamente
añadidos para equilibrar la acción de ARA, p. ej. reducir la acción
proinflamatoria potencial de metabolitos de ARA. El exceso de
metabolitos de ARA puede causar inflamación. La composición
nutritiva presente preferiblemente también contiene el ácido
gamma-linolénico (GLA, C18). El GLA actúa como un
precursor del ARA, para reemplazar al menos una parte del contenido
de ARA de la composición para reducir aún más el efecto
proinflamatorio de ARA.
Por lo tanto, la composición presente
preferiblemente comprende ARA, GLA, EPA y DHA, donde la proporción
de peso (ARA+GLA)/DHA preferiblemente es superior a 0,10,
preferiblemente superior a 0,25 y más preferiblemente superior a
0,5. La proporción es preferiblemente debajo de 25 y lo más
preferiblemente debajo de 3. La composición presente preferiblemente
comprende entre 15 y 75% en peso de ácidos grasos poliinsaturados
basados en grasa total, preferiblemente entre 15 y 50% en peso.
El LC-PUFA con 20 y 22 átomos de
carbono puede ser proporcionado como ácidos grasos libres, en forma
de triglicéridos, en forma de fosfolípidos, o como una mezcla de uno
o más de lo anterior. La composición presente preferiblemente
comprende al menos uno de ARA y de DHAs en forma de
fosfolípidos.
La composición nutritiva presente
preferiblemente también proporciona omega-9
(n-9) ácido graso (preferiblemente ácido oleico,
18:1), para proporcionar una nutrición suficiente. Preferiblemente
la composición presente proporciona al menos 1% en peso
n-9 ácido graso basado en el peso de los ácidos
grasos totales, más preferiblemente al menos 5% en peso. El
contenido de ácidos grasos n-9 está preferiblemente
debajo de 80% en peso.
La cantidad diaria adecuada puede ser al menos
0,1 gramos de EPA y 0,05 gramos de ARA o ARA + GLA, o entre 0,1 y 5
gramos de EPA y entre 0,05 y 2,5 gramos de ARA o ARA + GLA, o entre
0,5 y 2,5 gramos de EPA y entre 0,25 y 1,25 gramos de ARA o ARA +
GLA o una cantidad de entre 0,75 y 1,5 gramos de EPA y entre 0,37 y
0,75 gramos de ARA o ARA + GLA. Cantidades diarias adecuadas para
DHA siguen de la proporción (ARA + GLA)/DHA dada anteriormente.
Oligosacáridos adecuados según la invención son
sacáridos que tienen un grado de polimerización (DP) de al menos 2
unidades de monosa, que no son o solamente son digeridos
parcialmente en el intestino por la acción de ácidos o enzimas
digestivas presentes en el tracto digestivo superior humano
(intestino delgado y estómago), pero que son fermentables por la
flora intestinal humana. El término de unidades de monosa se refiere
a las unidades que tienen una estructura anular cerrada,
preferiblemente hexosa, p. ej. las formas piranosas o las formas
furanosas. El grado de polimerización del oligosacárido está
normalmente debajo de 60 unidades de monosa, preferiblemente debajo
de 40, aún más preferiblemente debajo de 20.
La composición presente comprende al menos dos
oligosacáridos diferentes, donde los oligosacáridos tienen una
homología en unidades de monosa debajo de 90%, preferiblemente
debajo de 50%, aún más preferiblemente debajo de 25%, aún más
preferiblemente debajo de 5%. El término "homología" como usado
en la presente invención es el acumulativo del porcentaje de las
mismas unidades de monosa en los oligosacáridos diferentes. Por
ejemplo, oligosacárido 1 (OL1) tiene la estructura de
fruc-fruct-glu-gal,
y así comprende 50% de fruc, 25% de gal y 25% de glu. Oligosacárido
2 (OL2) tiene la estructura de
fruc-fruc-glu, y así comprende 66%
de fruc, 33% de glu. Los oligosacáridos diferentes así tienen una
homología de 75% (50% de fruc + 25% de glu).
En una forma de realización preferida, la
composición presente comprende galactooligosacáridos y al menos uno
seleccionado del grupo que consiste en fructooligosacáridos e
inulina.
Cada uno de los oligosacáridos presentes
preferiblemente comprende al menos 66%, más preferiblemente al menos
90% de unidades de monosa seleccionadas del grupo que consiste en
mañosa, arabinosa, fructosa, fucosa, ramnosa, galactosa,
\beta-D-galactopiranosa, ribosa,
glucosa, xilosa, ácido urónico y derivados de esos calculado sobre
el número total de unidades de monosa contenidas dentro.
\newpage
Según otra forma de realización al menos uno de
los oligosacáridos de la composición presente es seleccionado del
grupo que consiste en fructanos, fructooligosacáridos, dextrinas
indigeribles, galactooligosacáridos (incluyendo
transgalactooligosacáridos), xilooligosacáridos,
arabinooligosacáridos, glucooligosacáridos, mananooligosacáridos,
fucooligosacáridos, oligosacáridos ácidos (véase abajo, p. ej.
oligosacáridos de ácido urónico tal como hidrolizado de pectina) y
sus mezclas. Preferiblemente la composición presente comprende al
menos uno, preferiblemente al menos dos, de los oligosacáridos
seleccionados del grupo que consiste en fructooligosacáridos o
inulina, galactooligosacáridos e hidrolizado de pectina.
