ES2336320T3 - Complejo de metal de transicion que tiene el complejo de difosfina como ligando. - Google Patents
Complejo de metal de transicion que tiene el complejo de difosfina como ligando. Download PDFInfo
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Abstract
Un complejo de metal de transición con 2,2''-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1''-binaftilo como ligando.
Description
Complejo de metal de transición que tiene el
complejo de difosfina como ligando.
La presente invención se refiere a un complejo
de metal de transición con
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
como ligando, que puede ser un catalizador útil en varias
reacciones de síntesis asimétrica.
En la reducción asimétrica, la isomerización
asimétrica y similares que emplean un metal de transición coordinado
con fosfina ópticamente activa como catalizador, se usa
generalmente
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(en lo sucesivo, denominado en algunos casos de forma abreviada
BINAP, por sus siglas en inglés) como fosfina ópticamente activa.
Sin embargo, las reacciones que utilizan BINAP pueden ser de escasa
reactividad, estereoselectividad, eficacia del catalizador, o
propiedades similares, dependiendo del tipo de sustrato. Por
consiguiente, se han preparado y publicado varias fosfinas
ópticamente activas (p. ej., véase Handbook of Enantioselective
Catalysis with Transition Metal Compounds, publicado por VCH en
1993). Por ejemplo, el documento JP-A
61-63690 describe que un complejo de rutenio con
2,2'-bis(di(p-tolil)fosfino)-1,1'-binaftilo
como ligando, es útil para la reducción asimétrica de un doble
enlace carbono-carbono. El documento
JP-A 3-255090 describe que un
complejo de rutenio con
2,2'-bis(di(3,5-dialquilfenil)fosfino)-1,1'-binaftilo
como ligando es útil para la reducción asimétrica de un
\beta-cetoéster.
Sin embargo, las reacciones que utilizan estos
catalizadores de metal de transición pueden ser de escasa
selectividad óptica en algunos casos, dependiendo del substrato de
reacción.
La presente invención proporciona un nuevo
complejo de metal de transición capaz de proporcionar una buena
selectividad y una buena tasa de conversión de un sustrato de
reacción en varias reacciones de síntesis asimétrica, y de tener la
capacidad de mantener las reacciones.
Los presentes inventores encontraron que un
complejo de metal de transición con
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo,
representado por la fórmula estructural siguiente:
(en lo sucesivo denominado de forma
abreviada Compuesto (I)), proporcionaba una buena selectividad y una
buena tasa de conversión del sustrato de reacción en la reacción de
síntesis asimétrica, en particular la reducción asimétrica, y
después completaron la presente invención basándose en ese
hallazgo.
Esto es, la presente invención se refiere a:
[1] un complejo de metal de transición con
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
como ligando,
[2] el complejo de metal de transición de
acuerdo con el anterior párrafo [1], en el que el metal de
transición es rodio, rutenio, iridio, paladio, níquel o cobre,
[3] el complejo de metal de transición de
acuerdo con el anterior párrafo [1], en el que el metal de
transición es rodio, rutenio, iridio, paladio o níquel,
[4] el complejo de metal de transición de
acuerdo con el anterior párrafo [1], en el que el metal de
transición es rodio,
[5] el complejo de metal de transición de
acuerdo con el anterior párrafo [1], en el que el metal de
transición es rutenio,
[6] el complejo de metal de transición de
acuerdo con el anterior párrafo [1], que está representado por
Ru(L)(AcO)_{2} en donde L indica
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
y Ac indica acetilo,
[7] el complejo de metal de transición de
acuerdo con el anterior párrafo [1], que está representado por
Ru(L)Cl_{2} en donde L indica
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo,
[8] el complejo de metal de transición de
acuerdo con el anterior párrafo [1], que está representado por
Ru(L)Cl_{2}(dmf)_{n} en donde L
indica
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
y dmf indica N,N-dimetilformamida,
[9] el complejo de metal de transición de
acuerdo con el anterior párrafo [1], que está representado por
[Rh(L)(cod)]OTf en donde L indica
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo,
cod indica 1,5-ciclooctadieno, y Tf indica
trifluorometilsulfonilo,
\vskip1.000000\baselineskip
[10] un procedimiento para preparar un compuesto
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que * indica la posición de
un carbono asimétrico y los demás símbolos son como se definieron
anteriormente, o una sal del mismo, que comprende reducir un
compuesto representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} indica un grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, R' indica un átomo de halógeno, un grupo
alquilsulfonilo opcionalmente sustituido o arilsulfonilo
opcionalmente sustituido, y R^{2} indica un grupo hidrocarburo
opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, en presencia de un
complejo de metal de transición con
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
como
ligando,
\vskip1.000000\baselineskip
[11] un procedimiento para preparar a compuesto
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que los símbolos
correspondientes son como se definieron anteriormente, o una sal del
mismo, que comprende reducir un compuesto representado por la
fórmula:
en la que R^{1} indica un grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, R'' indica un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un átomo de yodo, un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente
sustituido o un grupo arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, y
R^{2} indica un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, o
una sal del mismo, en presencia de un complejo de metal de
transición, en un disolvente elegido entre un disolvente de
alcohol, un disolvente de hidrocarburo, un disolvente de éter, un
disolvente de éster, un disolvente de cetona, un disolvente de
nitrilo, un disolvente de sulfóxido y un disolvente de amida, o un
disolvente mixto de dos o más tipos de los mismos, para obtener un
compuesto representado por la
fórmula:
en la que * indica la posición de
un carbono asimétrico y los demás símbolos son como se definieron
anteriormente, o una sal del mismo, y después ciclizando el
compuesto resultante en presencia de una base
inorgánica,
\vskip1.000000\baselineskip
[12] el procedimiento de acuerdo con el anterior
párrafo [11], en el que el compuesto representado por la
fórmula:
en la que R^{1} indica un grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, R^{2} indica un grupo hidrocarburo
opcionalmente sustituido, y * indica la posición de un carbono
asimétrico, es un compuesto ópticamente activo representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos
correspondientes son como se definieron anteriormente, o la
fórmula:
en la que los símbolos
correspondientes son como se definieron
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
[13] el procedimiento de acuerdo con el anterior
párrafo [11], en donde el compuesto representado por la fórmula:
en la que R^{1} indica un grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, R'' indica un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un átomo de yodo, un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente
sustituido o arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, R^{2}
indica un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, y * indica
la posición de un carbono asimétrico, es un compuesto ópticamente
activo representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos
correspondientes son como se definieron anteriormente, o la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos
correspondientes son como se definieron
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
[14] el procedimiento de acuerdo con el anterior
párrafo [11], en donde R'' es un átomo de cloro, un átomo de bromo
o un átomo de yodo,
[15] el procedimiento de acuerdo con el anterior
párrafo [11], en donde la base inorgánica es un carbonato de metal
alcalino,
[16] el procedimiento de acuerdo con el anterior
párrafo [11], en donde el disolvente para la reducción es un
disolvente de alcohol,
[17] el procedimiento de acuerdo con el anterior
párrafo [11], en donde el complejo de metal de transición es un
complejo de metal de transición con
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
como ligando,
\vskip1.000000\baselineskip
[18] un procedimiento para preparar a compuesto
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que * indica la posición de
un carbono asimétrico y los demás símbolos son como se definieron
anteriormente, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar
un compuesto representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} indica un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal
del mismo, con un compuesto representado por la fórmula
R^{4}-R''' en la que R^{4} indica fenilo
opcionalmente sustituido y R''' indica un grupo lábil, o una sal
del mismo, en presencia de un complejo de metal de transición, con
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
como ligando, y
similares.
El Compuesto (I) incluye la forma (R), la forma
(S) y una mezcla de la forma (R) y de la forma (S) (la relación de
mezcla no está limitada), y se prefieren las formas ópticamente
activas.
A continuación se muestra un procedimiento para
preparar el Compuesto (I).
en donde X indica un grupo lábil
tal como bromo, yoduro, trifluorometanosulfonilo o
metanosulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto (II) puede ser preparado de acuerdo
con un método descrito en Journal of Organic Chemistry, vol. 33, p.
3690, 1968.
El Compuesto (III) puede ser preparado haciendo
reaccionar Compuesto (II) en presencia de cloruro de cerio,
borohidruro sódico e hidruro de aluminio y litio.
La cantidad de cloruro de cerio a usar es
aproximadamente de 1 a 6 moles, preferentemente aproximadamente de
3 a 5 moles, por mol de Compuesto (II).
La cantidad de borohidruro sódico a usar es
aproximadamente de 2 a 10 moles, preferentemente aproximadamente de
3 a 5 moles por mol de Compuesto (II).
La cantidad de hidruro de aluminio y litio a
usar es aproximadamente de 0,25 a 5 moles, preferentemente
aproximadamente de 1 a 3 moles por mol de Compuesto (II).
La anterior reacción puede llevarse a cabo en un
disolvente orgánico inerte. Los ejemplos de disolvente orgánico
incluyen disolventes de hidrocarburo (p. ej. hexano, pentano,
ciclohexano, etc.), disolventes de amida (p. ej.
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), disolventes de hidrocarburo aromático (p. ej. tolueno,
benceno, clorobenceno, etc.), disolventes de éter (p. ej.
diisopropil éter, dietil éter, tetrahidrofurano (THF),
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano,
etc.), y disolventes de amida fosfórica (p. ej. amida
hexametilfosfórica, etc.). Estos disolventes pueden ser usados solos
o como disolvente mixto. Son preferidos los disolventes de éter,
disolventes de hidrocarburo, y disolventes de hidrocarburo
aromático. Más preferidos son los disolventes de éter (p. ej.
diisopropil éter, dietil éter, tetrahidrofurano (THF),
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano,
etc).
