ES2336447T3

ES2336447T3 - Procedimiento de obtencion de galio-68 y uso del mismo y dispositivo para llevar a cabo dicho procedimiento.

Info

Publication number: ES2336447T3
Application number: ES04726535T
Authority: ES
Inventors: Irina Velikyan; Bengt Langstrom; Gerd J. Beyer
Original assignee: GE Healthcare Ltd
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 2003-04-11
Filing date: 2004-04-08
Publication date: 2010-04-13
Anticipated expiration: 2024-04-08
Also published as: AU2004228745B2; BRPI0409114A; WO2004089517A1; CN1780679A; DE602004024181D1; IL170863A; AU2004228745A1; JP2006526764A; CN100381196C; ATE448863T1; EP1610886B1; ZA200508726B; IL198894A0; EP1610886A1; RU2343965C2; KR20050119205A; CA2520176A1; JP4671956B2; NO20054614L; DK1610886T3

Abstract

Un procedimiento para la obtención de 68Ga poniendo en contacto el eluido de un generador de 68Ge/68Ga con un intercambiador de aniones que comprende HCO3- como contraiones y eluyendo el 68Ga de dicho intercambiador de aniones.

Description

Procedimiento de obtención de galio-68 y uso del mismo y dispositivo para llevar a cabo dicho procedimiento.

La presente invención versa acerca de un procedimiento para la obtención de ^{68}Ga de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga y de un procedimiento para producir complejos radiomarcados con ^{68}Ga usando el ^{68}Ga obtenido. La invención versa además acerca de un kit que podría usarse para obtener ^{68}Ga y de un kit que podría usarse para la producción de complejos radiomarcados con ^{68}Ga.

La formación de imágenes mediante PET es una técnica de formación de imágenes por tomográfica nuclear que utiliza moléculas radiactivas trazadoras que emiten positrones. Cuando un positrón encuentra un electrón, ambos son destruidos y el resultado es una liberación de energía en forma de rayos gamma, que es detectada por el escáner de PET. Al emplear sustancias naturales que son utilizadas por el cuerpo como moléculas trazadoras, la PET no proporciona únicamente información acerca de las estructuras en el cuerpo sino que también proporciona información acerca de la función fisiológica del cuerpo o de ciertas áreas en el mismo. Una molécula trazadora común es, por ejemplo, 2-fluoro-2-deoxi-D-glucosa (FDG), que es similar a la glucosa que se da de forma natural, con la adición de un átomo de ^{18}F. La radiación gamma producida por dicho flúor que emite positrones es detectada por el escáner de PET y muestra el metabolismo de la FDG en ciertas áreas o tejidos del cuerpo, por ejemplo, en el cerebro o en el corazón. La elección de la molécula trazadora depende de qué va a ser escaneado. En general, se escoge un trazador que se acumulará en el área de interés, o que será captado de forma selectiva por un cierto tipo de tejido, por ejemplo células cancerosas. El escaneo consiste bien en una serie dinámica de imágenes o bien de una imagen estática obtenida después de un intervalo durante el que la molécula radiactiva trazadora entra en el proceso bioquímico de interés. El escáner detecta la distribución espacial y temporal de la molécula trazadora. La PET también es un procedimiento cuantitativo de formación de imágenes que permite la medición de concentraciones regionales de la molécula radiactiva trazadora.

Los radionucleótidos utilizados habitualmente en los trazadores de PET son ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O, ^{13}N o ^{76}Br. Recientemente, se han producido nuevos trazadores de PET que están basados en complejos metálicos radiomarcados que comprenden un agente quelante bifuncional y un radiometal. Los agentes quelantes bifuncionales son agentes quelantes que se coordinan con un ión metálico y están enlazados a un vector de cribado que se unirá a una ubicación diana en el cuerpo del paciente. Dicho vector de cribado puede ser un péptido que se une a un cierto receptor, asociado probablemente con una cierta área en el cuerpo o con una cierta enfermedad. Un vector de cribado también puede ser específico para oligonucleótidos, por ejemplo, un oncogén activado y dirigido de esta manera para una localización de tumores. La ventaja de dichos complejos es que se pueden marcar los agentes quelantes bifuncionales con una variedad de radiometales como, por ejemplo, ^{68}Ga, ^{213}Bi o ^{86}Y. De esta forma, se pueden "adaptar" los complejos radiomarcados con propiedades especiales para ciertas aplicaciones.