Para alcanzar una cantidad y calidad de moco
buena, la composición presente preferiblemente comprende al menos un
oligosacárido que comprende al menos 66% de galatosa o fructosa como
una unidad de monosa. En una forma de realización preferida la
composición comprende al menos un oligosacárido que comprende al
menos 66% de galatosa como una unidad de monosa y al menos un
oligosacárido que comprende al menos 66% de fructosa como una unidad
de monosa. En una forma de realización particularmente preferida, la
composición presente comprende galactooligosacárido y un
oligosacárido seleccionado del grupo que consiste en
fructooligosacáridos e inulina. Fructooligosacáridos estimulan la
producción de sulfomucina en el colon distal de ratas con flora
humana asociada (Kleessen et al, (2003) Brit J Nutr
89:597-606) y galactooligosacáridos estimulan la
producción de mucina ácida (Meslin et al, Brit. J. Nutr
(1993), 69: 903-912)).
Para mejorar aún más el espesor de la capa de
moco por el área total del colon, al menos 10% en peso de los
oligosacáridos en la composición presente tiene un DP de 2 a 5 (es
decir 2, 3, 4 y/o 5) y al menos 5% en peso tiene un DP de 10 a 60.
Preferiblemente al menos 50% en peso, más preferiblemente al menos
75% en peso de los oligosacáridos tienen un DP de 2 a 9 (es decir 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8, y/o 9), porque se cree que éstos trabajan en todas
las partes del íleon y partes proximales y partes medias del colon,
y porque el porcentaje de peso de oligosacáridos que tiene que ser
incorporado en la composición para conseguir el efecto deseado es
reducido.
Preferiblemente las proporciones de peso:
a. (oligosacáridos con DP de 2 a 5):
(oligosacáridos con DP 6,7,8 y/o 9) > 1; y
b. (oligosacáridos con DP de 10 a 60):
(oligosacáridos con DP 6,7,8 y/o 9) > 1 son ambos superiores a
1.
Preferiblemente ambas proporciones de peso son
superiores a 2, aún más preferiblemente superiores a 5.
Para mejorar aún más el espesor de la capa de
moco y la calidad por el área total del colon, preferiblemente cada
uno de los al menos dos diferentes oligosacáridos se proveen en
longitudes de cadena diferentes, preferiblemente al menos 10% en
peso de cada oligosacárido basado en el peso total del oligosacárido
respectivo tiene un DP de 2 a 5 (es decir 2, 3, 4 y/o 5) y al menos
5% en peso tiene un DP de entre 10 y 60. Preferiblemente al menos
50% en peso, más preferiblemente al menos 75% en peso del
oligosacárido basado en el peso total de estos oligosacáridos tiene
un DP de entre 2 y 10, porque se cree que éstos trabajan en todas
las partes del íleon y partes proximales y partes medias del
colon.
Para mejorar aún más la integridad de la
barrera, la composición presente preferiblemente incluye
oligosacáridos acídicos con un DP de entre 2 y 60. El término
oligosacárido ácido se refiere a oligosacáridos que comprenden al
menos un grupo ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido
N-acetilneuramínico, ácido
N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o
esterificado, grupo de ácido sulfúrico y grupo de ácido fosfórico.
El oligosacárido ácido preferiblemente comprende unidades de ácido
urónico (es decir, polímero de ácido urónico), más preferiblemente
unidades de ácido galacturónico. El oligosacárido ácido puede ser un
carbohidrato homogéneo o heterogéneo. Ejemplos adecuados son
hidrolizados de pectina y/o alginato. En el tracto intestinal, los
polímeros de ácido urónico se hidrolizan a monómeros de ácido
urónico que estimulan la producción de acetato intestinal, que a su
vez estimula la secreción de moco intestinal (Barcelo et al.,
Gut 2000, 46:218-224). Preferiblemente el
oligosacárido ácido tiene la estructura I abajo, donde la hexosa
terminal (izquierda) preferiblemente comprende un doble enlace. Las
unidades de hexosa distintas de la(s) unidad(es) de
hexosa terminal son preferiblemente unidades de ácido urónico, aún
más preferiblemente unidades de ácido galacturónico. Los grupos de
ácido carboxílico en estas unidades pueden ser libres o
(parcialmente) esterificados, y preferiblemente al menos un 10% es
metilado (véase abajo).
\newpage
Estructura
I
donde
R es preferiblemente seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno, grupo hidroxi o ácido, preferiblemente
hidroxi; y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el ácido
N-acetilneuramínico, el ácido
N-glicoloilneuramínico, el ácido carboxílico libre o
esterificado, el grupo de ácido sulfúrico y el grupo de ácido
fosfórico, y el resto de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}
representando el hidroxi y/o el hidrógeno. Preferiblemente uno
seleccionado del grupo que consiste en R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} representa el ácido N-acetilneuramínico, el
ácido N-glicoloilneuramínico, el ácido carboxílico
libre o esterificado, el grupo de ácido sulfúrico o el grupo de
ácido fosfórico, y el resto representa el hidroxi y/o el hidrógeno.