La temperatura de reacción es de aproximadamente
-20 a 50ºC, preferentemente de aproximadamente -10 a 35ºC. El tiempo
de reacción es de aproximadamente 1 a 48 horas, preferentemente de 1
a 20 horas.
El Compuesto (IV) puede ser preparado de acuerdo
con un método conocido, por ejemplo un método descrito en
Tetrahedron Letters, vol. 31, p. 985, 1990, Journal of Organic
Chemistry, vol. 58, p. 1945, 1993, o similares. El Compuesto (IV)
así obtenido puede ser usado como mezcla de reacción sin aislar, en
una reacción con el Compuesto (III).
El Compuesto (I) puede ser preparado haciendo
reaccionar el Compuesto (III) y el Compuesto (IV) en presencia de
amina y un catalizador de níquel en un disolvente.
Los ejemplos de "amina" a usar incluyen
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(abreviatura: DABCO), trietilamina, diisopropiletilamina,
tri(n-propil)amina,
tri(n-butil)amina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(abreviatura: DBU), tetrametiletilendiamina, dimetilanilina,
1,4-dimetilpiperazina,
1-metilpiperidina,
1-metilpirrolidina,
4-dimetilaminopiridina, piridina, y dietilamina.
Entre ellos, se prefieren las aminas terciarias tales como
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
trietilamina y diisopropiletilamina. Particularmente preferido es el
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
Los ejemplos de "catalizador de níquel" a
usar incluyen NiCl_{2}.bis(difenil)fosfino alcano
C_{1-4}, NiBr_{2}, NiCl_{2},
NiCl_{2}.bis(difenil)fosfinilferroceno,
NiCl_{2}.bis (trifenilfosfina),
Ni-tetraquistrifenilfosfina,
Ni-tetraquistrifenilfosfito,
Ni-dicarbonilbis(trifenil)fosfina,
NiBr_{2}.bis(trifenilfosfina),
Ni.bis(1,5-ciclooctadieno),
Ni.bis(ciclopentadienilo),
Ni.bis(etilciclopentadienilo), NiCl_{2}.dimetoxietano,
Ni(BF_{4})_{2} y Ni(PF_{3})_{4}.
Entre ellos, son preferidos
NiCl_{2}.bis(difenil)fosfino alcano
C_{1-4}, NiBr_{2}, NiCl_{2}, NiCl_{2}.bis
(difenil) fosfinilferroceno, NiCl_{2}.bis (trifenilfosfina),
Ni-tetraquistrifenilfosfina,
Ni-tetraquistrifenilfosfito y
Ni-dicarbonilbis(trifenil)fosfina.
Entre otros, se prefiere
NiCl_{2}.bis(difenil)fosfino alcano
C_{1-4}, y el
NiCl_{2}.bis(difenil)fosfinoetano es particularmente
preferido.
La cantidad de Compuesto (III) a usar es
aproximadamente de 2 a 5 moles, preferentemente de aproximadamente
2 a 3 moles por mol de Compuesto (IV).
La cantidad de amina a usar es aproximadamente
de 2 a 10 moles, preferentemente de aproximadamente 2 a 8 moles por
mol de Compuesto (IV).
La cantidad de catalizador de níquel a usar es
aproximadamente de 0,01 a 10 moles, preferentemente de
aproximadamente 0,05 a 1 moles por mol de Compuesto (IV).
La anterior reacción puede llevarse a cabo en un
disolvente orgánico inerte. Los ejemplos de disolvente orgánico
incluyen disolventes de hidrocarburo (p. ej., hexano, pentano,
ciclohexano, etc.), disolventes de amida (p. ej.,
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), disolventes de hidrocarburo aromático (p. ej., tolueno,
benceno, clorobenceno, etc.), disolventes de éster alifático (p.
ej., acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato
de n-butilo, etc.), disolventes de éter (p. ej.,
diisopropil éter, dietil éter, tetrahidrofurano (THF),
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano,
etc.), disolventes de hidrocarburo halogenado (p. ej., cloroformo,
diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de
carbono, etc.), disolventes de alcohol (p. ej., metanol, etanol,
isopropanol, terc-butanol, etc.), disolventes de
cetona (p. ej., acetona, etil metil cetona, etc.), disolventes de
sulfóxido (p. ej., dimetil sulfóxido, etc.), disolventes de nitrilo
(p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, etc.), y disolventes de amida
fosfórica (p. ej., amida hexametilfosfórica, etc.). Estos
disolventes pueden ser usados solos o como disolvente mixto. Se
prefieren los disolventes de amida, los disolventes de sulfóxido, y
los disolventes de amida fosfórica. Más preferidos son los
disolventes amida (N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona).
La temperatura de reacción es aproximadamente de
30 a 180ºC, preferentemente de aproximadamente 80 a 120ºC. El tiempo
de reacción es aproximadamente de 1 a 240 horas, preferentemente de
aproximadamente 24 a 168
horas.
horas.
El producto puede ser aislado de la mezcla de
reacción de acuerdo con un método convencional, y puede ser
purificado fácilmente mediante un sistema de separación tal como la
recristalización, la destilación o la cromatografía.
El "metal de transición" del complejo de
metal de transición de la presente invención incluye rodio, rutenio,
iridio, paladio, níquel y cobre. Entre otros, son preferidos el
rodio y el rutenio.
El complejo de metal de transición de la
presente invención puede ser preparado por un método conocido.
Por ejemplo, cuando se prepara un complejo de
rodio, este complejo puede ser preparado haciendo reaccionar el
Compuesto (I) con tetrafluoroborato de
bis(cicloocta-1,5-dieno)rodio(I)
de acuerdo con un método descrito en "4th edition Jikken Kagaku
Koza (Experimental Chemistry Course)", vol. 18, Organometal
Complex, p. 341-344, 1991 editado por Japan
Chemistry Society (Maruzen).
Cuando se prepara un complejo de rutenio, puede
hacerse calentando el Compuesto (I) y
[Ru(cod)Cl_{2}]_{n} bajo reflujo en
presencia de trietilamina en un disolvente de tolueno de acuerdo con
un método descrito en J. Chem. Soc., Chem. Commun., P. 922, 1988.
Alternativamente, puede ser preparado calentando el Compuesto (I) y
[Ru(p-cimeno)I_{2}]_{2}
bajo agitación en cloruro de metileno y etanol, de acuerdo con un
método descrito en J. Chem. Soc., Chem. Commun., P. 1208, 1989.
Cuando se prepara un complejo de iridio, puede
ser preparado haciendo reaccionar el Compuesto (I) y [Ir(cod)
(CH_{3}CN)_{2}]BF_{4} bajo agitación en
tetrahidrofurano, de acuerdo con un método descrito en J. Organomet.
Chem., vol. 428, p. 213, 1992.
Cuando se prepara un complejo de paladio, puede
ser preparado haciendo reaccionar el Compuesto (I) y cloruro de
\pi-alilpaladio de acuerdo con un método descrito
en J. Am. Chem. Soc., vol. 113, p. 9887, 1991.
\newpage
Cuando se prepara un complejo de níquel, puede
ser preparado calentando y agitando el Compuesto (I) y cloruro de
níquel en presencia de un disolvente, de acuerdo con un método
descrito en "4th Jikken Kagaku Koza", vol. 18, Organometal
Complex, p. 376 (1991) editado por Japan Chemistry Society
(Maruzen).
Cuando se prepara un complejo de cobre, puede
ser preparado haciendo reaccionar el Compuesto (I) y cloruro de
cobre (I) de acuerdo con un método descrito en "4th Jikken Kagaku
Koza", vol. 18, Organometal Complex, p. 444 (1991) editado por
Japan Chemistry Society (Maruzen).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos específicos de complejo de rodio
incluyen los siguientes complejos (en las fórmulas de un complejo
de metal de transición que siguen, L indica Compuesto (I) de la
presente invención, cod indica 1,5-ciclooctadieno,
Tf indica trifluorometilsulfonilo, nbd indica norbornadieno, Ph
indica fenilo, Ac indica acetilo, Et indica etilo, dmf indica
N,N-dimetilformamida, en indica etilendiamina, dpen
indica 1,2-difeniletilenediamina, daipen indica
1,1-di(4-anisil)-2-isopropil-1,2-etilenediamina,
y n indica 1 o más):
[Rh(cod)(L)]OTf, Rh(L)Cl,
Rh(L)Br, Rh(L)I,
[Rh(cod)(L)]BF_{4}, [Rh(cod)(L)]ClO_{4},
[Rh(cod)(L)]PF_{6}, [Rh(cod)
(L)]BPh_{4}, [Rh(nbd)(L)]OTf, [Rh(nbd)(L)]BF_{4}, [Rh(nbd)(L)]ClO_{4}, [Rh(nbd)(L)]PF_{6}, [Rh(nbd)(L)]BPh_{4}, [Rh(L)(CH_{3}
OH)_{2}]OTf, [Rh(L)(CH_{3}OH)_{2}]BF_{4}, [Rh(L)(CH_{3}OH)_{2}]ClO_{4}, [Rh(L)(CH_{3}OH)_{2}]PF_{6}, [Rh(L)(CH_{3}OH)_{2}]BPh_{4}.
