ES2336384T3 - Nuevas dihidropirazinas triciclicas como elementos de apertura del apertura del canal de potasio. - Google Patents

Nuevas dihidropirazinas triciclicas como elementos de apertura del apertura del canal de potasio. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O-alquilo C1-4 halogenado), -C(O)O-alquilo C1-4, -S(O)0-2-alquilo C1-4, ciano y nitro; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O)-(alquilo C1-4 halogenado), -C(O)O-alquilo C1-4, -S(O)0-2-alquilo C1-4, ciano y nitro; n es de 1 a 2, R3 es hidrógeno o alquilo C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Nuevas dihidropirazinas tricíclicas como elementos de apertura del canal de potasio.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de dihidropirazina tricíclica, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el canal de potasio. Los compuestos de la invención, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de diversos trastornos. Estos incluyen, aunque sin limitación, incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de la arteria coronaria así como pérdida de pelo y calvicie.
Antecedentes de la invención
Los canales de iones desempeñan un papel fundamental en la homeostasis de la función celular mediante la regulación del movimiento transmembrana de iones. La actividad celular puede verse afectada por las modificaciones de las actividades de los canales de iones. Esto conduce a cambios en la diferencia de potencial en la membrana. Los canales de potasio son un grupo diverso y omnipresente de canales de iones. Regulan principalmente el potencial de membrana restante de la celda y atenúan el nivel de excitación de las células. Un canal K_{ATP} funcional es un hetero-octámero ensamblado a partir de cuatro subunidades de canal de potasio rectificadas hacia dentro (Kir6.2) y cuatro subunidades receptoras de sulfonilurea (SUR). Hay dos genes SUR, SUR1 y SUR2. Los canales SUR1/Kir6.2 se encuentran en el páncreas y el cerebro. Dos variantes de empalme surgen a partir del gen SUR2, SUR2A y SUR2B, que se diferencian únicamente en los 42 aminoácidos C terminales. Los canales SUR2A/Kir6.2 se encuentran en tejidos cardíaco y esquelético mientras que los canales SUR2B/Kir6.2 se encuentran en músculo liso de muchos tejidos incluyendo la vejiga (Aguilar-Bryan, 1998). Un número de enfermedades o afecciones puede tratarse con los elementos de apertura del canal de potasio. Esto incluye vejiga sobreactiva, incontinencia urinaria, disfunción eréctil masculina, trastornos sexuales femeninos, parto prematuro, hiperplasia prostática benigna (BPH), dismenorrea, neurodegeneración, apoplejía, dolor,
enfermedad de la arteria coronaria, angina, isquemia, trastornos alimentarios, síndrome del intestino irritable, alopecia.
La incontinencia urinaria (IU) es una enfermedad que puede afectar a la calidad global de la vida de un paciente. La vejiga sobreactiva (OAB) es la forma más extendida de IU, con una tasa de extensión informada del 40 al 70% de todos los casos de IU diagnosticados (Wein, 2000). La OAB se caracteriza por los síntomas de aumento de la frecuencia urinaria, urgencia y pérdida involuntaria de orina. Una causa primaria de OAB es una vejiga sobresensible que se contrae inesperada e involuntariamente. El agente farmacéutico ideal debe suprimir la contracción involuntaria mientras deja las contracciones de evacuado normales intactas. Los elementos de apertura del canal de potasio sensibles a ATP (KCO) pueden servir como estos agentes. Los canales de potasio sensibles a ATP (K_{ATP}) se expresan en músculo liso de vejiga y funcionan como reguladores clave del potencial de la membrana en reposo en estas células. Los compuestos que abren selectivamente estos canales hiperpolarizan la célula y disminuyen la excitabilidad celular, dando como resultado la supresión de las contracciones involuntarias de la vejiga, mientras que dejan el circuito de micción normal intacto.