El ^{68}Ga es de interés especial para la producción de complejos metálicos radiomarcados con Ga utilizados como moléculas trazadoras en la formación de imágenes mediante PET. El ^{68}Ga se obtiene de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga, lo que significa que no se requiere un ciclotrón. El ^{68}Ga se desintegra hasta un 89% mediante emisión de positrones de 2,92 MeV y su vida media de 68 min es suficiente como para seguir muchos procesos bioquímicos in vivo sin radiación innecesaria. Con su estado de oxidación de +III, el ^{68}Ga forma complejos estables con diversos tipos de agentes quelantes y se han utilizado trazadores de ^{68}Ga para una formación de imágenes cerebrales, renales, óseas, acúmulos de sangre, pulmonares y tumorales.

Sin embargo, el uso de ^{68}Ga obtenido de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga para la producción de complejos metálicos radiomarcados con ^{68}Ga utilizados como moléculas trazadoras de PET puede causar problemas. El eluido de ^{68}Ga de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga contiene a menudo ^{68}Ge que lleva a una baja pureza de radionucleido de complejos metálicos radiomarcados con ^{68}Ga producidos del eluido de ^{68}Ga. Además, el eluido también contiene lo que se denomina pseudovehículos, es decir, otros cationes metálicos como Fe^{3+}, Al^{3+}, Cu^{2+}, Zn^{2+} e In^{3+}, que compiten con ^{68}Ga^{3+} en la subsiguiente reacción de formación de complejos y finalmente disminuyen la actividad específica. Una desventaja adicional es, que el eluido de ^{68}Ga de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga tiene una concentración reducida de ^{68}Ga, es decir, en la gama picomolar a nanomolar. Como consecuencia, la cantidad de agente quelante en una reacción subsiguiente de radiomarcado con ^{68}Ga tiene que ser elevada para que la reacción tenga lugar, lo que, a su vez, lleva a una actividad específica reducida. Una gran cantidad de agente quelante es especialmente problemática cuando se producen trazadores de PET radiomarcados con ^{68}Ga que comprenden un agente quelante funcional, es decir, un agente quelante enlazado a un vector de cribado, dado que el paciente recibirá una gran cantidad desfavorable de estos trazadores.

J. Schuhmacher et al. Int. J. appl. Radiat. Isotopes 32, 1981, 31-36 describen el uso de un intercambiador de aniones Bio-Rad AG 1 \times 8 para tratar el eluido de ^{68}Ga en HCl 4,5 N obtenido de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga para reducir la cantidad de ^{68}Ge presente en el eluido. Se utilizaron 4 mL de agua para eluir el intercambiador de aniones. Una desventaja de este procedimiento es el gran volumen de agua, que es necesario para eluir el ^{68}Ga del intercambiador de aniones. Para utilizar este eluido para la producción de trazadores de PET radiomarcados con ^{68}Ga que comprenden un agente quelante bifuncional, el eluido necesita ser concentrado adicionalmente, por ejemplo, mediante evaporación, que a su vez lleva a una reducción de la actividad de ^{68}Ga debido a la corta media vida de este radionucleido. El documento US 6.071.490 describe ciertos quelatos de ^{68}Ga y procedimientos para prepararlos. El documento WO 03/059397 describe un procedimiento y composiciones para marcar un agente de cribado con ^{68}Ga.

Existe la necesidad de un procedimiento para obtener ^{68}Ga de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga de forma que se pueda utilizar el ^{68}Ga para la producción de complejos metálicos radiomarcados con ^{68}Ga, especialmente para la producción de trazadores de PET radiomarcados con ^{68}Ga que comprenden un agente quelante bifuncional con una radiactividad específica elevada.

Se ha descubierto ahora que el uso de intercambiadores de aniones que comprenden HCO_{3}^{-} como contraiones es particularmente adecuado para la purificación y la concentración de ^{68}Ga de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga. No solo se podría reducir la cantidad de ^{68}Ge presente en el eluido sino que también se podría reducir la cantidad de pseudovehículos. Además, se podría aumentar la concentración de ^{68}Ga^{3+} hasta un nivel nanomolar a micromolar. Por lo tanto, fue posible reducir la cantidad de agente quelante en una subsiguiente reacción de formación de complejos, que aumentó de forma considerable la radiactividad específica. Este resultado es importante para la producción de trazadores de PET radiomarcados con ^{68}Ga que comprenden un agente quelante bifuncional; es decir, un agente quelante enlazado a un vector de cribado, dado que el aumento de la radiactividad específica permite la reducción en la cantidad de dicho trazadores cuando son utilizados en un paciente.