(L)]BPh_{4}, [Rh(nbd)(L)]OTf, [Rh(nbd)(L)]BF_{4}, [Rh(nbd)(L)]ClO_{4}, [Rh(nbd)(L)]PF_{6}, [Rh(nbd)(L)]BPh_{4}, [Rh(L)(CH_{3}
OH)_{2}]OTf, [Rh(L)(CH_{3}OH)_{2}]BF_{4}, [Rh(L)(CH_{3}OH)_{2}]ClO_{4}, [Rh(L)(CH_{3}OH)_{2}]PF_{6}, [Rh(L)(CH_{3}OH)_{2}]BPh_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos específicos del complejo de rutenio
incluyen los siguientes complejos:
RuCl_{2}(L), RuBr_{2}(L),
RuI_{2}(L), Ru(OAc)_{2}(L),
Ru(O_{2}CCF_{3})_{2}(L),
[NH_{2}Et_{2}]
[{RuCl(L)}_{2}(\mu-Cl)_{3}],
[Ru_{2}Cl_{4}(L)](NEt_{3}),
Ru(L)Cl_{2}(dmf)_{n},
Ru(L)(metilalil)_{2}, [RuCl(benceno) (L)]Cl,
[RuCl(benceno) (L)]Br, [RuCl(benceno) (L)]I,
[RuCl(benceno) (L)]OTf, [RuCl(benceno) (L)]ClO_{4},
[RuCl(benceno)(L)PF_{6},
[RuCl(benceno)(L)]BF_{4}, [RuCl(benceno)
(L)]BPh_{4}, [RuBr(benceno)(L)]Cl,
[RuBr(benceno)(L)]Br, [RuBr(benceno) (L)]I,
[RuI(benceno)(L)]Cl, [RuI(benceno)(L)]Br,
[RuI(benceno)(L)]I, [RuCl(p-cimeno)(L)]Cl, [RuCl(p-cimeno) (L)]Br, [RuCl(p-cimeno)(L)]I, [RuBr(p-cimeno)(L)]
Cl, [RuBr(p-cimeno)(L)]Br, [RuBr(p-cimeno) (L)]I, [RuI(p-cimeno) (L)]Cl, [RuI(p-cimeno) (L)]Br, [RuI(p-cimeno) (L)]I, [Ru(L)] (OTf)_{2}, [Ru(L)] (BF_{4})_{2}, (Ru(L)] (ClO_{4})_{2}, [Ru(L)] (PF_{6})_{2}, [Ru(L)](BPh_{4})_{2}, [RuH(L)_{2}]Cl, [RuH(L)_{2}] OTf, [RuH(L)_{2}]BF_{4}, [RuH(L)_{2}] ClO_{4}, [RuH(L)_{2}] PF_{6}, [RuH(L)_{2}] BPh_{4}, (RuH(CH_{3}CN) (L)]Cl, [RuH(CH_{3}CN) (L)]OTf, [RuH(CH_{3}CN) (L)]BF_{4}, [RuH(CH_{3}CN) (L)]ClO_{4}, [RuH(CH_{3}CN) (L)]PF_{6}, [RuH(CH_{3}CN) (L)]BPh_{4}, [Ru(L)Cl]OTf, [Ru(L)Cl]BF_{4}, [Ru(L)Cl]ClO_{4}, [Ru(L)Cl]PF_{6}, [Ru(L)Cl]BPh_{4}, [Ru(L)Br]OTf, [Ru(L)Br]BF_{4}, [Ru(L)Br]ClO_{4}, [Ru(L)Br]PF_{6}, [Ru(L)Br]BPh_{4}, [Ru(L)I]OTf, [Ru(L)I]BF_{4}, [Ru(L)I]ClO_{4}, [Ru(L)I]PF_{6}, [Ru(L)I]BPh_{4}, RuCl_{2}(L) (en), RuCl_{2}(L)(dpen), RuCl_{2}(L)(daipen), RuH(BH_{4})(L)(en), RuH(BH_{4})(L)(daipen), RuH(BH_{4})(L)(dpen).
[RuI(benceno)(L)]I, [RuCl(p-cimeno)(L)]Cl, [RuCl(p-cimeno) (L)]Br, [RuCl(p-cimeno)(L)]I, [RuBr(p-cimeno)(L)]
Cl, [RuBr(p-cimeno)(L)]Br, [RuBr(p-cimeno) (L)]I, [RuI(p-cimeno) (L)]Cl, [RuI(p-cimeno) (L)]Br, [RuI(p-cimeno) (L)]I, [Ru(L)] (OTf)_{2}, [Ru(L)] (BF_{4})_{2}, (Ru(L)] (ClO_{4})_{2}, [Ru(L)] (PF_{6})_{2}, [Ru(L)](BPh_{4})_{2}, [RuH(L)_{2}]Cl, [RuH(L)_{2}] OTf, [RuH(L)_{2}]BF_{4}, [RuH(L)_{2}] ClO_{4}, [RuH(L)_{2}] PF_{6}, [RuH(L)_{2}] BPh_{4}, (RuH(CH_{3}CN) (L)]Cl, [RuH(CH_{3}CN) (L)]OTf, [RuH(CH_{3}CN) (L)]BF_{4}, [RuH(CH_{3}CN) (L)]ClO_{4}, [RuH(CH_{3}CN) (L)]PF_{6}, [RuH(CH_{3}CN) (L)]BPh_{4}, [Ru(L)Cl]OTf, [Ru(L)Cl]BF_{4}, [Ru(L)Cl]ClO_{4}, [Ru(L)Cl]PF_{6}, [Ru(L)Cl]BPh_{4}, [Ru(L)Br]OTf, [Ru(L)Br]BF_{4}, [Ru(L)Br]ClO_{4}, [Ru(L)Br]PF_{6}, [Ru(L)Br]BPh_{4}, [Ru(L)I]OTf, [Ru(L)I]BF_{4}, [Ru(L)I]ClO_{4}, [Ru(L)I]PF_{6}, [Ru(L)I]BPh_{4}, RuCl_{2}(L) (en), RuCl_{2}(L)(dpen), RuCl_{2}(L)(daipen), RuH(BH_{4})(L)(en), RuH(BH_{4})(L)(daipen), RuH(BH_{4})(L)(dpen).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos específicos del complejo de iridio
incluyen los siguientes complejos:
Ir(L)Cl, Ir(L)Br,
Ir(L)I, [Ir(cod)(L)]OTf, [Ir(cod)
(L)]BF_{4}, [Ir(cod)(L)]ClO_{4},
[Ir(cod)(L)]PF_{6}, [Ir(cod) (L)]BPh_{4},
[Ir(nbd)(L)]OTf, [Ir(nbd) (L)]BF_{4},
[Ir(nbd) (L)]ClO_{4}, [Ir(nbd)(L)]PF_{6},
[Ir(nbd) (L)]BPh_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos específicos del complejo de paladio
incluyen los siguientes complejos:
PdCl_{2}(L), PdBr_{2}(L),
PdI_{2}(L),
(\pi-alil)Pd(L), [Pd(L)]OTf,
[Pd(L)]BF_{4}, [Pd(L)]ClO_{4},
[Pd(L)]PF_{6}, [Pd(L)]BPh_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos específicos de complejo de níquel
incluyen los siguientes complejos:
NiCl_{2}(L), NiBr_{2}(L),
NiI_{2}(L),
(\pi-alil)Ni(L).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos específicos de complejo de cobre
incluyen los siguientes complejos:
CuCl(L), CuBr(L), CuI(L),
CuH(L), Cu(BH_{4})(L), Cu(C_{5}H_{5})(L),
Cu(C_{5}(CH_{3})_{5})(L).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los complejos de metal de transición de la
presente invención, son particularmente preferidos Ru(L)
(AcO)_{2}, Ru(L)Cl_{2},
Ru(L)Cl_{2}(dmf)_{n} y
[Rh(L)(cod)]OTf.
Es posible preparar un compuesto que tiene la
configuración objetivo usando el complejo de metal de transición de
la presente invención en la reacción de reducción, reacción de Heck
o similares. A continuación se muestran ejemplos de la
reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} indica un grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, R' indica un átomo de halógeno, un grupo
alquilsulfonilo opcionalmente sustituido o arilsulfonilo
opcionalmente sustituido, y R^{2} indica un grupo hidrocarburo
opcionalmente
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto (VI) ópticamente activo puede ser
obtenido sometiendo el Compuesto (V) a la reacción de hidrogenación
en presencia del complejo de metal de transición de la presente
invención.
El grupo hidrocarburo de "un grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R^{1} y
R^{2} incluye alquilo (p. ej., alquilo C_{1-6}
tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo, etc.), cicloalquilo (p. ej., cicloalquilo
C_{3-8} tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.), arilo
(p. ej., arilo C_{6-10} tal como fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo, etc.), y
aralquilo (p. ej., aralquilo C_{7-11} tal como
bencilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo,
2-naftilmetilo, etc.).
Un sustituyente para "un grupo hidrocarburo
opcionalmente sustituido" representado por R^{1} y R^{2}
incluye hidroxi, alcoxi (p. ej., alcoxi C_{1-6}
tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi,
hexiloxi, etc.), formilo, alquilcarbonilo (p. ej., alquilo
C_{1-6}-carbonilo tal como
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo,
pivaloílo, etc.), alcoxicarbonilo (p. ej., alcoxi
C_{1-6}-carbonilo tal como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
sec-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo,
hexiloxicarbonilo, etc.), carboxilo, N-monoalquilo
inferior carbamoílo (p. ej., N-monoalquilo
C_{1-6}-carbamoílo tal como
N-metilcarbamoílo,
N-etilcarbamoílo,
N-propilcarbamoílo,
N-isopropilcarbamoílo,
N-butilcarbamoílo,
N-isobutilcarbamoílo,
N-terc-butilcarbamoílo, etc.),
N,N-dialquilo inferior carbamoílo (p. ej.,
N,N-dialquilo
C_{1-6}-carbamoílo tal como
N,N-dimetilcarbamoílo,
N,N-dietilcarbamoílo,
N,N-dipropilcarbamoílo,
N,N-diisopropilcarbamoílo,
N-etil-N-metilcarbamoílo,
etc.), y un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor, un átomo
de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo). El grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido puede tener de 1 a 3
sustituyentes elegidos entre los sustituyentes anteriormente
mencionados en posiciones reemplazables.