Jain, S. M. et al. Indian Journal of Chemistry. 1991, 30B, 1037-1010 describe la síntesis y selección farmacológica de 1,8-dioxo-9-(fenil sustituido)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidroacridinas. El documento WO00/51986 describe algunos compuestos de ciclopentanona dihidropiridina que son útiles como bloqueadores del canal de potasio. Los documentos EP0539153A y EP0539154A describen algunos derivados de acridina-1,8-diona para usar en el tratamiento de la incontinencia urinaria. El documento DE2003148A describe algunos compuestos de dihidropiridina.
Sumario de la invención
La invención se refiere a compuestos de fórmula I:
1
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halogenado, -C(O)-alquilo C_{1-4}, -C(O-alquilo C_{1-4} halogenado), -C(O)O-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-4}, ciano y nitro;
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halogenado, -C(O)-alquilo C_{1-4}, -C(O)-(alquilo C_{1-4} halogenado), -C(O)O-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-4}, ciano y nitro;
n es de 1 a 2,
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para ilustrar la invención se da un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para ejemplificar la invención se dan métodos para tratar trastornos relacionados con los canales de iones, preferiblemente un canal de ión potasio, más preferiblemente un canal de ión potasio sensible a ATP, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.
Un ejemplo de la invención es un método para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de la arteria coronaria, pérdida de pelo y calvicie, preferiblemente incontinencia urinaria, que comprende administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.
Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la preparación de un medicamento para tratar: (a) incontinencia urinaria, (b) vejiga sobreactiva, (c) hipertensión (d) disfunción eréctil (e) trastornos sexuales femeninos (f) dismenorrea (g) síndrome del intestino irritable (h) hiperactividad de las vías respiratorias (i) epilepsia (j) apoplejía (k) enfermedad de Alzheimer (I) enfermedad de Parkinson (m) lesión miocárdica (n) enfermedad de la arteria coronaria (o) pérdida de cabello o (p) calvicie, en un sujeto en necesidad del mismo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y n son como se han definido en este documento. Los compuestos de la presente invención son elementos de apertura de los canales de potasio. Los compuestos de la presente invención, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de diversos trastornos incluyendo, aunque sin limitación, incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de la arteria coronaria, así como pérdida de cabello y calvicie. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de incontinencia urinaria o vejiga sobreactiva.
Como se usa en este documento "halógeno" se referirá a cloro, bromo, flúor y yodo. Preferiblemente, el halógeno es cloro, bromo o flúor, más preferiblemente cloro o flúor.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. Análogamente, el término "alquilo C_{1-4}" se use solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas que contienen 4 átomos de carbono. Por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa "alcoxi" se use solo o como parte de un grupo sustituyente denotará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares. Análogamente, el término "alcoxi C_{1-4}" se use solo o como parte de un grupo sustituyente, denotará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi y similares.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa la expresión "alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno" se referirá a cualquier grupo alquilo C_{1-4} como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un átomo de halógeno, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, aunque sin limitación, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}-CF_{3}, -CF_{2}-CF_{2}-CF_{2}-CF_{3} y similares. Análogamente, como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, la expresión "alcoxi C_{1-4} sustituido con halógeno", se referirá a cualquier grupo alcoxi C_{1-4} como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un átomo de halógeno, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, aunque sin limitación -OCF_{3}, -OCHF_{2}, OCH_{2}-CF_{3}, -OCF_{2}-CF_{2}-CF_{2}-CF_{3}, y similares.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "arilo" se referirá a grupos aromáticos carbocíclicos no sustituidos tales como fenilo, naftilo y similares. Preferiblemente, el grupo arilo es fenilo o naftilo, más preferiblemente, fenilo.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, la expresión "parcialmente insaturado" cuando se refiere a una estructura de anillo se referirá a que la estructura de anillo es estable y contiene al menos un enlace insaturado (es decir, al menos un doble enlace). Los ejemplos adecuados incluyen, aunque sin limitación, ciclohexenilo y similares.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "heteroarilo" denotará cualquier estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S; o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S. El grupo heteroarilo puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera que de como resultado una estructura estable.
Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, aunque sin limitación pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, purazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y similares.