Por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para obtener ^{68}Ga al poner en contacto el eluido de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga con un intercambiador de aniones que comprende HCO_{3}^{-} como contraiones, y eluir ^{68}Ga de dicho intercambiador de aniones.

Los generados de ^{68}Ge/^{68}Ga son conocidos en la técnica, véase por ejemplo C. Loc'h et al., J. Nucl. Med. 21, 1980, 171-173 o J. Schuhmacher et al. Int. J. appl. Radiat. Isotopes 32, 1981, 31-36. El ^{68}Ge se puede obtener mediante producción en ciclotrón mediante la irradiación de, por ejemplo Ga_{2}(SO_{4})_{3} con protones de 20 MeV. También está disponible comercialmente, por ejemplo, como ^{68}Ge en HCl 0,5 M. En general, se carga ^{68}Ge en una columna que consiste en resina orgánica o un óxido metálico inorgánico como dióxido de estaño, dióxido de aluminio o dióxido de titanio. Se eluye ^{68}Ga de la columna con HCl acuoso lo que produce ^{68}GaCl_{3}. Por lo tanto, el ^{68}Ga está en forma de ^{68}Ga^{3+}, que podría utilizarse en la síntesis de complejos radiomarcados con ^{68}Ga, por ejemplo para la producción de trazadores de PET radiomarcados con ^{68}Ga.

Las columnas adecuadas para los generadores de ^{68}Ge/^{68}Ga consisten en óxidos inorgánicos como dióxido de aluminio, dióxido de titanio o dióxido de estaño o resinas orgánicas como resinas que comprenden grupos hidroxilo fenólicos (documento US-A-4264468) o pirogalol (J. Schuhmacher et al., Int. J. appl. Radiat. Isotopes 32, 1981, 31-36). En una realización preferente, se utiliza un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga que comprende una columna que comprende dióxido de titanio en el procedimiento conforme a la invención.

La concentración del HCl acuoso utilizado para eluir ^{68}Ga de la columna generadora de ^{68}Ge/^{68}Ga depende del material de la columna. De forma adecuada, se utiliza HCl entre 0,05 y 5 M para la elución de ^{68}Ga. En una realización preferente, se obtiene el eluido de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga que comprende una columna que comprende dióxido de titanio y se eluye ^{68}Ga utilizando HCl entre 0,05 y 0,1 M, preferentemente aproximadamente HCl 0,1 M.

En una realización preferente del procedimiento conforme a la invención, se utiliza un intercambiador de aniones fuertes que comprende HCO_{3}^{-} como contraiones, preferentemente un intercambiador de aniones fuertes que comprende HCO_{3}^{-} como contraiones. En una realización preferente adicional, este intercambiador de aniones comprende grupos funcionales de aminas cuaternarias. En otra realización preferente adicional, este intercambiador de aniones es una resina de intercambio de aniones fuertes basada en poliestireno-divinilbenceno. En una realización particularmente preferente, el intercambiador de aniones utilizado en el procedimiento conforme a la invención es una resina de intercambio de aniones fuertes que comprende HCO_{3}^{-} como contraiones, grupos funcionales de aminas cuaternarias y la resina está basada en poliestireno-divinilbenceno.

De forma adecuada, se utiliza agua para eluir el ^{68}Ga del intercambiador de aniones en el procedimiento conforme a la invención.

Preferentemente, el ^{68}Ga obtenido conforme al procedimiento de la invención se utiliza para la producción de complejos radiomarcados con ^{68}Ga, preferentemente para la producción de trazadores de PET radiomarcados con ^{68}Ga que comprenden un agente quelante bifuncional, es decir, un agente quelante enlazado a un vector de cribado.

