ES2336625T3 - Inhibidores de la proteina quinasa c-met para el tratamiento de trastornos proliferativos. - Google Patents

Inhibidores de la proteina quinasa c-met para el tratamiento de trastornos proliferativos. Download PDF

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ES2336625T3
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David J. Lauffer
Robert J. Davies
Dean Stamos
Alexander Aronov
David D. Deininger
Ronald Grey, Jr.
Jinwang Xu
Pan Li
Brian Ledford
Luc Farmer
Randy Scott Bethiel
Dylan Jacobs
Kira Mcginty
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: Z1 es [[N o]] CR4; Z2 es [[N o]] CH; El Anillo D es: **(Ver fórmula)** Q es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros en el que cada Q está opcionalmente sustituido con hasta 5 apariciones de JQ; U es N o CR1; V es N o CR2; R1 es hidrógeno, halógeno, -CN, -NH2, -OH, haloalquilo C1-2, o se selecciona entre -NH(C1-4 alifático), -N(C1-4 alifático, cicloalquilo C3-4, -(C1-2 alifático)-(cicloalquilo C3-4), o C1-4 alifático, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con hasta 2 apariciones de JR; R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, -NH2, -NH(C1-4 alifático), -N(C1-4 alifático)2, haloalquilo C1-2, cicloalquilo C3-4, o C1-4 alifático; R3 es halógeno o RA, en el que RA es arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-12 miembros, o C3-8 cicloalifático, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JM; R4 es hidrógeno, -CN, C1-4 alifático, halógeno o haloalquilo C1-2; cada uno de R5, R6, y R7, es, independientemente, hidrógeno o JN; cada uno de JM se elige independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, C1-4 alifático, haloalquilo C1-2, -(CH2)0-2 CH(R'')2, -OH, -OR'', -(CR''''''2)qNH2, -(CR''''''2)qNHR'', -(CR''''''2)qN(R'')2, -(CR''''''2)qNHS(O)2R'', -(CR''''''2)qNHC(O) R'', -(CR''''''2)qNHC(O)OR'', -(CR''''''2)qNHC(O)NH2, -(CR''''''2)qNHC(O)NHR'', -(CR''''''2)qNHC(O)N(R'')2, -(CR''''''2)q NHC(NH)H2, -(CR''''''2)qNHC(NH)NHR'', -(CR''''''2)qNHC(NR)N(R'')2, -(CR''''''2)qNHS(O)2NH2, -(CR''''''2)qNHS(O)2 NHR'', -(CR''''''2)qNHS(O)2N(R'')2, -SH, -SR'', -(CR''''''2)qCO2H, -(CR''''''2)qCO2R'', -C(O)H, -(CR''''''2)qC(O)R'', -(CR''''''2)q- C(O)-(CH2)0-2CH(R'')2, -(CR''''''2)q-C(O)-(CH2)0-2-NHCH(R'')2, -(CR''''''2)q-C(O)-(CH2)0-2NR''CH(R'')2, -(CR''''''2)q-C(O)NH2, -(CR''''''2)q-C(O)NHR'', -(CR''''''2)q-C(O)N(R'')2, -(CR''''''2)q-C(O)N(OH)R'', -(CR''''''2)q-C(O)N(OR'')R'', -(CR''''''2)q-C(O)N(OR'')H, -(CR''''''2)q-C(O)N(OH)H, -(CR''''''2)q-C(=NOH)R'', -(CR''''''2)q-C(=NOR'')H, -(CR''''''2)q-C(NOR'')R'', -(CR''''''2)q-S(O)2R'', -(CR''''''2)q-S(O)2OH, -(CR''''''2)q-S(O)2OR'', -(CR''''''2)q-S(O)2NH2, -(CR''''''2)q-S(O)2 NHR'', -(CR''''''2)q-S(O)2N(R'')2, -(CR''''''2)q-S(O)R'', -(CR''''''2)q-C(=NR'')-NR''), -(CR''''''2)q-C(=NR'')-NHR'', -(CR''''''2)q-C(=NR'')-N(R'')2, -(CR''''''2)q-C(=NH)-NH2, -(CR''''''2)q-C(=NH)-NHR'', -(CR''''''2)q-C(=NH)-N(R'')2, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros, o C3-8 cicloalifático, en el que q'' se selecciona entre 0-4; o dos JM, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros; en el que cada uno de dicho cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 apariciones de JN o JR; cada JN se elige independientemente entre -(CR''''''2)q, C1-4 alifático, -(CR''''''2)q, cicloalquilo C3-6, -(CH''''''2)q, fenilo, -(CR''''''2)q, C(O)C1-4 alifático; -(CR''''''2)q-C(O) haloalquilo C1-2; -C(O)O(alquilo C1-4), -(CR''''''2)q, C(O)NH2, -(CR''''''2)q, C(O)NH(C1-4 alifático), -(CR''''''2)q,C(O)N(C1-4 alifático)2, o -S(O)2C1-4 alifático, en el que q'' es 0-2 y cada alifático o cicloalifático está opcionalmente sustituido con hasta 2 apariciones de JR; cada JQ se elige independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, C1-4 alifático, haloalquilo