Como se usa en este documento, el término "heterocicloalquilo" denotará cualquier estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, de cinco a siete miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S o un sistema de anillo bicíclico parcialmente aromático o parcialmente insaturado, saturado, de nueve a diez miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera que de como resultado una estructura estable.
Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados, incluyen, aunque sin limitación, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo y similares.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, el término "heterociclilo" se referirá a cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo, como se ha definido anteriormente. Preferiblemente, el grupo heterociclilo comprende al menos un átomo de nitrógeno. Más preferiblemente, el grupo heterociclilo comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, S y N. Más preferiblemente aún, el grupo heterociclilo comprende de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, S y N. Preferiblemente, el grupo heterociclilo comprende un átomo de N y comprende además un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, S y N. Preferiblemente, el grupo heterociclilo es saturado, aromático o parcialmente aromático, más preferiblemente el grupo heterociclilo es aromático o benzo-condensado. Preferiblemente, el heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en 4,5-dihidro-oxazolilo, piperidinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, indolinilo, indazolilo, isoindolilo, pirrolo[3,4-c]piridinilo, benzoimidazolilo, benzoiso-tiazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Como se usa en este documento la notación "*"denotará la presencia de un centro estereogénico.
Cuando un grupo particular está "sustituido" (por ejemplo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo), este grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, aún más preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando es posible más de uno de dichos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en este documento no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que se use explícitamente o no el término "aproximadamente", cada cantidad dada en este documento pretende referirse al valor real dado y también pretende referirse a la aproximación a dicho valor dado que se inferiría razonablemente basándose en la experiencia habitual en la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales y/o mediciones para dicho valor dado.
Como se usa en este documento, a menos que se indique de otra manera el término "grupo saliente" se referirá a un átomo o grupo cargado o no cargado que se separa durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, aunque sin limitación Br, CI, I, mesilato, tosilato y similares.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, la expresión "grupo protector de nitrógeno" se referirá a un grupo que puede unirse a un átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno de participar en una reacción y que puede retirarse fácilmente después de la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, aunque sin limitación, carbamatos - grupos de fórmula -C(O)O-R, en la que R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH_{2}=CH-CH_{2}-, y similares; amidas - grupos de fórmula -C(O)-R' en la que R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo y similares; derivados de N-sulfonilo - grupos de fórmula -SO_{2}-R'' en la que R'' es por ejemplo tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados pueden encontrarse en textos tales como TW Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Según la nomenclatura convencional usada en esta descripción, se describe en primer lugar la parte terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. De esta manera, por ejemplo, un sustituyente "fenil-alquil C_{1-4}-amino-carbonil-alquil C_{1-4}" se refiere a un grupo de fórmula
3
Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva, particularmente en los esquemas y los ejemplos, son las siguientes:
DCM =
Diclorometano
DMAC =
Dimetilacetamida
DMF =
N,N-Dimetilformamida
DMSO =
Dimetilsulfóxido
Et =
Etilo (es decir, -CH_{2}CH_{3})
EtI =
Yoduro de Etilo
EtOAc =
Acetato de Etilo
HPLC =
Cromatografía Líquida de Alta Presión
KO-t-Bu o t-Bu-OK =
t-Butóxido Potásico
Me =
Metilo (es decir -CH_{3})
Mel =
Yoduro de Metilo
MeOH =
Metanol
NaNH_{2} =
NaOAc =
Acetato Sódico
TEA o Et_{3}N =
Trietilamina
THF =
Tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la respuesta biológica o médica en un sistema de tejido, animal o ser humano que se está siendo investigado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que de como resultado, directa o indirectamente, las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Se entiende que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende incluirlos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, tales como solvatos que se pretenden abarcar dentro del alcance de esta invención.