Por lo tanto, otro aspecto de la invención es un procedimiento para producir un complejo radiomarcado con ^{68}Ga al

a): obtener ^{68}Ga al poner en contacto el eluido del generador de ^{68}Ge/^{68}Ga con un intercambiador de aniones que comprende HCO_{3}^{-} como contraiones y eluir ^{68}Ga^{3+} de dicho intercambiador de aniones, y

b): hacer reaccionar el ^{68}Ga con un agente quelante.

Los agentes quelantes preferentes para su uso en el procedimiento de la invención son aquellos que presentan ^{68}Ga en una forma fisiológicamente tolerable. Los agentes quelantes aún más preferentes son aquellos que forman complejos con ^{68}Ga que son estables durante el tiempo necesario para las investigaciones diagnósticas utilizando los complejos radiomarcados.

Son agentes quelantes adecuados, por ejemplo, agentes quelantes poliaminopoliácidos como DTPA, EDTA-DTPA-BMA, DOA3, DOTA, HP-DOA3, TMT o DPDP. Los expertos en radiofarmacología y radiodiagnóstico conocen bien esos agentes quelantes. Su uso y su síntesis son descritos en los documentos, por ejemplo, US-A-4647447,
US-A-5362475, US-A-5534241, US-A-5358704, US-A-5198208, US-A-4963344, EP-A-230893, EP-A-130934, EP-A-606683, EP-A-438206, EP-A-434345, WO-A-97/00087, WO-A-96/40274, WO-A-96/30377, WO-A-96/28420,
WO-A-96/16678, WO-A-96/11023, WO-A-95/32741, WO-A-95/27705, WO-A- 9526754, WO-A-95/28967,
WO-A-95/28392, WO-A-95/24225, WO-A-95/17920, WO-A-95/15319, WO-A-95/09848, WO-A-94/27644,
WO-A-94/22368, WO-A-94/08624, WO-A-93/16375, WO-A-93/06868, WO-A-92/11232, WO-A-92/09884,
WO-A-92/08707, WO-A-91/15467, WO-A-91/10669, WO-A-91/10645, WO-A-91/07191, WO-A-91/05762,
WO-A-90/12050, WO-A-90/03804, WO-A-89/00052, WO-A-89/00557, WO-A-88/01178, WO-A-86/02841 y
WO-A-86/02005.

Los agentes quelantes adecuados incluyen agentes quelantes macrocíclicos, por ejemplo, moléculas similares a porfirina y pentaaza-macrocíclos como describen Zhang et al., Inorg. Chem. 37(5), 1998, 956-963, ftalocianinas, éteres de corona, por ejemplo éteres corona con nitrógeno, como los sepulcratos, los criptatos, etc., la hemina (cloruro de protoporfirina IX), hem y agentes quelantes que tienen una simetría cuadrada plana.

Preferentemente, se utilizan los agentes quelantes macrocíclicos en el procedimiento de la invención. En una realización preferente, estos agentes quelantes macrocíclicos comprenden al menos un átomo donador duro, como oxígeno y/o nitrógeno, como en poliaza y polioxomacrociclos. Los ejemplos preferentes de agentes quelantes polyazamacrocíclicos incluyen DOTA, TRITA, TETA y HETA, siendo DOTA el particularmente preferente.

Los agentes quelantes macrocíclicos particularmente preferentes comprenden grupos funcionales como grupos carboxilo o grupos amina que no son esenciales para coordinarse con Ga^{3+} y pueden ser utilizados de esta manera para acoplar otras moléculas, por ejemplo vectores de cribado, al agente quelante. DOTA, TRITA o HETA son ejemplos de dichos agentes quelantes macrocíclicos que comprenden grupos funcionales.

En una realización preferente adicional, se utilizan los agentes quelantes bifuncionales en el procedimiento conforme a la invención. "Agente quelante bifuncional" en el contexto de la invención significa agentes quelantes que están enlazados a un vector de cribado. Los vectores de cribado adecuados para agentes quelantes bifuncionales útiles en el procedimiento conforme a la invención son porciones químicas o biológicas, que se unen a las ubicaciones diana en el cuerpo de un paciente, cuando se administran los complejos radiomarcados con ^{68}Ga que comprenden dichos vectores de cribado al cuerpo del paciente. Los vectores de cribado adecuados para los agentes quelantes bifuncionales útiles en el procedimiento conforme a la invención son proteínas, glucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos como anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, glucopolipéptidos, lipopolipéptidos, péptidos, como péptidos RGD de unión, glucopéptidos, lipopéptidos, hidratos de carbono, ácidos nucleicos, por ejemplo ADN, ARN, oligonucleótidos como oligonucleótidos antisentido o una parte, un fragmento, un derivado o un complejo de los compuestos mencionados anteriormente, o cualquier otro compuesto químico de interés como moléculas orgánicas relativamente pequeñas, moléculas orgánicas particularmente pequeñas menores de 2000 Da.