C1-4, -OH, -OR'''', -NH2, -NHR'''', -N(R'''')2, -SH, -SR'''', -CO2H, -CO2R'''', -C(O)H, -C(O)R'''', -C(O)NH2, -C(O)NHR'''', -C(O)N(R'''')2, -C(O)N(OH)R'''', -C(O)N(OR'''')R'''', -C(O)N(OR'''')H, -C(O)N(OH)H, -C(NOH)R'''', -C(NOR'''')H, -C(NOR'''')R'''', -S(O)2R'''', -S(O)2OH, -S(O)2OR'''', -S(O)2NH2, -S(O)2NHR'''', -S(O)2N(R'''')2, -S(O)R'''', -C(=NR'')-NH2, -C(=NR'')-NHR'', -C(=NR'')-N(R'')2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHR'''', -C(=NH)-N(R'''')2, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros, o C3-8 cicloalifático; cada JR se elige independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, C1-4 alifático, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, -OH, -NH2, -O(C1-4 alifático), -N(C1-4 alifático, o -NH(C1-4 alifático); cada R'' se elige independientemente entre C1-6 alifático no sustituido; o dos grupos R'', junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un cicloalifático o heterociclilo 3-6 miembros, sustituido cada uno opcionalmente con hasta 2 apariciones de JR; cada R'''' se elige independientemente entre C1-6 alifático no sustituido; o dos grupos R'''', junto con el átomo al que están unidos, forman un heterociclilo de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 2 apariciones de JR; y cada R'''''' se elige independientemente entre hidrógeno o C1-4 alifático, o un grupo R'''''' y un grupo R'', junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros, sustituido cada uno opcionalmente con hasta 2 apariciones de JR.

Description

Inhibidores de la proteína quinasa c-MET para el tratamiento de trastornos proliferativos.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de c-MET. La invención proporciona también composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y los procedimientos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
Antecedentes de la invención
El factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF), conocido también como factor de dispersión, es un factor de crecimiento multifuncional que potencia la transformación y el desarrollo del tumor induciendo la mitogénesis y la motilidad celular. Además, HGF promueve la metástasis estimulando la motilidad celular y la invasión a través de diversas rutas de señalización. Para que pueda producir efectos celulares, HGF debe unirse a su receptor, c-MET, un receptor de la tirosina quinasa. C-MET, una proteína heterodimérica ampliamente expresada que comprende una subunidad \alpha de 50 kilodalton (kDa) y una subunidad alfa de 145 kDa (Maggiora y col., J. Cell Physiol., 173:183-186, 1997), que está sobreexpresada en un porcentaje significativo de cánceres humanos y se amplifica durante la transición entre los tumores primarios y la metástasis. Los diversos cánceres en los que la sobreexpresión de C-MET está implicada incluyen, pero no se limitan a, adenocarcinoma gástrico, cáncer renal, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, y cáncer de mama. C-MET está también implicada en la aterosclerosis y la fibrosis pulmonar. De acuerdo con esto, existe una gran necesidad para desarrollar compuestos útiles como inhibidores del receptor de la proteína quinasa c-MET.
Resumen de la invención
Se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son eficaces como inhibidores de c-MET. De acuerdo con esto, la invención caracteriza compuestos que tienen la fórmula:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el Anillo A, anillo D, Z^{1}, Z^{2}, R^{3}, y Q son tal como se define a continuación.
La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I y un vehículo, adyuvante, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la invención da a conocer procedimientos para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, dolencia, o trastorno proliferativo en un paciente, que incluye la etapa de administrar al paciente una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica del mismo.