La presente invención incluye dentro de su alcance "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de esta invención. Para usar en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácidos que, por ejemplo, pueden formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Adicionalmente, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales sódicas o potásicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. De esta manera, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes:
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acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxi-naftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato, pamoato (emcarbonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
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Los ácidos y bases representativos que pueden usarse en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes:
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ácidos como ácido acético, ácido 2,2-dicloroláctico, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, L-ácido glutámico, ácido \alpha-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (\pm)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (\pm)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico, y
\quad
bases incluyendo amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido cálcico, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e hidróxido de cinc.
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En una realización de la presente invención, R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halogenado, -C(O)-alquilo C_{1-4}, -C(O)-(alquilo C_{1-4} halogenado), -C(O)O-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-4}, ciano, nitro; en otra realización de la presente invención R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; en otra realización de la presente invención R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno y ciano; en otra realización de la presente invención R^{1} es ciano.
En una realización de la presente invención, R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halogenado, -C(O)-alquilo C_{1-4}, -C(O)-(alquilo C_{1-4} halogenado), -C(O)O-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-4}, ciano, nitro; en otra realización de la presente invención R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro; en otra realización de la presente invención R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; en otra realización de la presente invención R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno.
En una realización de la presente invención R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -C(O)-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-4}; en otra realización de la presente invención R^{3} es hidrógeno y alquilo C_{1-4}; en otra realización de la presente invención R^{3} es hidrógeno.
En una realización de la presente invención, n se selecciona entre el número que consiste en 1 y 2; en otra realización de la presente invención, n se selecciona entre el número que consiste en 2.
Las realizaciones adicionales de la presente invención, incluyen aquellas en las que los sustituyentes seleccionados para una o más de las variables definidas en este documento (es decir, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n) se seleccionan independientemente para ser cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados entre la lista completa definida en este documento.
Los compuestos representativos de la presente invención son como se muestran en la Tabla 1 a continuación.
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TABLA 1 Compuestos de Fórmula (I)
4 
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Síntesis
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los procesos descritos en el Esquema 1,
Esquema 1
5
6
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (II); un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos se hace reaccionar con un compuesto de formula (III) adecuadamente sustituido, compuestos conocidos, en presencia del catalizador Rh(OAc)_{2} dímero, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50ºC y aproximadamente 100ºC, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 70ºC, en el disolvente orgánico de benceno, tolueno y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX).
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El compuesto de fórmula (IX) se trata con una fuente de amonio, tal como hidróxido de amonio, acetato de amonio y similares, y un disolvente orgánico tal como DMF, DMAC, THF y similares, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50ºC y aproximadamente 100ºC, para producir los compuestos de fórmula (X) correspondientes.
El compuesto de fórmula (X) se trata con una base, tal como amida sódica, hidruro sódico, t-butóxido potásico y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, DMAC, THF y similares, a un una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50ºC y 80ºC, para producir los compuestos de fórmula (XI) correspondientes.
El compuesto de fórmula (XI) se trata con un electrófilo, tal como haluro de alquilo, haluro de acilo, anhídrido de acilo y similares, en presencia de una base, tal como hidruro sódico, t-butóxido potásico y similares, en un disolvente orgánico, tal como DMF, DMAC, THF y similares, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC y 25ºC, para producir los compuestos de fórmula (XII) correspondientes.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas aceptadas. Esto puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una fase posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Un especialista en la técnica reconocerá que cuando una etapa de reacción de la presente invención puede realizarse en diversos disolventes o sistemas disolventes, dicha etapa de reacción puede realizarse también en una mezcla de los disolventes o sistemas disolventes adecuados.