El grupo heterocíclico de "un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por R^{1}
incluye grupos heterocíclicos de 5 a 14 miembros que contienen de 1
a 4 de uno o dos tipos de heteroátomos elegidos entre un átomo de
nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, además de los
átomos de carbono (p. ej., grupos heterocíclico aromáticos tales
como 2-tienilo, 3-tienilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-quinoleílo,
3-quinoleílo, 4-quinoleílo,
5-quinoleílo, 8-quinoleílo,
1-isoquinoleílo, 3-isoquinoleílo,
4-isoquinoleílo, 5-isoquinoleílo,
pirazinilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 3-pirrolilo,
2-imidazolilo, 3-piridazinilo,
3-isotiazolilo, 3-isoxazolilo,
1-indolilo, 2-indolilo,
3-indolilo, 2-benzotiazolilo,
2-benzo[b]tienilo,
3-benzo[b]tienilo,
2-benzo[b]furanilo,
3-benzo[b]furanilo, etc.; grupos
heterocíclicos no aromáticos tales como
2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo,
2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo,
3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo,
2-piperidilo, 3-piperidilo,
4-piperidilo, 2-piperazinilo,
etc.).
Un sustituyente para "un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido" representado por R^{1} incluye
hidroxi, alcoxi (p. ej., alcoxi C_{1-6} tal como
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi,
hexiloxi, etc), formilo, alquilcarbonilo (p. ej., alquil
C_{1-6}-carbonilo tal como
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo,
pivaloílo, etc.), alcoxicarbonilo (p. ej., alcoxi
C_{1-6}-carbonilo tal como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
sec-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo,
hexiloxicarbonilo, etc.), carboxilo, N-monoalquilo
inferior carbamoílo (p. ej., N-monoalquil
C_{1-6}-carbamoílo tal como
N-metilcarbamoílo,
N-etilcarbamoílo,
N-propilcarbamoílo,
N-isopropilcarbamoílo,
N-butilcarbamoílo,
N-isobutilcarbamoílo,
N-terc-butilcarbamoílo, etc.),
N,N-dialquilo inferior carbamoílo (p. ej.,
N,N-dialquil
C_{1-6}-carbamoílo tal como
N,N-dimetilcarbamoílo,
N,N-dietilcarbamoílo,
N,N-dipropilcarbamoílo,
N,N-diisopropilcarbamoílo,
N-etil-N-metilcarbamoílo,
etc.), y un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor, un átomo
de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo). El grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido puede tener de 1 a 3
sustituyentes elegidos entre los sustituyentes anteriormente
mencionados en posiciones reemplazables.
R^{1} es preferentemente arilo, y más
preferentemente fenilo.
R^{2} es preferentemente alquilo, y más
preferentemente etilo.
"Un átomo de halógeno" representado por R'
incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y
un átomo de yodo.
El "alquilsulfoniloxi" de "un
alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido" representado por R'
incluye alquil C_{1-4} sulfoniloxi tal como
metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, propilsulfoniloxi,
isopropilsulfoniloxi, butilsulfoniloxi, isobutilsulfoniloxi,
sec-butilsulfoniloxi,
terc-butilsulfoniloxi y similares.
Un sustituyente para "un alquilsulfoniloxi
opcionalmente sustituido" representado por R' incluye un átomo
de halógeno (p. ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo
de bromo, y un átomo de yodo) y similares.
El "arilsulfoniloxi" de "un
arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido" representado por R'
incluye aril C_{6-10} sulfoniloxi tal como
fenilsulfoniloxi, 1-naftilsulfoniloxi,
2-naftilsulfoniloxi y similares.
El sustituyente para "un arilsulfoniloxi
opcionalmente sustituido" representado por R' incluye un átomo de
halógeno (p. ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, y un átomo de yodo), alquilo (p. ej., alquilo
C_{1-6} tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que tiene
opcionalmente un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor, un
átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo) y
similares.
R' es preferentemente un átomo de cloro, un
átomo de bromo o un átomo de yodo, y más preferentemente un átomo
de cloro.
En la reducción asimétrica del Compuesto (V), la
cantidad de complejo de metal de transición de la presente
invención a usar es aproximadamente de 0,01 mmoles a aproximadamente
1 mol, preferentemente de aproximadamente 1 mmol a aproximadamente
10 mmoles por mol de Compuesto (V).
En la reducción asimétrica del Compuesto (V), se
usa gas hidrógeno como fuente de hidrógeno. La presión de hidrógeno
de la reacción es de aproximadamente 0,1 MPa a 10 MPa,
preferentemente de aproximadamente 0,8 MPa a 5 MPa.
La reducción asimétrica del Compuesto (V) se
lleva a cabo en un disolvente. Los ejemplos del disolvente a usar
incluyen disolventes de alcohol (p. ej., metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, etc.), disolventes de
hidrocarburo (p. ej., hexano, benceno, tolueno, xileno, etc.),
disolventes de éter (p. ej., dietil éter, diisopropil éter,
terc-butil metil éter, dioxano, tetrahidrofurano,
etc.), disolventes de éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de
isopropilo), disolventes de cetona (p. ej., acetona, metil etil
cetona, etc.), disolventes de nitrilo (p. ej., acetonitrilo,
propionitrilo, etc.), disolventes de sulfóxido (p. ej., dimetil
sulfóxido, etc.) y disolventes de amida (p. ej.,
N,N-dimetilformamida, etc.), y un disolvente mixto
de dos o más tipos de estos disolventes. Entre otros, los
disolventes de alcohol (p. ej., metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, etc.) son preferidos, y el
etanol es particularmente preferido.
La temperatura de la reacción de reducción
asimétrica del Compuesto (V) es de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 180ºC, preferentemente de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 100ºC.
El compuesto ópticamente activo (VI) obtenido
por la reducción asimétrica del Compuesto (V) tiene cuatro fórmulas
estereostructurales de:
en las que los correspondientes
símbolos son como se definieron anteriormente. El compuesto (forma
syn) que tiene la fórmula
estereostructural:
en la que los correspondientes
símbolos son como se definieron anteriormente, o la fórmula
estereostructural:
en la que los correspondientes
símbolos son como se definieron anteriormente, pueden ser obtenidos
de forma
preferente.
Alternativamente, la reducción asimétrica del
Compuesto (V) puede llevarse a cabo usando un complejo de metal de
transición que se use normalmente, distinto del complejo de metal de
transición de la presente invención, bajo la misma condición. Los
ejemplos de complejo de metal de transición distintos del de la
presente invención incluyen complejos de metal de transición en los
que el metal de transición es rodio, rutenio, níquel o cobalto.
Entre el Compuesto (VI), el Compuesto (VI') en
el que R' es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de
yodo, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido o arilsulfonilo
opcionalmente sustituido, puede ser sometido a ciclización para
obtener el Compuesto (VII) que es útil como producto intermedio para
la obtención de productos farmacéuticos.
en donde R'' es un átomo de cloro,
un átomo de bromo, un átomo de yodo, alquilsulfonilo opcionalmente
sustituido o arilsulfonilo opcionalmente sustituido, y los demás
símbolos correspondientes son como se definieron
anteriormente.
La ciclización del Compuesto (VI') se lleva a
cabo en presencia de una base inorgánica en un disolvente.
Los ejemplos de base inorgánica usada en la
ciclización del Compuesto (VI') incluyen carbonato de metal alcalino
(p. ej., carbonato sódico, carbonato potásico, etc.), carbonato de
metal alcalinotérreo (p. ej., carbonato de magnesio, carbonato de
calcio, etc.), hidróxido de metal alcalino (p. ej., hidróxido
sódico, hidróxido potásico, etc.), fosfato de metal alcalino (p.
ej., fosfato tripotásico, etc.), bicarbonato de metal alcalino (p.
ej., hidrógeno carbonato sódico, hidrógeno carbonato potásico, etc.)
y similares. Entre otros, se prefiere el carbonato de metal
alcalino (p. ej., carbonato sódico, carbonato potásico, etc.).
En la ciclización del Compuesto (VI'), la
cantidad de base inorgánica a usar es de aproximadamente 1 mol a
aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 2 moles
a aproximadamente 4 moles por mol de Compuesto (VI').
Entre los ejemplos de disolvente usado en la
ciclización del Compuesto (VI') se incluyen disolventes de alcohol
(p. ej., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
etc.), disolventes de hidrocarburo (p. ej., hexano, benceno,
tolueno, xileno, etc.), disolventes de hidrocarburo halogenado (p.
ej., diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano,
etc.), disolventes de éter (p. ej., dietil éter, diisopropil éter,
terc-butil metil éter, dioxano, tetrahidrofurano,
etc.), disolventes de éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de
isopropilo), disolventes de cetona (p. ej., acetona, metil etil
cetona, etc.), disolventes de nitrilo (p. ej., acetonitrilo,
propionitrilo, etc.), disolventes de sulfóxido (p. ej., dimetil
sulfóxido, etc.), disolventes de agua y amida (p. ej.,
N,N-dimetilformamida, etc.), y un disolvente mixto
de dos o más clases de estos disolventes. Entre otros, los
disolventes de sulfóxido (p. ej., dimetil sulfóxido, etc.) y los
disolventes de amida (p. ej., N,N-dimetilformamida,
etc.) son preferidos.