Descripción detallada de la invención Definiciones y terminología general
Tal como se usa en el presente documento, las siguientes definiciones deben aplicarse a no ser que se indique otra cosa. A objeto de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed. 1994. Adicionalmente, se describen los principios generales de la química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª Ed., Smith, M.B. y March, J., eds. John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Tal como se describe en el presente documento, se pueden sustituir opcionalmente los compuestos de la invención con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra de manera general anteriormente, o como se ejemplifica mediante los tipos, subtipos, y especies concretas de la invención. Se apreciará que la frase la frase "opcionalmente sustituidOR" se usa de manera intercambiable con la frase "sustituido o no sustituidOR". En general, el término "sustituidOR", si se encuentra precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere a la sustitución de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. A no ser que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando se puede sustituir más de una posición en una estructura dada con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser tanto el mismo como diferente en cada posición.
Tal como se describe en el presente documento, cuando el término "opcionalmente sustituidOR" precede a una lista, dicho término se refiere a todos los grupos posteriores sustituibles en esta lista. Por ejemplo, si X es halógeno, alquilo o fenilo C_{1-3} opcionalmente sustituido; X puede ser tanto alquilo opcionalmente sustituido como fenilo opcionalmente sustituido. Igualmente, si el término "opcionalmente sustituidOR" sigue a una lista, dicho término se refiere también a todos los grupos sustituibles en la lista anterior a no ser que se indique otra cosa. Por ejemplo: si X es halógeno, alquilo o fenilo C_{1-3}, en el que X está opcionalmente sustituido por J^{x}, entonces alquilo y fenilo C_{1-3} pueden estar opcionalmente sustituidos por J^{x}. Como es evidente para una persona normalmente experta en la técnica, los grupos tales como H, halógeno, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, u OCF_{3}, podrían no estar incluidos debido a que no son grupos sustituibles. Si un radical o estructura sustituyente no está identificado o definido como "opcionalmente sustituidOR", el radical o estructura sustituyente no está sustituido.
Las combinaciones de sustituyentes abarcados por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a los compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y, preferiblemente, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los objetos que se dan a conocer en el presente documento. En algunas formas de realización, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término "alifáticOR" o "grupo alifáticOR", tal como se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo sustituido o no sustituido, de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación. A no ser que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono. En otras formas de realización adicionales, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono, y en otras formas más de realización, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos adicionales de grupos alifáticos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, y sec-butilo. Los términos "alquilOR" y el prefijo "alq", tal como se usan en el presente documento, son inclusivos tanto de una cadena lineal como una cadena de carbono saturado ramificada. El término "alquilenOR", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada divalente saturada y se ejemplifica por metileno, etileno, isopropileno y similares. El término "alquilidenOR", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo unido a alquilo de cadena lineal divalente. El término "alquenilOR", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. El término "alquinilOR", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono.
El término "cicloalifáticOR" (o "carbociclOR") se refiere a un hidrocarburo C_{3}-C_{8} monocíclico o hidrocarburo C_{8}-C_{12} bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula, y en el que cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos cicloalifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalquinilo. Los ejemplos adicionales de grupos alifáticos incluyen ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y cicloheptenilo.
El término "heterociclOR", "heterociclilOR", "heterocicloalifáticOR", o "heterocíclicOR" tal como se usa en el presente documento se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico en el que al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, que son iguales o diferentes, y que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, y que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. En algunas formas de realización, el grupo "heterociclOR", "heterociclilOR", "heterocicloalifáticOR", o "heterocíclicOR" tiene un anillo de tres a catorce miembros en el que uno o más miembros del anillo es un heteroátomo independientemente seleccionado entre oxígeno, azufre, nitrógeno, o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene un anillo de 3 a 8 miembros.
Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes monociclos: tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidropiperazin-1-ilo, tetrahidropiperazin-2-ilo, tetrahidropiperazin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, pirazolin-1-ilo, pirazolin-3-ilo, pirazolin-4-ilo, pirazolin-5-ilo, tiazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, tiazolidin-4-ilo, tiazolidin-5-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, imidazolidin-5-il; y los siguientes biciclos: 3-1H-bencimida-zol-2-ona, 3-(1-alquil)-bencimidazol-2-ona, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano, y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona.
El término "heteroátomOR" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico; o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo N-sustituido).
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El término "insaturado", tal como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
El término "alcoxi", o "tioalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, unido a la cadena principal de carbono mediante un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilOR").