Aún más preferiblemente uno seleccionado del grupo que consiste en
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} representa el ácido carboxílico
libre o esterificado y el resto de R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} representando el hidroxi y/o el hidrógeno; y n es un número
entero y se refiere a un número de unidades de hexosa (véase también
grado de polimerización, abajo), que puede ser cualquier unidad de
hexosa. Adecuadamente n es un número entero entre
1-5000. Preferiblemente la(s)
unidad(es) de hexosa es/son una unidad de ácido urónico.
De la forma más preferible R_{1}, R_{2} y
R_{3} representan el hidroxi, R_{4} representa el hidrógeno,
R_{5} representa el ácido carboxílico, n es cualquier número entre
1 y 250, preferiblemente entre 1 y 10 y la unidad de hexosa es un
ácido galacturónico.
La detección, la medición y la análisis de los
oligosacáridos ácidos preferidos como usados en la presente
invención se dan en solicitudes de patente anteriores del
solicitante en lo que se refiere a los oligosacáridos ácidos, es
decir WO 0/160378.
Para mejorar la estimulación del espesor de capa
de moco por el área total del colon, la composición presente
comprende preferiblemente al menos 10% en peso de oligosacáridos
ácidos con un DP de 2 a 5 (es decir, 2, 3, 4 y/o 5) y al menos 5% en
peso de oligosacáridos ácidos con un DP de entre 10 y 60, estando
basado dicho % en el peso total de los oligosacáridos.
Los oligosacáridos ácidos usados en la invención
son preparados a partir de pectina, pectato, alginato, condroitín,
ácidos hialurónicos, heparina, heparana, sialoglicanos, fucoidano,
fucooligosacáridos o carragenina, preferiblemente de pectina y/o
alginato.
Cuando en forma de líquido listo para el
consumo, la composición presente preferiblemente comprende de 0,1 a
100 gramos de oligosacárido indigerible por litro, más
preferiblemente entre 0,5 y 50 gramos por litro aún más
preferiblemente entre 1 y 25 gramos por litro. Un contenido
demasiado alto de oligosacáridos puede causar incomodidad debido a
la fermentación excesiva, mientras un contenido muy bajo puede
resultar en una capa de moco insuficiente. La proporción de peso de
los al menos dos oligosacáridos diferentes es preferiblemente entre
1 y 10, más preferiblemente entre 1 y 5. Estas proporciones de peso
estimulan la producción de mucina de diferentes tipos en diferentes
sitios en el intestino óptimamente.
El oligosacárido es preferiblemente incluido en
la composición presente según la invención en una cantidad que
excede de 0,1% en peso, preferiblemente excede de 0,2% en peso, más
preferiblemente excede de 0,5% en peso y aún más preferiblemente
excede de 1% en peso basado en el peso seco total de la composición.
La composición presente preferiblemente tiene un contenido de
oligosacárido debajo del 20% en peso, más preferiblemente debajo del
10% en peso aún más preferiblemente debajo del 5% en peso.
La adición de nucleótidos y/o nucleósidos a la
composición presente mejora aún más la función de la barrera mucosa
intestinal, particularmente porque inhibe y/o o reduce la incidencia
de la translocación bacteriana y reduce la lesión intestinal. Por lo
tanto, la composición presente preferiblemente también comprende
entre 1 y 500 mg de nucleósidos y/o nucleótidos por 100 gramos de la
fórmula seca, aún más preferiblemente entre 5 y 100 mg.
La composición presente puede ser usada
ventajosamente para mejorar la integridad de la barrera en
mamíferos, particularmente seres humanos. La composición presente
puede también ser usada ventajosamente para el tratamiento o la
prevención de enfermedades asociadas a la integridad de la barrera
reducida. La composición presente es preferiblemente administrada
oralmente.
Para los enfermos y los niños, la composición
presente es preferiblemente combinada con la nutrición completa,
incluyendo proteína, carbohidrato y grasa. La composición presente
es ventajosamente administrada a niños de la edad de entre 0 y 2
años. La composición puede ser administrada a pacientes que sufren
de un deterioro de la integridad de la barrera y pacientes sanos. La
composición presente es ventajosamente usada en un método para
proporcionar las necesidades nutricionales de un niño prematuro (un
niño nacido antes de 37 semanas de gestación).
La composición presente puede también ser
ventajosamente usada para el tratamiento y/o la prevención del daño
intestinal por la administración de la composición presente al
paciente antes de o después de un tratamiento médico que puede
causar un daño intestinal. El tratamiento médico de este tipo puede
por ejemplo ser la cirugía o el tratamiento de medicina enteral (p.
ej., antibióticos, analgésicos, NSAID, agentes quimioterapéuticos
etc).
La composición presente puede también ser
ventajosamente usada para tratar o prevenir enfermedades donde la
alteración de la barrera intestinal está subyacente en el desarrollo
del curso de la enfermedad, p. ej. en el tratamiento o la prevención
de enfermedades crónicas inflamatorias, particularmente la
enfermedad inflamatoria intestinal (EEI), el síndrome de intestino
irritable (IBS), la enfermedad celíaca, la pancreatitis, la
hepatitis, la artritis o la diabetes. Además, la invención puede ser
usada para suministrar la nutrición a pacientes que han sido
sometidos en van a ser sometidos a una cirugía abdominal y pacientes
que sufren de una disfunción postoperatoria del intestino y/o
pacientes desnutridos.