En una realización particularmente preferente, se utilizan agentes quelantes bifuncionales macrocíclicos en el procedimiento conforme a la invención. Los agentes bifuncionales macrocíclicos preferentes comprenden DOTA, TRITA o HETA enlazados a un vector de cribado, preferentemente a un vector de cribado seleccionado del grupo consistente en proteínas, glucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, glucopolipéptidos, lipopolipéptidos, péptidos, glucopéptidos, hidratos de carbono, lipopéptidos, ácidos nucleicos, oligonucleótidos o una parte, un fragmento, un derivado o un complejo de los compuestos mencionados anteriormente y moléculas orgánicas pequeñas; en particular, preferentemente a un vector de cribado seleccionado del grupo que consiste en péptidos y oligonucleótidos.

El vector de cribado puede estar enlazado al agente quelante por medio de un grupo de enlace o por medio de una molécula separadora. Son ejemplos de grupos de enlace los disulfuros, el éster o las amidas, son ejemplos de moléculas separadoras las moléculas en cadena, por ejemplo, la lisina o la hexilamina o los separadores basados en péptidos cortos. En una realización preferente, el enlace entre el vector de cribado y la parte de agente quelante del complejo radiomarcado con galio es tal que el vector de cribado puede interactuar con su diana en el cuerpo sin estar bloqueado o entorpecido por la presencia del complejo radiomarcado con galio.

Un aspecto preferente de la invención es un procedimiento para producir un complejo radiomarcado con ^{68}Ga al

c): obtener ^{68}Ga al poner en contacto el eluido de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga con un intercambiador de aniones que comprende HCO_{3}^{-} como contraiones y eluyendo ^{68}Ga de dicho intercambiador de aniones, y

d): hacer reaccionar el ^{68}Ga con un agente quelante, en el que la reacción se lleva a cabo utilizando la activación mediante microondas.

\vskip1.000000\baselineskip

Se ha descubierto que el uso de la activación mediante microondas mejora sustancialmente la eficacia y la reproductibilidad de la formación del complejo del agente quelante de ^{68}Ga. Debido a la activación mediante microondas, se podrían reducir sustancialmente los tiempos de reacción química; es decir, la reacción se completa en 2 min o menos. Esto es una mejora evidente dado que una reducción de 10 minutos del tiempo de reacción ahorra aproximadamente un 10% de la actividad del ^{68}Ga. Además, la activación mediante microondas también lleva a menos reacciones secundarias y a una mayor producción radioquímica, que es debido a la mayor selectividad.

De forma adecuada, se utiliza un horno microondas, preferentemente un horno microondas monomodo para llevar a cabo la activación mediante microondas. De forma adecuada, la activación mediante microondas se lleva a cabo entre 80 y 120 W, preferentemente entre 90 y 110 W, particularmente preferentemente a aproximadamente 100 W. Los tiempos adecuados de activación mediante microondas varían entre 20 s y 2 min, preferentemente entre 30 s y 90 s, particularmente preferentemente entre 45 s y 60 s.

Es aconsejable un control térmico de la reacción cuando se emplean agentes quelantes sensibles a la temperatura, como por ejemplo agentes quelantes bifuncionales que comprenden péptidos o proteínas como vectores de cribado, en el procedimiento conforme a la invención. La duración de la activación mediante microondas se debería ajustar de tal forma, que la temperatura de la mezcla de la reacción no lleva a la descomposición del agente quelante y/o el vector de cribado. Si los agentes quelantes utilizados en el procedimiento conforme a la invención comprenden péptidos o proteínas, las temperaturas superiores aplicadas durante un tiempo más breve son generalmente más favorables que las temperaturas inferiores aplicadas durante un periodo más largo de tiempo.