La temperatura de la reacción de ciclización del
Compuesto (VI') es de aproximadamente -50ºC a aproximadamente
180ºC, preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} indica un átomo
de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, R^{4} indica
fenilo opcionalmente sustituido, y R''' indica un grupo
lábil.
Haciendo reaccionar el Compuesto (VIII) con el
Compuesto (IX) en presencia del complejo de metal de transición de
la presente invención, puede obtenerse un compuesto ópticamente
activo (X) que es útil como producto intermedio para la obtención
de productos farmacéuticos.
El "alquilo opcionalmente sustituido"
representado por R^{3} incluye alquilo C_{1-6}
(p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo, etc.) que opcionalmente puede tener en posiciones
reemplazables de 1 a 3 sustituyentes elegidos entre hidroxi, alcoxi
(p. ej. alcoxi C_{1-6} tal como metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentoxi, y hexiloxi), formilo,
alquilcarbonilo (p. ej., alquil
C_{1-6}-carbonilo tal como
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo,
y pivaloilo), alcoxicarbonilo (p. ej., alcoxi
C_{1-6} -carbonilo tal como metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
sec-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, y
hexiloxicarbonilo), carboxilo, N-monoalquilo
inferior carbamoílo (p. ej., N-monoalquil
C_{1-6} -carbamoílo tal como
N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo,
N-propilcarbamoílo,
N-isopropilcarbamoílo,
N-butilcarbamoílo,
N-isobutilcarbamoílo, y
N-terc-butilcarbamoílo),
N,N-dialquilo inferior carbamoílo (p. ej.,
N,N-di alquil
C_{1-6}-carbamoílo tal como
N,N-dimetilcarbamoílo,
N,N-dietilcarbamoílo,
N,N-dipropilcarbamoílo,
N,N-diisopropilcarbamoílo, y
N-etil-N-metilcarbamoílo)
y similares.
R^{3} es preferentemente un átomo de
hidrógeno.
El sustituyente para el "fenilo opcionalmente
sustituido" representado por R^{4} incluye hidroxi, alcoxi (p.
ej., alcoxi C_{1-6} tal como metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentoxi, y hexiloxi), formilo,
alquilcarbonilo (p. ej., alquil
C_{1-6}-carbonilo tal como
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo,
y pivaloilo), alcoxicarbonil (p. ej., alcoxi
C_{1-6} -carbonilo tal como metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
sec-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, y
hexiloxicarbonil), carboxilo, N-mono alquilo
inferior carbamoílo (p. ej., N-monoalquil
C_{1-6} -carbamoílo tal como
N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo,
N-propilcarbamoílo,
N-isopropilcarbamoílo,
N-butilcarbamoílo,
N-isobutilcarbamoílo, y
N-terc-butilcarbamoílo),
N,N-di alquilo inferior carbamoílo (p. ej.,
N,N-dialquil
C_{1-6}-carbamoílo tal como
N,N-dimetilcarbamoílo,
N,N-dietilcarbamoílo,
N,N-dipropilcarbamoílo,
N,N-diisopropilcarbamoílo y
N-etil-N-metilcarbamoílo),
un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor, un átomo de cloro,
un átomo de bromo, y un átomo de yodo) y ciano. El número de
sustituyentes es de 1 a 3.
R^{4} es preferentemente fenilo no
sustituido.
"Un grupo lábil" representado por R'''
incluye un átomo de halógeno, alquilsulfoniloxi opcionalmente
sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido y similares.
Los ejemplos de "átomo halógeno", "alquilsulfoniloxi
opcionalmente sustituido" y "arilsulfoniloxi opcionalmente
sustituido" son los mismos que los del "átomo de halógeno",
"alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido" y
"arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido" representados por
R'. Entre otros, se prefiere el alquilsulfoniloxi que tiene
opcionalmente un átomo de halógeno, y el trifluorometilsulfoniloxi
es particularmente preferido.
La reacción de Heck del Compuesto (VIII) y el
Compuesto (IX) se lleva a cabo normalmente en un disolvente. Los
ejemplos de disolvente a usar incluyen disolventes de alcohol (p.
ej., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
etc.), disolventes de hidrocarburo (p. ej., hexano, benceno,
tolueno, xileno, etc.), disolventes de hidrocarburo halogenado (p.
ej., diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano,
etc.), disolventes de éter (p. ej., dietil éter, diisopropil éter,
terc-butil metil éter, dioxano, tetrahidrofurano,
etc.), disolventes de éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de
isopropilo), disolventes de cetona (p. ej., acetona, metil etil
cetona, etc.), disolventes de nitrilo (p. ej., acetonitrilo,
propionitrilo, etc.), disolventes de sulfóxido (p. ej., dimetil
sulfóxido, etc.) y disolventes de amida (p. ej.,
N,N-dimetilformamida, etc.), y un disolvente mixto
de dos o más tipos de estos disolventes. Entre otros, son preferidos
los disolventes de hidrocarburo (p. ej., hexano, benceno, tolueno,
xileno, etc.), los disolventes de éter (p. ej., dietil éter,
diisopropil éter, terc-butil metil éter, dioxano,
tetrahidrofurano, etc.) y los disolventes de amida (p. ej.,
N,N-dimetilformamida, etc.). Los disolventes de
éter (p. ej., dietil éter, diisopropil éter,
terc-butil metil éter, dioxano, tetrahidrofurano,
etc.) son más preferidos.
La cantidad de complejo de metal de transición
de la presente invención usado en la reacción de Heck del Compuesto
(VIII) y el Compuesto (IX) es de aproximadamente 0,01 mmoles a
aproximadamente 1 mol, preferentemente de aproximadamente 0,01
moles a aproximadamente 0,1 moles por mol de Compuesto (IX).
La cantidad de Compuesto (VIII) usado en la
reacción de Heck del Compuesto (VIII) y el Compuesto (IX) es de
aproximadamente 1 mol a aproximadamente 10 moles, preferentemente de
aproximadamente 3 moles a aproximadamente 5 moles por mol de
Compuesto (IX).
La temperatura de la reacción de Heck del
Compuesto (VIII) y el Compuesto (IX) es aproximadamente de 0ºC a
aproximadamente 180ºC, preferentemente de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 110ºC.
Además de las reacciones descritas
anteriormente, el complejo de metal de transición de la presente
invención puede ser usado en la hidrogenación asimétrica de éster
\alpha,\beta-insaturado (p. ej., el Ejemplo 1
descrito más adelante), la hidrogenación asimétrica de una olefina o
de una cetona, y similares, y con ello puede obtenerse un compuesto
ópticamente activo que es útil como producto intermedio para la
preparación de productos farmacéuticos.
La presente invención se explicará con más
detalle a continuación por medio de los Ejemplos y Ejemplos de
referencia, pero la presente invención no está limitada a ellos. En
el presente texto, temperatura ambiente significa de 10ºC a 35ºC.
Para la medida de las correspondientes propiedades físicas en los
Ejemplos, se utilizaron los instrumentos siguientes. Espectro de
resonancia magnética nuclear deH (^{1}H-NMR):
DPX300 (fabricado por Bruker), sustancia para el patrón interno:
tetrametilsilano; espectro de resonancia magnética nuclear de
^{13}C (^{13}C-NMR): DPX300 (fabricado por
Bruker), sustancia para el patróninterno: CDCl_{3}; espectro de
resonancia magnética nuclear de ^{31}P
(^{31}P-NMR): DPX300 (fabricado por Bruker),
sustancia para el patrón externo: solución acuosa de
H_{3}PO_{4} al 85%; espectroscopía de masas:
JMS-700T (fabricado por JEOL. Ltd.); punto de
fusión: 530 (fabricado por Buchi).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
A una solución de
(S)-1,1'-bi-2-naftol
(26,2 g, 91 mmoles) en acetonitrilo (130 mL) se añadió piridina
(19,5 g, 2,7 equivalentes) a temperatura ambiente. Después se
añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (64,2 g, 2,5
equivalentes) a 5ºC, y la mezcla se agitó a una temperatura entre
5ºC y 10ºC durante 2 horas. Después se añadió agua (100 mL) a 3ºC
y, después de añadir acetato de etilo (130 mL), la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se
dejó separar en capas. Una capa orgánica se lavó con agua (50 mL) y
después se concentró bajo presión reducida. Al residuo se añadió
diisopropil éter (150 mL) y carbono activo (0,25 g), y la mezcla se
agitó a 60ºC durante 30 minutos. El carbono activo se separó
mediante filtración y el filtrado fue concentrado bajo presión
reducida. El residuo se recristalizó en heptano para obtener el
compuesto del título (48,9 g, cristales blancos). Rendimiento
97%.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl3,
TMS) \delta: 7,33 (d, 2H, J = 8,14 Hz); 7,34-7,46
(m, 2H); 7,57-7,63 (m, 2H); 7,68 (d, 2H, J = 9,09
Hz); 8,03 (d, 2H, J = 8,23 Hz); 8,16 (d, 2H, J = 9,08 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón, a una solución de
4-bromo-2,6-di-terc-butilfenol
(50 g, 0,175 moles) y carbonato potásico (96,7 g, 4,0 equivalentes)
en acetona (750 mL) se añadió sulfato de dimetilo (38,6 g, 1,75
equivalentes) a 22ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 13
horas. Las sustancias insolubles se separaron por filtración y el
disolvente fue separado por destilación bajo presión reducida.