En una forma de realización de la invención la
composición presente es ventajosamente administrada a pacientes que
sufren del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y/o
pacientes que están infectados con el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), p. ej. en el tratamiento de una infección de SIDA y/o
de VIH. Dicho tratamiento comprende la administración oral de la
composición presente, preferiblemente combinada con nutrientes
seleccionados del grupo que consiste en carbohidrato, proteína y
grasa. Las composiciones según la invención son particularmente
útiles para pacientes con un recuento de células CD4^{+} T que
está debajo del nivel crítico de alrededor de 700 células/\mul de
sangre, cuando una Terapia Antirretroviral Altamente Activa (HAART)
ya no es necesaria, pero cuando los pacientes ya corren el riesgo de
desarrollar o incluso sufrir de uno o más problemas que pueden ser
relacionados con la integridad de la barrera intestinal, en
particular la disfunción de la integridad de la barrera intestinal.
Por lo tanto, en otro aspecto la presente invención ayuda a parar o
desacelerar la reducción en el recuento de células CD4+ Toa mejorar
el recuento de células CD4+ T en pacientes que sufren de VIH y/o
SIDA. En una forma de realización la invención comprende la
administración de la composición presente a un paciente, dicho
paciente siendo un sujeto humano que tiene un recuento de células
CD4+ linfocitos T de entre 200 y 700 células/\mul de sangre. En
aún otra forma de realización la invención comprende la
administración de la composición presente a un paciente, dicho
paciente no estando tratado por la terapia antiretrovial altamente
activa. En una forma de realización particular el paciente tiene un
recuento de células de CD4+ linfocitos T de entre 200 y 700
células/\mul de sangre y no está siendo tratado por la Terapia
Antirretroviral Altamente Activa.
Además, la invención puede también ser usada
para tratar o prevenir complicaciones que resultan de la integridad
de la barrera reducida, particularmente en el tratamiento y/o la
prevención de la diarrea, particularmente la diarrea infantil.
Debido a la incidencia reducida en la diarrea infantil, la
composición presente puede también ser ventajosamente usada para
reducir la dermatitis del pañal.
La administración de la composición presente
reduce el paso de antígenos dietéticos y microbianos,
particularmente alérgenos alimentarios, desde el lumen intestinal
hasta la circulación mucosa o sistémica, y por lo tanto puede ser
ventajosamente usada en el tratamiento o la prevención de alergia
y/o reacción alérgica, particularmente en el tratamiento o la
prevención de alergia alimentaria, p. ej. una reacción alérgica que
resulte de la ingestión de productos alimenticios.
Fue también descubierto por los inventores
presentes que EPA, DHA y/o ARA son capaces de reducir los efectos de
IL-4 en la permeabilidad intestinal. Por lo tanto,
la composición presente puede ser usada para el tratamiento y/o la
prevención de enfermedades donde la concentración intestinal de
IL-4 es aumentada (p. ej. enfermedades alérgicas),
tal como la dermatitis atópica. La composición presente es
preferiblemente proporcionada como un polvo envasado o una fórmula
envasada lista para el consumo. Para prevenir la alteración del
producto, el tamaño de envases de la fórmula lista para el consumo
preferiblemente no excede de una porción, p. ej. preferiblemente no
excede de 500 mi; y el tamaño de envases de la composición presente
en forma de polvo preferiblemente no excede de 250 porciones.
Tamaños de envases adecuados para el polvo son 2000 gramos o menos,
preferiblemente por 1000 gramos o menos.
Los productos envasados provistos de etiquetas
que dirigen al consumidor explícitamente o implícitamente hacia el
uso de dicho producto conforme a uno o más de los objetivos
anteriores o siguientes están abarcados por la presente invención.
Etiquetas de este tipo pueden por ejemplo hacer referencia al método
presente para prevenir la reacción alérgica a los alérgenos
alimentarios por incluir frases como "sensibilidad a alimentos
reducida", "mejorando la tolerabilidad intestinal",
"tolerancia a alimentos mejorada" o frases similares. De forma
similar, referencia al método presente para tratar y/o prevenir
alergia puede ser hecha por incorporar la terminología equivalente a
"resistencia mejorada" o "sensibilidad reducida".
Se descubrió que la composición presente podía
ser ventajosamente aplicada en alimentos, tal como alimentos
infantiles y alimentos clínicos. Alimentos de este tipo
preferiblemente comprenden lípidos, proteína y carbohidrato y son
preferiblemente administrados en forma líquida. El término
"alimentos líquidos" como usado en la presente invención
incluye alimentos secos (p. ej. polvos), que se acompañan con
instrucciones en cuanto a mezclar dicha mezcla de alimentos secos
con un líquido adecuado (p. ej. agua).
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere a una composición nutritiva que preferiblemente comprende
entre 5 y 50 en % de lípidos, entre 5 y 50 en % de proteína, entre
15 y 90 en % de carbohidrato y la combinación presente de
oligosacáridos y LC-PUFA's. Preferiblemente la
composición nutritiva presente preferiblemente contiene entre 10 y
30 en % de lípidos, entre 7,5 y 40 en % de proteína y entre 25 y 75
en % de carbohidrato (en% es el porcentaje de energía de forma
abreviada y representa la cantidad relativa que cada constituyente
contribuye al valor calórico total de la preparación).
Preferiblemente se usa una combinación de
lípidos vegetales y al menos un aceite seleccionado del grupo que
consiste en aceite de pescado y aceite vegetal
omega-3, de algas o bacteriano.