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo, o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógenOR" significa F, Cl, Br, o I.
El término "arilOR" usado solo o como parte de un resto de mayor tamaño como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico, y tricíclico carbocíclico que tienen un total de seis a catorce miembros en el anillo, en el que al menos un anillo del sistema es aromático, en el que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo y que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. El término "arilOR" se puede usar de manera intercambiable con el término "anillo de arilo". Los ejemplos de anillos de arilo incluirían fenilo, naftilo, y antraceno.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto de mayor tamaño como en "heteroaralquilo", o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico, y tricíclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en el que al menos un anillo del sistema es aromático, al menos un anillo del sistema contiene uno o más heteroátomos, en el que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo y que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. El término "heteroarilOR" se puede usar de manera intercambiable con el término "anillo de heteroarilOR" o el término "heteroaromático". Los ejemplos adicionales de anillos de heteroarilo incluyen los siguientes monociclos: furanilo (por ejemplo, furan-2-il o furan-3-il); imidazolilo (por ejemplo, N-imidazolilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, o imidazol-5-il); isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-il); oxazolilo (por ejemplo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, o oxazol-5-il); pirrolilo (por ejemplo, N-pirrolilo, pirrol-2-ilo, o pirrol-3-ilo; piridinilo (por ejemplo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, o pirid-4-ilo); pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, o pirimidin-5-ilo); piridazinilo (por ejemplo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, piridazin-5-ilo, o piridazin-6-ilo); tiazolilo (por ejemplo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, o tiazol-5-ilo); tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-1-ilo o tetrazol-5-ilo); triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo o 5-triazolilo), tienilo (por ejemplo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo); pirazolilo (por ejemplo, pirazol-2-ilo, pirazol-3-ilo, o pirazol-4-ilo); isotiazolilo; 1,2,3-oxadiazolilo; 1,2,5-oxadiazolilo; 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,3-triazolilo; 1,2,3-tiadiazolilo; 1,3,4-tiadiazolilo; 1,2,5-tiadiazolilo; pirazinilo; 1,3,5-triazinilo; y los siguientes biciclos: bencimidazolilo; benzofurilo; benzotienilo; indolilo (por ejemplo, 2-indolilo); purinilo; quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, o 4-quinolinilo); y isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, o 4-isoquinolinilo).
En algunas formas de realización, un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados del átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan entre los relacionados en la definición de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, J^{M}, J^{Q}, o J^{R} a continuación. Otros sustituyentes adecuados incluyen: halógeno; -Rº; -ORº; -SRº; 1,2-metilenodioxi; 1,2-etil-enodioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH_{2})1-2(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -NO_{2}; -CN; -N(Rº)_{2}; -NRºC(O)Rº; -NRºC(S)Rº; -NRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºC(S)N(Rº)_{2}; -NRºCO_{2}Rº; -NRºNRºC(O)Rº; -NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}; NRºNRºCO_{2}Rº; -C(O)C(O)Rº; -C(O)CH_{2}C(O)Rº; -CO_{2}Rº; -C(O)Rº; -C(S)Rº; -C(O)N(R')_{2}; -C(S)N(Rº)_{2}; -OC(O)N(Rº)_{2}; -OC(O)Rº; -C(O)N(Oº)Rº; -C(NORº)Rº; -S(O)_{2}Rº; -S(O)_{2}ORº; -S(O)_{2}
N(Rº)_{2}; -S(O)Rº; -NRºS(O)_{2}N(Rº)_{2}; -NRºS(O)_{2}Rº; -N(Oº)Rº; -C(=NH)-N(Rº)_{2}; -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)Rº; -L-Rº; -L-N(Rº)_{2}; -L-SRº; -L-Oº; -L-(C_{3-10} cicloalifático), -L-(C_{6-10} arilo), -L-(heteroarilo de 5-10 miembros), -L-(heterociclilo de 5-10 miembros), oxo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -L-NO_{2}, -L-CN, -L-OH, -L-CF_{3}; o dos sustituyentes, junto con el resto de los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, insaturado, o parcialmente saturado de 5-7 miembros, en el que L es un grupo alquileno C_{1-6} en el que hasta 3 unidades de metileno están sustituidas por
-NH-, -NRº-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NRº-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRºCO-, -NHC(O)O-, -NRºC(O)O-, -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}NRº-, -NHS(O)_{2}-, -NRºS(O)_{2}-, -NHC(O)NH-,-NRºC(O)NH-, -NHC(O)NRº-, -NRºC(O)NRº, -OC(O)NH-, -OC(O)NRº-, -NHS(O)_{2}NH-, -NRºS(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}NRº-, -NRºS(O)_{2}NRº-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-, y en las que cada una de las apariciones de Rº se selecciona entre hidrógeno, opcionalmente sustituido por un anillo alifático C_{1-6}, un anillo heteroarilo o heterocíclico no sustituido de 5-8 miembros, fenilo, -O(Ph), o -CH_{2}(Ph), o, dos apariciones independientes de Rº, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados junto con el átomo o átomos a los que cada grupo Rº está unido, forman un anillo heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en el que dicho anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático Rº se seleccionan entre NH_{2}, NH(C_{1-4} alifático), N(C_{1-4} alifático)_{2}, halógeno, C_{1-4} alifático, OH, O(C_{1-4} alifático), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-4} alifático), O(halo C_{1-4} alifático), o halo C_{1-4} alifático, en el que cada uno de los anteriores grupos C_{1-4} alifático de Rº no está sustituido.