La presente invención comprende adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en este documento como el ingrediente activo pueden prepararse por mezcla íntima del compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). De esta manera, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas pueden recubrirse también con sustancias tales como azúcares o tener un recubrimiento entérico para modular el sitio de absorción principal. Para administración parenteral, el vehículo consistirá normalmente en agua estéril y pueden añadirse otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables pueden prepararse también utilizando vehículos acuosos junto con los aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más de los compuestos de la presente invención seleccionados como el ingrediente activo se mezclan de forma íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de combinación farmacéutica convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o parenteral, tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. De esta manera, para preparaciones orales líquidas, tal como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos encapsulados, cápsulas en gel y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso, obviamente, se emplean los vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con azúcar o recubrirse entéricamente por técnicas convencionales. Para la administración parenteral, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, con fines tales como ayudar en la solubilidad o para conservación. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección cucharilla y similar, una cantidad del ingrediente activo necesario para suministrar una dosis eficaz como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharilla y similar, de aproximadamente 50-100 mg y pueden darse a una dosificación de aproximadamente 0,5-5,0 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 1,0-3,0 mg/kg/día. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo del requisito de los pacientes, la gravedad de la afección a tratar y el compuesto empleado. Puede emplearse el uso de administración diaria o dosificación post periódica.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o pulverizadores líquidos medidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal o para administración por inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo tal como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal, se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas; y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de pre-formulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se ha dispersado uniformemente por toda la composición, de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación equitativamente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de pre-formulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o combinarse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que da la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa, estando este último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Pueden usarse diversos materiales tales como capas entéricas o recubrimientos, materiales tales que incluyen un número de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
El método de tratamiento de los trastornos relacionados con los canales de iones, por ejemplo los canales de ión potasio, descrito en la presente invención puede realizarse usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se define en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y 1000 mg, preferiblemente aproximadamente de 1 a 500 mg, más preferiblemente de 10 a 100 mg del compuesto y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes incluyendo, aunque sin limitación, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como píldoras, comprimidos, comprimidos encapsulados, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, de liberación temporizada y de liberación sostenida), gránulos y polvos y formas líquida, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Adicionalmente, los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o por parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Para administrar en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación, por supuesto, será continua en lugar de intermitente durante el régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, los aglutinantes; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados pueden incorporarse también en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto u oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Las formas líquidas en los agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados tales como gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, goma arábiga, metil celulosa y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados se emplean cuando se desea una administración intravenosa.
El compuesto de la presente invención puede administrarse también en forma de sistemas de suministro de liposoma tal como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fofatidilcolinas.
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Los compuestos de la presente invención pueden suministrarse también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse también con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxi-etilaspartamidafenol, u óxido de polietileno polilisina sustituido con un resto palmitoílo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidro-
geles.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las anteriores composiciones y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica cuando se requiera el tratamiento de los trastornos relacionados con canales de iones, por ejemplo los canales de ión potasio.
La dosificación diaria de los productos puede variarse en un amplio intervalo de 0,01 a 1,000 mg por ser humano adulto por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra habitualmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día.
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden determinarlas fácilmente los especialistas en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la potencia de la preparación, el modo de administración y el avance del estado de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular a tratar, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
Los siguientes ejemplos se muestran para ayudar a comprender la invención y no pretenden ni deben considerarse limitantes de ninguna manera de la invención mostrada en las reivindicaciones que se dan a continuación.
Los ejemplos que siguen, algunos productos de síntesis se muestran como aislados en forma de residuo. Un especialista en la técnica entenderá que el término "residuo" no se limita al estado físico en que el producto se aisló y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe y similares.
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Ejemplo 1 3-[Bis-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benzonitrilo 
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7 
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2-Diazo-ciclohexano-1,3-diona (2 mmol), preparado por el procedimiento conocido en la bibliografía, 3-ciano-anilina (1 mmol) y dímero de acetato de rodio (0,01 mmol) en benceno (10 ml) se calentaron a 80ºC durante 4-6 h. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar un aceite de color amarillo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) \delta 12,8 (s a, 2H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,11 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 340.
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Ejemplo 2 3,4-Difluoro-[bis-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno
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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando 2-diazo-ciclohexano-1,3-diona y 3,4-difluoro-anilina como materiales de partida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) \delta 6,95 (c, J = 8,5 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 2,65 (m, 8H), 2,10 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 350.
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Ejemplo 3 3-Yodo-[bis-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno
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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando 2-diazo-ciclohexano-1,3-diona y 3-yodoanilina como materiales de partida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (m, 8H), 2,15 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 440.