Las proteínas usadas en la preparación nutritiva
son preferiblemente seleccionadas del grupo de proteínas no humanas
de animal (tales como proteínas lácteas, proteínas cárnicas y
proteínas de huevo), proteínas vegetales (tales como proteína de
soja, proteína de trigo, proteína de arroz, y proteína de guisante),
aminoácidos libres y sus mezclas. Fuente de nitrógeno derivada de
leche de vaca, particularmente proteínas de proteínas de la leche de
vaca tales como caseína y proteínas de suero de leche son
particularmente preferidas.
Irregularidades intestinales (p. ej. heces
duras, volumen de las heces insuficiente, diarrea) es un problema
más importante en muchos bebés y sujetos enfermos que reciben
alimentos líquidos. Se descubrió que los problemas de heces pueden
ser reducidos administrando los oligosacáridos presentes en
alimentos líquidos que tienen una osmolalidad de entre 50 y 500
mOsm/kg, más preferiblemente de entre 100 y 400 mOsm/kg.
En vista de lo anterior, también es importante
que los alimentos líquidos no tengan una densidad calórica excesiva,
no obstante todavía proporcionen suficientes calorías para alimentar
al sujeto. Por lo tanto, los alimentos líquidos preferiblemente
tienen una densidad calórica de entre 0,1 y 2,5 kcal/ml, aún más
preferiblemente una densidad calórica de entre 0,5 y 1,5 kcal/ml, lo
más preferiblemente de entre 0,6 y 0,8 kcal/ml.
Monocapas (MC) de líneas de células epiteliales
intestinales T84 (Colección de Cultivos Tipo Americana (ATTC),
Manassas, EEUU) fueron cultivadas en filtros transwell (Corning,
Costar BV, los Países Bajos) permitiendo tanto el muestreo mucosal
como el muestreo serosal y la estimulación de células epiteliales
intestinales humanas. Dos semanas posteriores a la confluencia las
monocapas fueron incubadas en el compartimiento luminal con ácidos
grasos poliinsaturados ARA (ácido araquidónico; 5,8,11,14-ácido
eicosatetraenoico), DHA (cis-4,7,10,13,16,19 ácido
docosahexaenoico), EPA (ácido eicosapentanoico) o control palmítico
(C 16:0) ácido (Palm) (Sigma, St. Louis, EEUU). Éste último
procedimiento fue elegido para imitar la vía de administración in
vivo de los compuestos dietéticos. Células fueron incubadas con
ARA, DHA, EPA, GLA o ácido palmítico durante 0, 24, 48 y 72 horas a
concentraciones diferentes (10 \muM y 100 \muM). Experimentos
fueron realizados para evaluar la integridad de la barrera basal. La
función de la barrera epitelial fue determinada midiendo la
resistencia transepitelial (TER, \Omega.cm^{2}) fue medida por
un medidor epitelial de voltio-ohmio (EVOM; World
Precisión Instruments, Alemania) y la permeabilidad para el FITC -
dextrano de 4 kD (marcador de la permeabilidad paracelular, Sigma,
EEUU). La resistencia (permeabilidad epitelial para el
FITC-dextrano de 4 kDa fue determinada de la
siguiente manera. Antes de los flujos de dextrano el medio fue
refrescado con un medio de cultivo sin fenol rojo durante una hora
seguido de la adición de 5 \mul (stock 100 mg/ml)
FITC-dextrano de 4 kDa al compartimiento lumenal.
Después de 30 min de incubación una muestra de 100 \mul fue
recogida del compartimiento serosal y la señal fluorescente medida a
la longitud de onda de excitación de 485 nm y la emisión de 520 nm
(FLUOstar Galaxy®, BMG Labtechnologies, EEUU). Flujos de
FITC-dextrano fueron calculados como pmol pmol
FITC-dextrano/cm^{2}. Análisis estadísticos fueron
realizados usando el ANOVA (SPSS versión 10). Los resultados del
efecto de ácidos grasos (100 \muM) en la integridad de la barrera
espontánea después de 72 horas de incubación se dan en la tabla 1.
La tabla 1 muestra que los LC-PUFA's ARA, EPA, GLA y
DHA reducen el flujo molecular y mejoran la resistencia epitelial.
Por el contrario los experimentos de control muestran que el ácido
palmítico tiene los efectos opuestos, es decir compromete a la
integridad de la barrera. Estos resultados son indicativos para el
uso ventajoso de EPA, DHA, GLA y ARA, y particularmente ARA en la
composición según la presente invención y para el uso en un método
según la presente invención, p. ej. en un método para mejorar la
integridad de la barrera. Estos resultados apoyan más los efectos
sinergísticos de la combinación presente de ácidos grasos y
oligosacáridos indigeribles. La figura 1 muestra los efectos
dependientes del tiempo y de la dosis (10 \muM y 100 \muM) de
diferentes ácidos grasos (ácido palmítico, DHA, GLA, y AA) en la
integridad de la barrera basal (TER). La figura 1 muestra que los
LC-PUFA's AA, DHA, y GLA, mejoran la integridad de
la barrera epitelial como reflejado por la resistencia aumentada
(TER). Estos resultados son indicativos para el uso ventajoso de
EPA, DHA, GLA y ARA, particularmente ARA, en la composición según la
presente invención y para mejorar la integridad de la barrera. Estos
resultados apoyan más los efectos sinergísticos de la combinación
presente de ácidos grasos y oligosacáridos indigeribles.