En algunas formas de realización, un grupo alifático, cicloalifático, heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes. En algunos ejemplos dos sustituyentes, en el mismo átomo o en diferentes átomos, junto con los átomos que intervienen a los cuales se unen, forman un anillo saturado, insaturado, o parcialmente saturado de 5-7 miembros que contiene de 0-3 tres heteroátomos seleccionados entre N, O, o S. Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan entre los relacionados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e incluyen adicionalmente los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHS(O)_{2} (alquilo), o =NR*, en el que cada R* se elige independientemente entre hidrógeno o un alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R* en el mismo nitrógeno se toman conjuntamente con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tienen 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan entre NH_{2}, NH(C_{1-4} alifático), N(C_{1-4} alifático, halógeno, C_{1-4} alifático, OH, O(C_{1-4} alifático), NO_{2}, CN, CO_{2}H CO_{2}(C_{1-4} alifático), O(halo C_{1-4} alifático), o halo(C_{1-4} alifático), en el que cada uno de los anteriores grupos C_{1-4} alifático de R* no está sustituido.
En algunas formas de realización, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R^{+}, -N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+}, -C(O)O^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -S(O)_{2}R^{+}, -S(O)_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)NCR^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}, o-NR^{+}S(O)_{2}R^{+}; en el que R^{+} es hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH_{2}(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo de heteroarilo o heterocíclico no sustituido de 5-6 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, o azufre, o dos apariciones independientes de R^{+}, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomadas conjuntamente con el(los) átomo(s) a los cuales cada grupo R^{+} se une, forman un fenilo, 5 heterociclilo de 5-8 miembros, heteroarilo de 5-8 miembros, o un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros, en el que dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R^{+} se seleccionan entre -NH_{2}, -NH(C_{1-4} alifático), -N(C_{1-4} alifático)_{2}, halógeno, C_{1-4} alifático, -OH, -O(C_{1-4} alifático), -NO_{2}, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1-4} alifático), -O(halo(C_{1-4} alifático)), o halo(C_{1-4} alifático), en el que cada uno de los anteriores grupos C_{1-4} alifático de R^{+} no está sustituido.
Tal como se ha detallado anteriormente, en algunas formas de realización, dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento), pueden tomarse conjuntamente con el(los) átomo(s) a los cuales cada variable se une para formar un fenilo, heterociclilo de 5-8 miembros, heteroarilo de 5-8 miembros, o un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros. Los anillos a modo de ejemplo que se forman cuando se toman conjuntamente dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento) con el(los) átomo(s) a los cuales cada variable se une incluyen, pero no se limitan a los siguientes: a) dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento) que se unen en el mismo átomo y se toman conjuntamente con este átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(Rº)_{2}, en el que ambas apariciones de Rº se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento) que se unen a diferentes átomos y se toman conjuntamente con ambos de aquellos átomos para formar un anillo, por ejemplo en el que un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de
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estas dos apariciones de Rº se toman conjuntamente con los átomos de oxígeno a los cuales se unen para formar un anillo fusionado con oxígeno que contiene 6 miembros:
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se apreciará que se puede formar una variedad de anillos diferentes cuando dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento) se toman conjuntamente con el(los) átomo(s) a los cuales cada variable se une y no se pretende que los ejemplos detallados anteriormente sean limitantes.