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Ejemplo 4 3-Bromo-4-fluoro-[bis-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno
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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando 2-diazo-ciclohexano-1,3-diona y 3-bromo-4-fluoroanilina como materiales de partida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) \delta 6,90 (m, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,60 (m, 8H), 2,10 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 411.
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Ejemplo 5 3-[Bis-(2-hidroxi-5-oxo-ciclopent-1-enil)-amino]-benzonitrilo 
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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando 2-diazo-ciclopentano-1,3-diona y 3-cianoanilina como materiales de partida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) \delta 7,06 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,55 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,23 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 311.
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Ejemplo 6 3-[(2-Amino-6-oxo-ciclohex-1-enil)-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benzonitrilo 
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Se trató 3-[bis-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benzonitrilo (0,6 mmol) en DMF (5 ml) con NH_{4}OAc (3,0 mmol)) a 80ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para dar el material bruto, que se purificó después por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) \delta 9,10 (a, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,75 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 1,55 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 338.
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Ejemplo 7 3,4-Difluoro-r[(2-amino-6-oxo-ciclohex-1-enil)-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno
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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, usando 3,4-difluoro-[bis-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno como material de partida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) \delta 7,06 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,55 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,23 (m, 4H), 1,45 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 311.
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Ejemplo 8 3-Yodo-[(2-amino-6-oxo-ciclohex-1-enil)-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno
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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, usando 3-yodo-[bis-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno como material de partida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) \delta 7,10 (m, J = 8,0 Hz; 1H), 7,00 (s, 1H), 6,60 (m; J = 8,0 Hz, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,30 (m, 4H), 1,70 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 439.
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Ejemplo 9 3-Bromo-4-fluoro-[(2-amino-6-oxo-ciclohex-1-enil)-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno
15 
\newpage
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, usando 3-bromo-4-fluoro-[bis-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno como material de partida produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) \delta 7,10 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,75 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,20 (m, 4H), 1,75 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 410.
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Ejemplo 10 3-[Bis-(2-hidroxi-5-oxo-ciclopent-1-enil)-amino]-benzonitrilo 
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16 
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, usando 3-[bis-(2-hidroxi-5-oxo-ciclopent-1-amino]-benzonitrilo como material de partida produjo los compuestos del título en forma de un sólido de color pardo. EM (m/z): MH^{+} 310, MNa^{+} 332.
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Ejemplo 11 3-(4,6-Dioxo-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-1H-fenazin-5-il)-benzonitrilo 
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17 
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3-[(2-Amino-6-oxo-ciclohex-1-enil)-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benzonitrilo (0,4 mmol)) en THF (5 ml) se trató con NaNH_{2} (1 mmol) a 70ºC durante 6 h. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para dar el material bruto, que se purificó después por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) \delta 9,90 (s a, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,62 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,01 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 320.
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Ejemplo 12 3,4-Difluoro-(4,6-dioxo-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-1H-fenazin-5-il)-benzonitrilo
18
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, usando 3,4-difluoro-[(2-amino-6-oxo-ciclohex-1-enil)-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno como material de partida produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) \delta 10,01 (s a, 1H), 7,10 (c, J = 9,5 Hz, 1H), 6,45 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 6,30 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,00 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 331.
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Ejemplo 13 3-Yodo-(4,6-dioxo,2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-1H-fenazin-5-il)-benzonitrilo
19
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, usando 3-yodo-[(2-amino-6-oxo-ciclohex-1-enil)-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno como material de partida produjo los compuestos del título en forma de un sólido gris. ^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) \delta 10,00 (s a, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,95 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 421.
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Ejemplo 14 3-Bromo-4-fluoro-(4,6-dioxo-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-1H-fenazin-5-il)-benzonitrilo
20
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, usando 3-bromo-4-fluoro-[(2-amino-6-oxo-ciclohex-1-enil)-(2-hidroxi-6-oxo-ciclohex-1-enil)-amino]-benceno como material de partida produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color gris. ^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) \delta 9,95 (s a, 1H), 7,05 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 6,60 (s, Hz, 1H), 6,28 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 2,65 (m, 4H); 2,40 (m, 4H); 2,04 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 392.