La activación mediante microondas puede ser llevada a cabo de forma continua o en varios ciclos de activación mediante microondas durante el curso de la reacción.

Otro aspecto de la invención es un kit para obtener ^{68}Ga de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga, que comprende una columna generadora y una segunda columna que comprende un intercambiador de aniones que comprende HCO_{3}^{-} como contraiones.

En una realización preferente, el kit comprende, además, medios para acoplar las columnas en serie y/o HCl acuoso para eluir el ^{68}Ga de la columna generador y/o agua para eluir el ^{68}Ga de la columna intercambiadora de aniones. Preferentemente, el HCl y el agua son asépticos y se encuentran en un recipiente sellado herméticamente.

En otra realización preferente, el kit conforme a la invención comprende, además, un agente quelante, preferentemente un agente quelante bifuncional, es decir, un agente quelante enlazado a un vector de cribado.

Ejemplos Ejemplo 1

Se utilizó HCl 0,1 M (5-6 mL) para eluir ^{68}Ga de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga con una columna de dióxido de titanio. Se acidificó el eluido con HCl y se aplicó a un cartucho que contenía una resina básica de intercambio de aniones fuertes basada en poliestireno-divinilbenceno que comprende HCO_{3}^{-} como contraiones y grupos funcionales de aminas cuaternarias (cartucho SPE Chromafix 30-PS-HCO_{3}, Macharey-Nagel, Alemania). Se retuvo más del 99% de la actividad de ^{68}Ga en la resina y se eluyó entonces con 200 \mul de H_{2}O.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo comparativo 1a

Se aplicó el eluido obtenido conforme al Ejemplo 1 a los cartuchos que contenían una resina básica de intercambio de aniones fuertes que comprendía Cl^{-} como contraiones y grupos funcionales de aminas cuaternarias (SAX SPEC, 50 mg, 1 mL, Isolute, Reino Unido y SAX SPEC, 15 mg, 3 mL, NTK kemi, EE. UU.). Ninguno de los intercambiadores de aniones mostró ninguna retención de la actividad de ^{68}Ga.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo comparativo 1b

Se intercambiaron los contraiones Cl^{-} de los cartuchos utilizados en el Ejemplo comparativo 1a con contraiones OH^{-} y se llevó a cabo el Ejemplo como se ha descrito en el Ejemplo 1a. La retención de la actividad de ^{68}Ga fue entre el 10-20%.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2 Estudio comparativo de radiomarcado con ^{68}Ga de DOTA-D-Phe1-Tyr3 - Octreotida (DOTA-TOC)

Se utiliza el ^{68}Ga obtenido conforme al procedimiento de la invención y el ^{68}Ga obtenido de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga sin un tratamiento adicional de un intercambiador de aniones para el radiomarcado con ^{68}Ga de DOTA-D-Phe^{1}-Tyr^{3} - Octreotida (DOTA-TOC).

\newpage

2a) Radiomarcado con ^{68}Ga de DOTA-TOC

Se añadió acetato sódico al eluido del generador de ^{68}Ge/^{68}Ga (36 mg a 1 mL) para ajustar el pH de aproximadamente 5,5 y se agitó bien la mezcla. Se añadió DOTA-DOC (20 nmol) y se calentó la mezcla a 96ºC durante 25 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se aplicó a una columna C-18 SPE (HyperSEP S C18), que fue lavada entonces con 2 mL de H_{2}O y se eluyó el producto con un 50:50 (1 mL) de etanol:agua.

Se analizó la mezcla de reacción y el producto por medio de HPLC utilizando columnas de filtración en gel Vydac RP y de desalación rápida HR 101/10 FPLC. La radiactividad específica (la cantidad de radiactividad por unidad de masa del péptido) fue de 1,5 MBq/nmol. Se llevó a cabo una espectrometría de masa por ionización por electropulverización, ESI-MS, en plataforma Fisons (Micromass, Manchester, Reino Unido), utilizando un escaneo y detección en modo positivo [M+2H]^{2+}. Se detectó DOTATOC a m/z = 711,26 y se detectó Ga-DOTATOC auténtico a m/z = 746,0 (m/z calculado = 746,5).