En algunas formas de realización, una unidad de metileno de la cadena de alquilo o alifática se sustituye opcionalmente con otro átomo o grupo. Los ejemplos de dichos átomos o grupos incluirían, pero no se limitan a, -NRº-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NRº-, -C(=N-CN), -NRºCO-, -NRºC(O)O-, -S(O)_{2}NRº-, -NRºS(O)_{2}-,
-NRºC(O)NRº-, -OC(O)NRº-, -NRºS(O)_{2}NRº-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-, en el que Rº se ha definido en el presente documento. A no ser que se indique de otra forma, las sustituciones opcionales forman un compuesto químicamente estable. Se pueden producir sustituciones de átomo o grupo opcionales ambas en el interior de la cadena y en cualquier extremo de la cadena; es decir, ambas en el punto de unión y/o también en el extremo terminal. Dos sustituciones opcionales pueden ser también adyacentes entre sí en el interior de una cadena siempre que esto de cómo resultado un compuesto químicamente estable. A no ser que se indique de otra forma, si se produce la sustitución en el extremo terminal, el átomo de sustitución se une a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si una unidad de metileno de -CH_{2}CH_{2}CH_{3} se sustituyó opcionalmente con -O-, el compuesto resultante sería -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, o -CH_{2}CH_{2}OH.
Tal como se describe en el presente documento, un enlace trazado desde un sustituyente al centro de un anillo en el interior de un sistema de anillos múltiples (tal como se muestra a continuación) representa la sustitución del sustituyente en cualquier posición sustituible en cualquiera de los anillos en el interior del sistema de anillos múltiples. Por ejemplo, la Figura a representa la sustitución posible en cualquiera de las posiciones que se muestran en la Figura b.
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Esto se aplica también a sistemas de anillos múltiples fusionados a sistemas de anillos opcionales (que se representarían por las líneas punteadas). Por ejemplo, en la Figura c, X es un sustituyente opcional para el anillo A y el anillo B.
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Si, sin embargo, dos anillos en un sistema de anillos múltiples Tienen cada uno diferentes sustituyentes trazados desde el centro de cada anillo, entonces, a no ser que se indique de otra forma, cada sustituyente representa únicamente la sustitución en el anillo al cual está unido. Por ejemplo, en la Figura d, Y es un sustituyente opcional solo para el anillo A, y X es un sustituyente opcional solo para el anillo B.
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El término "grupo protector", tal como se usa en el presente documento, representa aquellos grupos que se pretende que protejan un grupo funcional, tales como, por ejemplo, un alcohol, amina, carboxilo, carbonilo, etc., contra reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores comúnmente usados se dan a conocer en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición (John Wiley & Sons, Nueva York, 1999). Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen grupos acilo, aroilo, o carbamilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, \alpha-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo y auxiliares quirales tales como aminoácidos D, L protegidos o no protegidos o aminoácidos D, L tales como alanina, leucina, fenilalanina y similares; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo, p-toluensulfonilo y similares; grupos carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxi-benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxi-carbonilo, 1-(p-bifeniloil)-1-metiloetoxicarbonilo, \alpha,\alpha-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilometoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxi carbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares, grupos arilalquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares y grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Los grupos N-protectores preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, alanilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).
El término "profármaco", tal como se usa en el presente documento, representa un compuesto que se transforma in vivo en un compuesto de fórmula I, I-A, I-B, I-C, I-D, o I-E, o un compuesto relacionado en las Tablas 1-5. De tal manera que se puede afectar una transformación, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre o transformación enzimática de la forma del profármaco en la forma parental en sangre o tejido. Los profármacos de los compuestos de la invención pueden ser, por ejemplo, ésteres. Los ésteres que se pueden utilizar como profármacos en la presente invención son ésteres de fenilo, ésteres (C_{1}-C_{24}) alifáticos, ésteres de aciloximetilo, carbonatos, carbamatos, y ésteres de aminoácidos. Por ejemplo, se puede acilar un compuesto de la invención que contiene un grupo OH en esta posición en su forma de profármaco. Otras formas de profármacos incluyen fosfatos, tales como, por ejemplo, aquellos fosfatos que son el resultado de la fosforilación de un grupo OH en el compuesto parental. Se proporciona una intense discusión de los profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, y Judkins y col., Synthetic Communications 26(23): 4351-4367, 1996.