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Ejemplo 15 3-(3,5-Dioxo-2,3,5,67,8-hexahidro-1H-4,8-diaza-s-indacen-4-il)-benzonitrilo
21
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, usando 3-[bis-(2-hidroxi-5-oxo-ciclopent-1-enil)-amino]-benzonitrilo como material de partida produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color gris.
^{1}H NM R: (d_{6}-DMSO) \delta 9,95 (s a, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,40 (m, 4H). EM (m/z): MH^{+} 292.
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Ejemplo 16 Ensayo del canal de potasio
Se obtuvieron células de meduloblastoma humano TE671 a partir de ATCC y se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal al 10%, 10 U/ml de penicilina y 100 U/ml de estreptomicina. El día antes del ensayo, las células se colocaron en placas en placas de 96 pocillos negras a 50 K/pocillo. En el día del ensayo, los medios de cultivo se retiraron, después se añadieron a cada pocillo 100 \mul de tampón FLIPR (HEPES 20 mM, NaCl 120 mM, KCl 2 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM, glucosa 5 mM) y 100 \mul de Colorante de Ensayo Potencial de Membrana (Molecular Devices) disuelto en tampón FLIPR. Las células se incubaron a temperatura ambiente durante 15 a 30 minutos.
El efecto de los compuestos de ensayo sobre los canales de KATP se evaluó en un lector de placa de formación de imágenes fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices) a temperatura ambiente. Después de un período de medida inicial, se añadieron 50 \mul de una solución madre 5X de compuesto de ensayo preparado en tampón FLIPR y un cambio fluorescente se controló durante 3 minutos. Después de esta lectura, se añadió gliburida, un bloqueador del canal de KATP, a una concentración final de 5 \muM para comprobar la especificidad del compuesto de ensayo como elemento de apertura del canal de KATP. La hiperpolarización resultante de la apertura del canal de KATP se observó como una disminución en la intensidad fluorescente.
Los compuestos representativos de la presente invención se han ensayado de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, cuyos resultados se muestran de la Tabla BIO1 a continuación. La actividad del compuesto de ensayo se determinó como el porcentaje. Un compuesto se designó como activo si se producía más o igual al 10% de respuesta a 30 \muM. Un compuesto se designó como inactivo si producía menos del 10% de respuesta a 30 \muM.
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TABLA BIO1
22
Ejemplo 17
Como una realización específica para una composición oral, 100 mg del compuesto preparado como en el Ejemplo 11 se formularon con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
Aunque la memoria descriptiva anterior muestra los principios de la presente invención, proporcionando ejemplos con el fin de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención incluye todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que se incluyen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula I:
23
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halogenado, -C(O)-alquilo C_{1-4}, -C(O-alquilo C_{1-4} halogenado), -C(O)O-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-4}, ciano y nitro;
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halogenado, -C(O)-alquilo C_{1-4}, -C(O)-(alquilo C_{1-4} halogenado), -C(O)O-alquilo C_{1-4}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-4}, ciano y nitro;
n es de 1 a 2,
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, bromo, cloro, ciano;
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano;
n se selecciona entre 1 a 2.
R^{3} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.
4. Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 para usar en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con los canales de iones.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el canal de iones es un canal de ión potasio.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el canal iones es un canal de ión potasio sensible a ATP.
8. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el trastorno relacionado con los canales de iones se selecciona entre el grupo que consiste en incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de la arteria coronaria, pérdida de cabello y calvicie.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el trastorno relacionado con los canales de iones se selecciona entre el grupo que consiste en incontinencia urinaria y vejiga sobreactiva.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 para usar en un método para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en incontinencia urinaria, vejiga sobreactiva, hipertensión, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, hiperactividad de las vías respiratorias, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión miocárdica, enfermedad de la arteria coronaria, pérdida del cabello y calvicie.
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