Añadiendo acetato de etilo (150 mL) y agua (100 mL) al residuo, se
dejó separar en capas la mezcla de reacción. La capa orgánica se
lavó sucesivamente con agua (100 mL), una solución acuosa al 5% de
NaHCO_{3} (100 mL) y una solución acuosa al 5% de NaCl (100 mL),
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtró de forma
natural. El filtrado se concentró bajo presión reducida para
obtener el compuesto del título (56,1 g, aceite marrón). Rendimiento
95,2%.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}, TMS) \delta: 1,41 (s, 18H); 3,68 (s, 3H); 7,33 (s,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón, se agitó una
solución de magnesio (4,0 g, 0,95 equivalentes) y una pequeña
cantidad de yodo en THF (50 mL) a temperatura ambiente, durante 1
hora. Después de añadir
4-bromo-2,6-di-terc-butilanisol
(52 g, 0,175 mol) sintetizado en el Ejemplo de referencia 2, a una
temperatura entre 46ºC y 53ºC, la mezcla se agitó a 5ºC durante 1
hora. Después se añadió fosfito de dimetilo (11,4 g, 0,52
equivalentes) y la mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora. Después se
añadió agua (50 mL) a 3ºC y luego se añadieron tolueno (50 mL) y
HCl 6M (20 mL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
30 minutos. La solución de reacción se dejó separar en capas. La
capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (20 mL), una solución
acuosa al 5% de NaHCO_{3} (20 mL) y una solución acuosa al 5% de
NaCl (20 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después
se filtró de forma natural. El filtrado se concentró bajo presión
reducida. El residuo se recristalizó en heptano para obtener el
compuesto del título (11,6 g, cristales blancos amarillentos).
Rendimiento 20,5%, p. de f. 166,1ºC.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}, TMS) \delta: 1,38 (s, 36H); 3,68 (s, 6H) 7,49 (s, 2H);
7,54 (s, 2H); 8,01 (d, 1H, J = 474,4 Hz),
^{31}P-NMR (121 MHz, CDCl_{3}, 85%
H_{3}PO_{4}) \delta: 23,57 (dquint, J = 474,1 Hz, 14,0
Hz).
Análisis elemental para
C_{30}H_{47}O_{3}P
| Valor calculado; | C: 74,04; H, 9,73, P: 6,36. | |
| Valor encontrado; | C: 74,13; H, 9,93, P: 6,20. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón, se agitóuna
solución cloruro de cerio (4,55 g, 3,0 equivalentes) en THF (25 mL)
a temperatura ambiente (25ºC) durante 30 minutos. Después de añadir
borohidruro sódico (0,72 g, 3,1 equivalentes), la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se añadieron
sucesivamente óxido de
bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfina
(3,0 g, 6,16 mmoles) sintetizado en el Ejemplo de referencia 3 e
hidruro de aluminio y litio (0,28 g, 1,2 equivalentes) a 5ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se
añadió agua (10 mL) a 3ºC y luego se añadieron tolueno (30 mL) y
HCl 6M (20 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. La solución de reacción se dejó separar en capas. La
capa acuosa se extrajo con tolueno (30 mL). Las capas orgánicas se
reunieron, se lavaron con una solución acuosa al 5% de NaCl (20 mL),
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtraron
de forma natural. El filtrado se concentró bajo presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina 25
g, n-hexano). El residuo se recristalizó en heptano
para obtener el compuesto del título (1,18 g, cristales blancos).
Rendimiento 39,6%, p. de f.
134,7ºC.
134,7ºC.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}, TMS) \delta: 0,37-1,08 (m, 3H); 1,39
(s, 36H); 3,69 (s, 6H); 6,23 (dq, 1H, J = 376,2 Hz, 6,78 Hz); 7,50
(d, 4H, J = 12,18 Hz).
^{31}P-NMR (121 MHz,
CDCl_{3}, 85% H_{3}PO_{4}) \delta:
-3,33-1,46 (m),
-0,13-1,80(m).
\newpage
Ejemplo de referencia
5
Bajo una atmósfera de argón, a una solución (5
mL) de
[1,2-bis(difenilfosfino)-etano]dicloroníquel
(48 mg, 0,1 equivalentes),
(S)-2,2'-bis(trifluorometanosulfoniloxi)-1,1'-binaftilo
(507 mg, 0,91 mmoles) sintetizado en el Ejemplo de referencia 1, y
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (620 mg,
6,0 equivalentes) en DMF, se añadió complejo de
bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfina-borano
(1,03 g, 2,3 equivalentes) sintetizado en el Ejemplo de referencia
4 a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos y luego a 110ºC durante 153 horas. El DMF fue
separado por destilación bajo presión reducida. Se añadió metanol
al residuo para obtener el compuesto del título (737 mg, cristales
blancos amarillentos). Rendimiento 69%, p. de f. 129,5ºC. Rotación
específica:
[\alpha]_{D} = -232º. (25ºC, c = 1,0, CHCl_{3}).
[\alpha]_{D} = -232º. (25ºC, c = 1,0, CHCl_{3}).
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}, TMS) \delta: 1,21 (s, 36H); 1,24 (s, 36H); 3,58 (s,
6H); 3,64 (s, 6H); 6,64 (d, 2H, J = 7,60 Hz); 6,77 (d, 2H, J = 7,10
Hz); 6,92-7,00 (m, 4H); 7,13-7,20
(m, 4H); 7,30-7,37 (m, 2H);
7,42-7,51 (m, 2H); 7,77 (d, 2H, J = 6,91 Hz); 7,86
(d, 2H, J = 8,02 Hz).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CDCl_{3}, CDCl_{3}) \delta: 33,34, 33,49, 36,96, 37,19, 65,44,
65,53, 126,64, 127,23, 128,76, 128,80, 128,92, 131,84, 132,95,
134,51, 144,02, 160,37, 161,31.
^{31}P-NMR (121 MHz,
CDCl_{3}, 85% H_{3}PO_{4}) \delta: -15,02 (s).
Espectroscopía de masas
(ESI-HR): Valor calculado: 1189,7332; valor
encontrado: 1189,7350 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de Rh(cod)_{2}OTf
(4,27 mg, 0,0091 mmoles) en metanol (1 mL) se añadió
(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
(12,65 mg, 0,011 mmoles) sintetizado en el Ejemplo de referencia 5,
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (25ºC) durante 30
minutos. Se midió el espectro de ^{31}P-NMR de la
mezcla de reacción (^{31}P-NMR (121 MHz,
CD_{3}OD, 85% H_{3}PO_{4}) \delta: 27,9(s),
29,1(s)). La solución de complejo de Rh así preparada se
añadió a una solución de
(Z)-\alpha-acetamidocinamato de
metilo (0,10 g, 0,456 mmoles) en metanol (4 mL), y la mezcla se
sometió a hidrogenación a 25ºC durante 24 horas bajo una presión de
hidrógeno de 1,0 MPa. La mezcla de reacción tenía una tasa de
conversión de > 99,9% y una pureza óptica de 91,43% ee (R),
medida por GC (columna: CHIRASIL VAL, 0,25 mm x 30 m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
1
A una solución de Rh(cod)_{2}OTf
(4,27 mg, 0,0091 mmoles) en metanol (1 mL) se añadió
(S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(6,79 mg, 0,011 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente (25ºC) durante 30 minutos. La solución de complejo de Rh
así preparada se añadió a una solución de
(Z)-\alpha-acetamidocinamato de
metilo (0,10 g, 0,456 mmoles) en metanol (4 mL), y la mezcla se
sometió a hidrogenación a 25ºC durante 24 horas bajo una presión de
hidrógeno de 1,0 MPa. La mezcla de reacción tenía una tasa de
conversión de > 99,9% y una pureza óptica de 15,33% ee (R),
medida por GC (columna: CHIRASIL VAL, 0,25 mm x 30 m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Bajo una atmósfera de argón, se añadió
N,N-dimetilformamida (4 mL) a bis
(\eta^{6}-benceno)-tetra-\mu-cloro
di-rutenio(II) (100,0 mg, 0,200 mmoles) y
(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
(453,1 mg, 0,380 mmoles) sintetizado en el Ejemplo de referencia 5,
y la mezcla se agitó a 100ºC durante 10 minutos. El disolvente de
la solución de reacción fue separado por destilación. Se añadió al
residuo una solución de acetato sódico (640,4 mg, 7,80 mmoles) en
metanol (6 mL), y la mezcla se hizo reaccionar bajo irradiación
ultrasónica durante 20 minutos. Añadiendo tolueno (3 mL) y agua (6
mL), la solución de reacción se dejó separar en capas. Se añadió
tolueno (3 mL) a la capa acuosa y se dejó separar en capas. Se
añadió agua (6 mL) a las capas orgánicas combinadas y la mezcla
resultante se dejó separar en capas. El disolvente de la capa
orgánica fue separado por destilación. Se añadieron tolueno (1 mL) y
metanol (6 mL) al residuo. Después de dejar reposar la mezcla a
temperatura ambiente durante 15 horas, y luego a 4ºC durante 5 días,
se filtraron las sustancias insolubles. Del filtrado se obtuvo el
compuesto del título (450 mg, polvo marrón). Rendimiento 80%.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CD_{2}Cl_{2}, TMS) \delta: 1,0 (s, 36H); 1,3 (s, 36H); 1,5 (s,
6H); 3,2 (s, 6H); 3,7 (s, 6H); 6,0 (d, 2H, J = 8,4 Hz);
6,6-6,7 (m, 2H); 6,9 (t, 4H, J = 5,6 Hz);
7,0-7,1 (m, 2H); 7,3-7,4 (m, 4H);
7,5 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,6 (d, 2H, J = 8,5 Hz);
7,8-7,9 (m, 2H).