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Monocapas (MC) de líneas de células epiteliales
intestinales T84 (ATCC, EEUU) fueron cultivadas en filtros transwell
(Corning, Costar BV, Países Bajos) permitiendo tanto el muestreo
mucosa como el muestreo serosal y la estimulación de las células
epiteliales intestinales humanas. Dos semanas posteriores a la
confluencia las monocapas fueron incubadas en presencia de
IL-4 (2 ng/ml, compartimento serosal, Sigma, EEUU)
con o sin ácidos grasos poliinsaturados ARA, DHA, GLA, EPA, o ácido
palmítico de control (10 \muM o 100 \muM, compartimento mucosa,
Sigma, St. Louis, EEUU). Las células fueron preincubadas con GLA,
ARA, DHA, EPA, o ácido palmítico durante 48 horas antes de la
incubación de IL-4. La coincubación de PUFA's y
ácido palmético con IL-4 fue continuada durante 48
horas más; mientras el medio de cultivo y los aditivos fueron
cambiados cada 24 horas. La función de la barrera epitelial fue
determinada midiendo la resistencia transepitelial (TER) y la
permeabilidad como se describe en el ejemplo 1. La evaluación
estadística fue realizada como se describe en el ejemplo 1.
Resultados del efecto de GLA, ARA, DHA, EPA y ácido palmítico (100
\muM) en la alteración de la barrera mediada IL-4
se dan en la tabla 2. La tabla 2 muestra que los
LC-PUFA's GLA, ARA, DHA y EPA inhiben el flujo
aumentado causado por IL-4. Por el contrario el
ácido palmítico tuvo un efecto perjudicial y redujo la alteración de
la barrera en comparación con el control. Estos resultados son
indicativos para el uso ventajoso de GLA, ARA, DHA, y EPA en
formulaciones de la nutrición clínica e infantil para prevenir o
reducir la alteración de la barrera mediada IL-4, p.
ej. como ocurre en la alergia a alimentos o a la leche de vacas.
Estos resultados apoyan más los efectos sinergísticos de la
combinación presente de ácidos grasos y oligosacáridos
indigeribles.
La figura 2 da los efectos protectores
dependientes del tiempo y de la dosis (10 \muM y 100 \muM) de
diferentes FA's (ácido palmítico, DHA, GLA, y ARA) en (el flujo de)
la destrucción de la barrera mediada IL-4. La figura
2 muestra que ARA, DHA y GLA protegen contra la alteración de la
barrera mediada IL-4 como reflejado por el flujo de
dextrano disminuido 4 kD. Estos resultados son indicativos para el
uso ventajoso de GLA, ARA, DHA y EPA en las formulaciones de
nutrición clínica e infantil para prevenir o reducir la alteración
de la barrera mediada IL-4, p. ej. como ocurre en la
alergia a los alimentos o a la leche de vacas. Estos resultados
apoyan más los efectos sinergísticos de la combinación presente de
ácidos grasos y oligosacáridos indigeribles.
\vskip1.000000\baselineskip
Microorganismos fueron obtenidos de heces
frescas de bebés alimentados a biberón. La materia fecal fresca de
bebés de edad que varía entre 1 y 4 meses fue agrupada y puesta en
un medio conservante dentro de 2 h. Como sustrato fueron usados o
bien prebióticos (TOS; TOS/inulina (HP) mezcla en una proporción de
9/1 (p/p); inulina; mezcla de oligofructosa(OS)/inulina en
una proporción de 1/1 (p/p), o ninguno (blanco). Los
transgalactooligosacáridos (TOS) fueron obtenidos de Vivinal GOS,
Borculo Domo Ingredients, Zwolle, The Netherlands y comprenden como
oligosacáridos indigeribles: 33% en peso disacáridos, 39% en peso
trisacáridos, 18% en peso tetrasacáridos, 7% en peso pentasacáridos
y 3% en peso hexa-, hepta- y octasacáridos. La inulina (HP) de
Orafti active food ingredients, Tienen, Bélgica, es decir Raftiline
HP®, con un promedio DP de 23. Media: el medio McBain &
MacFarlane: agua de peptona tamponada 3,0 g/l, extracto de levadura
2,5 g/l. mucina (borde en cepillo) 0,8 g/l, triptona 3,0 g/l,
L-Cisteína HCl 0,4 g/l, sales de bilis 0,05 g/l,
K2HPO4.3H2O 2,6 g/l, NaHCO3 0,2 g/l, NaCl 4,5 g/l, MgSO4.7H2O 0,5
g/l, CaCl2 0,228 g/l, FeSO4.7H2O 0,005 g/l. Llenan 500 ml de Scott
botellas con el medio y esterilizado 15 minutos a 121ºC. Medio
tamponado: K2HPO4.3H2) 2,6 g/l, NaHCO3 0,2 g/l, NaCl 4,5 g/l,
MgSO4.7H2O, 0,5 g/l, CaCl2 0,228 g/l, FeSO4.7H2O 0,005 g/l. Ajustan
a pH 6.3 \pm 0.1 con K2HPO4 o NaHCO3. Llenan las botellas Scott
de 500 ml botellas con el medio y esterilizado 15 minutos a 121ºC.