A no ser que se establezca otra cosa, las estructuras representadas gráficamente en el presente documento se entiende también que incluyen todas las formas isoméricas de la estructura (por ejemplo, enantiomérica, diastereomérica, y geométrica (o conformacional)); por ejemplo, las configuraciones (R) y (S) de cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E), y los isómeros conformacionales (Z) y (E). Por tanto, los isómeros estereoquímicos únicos así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.
A no ser que se establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a no ser que se establezca otra cosa, las estructuras representadas gráficamente en el presente documento se entiende también que incluyen los compuestos que difieren solo en presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución del hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un ^{13}C o ^{14}C-carbono enriquecido están dentro del alcance de esta invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas o sondas analíticas en ensayos biológicos, o como inhibidores c-MET con perfil terapéutico mejorados.
Descripción de los compuestos de la invención
En un primer aspecto, la invención caracteriza un compuesto que tiene la fórmula:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
Z^{1} es N o CR^{4};
Z^{2} es N o CH;
Anillo D se selecciona entre:
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El Anillo B es un anillo de arilo, cicloalifático, heteroarilo, o heterociclilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 4 apariciones de R^{B} y dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo contiene hasta tres heteroátomos seleccionados entre N, O, o S;
cada R^{B} se elige independientemente entre halógeno, R^{B1}, -CN, -CO_{2}R^{B1}, -OC(O)R^{B1}, -OC(O)N(R^{B1}), -NO_{2}, -N(R^{B1})_{2}, -NC(O)R^{B1}, -N(R^{B1})C(O)N(R^{B1})_{2}, -SR^{B1}, -S(O)_{2}R^{B1}, -S(O)_{2}N(R^{B1})_{2}, o -S(O)R^{B1}, en el que cada R^{B1} es, independientemente, hidrógeno o C_{1-4} alifático, o dos R^{B1} junto con el átomo al que están unidos, forman un carbociclo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 0-2 apariciones de J^{R} o un heterociclilo de 3-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, o S y opcionalmente sustituido con 0-2 apariciones de J^{R} en el carbono y opcionalmente sustituido con J^{N} en cada átomo de nitrógeno sustituible del anillo;
Q es arilo C_{6-10} o heteroarilo de 5-10 miembros en el que cada Q está opcionalmente sustituido con hasta 5 apariciones de J^{Q}; U es N o CR^{1};
V es N o CR^{2};
U^{1} es O, NR^{5} o S; V^{1} es O, NR^{6}, o S;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, -CN, -NH_{2}, -OH, C_{1-2} haloalquilo, o se selecciona entre -NH(C_{1-4} alifático), -N(C_{1-4} alifático, cicloalquilo C_{3-4}, -(C_{1-2} alifático)-(cicloalquilo C_{3-4}), o C_{1-4} alifático, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con hasta 2 apariciones de J^{R};
R^{2} es hidrógeno, halógeno, -CN, -NH_{2}, -NH(C_{1-4} alifático), -N(C_{1-4} alifático)_{2}, haloalquilo C_{1-2}, cicloalquilo C_{3-4}, o C_{1-4} alifático;
R^{3} es halógeno o R^{A}, en el que R^{A} es arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-12 miembros, o C_{3-8} cicloalifático, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de J^{M};
R^{4} es hidrógeno, -CN, C_{1-4} alifático, halógeno o haloalquilo C_{1-2};
cada uno de R^{5}, R^{6}, y R^{7}, es, independientemente, hidrógeno o J^{N};
cada uno de J^{M} se elige independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-2}, -(CH_{2})_{0-2}
CH(R')_{2}, -OH, -OR, -(CR'''_{2})_{q}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHR', -(CR'''_{2})_{q}N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}R', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)
R', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)OR', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)NHR', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}
NHC(NH)H_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHC(NH)NHR', -(CR'''_{2})_{q}NHC(NR)N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}
NHR', -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}N(R')_{2}, -SH, -SR', -(CR'''_{2})_{q}CO_{2}H, -(CR'''_{2})_{q}CO_{2}R', -C(O)H, -(CR'''_{2})_{q}C(O)R', -(CR'''_{2})_{q}-