^{31}P-NMR (121 MHz,
CD_{2}Cl_{2}, 85% H_{3}PO_{4}) \delta: 67,5 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Bajo una atmósfera de argón, se añadió
N,N-dimetilformamida (4 mL) a bis
(\eta^{6}-benceno)-tetra-\mu-clorodi-rutenio(II)
(101,7 mg, 0,203 mmoles) y
(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
(454,8 mg, 0,382 mmoles) sintetizado en el Ejemplo de referencia 5,
y la mezcla se agitó a 100ºC durante 60 minutos. El disolvente de
la solución de reacción fue separado por destilación para obtener el
compuesto del título (469 mg, polvo marrón rojizo). Rendimiento
80%.
^{31}P-NMR (121 MHz,
CD_{2}Cl_{2}, 85% H_{3}PO_{4}) \delta: 56,8 (s), 70,1
(s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Bajo una atmósfera de argón, se añadió ácido
clorhídrico-metanol al 5% (0,3 mL) a una solución de
diacetato{(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftil}rutenio(II)
(237 mg, 0,168 mmoles) sintetizado en el Ejemplo 2, en cloruro de
metileno (4 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 93 horas. El disolvente de la solución de reacción fue
separado por destilación para obtener el compuesto del título (22
mg, polvo marrón). Rendimiento 96%.
^{31}P-NMR (121 MHz,
CD_{2}Cl_{2}, 85% H_{3}PO_{4}) \delta: 62,2 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Una solución de
diacetato{(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftil}rutenio(II)
(30,1 mg, 0,021 mmoles) sintetizado en el Ejemplo 2, y etil éster
del ácido
2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico
(0,966 g, 4,261 mmoles) en etanol (9 mL), se hidrogenó a 80ºC bajo
una presión de hidrógeno de 1 MPa durante 17,5 horas. La mezcla de
reacción tenía una tasa de conversión de > 99,9% medida por GC
(columna: \alpha-DEX 120, 0,25 mm x 30 m).
Además, el disolvente de la mezcla de reacción fue separado por
destilación. Al residuo se añadieron
N,N-dimetilformamida (contenido de agua: 1,8%, 18
mL) y carbonato potásico (1,79 g, 13,0 mmoles) y la mezcla se agitó
durante 6 horas. Mediante la adición de isopropil éter (30 mL) y
agua (30 mL), la mezcla se extrajo y se dejó separar en capas. Se
añadió isopropil éter (30 mL) a la capa acuosa y se extrajo de
nuevo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con
ácido clorhídrico 1N (30 mL), agua (30 mL) y agua (30 mL). La capa
orgánica resultante tenía una pureza óptica de 77,5% ee (2R,3R) y
82,7% de (cis) medida mediante GC (columna:
\alpha-DEX 120, 0,25 mm x 30 m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
2
Una solución de
diacetato{(R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil}rutenio(II)
(30,6 mg, 0,036 mmoles) y etil éster del ácido
2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico
(1,62 g, 7,17 mmoles) en etanol (15 mL) se hidrogenó a 80ºC bajo
una presión de hidrógeno de 1 MPa durante 17,5 horas. La mezcla de
reacción tenía una tasa de conversión de > 99,9% medida por GC
(columna: \alpha-DEX 120, 0,25 mm x 30 m).
Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción fue separado
por destilación. Al residuo se añadieron
N,N-dimetilformamida (contenido de agua: 1,8%, 30
mL) y carbonato potásico (2,98 g, 21,56 mmoles) y la mezcla se agitó
durante 6 horas. Mediante la adición de isopropil éter (30 mL) y
agua (30 mL), la mezcla se extrajo y se dejó separar en capas. Se
añadió a la capa acuosa isopropil éter (30 mL) y se extrajo de
nuevo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con
ácido clorhídrico 1N (30 mL), agua (30 mL) y agua (30 mL). La capa
orgánica resultante tenía una pureza óptica de 3,9% ee (2R, 3R) y
85,7% de (cis), medida por GC (columna: \alpha-DEX
120, 0,25 mm x 30 m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Una solución (10 mL) de etil éster del ácido
2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico
(1,57 g, 6,928 mmoles) en etanol se añadió a una solución (5 mL) de
{[(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftil]dicloro-rutenio(II)}(N,N-dimetilformamida)_{n}
(50,5 mg, 0,036 mmoles) sintetizada en el Ejemplo 3, en etanol. La
mezcla se hidrogenó a 80ºC bajo una presión de hidrógeno de 1 MPa
durante 16,5 horas. La mezcla de reacción tenía una tasa de
conversión de > 99,9% medida por GC (columna:
\alpha-DEX 120, 0,25 mm x 30 m). Después, el
disolvente de la mezcla de reacción fue separado por destilación.
Al residuo se añadieron N,N-dimetilformamida
(contenido de agua: 1,8%, 30 mL) y carbonato potásico (2,90 g, 20,9
mmoles) y la mezcla se agitó durante 6 horas. Mediante la adición de
isopropil éter (30 mL) y agua (30 mL), la mezcla se extrajo y se
dejó separar en capas. Se añadió isopropil éter (30 mL) a la capa
acuosa y se extrajo de nuevo. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron sucesivamente con ácido clorhídrico 1N (30 mL), agua (30
mL) y agua (30 mL). La capa orgánica resultante tenía una pureza
óptica de 79,4% ee (2R, 3R) y 82,4% de (cis) medida por GC
(columna: \alpha-DEX 120, 0,25 mm x 30 m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
Una solución de
{[(R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]-dicloro-rutenio(II)}-(N,N-dimetilformamida)_{n}
(27,8 mg, 0,033 mmoles) y etil éster del ácido
2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico
(1,586 g, 6,998 mmoles) en etanol (15 mL) se hidrogenó a 80ºC bajo
una presión de hidrógeno de 1 MPa durante 16,5 horas. La mezcla de
reacción tenía una tasa de conversión de > 99,9% medida por GC
(columna: \alpha-DEX 120, 0,25 mm x 30 m).
Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción fue separado
por destilación. Al residuo se añadieron
N,N-dimetilformamida (contenido de agua: 1,8%, 30
mL) y carbonato potásico (2,95 g, 21,3 mmoles) y la mezcla se agitó
durante 6 horas. Mediante la adición de isopropil éter (30 mL) y
agua (30 mL), la mezcla se extrajo y se dejó separar en capas. Se
añadió isopropil éter (30 mL) a la capa acuosa y se extrajo de
nuevo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con
ácido clorhídrico 1N (30 mL), agua (30 mL) y agua (30 mL). La capa
orgánica resultante tenía una pureza óptica de 4,5% ee (2R, 3R) y
87,7% de (cis) medida por GC (columna: \alpha-DEX
120, 0,25 mm x 30 m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Bajo una atmósfera de argón, se añadió
trietilamina (0,3 mL) a una solución de dicloro
(\eta^{2},\eta^{2}-1,5-ciclooctadieno)rutenio(II)
(100,9 mg, 0,396 mmoles) y
(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
(467,0 mg, 0,392 mmoles) sintetizado en el Ejemplo de referencia 5,
en tolueno (6 mL). La mezcla se calentó a reflujo bajo agitación a
135ºC durante 3 horas. El disolvente de la solución de reacción fue
separado por destilación para obtener un polvo marrón (440 mg). La
solución del polvo marrón así obtenido (50,0 mg, 0,035 mmoles) y
etil éster del ácido
2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico
(1,61 g, 7,12 mmoles) en etanol (15 mL) se hidrogenó a 80ºC bajo
una presión de hidrógeno de 1 MPa durante 15 horas. La mezcla de
reacción tenía una tasa de conversión de 86,5% medida por GC
(columna: \alpha-DEX 120, 0,25 mm x 30 m).
Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción fue separado
por destilación. Al residuo se añadieron
N,N-dimetilformamida (contenido de agua: 1,8%, 30
mL) y carbonato potásico (2,93 g, 21,2 mmoles) y la mezcla se agitó
durante 6 horas. Mediante la adición de isopropil éter (30 mL) y
agua (30 mL), la mezcla se extrajo y se dejó separar en capas. Se
añadió isopropil éter (30 mL) a la capa acuosa y se extrajo de
nuevo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con
ácido clorhídrico 1N (30 mL), agua (30 mL) y agua (30 mL). La capa
orgánica resultante tenía una pureza óptica de 85,1% ee (2R, 3R) y
87,8% de (cis) medida por GC (columna: \alpha-DEX
120, 0,25 mm x 30 m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
4
Una solución de un complejo de
rutenio-[(R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo]
(33,6 mg, 0,040 mmoles) sintetizado de manera similar a la del
Ejemplo 7, y etil éster del ácido
2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico
(1,64 g, 7,24 mmoles) en etanol (15 mL) se hidrogenó a 80ºC bajo
una presión de hidrógeno de 1 MPa durante 15 horas. La mezcla de
reacción tenía una tasa de conversión de > 99,9% medida por GC
(columna: \alpha-DEX 120, 0,25 mm x 30 m).
Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción fue separado
por destilación. Al residuo se añadieron
N,N-dimetilformamida (contenido de agua: 1,8%, 30
mL) y carbonato potásico (3,02 g, 21,9 mmoles) y la mezcla se agitó
durante 6 horas. Mediante la adición de isopropil éter (30 mL) y
agua (30 mL), la mezcla se extrajo y se dejó separar en capas. Se
añadió isopropil éter (30 mL) a la capa acuosa y se extrajo de
nuevo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con
ácido clorhídrico 1N (30 mL), agua (30 mL) y agua (30 mL). La capa
orgánica resultante tenía una pureza óptica de 3,1% ee (2R, 3R) y
86,6% de (cis) medida por GC (columna: \alpha-DEX
120, 0,25 mm x 30 m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Una solución de
(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
(54,7 mg, 0,046 mmoles) sintetizado en el Ejemplo de referencia 5,
(\eta^{2},\eta^{2}-1,5-ciclooctadieno)bis-(2-metilalil)rutenio(II)
(12,8 mg, 0,040 mmoles) y etil éster del ácido
2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico
(1,71 g, 7,53 mmoles) en etanol (15 mL) se hidrogenó a 80ºC bajo
una presión de hidrógeno de 1 MPa durante 14 horas. La mezcla de
reacción tenía una tasa de conversión de 4,6% medida por GC
(columna: \alpha-DEX 120, 0,25 mm x 30 m).
Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción fue separado
por destilación. Al residuo se añadieron
N,N-dimetilformamida (contenido de agua: 1,8%, 18
mL) y carbonato potásico (3,15 g, 22,8 mmoles) y la mezcla se agitó
durante 6 horas. Mediante la adición de isopropil éter (30 mL) y
agua (30 mL), la mezcla se extrajo y se dejó separar en capas. Se
añadió isopropil éter (30 mL) a la capa acuosa y se extrajo de
nuevo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con
ácido clorhídrico 1N (30 mL), agua (30 mL) y agua (30 mL). La capa
orgánica resultante tenía una pureza óptica de 67,6% ee (2R, 3R) y
69,1% de (cis) medida por GC (columna: \alpha-DEX
120, 0,25 mm x 30 m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
5
Una solución de
(R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(30,3 mg, 0,049 mmoles),
(\eta^{2},\eta^{2}-1,5-ciclooctadieno)bis-(2-metilalil)rutenio(II)
(13,6 mg, 0,042 mmoles) y etil éster del ácido
2-cloro-3-oxo-3-fenil-propiónico
(1,71 g, 7,543 mmoles) en etanol (15 mL), se hidrogenó a 80ºC bajo
una presión de hidrógeno de 1 MPa durante 14 horas. La mezcla de
reacción tenía una tasa de conversión de > 99,9% medida por GC
(columna: \alpha-DEX 120, 0,25 mm x 30 m).
Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción fue separado
por destilación. Al residuo se añadieron
N,N-dimetilformamida (contenido de agua: 1,8%, 18
mL) y carbonato potásico (3,18 g, 23,0 mmoles) y la mezcla se agitó
durante 6 horas. Mediante la adición de isopropil éter (30 mL) y
agua (30 mL), la mezcla se extrajo y se dejó separar en capas. Se
añadió isopropil éter (30 mL) a la capa acuosa y se extrajo de
nuevo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con
ácido clorhídrico 1N (30 mL), agua (30 mL) y agua (30 mL). La capa
orgánica resultante tenía una pureza óptica de 1,1% ee (2S, 3S) y
84,9% de (cis) medida por GC (columna: \alpha-DEX
120, 0,25 mm x
30 m).
30 m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de acetato de paladio (II) (2,2
mg, 0,0099 mmoles) en 1,4-dioxano (2,5 mL) se
añadieron diisopropiletilamina (0,25 mL, 11,46 mmoles) y
(S)-2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
(35,6 mg, 0,030 mmoles) sintetizado en el Ejemplo de referencia 5,
y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora. Se midió el espectro de
^{31}P-NMR de la mezcla de reacción
(^{31}P-NMR (121 MHz, CDCl_{3}, 85%
H_{3}PO_{4}) \delta: 29,24-29,54 (m)). A la
mezcla de reacción se añadieron sucesivamente
2,3-dihidrofurano (0,19 mL, 2,50 mmoles) y
trifluorometanosulfonato de fenilo (0,079 mL, 0,488 mmoles) y la
mezcla se hizo reaccionar a 105ºC durante 24 horas. La mezcla de
reacción tenía una tasa de conversión de > 99,9%, una pureza
óptica de 64,9% ee (S) y una relación de producción (1/2) de 33:1,
medido por GC (columna:
CP-Chirasil-DEX CB, 0,32 mm x 25
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
6
A una solución de acetato de paladio (II) (2,2
mg, 0,0099 mmoles) en 1,4-dioxano (2,5 mL) se
añadieron diisopropiletilamina (0,25 mL, 11,46 mmoles) y
(S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(18,6 mg, 0,030 mmoles), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1
hora. A la mezcla se añadieron sucesivamente
2,3-dihidrofurano (0,19 mL, 2,50 mmoles) y
trifluorometanosulfonato de fenilo (0,079 mL, 0,488 mmoles) y la
mezcla se hizo reaccionar a 105ºC durante 24 horas. La mezcla de
reacción tenía una tasa de conversión de > 99,9%, una pureza
óptica de 48,8% ee (S) y una relación de producción (1/2) de 6:1,
medido por GC (column:
CP-Chirasil-DEX CB, 0,32 mm x 25
m).
Usando el complejo de metal de transición con
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
como ligando de la presente invención en una reacción asimétrica
(en particular, reducción asimétrica), puede obtenerse eficazmente
un compuesto que tiene una configuración absoluta objetivo.
Claims (18)
1. Un complejo de metal de transición con
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
como ligando.
2. El complejo de metal de transición según la
reivindicación 1ª, en el que el metal de transición es rodio,
rutenio, iridio, paladio, níquel o cobre.
3. El complejo de metal de transición según la
reivindicación 1ª, en el que el metal de transición es rodio,
rutenio, iridio, paladio o níquel.
4. El complejo de metal de transición según la
reivindicación 1ª, en el que el metal de transición es rodio.
5. El complejo de metal de transición según la
reivindicación 1ª, en el que el metal de transición es rutenio.
6. El complejo de metal de transición según la
reivindicación 1ª, que está representado por
Ru(L)(AcO)_{2} en donde L indica
2,2'-bis
[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
y Ac indica acetilo.
7. El complejo de metal de transición según la
reivindicación 1ª, que está representado por
Ru(L)Cl_{2} en donde L indica
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo.
8. El complejo de metal de transición según la
reivindicación 1ª, que está representado por
Ru(L)Cl_{2}(dmf)_{n} en donde L
indica
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
y dmf indica N,N-dimetilformamida.
9. El complejo de metal de transición según la
reivindicación 1ª, que está representado por [Rh(L)(cod)]OTf
en donde L indica
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo,
cod indica 1,5-ciclooctadieno, y Tf indica
trifluorometilsulfonilo.
10. Un procedimiento para preparar un compuesto
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que * indica la posición de
un carbono asimétrico y los otros símbolos son como se definen más
adelante, o una sal del mismo, que comprende reducir un compuesto
representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} indica un grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, R' indica un átomo de halógeno,
alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o arilsulfoniloxi
opcionalmente sustituido, y R^{2} indica un grupo hidrocarburo
opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, en presencia de un
complejo de metal de transición con
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
como
ligando.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un procedimiento para preparar un compuesto
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que los símbolos
correspondientes son como se definen más adelante, o una sal del
mismo, que comprende reducir un compuesto representado por la
fórmula:
en la que R^{1} indica un grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, R'' indica un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un átomo de yodo, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido
o arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, y R^{2} indica un
grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, o una sal del mismo en
presencia de un complejo de metal de transición, en un disolvente
elegido entre un disolvente de alcohol, un disolvente de
hidrocarburo, un disolvente de éter, un disolvente de éster, un
disolvente de cetona, un disolvente de nitrilo, un disolvente de
sulfóxido y un disolvente de amida, o un disolvente mixto de dos o
más tipos de los mismos, para obtener un compuesto representado por
la
fórmula:
en la que * indica la posición de
un carbono asimétrico y los demás símbolos son como se definieron
anteriormente, o una sal del mismo, y después ciclizar el compuesto
resultante en presencia de una base
inorgánica.
12. El procedimiento según la reivindicación
11ª, en el que el compuesto representado por la fórmula:
en la que R^{1} indica un grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, R^{2} indica un grupo hidrocarburo
opcionalmente sustituido, y * indica la posición de un carbono
asimétrico, es un compuesto ópticamente activo representado por la
fórmula:
en la que los correspondientes
símbolos son como se definieron anteriormente, o la
fórmula:
en la que los correspondientes
símbolos son como se definieron
anteriormente.
13. El procedimiento según la reivindicación
11ª, en el que el compuesto representado por la fórmula:
en la que R^{1} indica un grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, R'' indica un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un átomo de yodo, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido
o arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, R^{2} indica un grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido, y * indica la posición de un
carbono asimétrico, es un compuesto ópticamente activo representado
por la
fórmula:
en la que los correspondientes
símbolos son como se definieron anteriormente, o la
fórmula:
en la que correspondientes símbolos
son como se definieron
anteriormente.
14. El procedimiento según la reivindicación
11ª, en el que R'' es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un
átomo de yodo.
15. El procedimiento según la reivindicación
11ª, en el que la base inorgánica es un carbonato de metal
alcalino.
16. El procedimiento según la reivindicación
11ª, en el que el disolvente para la reducción es un disolvente de
alcohol.
17. El procedimiento según la reivindicación
11ª, en el que el complejo de metal de transición es un complejo de
metal de transición con
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
como ligando.
18. Un procedimiento para preparar un compuesto
representado por la fórmula:
en la que * indica la posición de
un carbono asimétrico y los demás símbolos son como se definen más
adelante, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un
compuesto representado por la
fórmula:
en la que R^{3} indica un átomo
de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o una sal del
mismo, con un compuesto representado por la fórmula
R^{4}-R''' en la que R^{4} indica fenilo
opcionalmente sustituido y R''' indica un grupo lábil, o una sal
del mismo, en presencia de un complejo de metal de transición con
2,2'-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
como
ligando.
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