Medio de conservación: peptona tamponada 20,0 g/l,
L-Cisteína HCl 0,5 g/l, tioglicolato de sodio 0,5
g/l, pastilla de resazurina 1 por litro, ajustan a pH 6.7 \pm 0.1
con 1 M NaOH o HCl. Hervido en microondas. Las botellas de suero
fueron llenadas de 25 ml del medio y esterilizadas durante 15
minutos a 121ºC. Las muestras fecales frescas fueron mezcladas con
el medio de conservación y almacenadas durante varias horas a 4ºC.
La solución conservada de heces fue centrifugada a 13.000 rpm
durante 15 minutos, el sobrenadante fue eliminado y las heces fueron
mezcladas con el medio de McBain & Mac Farlane en una proporción
de peso de 1:5. De esta suspensión fecal 3 ml fueron combinados con
85 mg de glucosa o prebiótico o sin ninguna adición (blanco) en una
botella y mezclados íntegramente. Una muestra de t=0 fue retirada
(0,5 ml). 2,5 ml de la suspensión resultante se porta en un tubo de
diálisis en una botella de 60 ml llena de 60 ml del medio tamponado.
La botella fue cerrada bien e incubada a 37ºC. Muestras fueron
tomadas del tubo de diálisis (0,2 ml) o del tampón de diálisis (1,0
ml) con una jeringa hipodérmica después de 3, 24, y 48 horas e
inmediatamente fueron puestas en hielo para detener la fermentación.
El experimento se efectuó usando las muestras siguientes:
- 1)
- 85 mg de TOS
- 2)
- 85 mg de inulina
- 3)
- 85 mg de TOS/inulina en una proporción de 9/1 (p/p) y
- 4)
- 85 mg de OS/inulina en una proporción de 1/1 (p/p).
SCFA (acetato, propionato, butirato) fueron
cuantificados usando un cromatógrafo de gas Varían 3800 (GC) (Varían
Inc., Walnut Creek, E.E.U.U..) equipado con un detector de
ionización de llamas. 0,5 \mul de la muestra fueron inyectados a
80ºC en la columna (Stabilwax, 15 x 0,53 mm, espesor de
recubrimiento 1.00 \muM, Restek Co., E.E.U.U.) usando helio como
un gas portador (3.0 psi). Después de la inyección de la muestra, el
horno fue calentado a 160ºC a una velocidad de 16ºC/min, seguido por
el calentamiento a 220ºC a una velocidad de 20ºC/min y finalmente
mantenido a 220ºC durante 1,5 minutos. La temperatura del inyector y
detector era de 200ºC. El ácido 2-etilbutírico fue
usado como un estándar interno.
La figura 3 representa el perfil de SCFA
absoluto (figura 3A) y relativo (figura 3B) que resultan de la
fermentación de los diferentes oligosacáridos. La figura 3A muestra
que una mezcla de dos oligosacáridos diferentes (TOS/Inulina), donde
los dos oligosacáridos distintos tienen una homología en unidades de
monosa debajo de 90 y una longitud de cadena diferente resulta en
una cantidad de SCFA significativamente y sinergísticamente
aumentada (particularmente acetato) por gramo de fibra que
componentes individuales. La figura 3B muestra que la adición de una
combinación de TOS/Inulina ha favorecido una proporción más elevada
del acetato provechoso (B). La producción de acetato in vivo
se traduce en la producción de moco mejorada por las células
caliciformes y una medida para el espesor de la capa de moco
intestinal (véase ejemplo 4). Estos resultados son indicativos para
el uso ventajoso de la composición presente.
\vskip1.000000\baselineskip
Monocapas de células epiteliales intestinales
T84 (ATCC, EEUU) fueron cultivadas en placas de 24 o 96 pocilios
para cultivo de tejidos (Corning B.V.). Los T84 fueron incubados con
el acetato de ácidos grasos de cadena corta, el proprionato y el
butirato (SCFA, Merck, EEUU) durante 24 horas en una gama de
concentración de 0,025-4.0 mM. Los sobrenadantes y/o
células fueron recogidos y la expresión de MUC-2
(mucina) determinada. Una técnica de dot blot fue usada para
determinar la expresión de MUC-2 en los cultivos de
células, porque mucinas son glicoproteínas extremadamente grandes
(superior a 500 kDa) lo que las hace difíciles de manejar en las
técnicas Western blotting. El método fue validado usando un suero
preinmunológico (T84 manchado negativo), CCD-18Co
(ATCC, EEUU) células de control negativas y albúmina de suero bovino
(BSA). Muestras de células fueron recogidas en Laemmli (tampón de
aislamiento de proteína) y la determinación de proteína fue
realizada usando un ensayo de microproteína (Biorad, EEUU) según el
protocolo de fabricantes. Las muestras
(0,3-0,7-1,0 \mug/2 \mul) fueron
punteadas en membranas de nitrocelulosa (Schleicher & Schuell,
Alemania). Las membranas fueron bloqueadas en TBST/5% Protivar
(Nutricia, Países Bajos) seguido por 1 hora de incubación con un
anticuerpo anti-MUC-2 (gentilmente
donado por Dr. Einerhand, Erasmus Universidad, Rotterdam, Países
Bajos). Después de lavar, las manchas fueron incubadas con cabra
anti-conejo-HRP (Santacruz
Biotechnology, EEUU) y para la detección del sustrato fue usado ECL
(Roche Diagnostics, Países Bajos). La densitometría fue realizada
usando el Lumi-Imager (Boehringer Mannheim B.V.,
Países Bajos) y la señal fue expresada en unidades de luz (BLU).