2b) Radiomarcado con ^{68}Ga de DOTA-TOC utilizando ^{68}Ga obtenido del Ejemplo 1

Se añadió acetato sódico a los 200 \mul de ^{68}Ga obtenidos del Ejemplo 1 para ajustar un pH de aproximadamente 5,5. La reacción de formación de complejos se llevó a cabo como se ha descrito en el Ejemplo 2a) utilizando 10 nmol de DOTATOC.

Se analizaron la mezcla de reacción y el producto por medio de HPLC utilizando columnas de filtración en gel Vydac RP y de desalación rápida HR 10/10 FPLC. La radiactividad específica fue de 5 MBq/nmol. Se llevó a cabo una espectrometría de masa por ionización por electropulverización, ESI-MS, en plataforma Fisons (Micromass, Manchester, Reino Unido), utilizando un escaneo y detección en modo positivo [M+2H]^{2+}. Se detectó DOTATOC a m/z = 711,26 y se detectó Ga-DOTATOC auténtico a m/z = 746,0 (m/z calculado = 746,5).

2c) Resultados

En el caso del uso de ^{68}Ga obtenido mediante el procedimiento de la invención, fue posible reducir la cantidad de DOTATOC necesaria para la síntesis del complejo radiomarcado y aumentar de esta manera la radiactividad específica más de 3 veces.

Claims

1. Un procedimiento para la obtención de ^{68}Ga poniendo en contacto el eluido de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga con un intercambiador de aniones que comprende HCO_{3}^{-} como contraiones y eluyendo el ^{68}Ga de dicho intercambiador de aniones.

2. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el generador de ^{68}Ge/^{68}Ga comprende una columna que comprende dióxido de titanio.

3. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que se usa HCl de 0,05 a 5 M para eluir ^{68}Ga del generador de ^{68}Ge/^{68}Ga.

4. El procedimiento conforme a la reivindicación 2 en el que se usa HCl de 0,05 a 0,1 M para eluir ^{68}Ga del generador de ^{68}Ge/^{68}Ga.

5. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 a 4 en el que se usa agua para eluir ^{68}Ga del intercambiador de aniones.

6. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 a 5 en el que el intercambiador de aniones es un intercambiador de aniones fuerte que comprende grupos funcionales de aminas cuaternarias.

7. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 a 6 en el que el intercambiador de aniones es una resina intercambiadora de aniones fuerte basada en poliestireno-divinilbenceno.

8. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 a 7 que comprende el paso adicional de producir un complejo radiomarcado con ^{68}Ga haciendo reaccionar el ^{68}Ga así obtenido con un agente quelante.

9. El procedimiento conforme a la reivindicación 8 en el que el agente quelante es un agente quelante macrocíclico.

10. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 9 en el que el agente quelante comprende átomos donadores, preferentemente O y N.

11. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 10 en el que el agente quelante es un agente quelante bifuncional.

12. El procedimiento conforme a la reivindicación 11 en el que el agente quelante es un agente quelante bifuncional que comprende un vector de cribado seleccionado del grupo constituido por proteínas, glucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, glucopolipéptidos, lipopolipéptidos, péptidos, glucopéptidos, lipopéptidos, hidratos de carbono, ácidos nucleicos, oligonucleótidos o una parte, un fragmento, un derivado o un complejo de los compuestos recién mencionados y moléculas orgánicas pequeñas.

13. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 12 en el que la reacción se lleva a cabo usando activación mediante microondas.

14. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 13 para la producción de trazadores de PET radiomarcados con ^{68}Ga.

15. Un kit para la preparación de ^{68}Ga de un generador de ^{68}Ge/^{68}Ga, que comprende una columna generadora y una segunda columna que comprende un intercambiador de iones que comprende HCO_{3}^{-} como contraiones.

16. El kit conforme a la reivindicación 15 que comprende además medios para acoplar en serie las columnas.

17. El kit conforme a las reivindicaciones 15 a 16 que comprende además HCl acuoso para eluir el ^{68}Ga de la columna generadora y/o agua para eluir el ^{68}Ga de la columna intercambiadora de aniones, manteniéndose preferentemente el HCl y el agua de forma aséptica y en un recipiente herméticamente sellado.

18. El kit conforme a las reivindicaciones 15 a 17 que además comprende un agente quelante, preferentemente un agente quelante bifuncional.

19. El uso de un kit conforme a la reivindicación 18 para la producción de trazadores de PET radiomarcados con ^{68}Ga.