BLU's fueron también expresadas en relación al control de las
incubaciones (%BLU). Para comparar el efecto estimulador de SCFA en
la expresión MUC-2 se dedujeron basales niveles de
expresión MUC-2. La figura 4 muestra los efectos
diferenciales de SCFA (acetato, proprionato, butirato) en la
expresión MUC-2 en células intestinales epiteliales
(MC T84) y cocultivos de células mesenquimales epiteliales (CC T84).
La figura 4 también muestra que el acetato es más potente en
estimular la expresión MUC-2 (producción de moco) en
comparación con el propionato y el butirato. Por lo tanto, la
combinación presente de oligosacáridos (que fue mostrada para
aumentar la producción de acetato (véase ejemplo 3)) es
particularmente útil para estimular la producción de moco y puede
ser ventajosamente usada en un método para estimular la integridad
de la barrera.
\vskip1.000000\baselineskip
Ingredientes (por litro), energía 672 kcal;
proteína 15 g; lactosuero: proporción de caseína 60:40; grasa 36 g;
carbohidrato 72 g; vitamina A 750 RE; carótidas mezcladas naturales
400 Ul; vitamina D 10,6 mcg; vitamina F 7,4 mg; vitamina K 67,0 mcg;
vitamina B.sub.1 (tiamina) 1000 mcg; vitamina B.sub.2 (riboflavina)
1500 mcg; vitamina B.sub.6 (piridoxina) 600 mcg; vitamina B.sub.12
(cianacobalamina) 2,0 mcg; niacina 9,0 mcg; ácido fólico 80 mcg;
ácido pantoténico 3000 mcg; biotina 90 mcg; vitamina C (ácido
ascórbico) 90 mg; colina 100 mg; inositol 33 mg; calcio 460 mg;
fósforo 333 mg; magnesio 64 mg; hierro 8,0 mg; zinc 6.0 mg;
manganeso 50 mcg; cobre 560 mcg; yodina 100 mcg; sodio 160 mg;
potasio 650 mg; cloruro 433 mg y selenio 14 mcg; donde el contenido
de la grasa proporcionado incluye 3 gramos de aceite de pescado y 3
gramos de aceite de ácido araquidónico 40% (DSM Food Specialties,
Delft, Países Bajos); comprendiendo además 4 gramos de
transgalactooligosacáridos Elix'or^{TM} (Borculo Domo Ingredients,
Países Bajos) y 4 gramos de Raftiline^{Tm} (Orafti Active Food
Ingredients, Bélgica).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información
del lector. No forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
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Claims (11)
1. Uso de ácidos grasos poliinsaturados para la
producción de una composición para el tratamiento de un paciente
infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
comprendiendo dicha composición:
- a.
- ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido araquidónico (ARA), donde el contenido de ácido graso poliinsaturado de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono es al menos 15% en peso y no excede del 85% en peso del contenido de grasa total; y
- b.
- al menos dos oligosacáridos distintos (OL1 y OL2), donde los dos oligosacáridos distintos tienen una homología en unidades de monosa debajo del 90%.
2. Uso según la reivindicación 1 donde la
composición además comprende ácido gama-linolénico
(GLA).
3. Composición nutritiva que comprende:
- a.
- EPA, DHA y ARA, donde el contenido de ácido graso poliinsaturado de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono es de al menos 15% en peso y no excede del 85% en peso del contenido de grasa total; y
- b.
- al menos dos oligosacáridos distintos (OL1 y OL2), donde los dos oligosacáridos distintos tienen una homología en unidades de monosa debajo del 90%.
- c.
- un oligosacárido ácido obtenido de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurónicos, heparina, heparana, sialoglicanos, fucoidano, fucooligosacáridos o carragenina, preferiblemente un polímero de ácido uránico con un DP de entre 2 y 60.
4. Composición según la reivindicación 3, que
comprende galactooligosacárido y un fructano seleccionado del grupo
que consiste en fructooligosacáridos, inulina y sus mezclas.
5. Composición según la reivindicación 3 ó 4,
donde al menos el 10% en peso del oligosacárido tiene un grado de
polimerización (DP) de 2 a 5 y al menos 5% en peso tiene un DP de
entre 10 y 60.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 3-5, que comprende de 7,5 a 12,5
porcentaje energético de proteína; de 40 a 55% carbohidratos; y de
35 a 50 porcentaje energético de grasa, donde dicha proteína
comprende un elemento seleccionado del grupo que consiste en
proteínas de leche hidrolizadas, proteína vegetal y/o
aminoácidos.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 3-6, teniendo dicha composición un
contenido calórico de 0,6 a 0,8 kcal/ml; una osmolalidad de 50 a 500
mOsm/kg; y una viscosidad debajo de 50 mPas.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 3-7, donde la composición además
comprende GLA.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 3-8, para el uso como un
medicamento.
10. Uso según la reivindicación 1, donde el
paciente es un sujeto humano que tiene un recuento de células de
linfocitos CD4+T de entre 200 y 700 células/\mul de sangre y donde
dicho paciente no está tratado por Terapia antirretrovírica
Altamente activa.
11. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 3-9 para la producción de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de diarrea en un
mamífero.
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