C(O)-(CH_{2})_{0-2}CH(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(O)-(CH_{2})_{0-2}-NHCH(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(O)-(CH_{2})_{0-2}NR'CH(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(O)NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(O)NHR', -(CR'''_{2})_{q}-C(O)N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(O)N(OH)R', -(CR'''_{2})_{q}-C(O)N(OR')R',
-(CR'''_{2})_{q}-C(O)N(OR')H, -(CR'''_{2})_{q}-C(O)N(OH)H, -(CR'''_{2})_{q}-C(=NOH)R, -(CR'''_{2})_{q}-C(=NOR')H, -(CR'''_{2})_{q}-C(NOR')R', -(CR'''_{2})_{q}-S(O)_{2}R', -(CR'''_{2})_{q}-S(O)_{2}OH, -(CR'''_{2})_{q}-S(O)_{2}OR', -(CR'''_{2})_{q}-S(O)_{2}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-S(O)_{2}
NHR', -(CR'''_{2})_{q}-S(O)_{2}N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-S(O)R', -(CR'''_{2})_{q}-C(=NR')-NR'), -(CR'''_{2})_{q}-C(=NR')-NHR', -(CR'''_{2})_{q}-C(=NR')-N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(=NH)-NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(=NH)-NHR', -(CR'''_{2})_{q}-C(=NH)-N(R')_{2}, arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros, o C_{3-8} cicloalifático, en el que que se selecciona entre 0-4; o dos J^{M}, junto con el átomo o átomos a los que está unido, forman un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros; en el que cada de dicho cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 apariciones de J^{N} o J^{R};
cada J^{N} se elige independientemente entre -(CR'''_{2})_{q}, C_{1-4} alifático, -(CR'''_{2})_{q}, cicloalquilo C_{3-6}, -(CH'''_{2})_{q}, fenilo, -(CR'''_{2})_{q}, C(O)C_{1-4} alifático; -(CR'''_{2})_{q}-C(O) haloalquilo C_{1-2}; -C(O)O(alquilo C_{1-4}), -(CR'''_{2})_{q}, C(O)NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q},
C(O)NH(C_{1-4} alifático), -(CR'''_{2})_{q}, C(O)N(C_{1-4} alifático)_{2}, o -S(O)_{2}C_{1-4} alifático, en el que q' es 0-2 y cada alifático o cicloalifático está opcionalmente sustituido con hasta 2 apariciones de J^{R};
cada J^{Q} se elige independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-4}, -OH, -OR'',
-NH_{2}, -NHR'', -N(R'')_{2}, -SH, -SR'', -CO_{2}H, -CO_{2}R'', -C(O)H, -C(O)R'', -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR'', -C(O)N(R'')_{2}, -C(O)N(OH)R'', -C(O)N(OR'')R'', -C(O)N(OR'')H, -C(O)N(OH)H, -C(NOH)R'', -C(NOR'')H, -C(NOR'')R'', -S(O)_{2}R'', -S(O)_{2}OH, -S(O)_{2}OR'', -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NHR'', -S(O)_{2}N(R'')_{2}, -S(O)R'', -C(=NR')-NH_{2}, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NHR'', -C(=NH)-N(R'')_{2}, arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros, o C_{3-8} cicloalifático;
cada J^{R} se elige independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, -OH, -NH_{2}, -O(C_{1-4} alifático), -N(C_{1-4} alifático, o -NH(C_{1-4} alifático);
cada R' se elige independientemente entre C_{1-6} alifático no sustituido; o dos grupos R', junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un cicloalifático o heterociclilo 3-6 miembros, sustituido cada uno opcionalmente con hasta 2 apariciones de J^{R};
cada R'' se elige independientemente entre C_{1-6} alifático no sustituido; o dos grupos R'', junto con el átomo al que están unidos, forman un heterociclilo de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 2 apariciones de J^{R}; y cada R''' se elige independientemente entre hidrógeno o C_{1-4} alifático, o un grupo R''' y un grupo R', junto con los átomos a los cuales se unen, forman un cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros, sustituido cada uno opcionalmente con hasta 2 apariciones de J^{R}.
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En una forma de realización,
Z^{1} es N o CR^{4};
Z^{2} es N o CH;
\newpage
El Anillo D se selecciona entre uno de los anillos de 5 miembros que se muestran a continuación:
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cada uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno, haloalquilo C_{1-2}, o se selecciona entre cicloalquilo C_{3-4},-(C_{1-2} alifático)-(cicloalquilo C_{3-4}), o C_{1-4} alifático, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con hasta 2 apariciones de J^{R};
R^{3} es un arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros, o C_{3-8} cicloalifático, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de J^{M};
cada J^{Q} se selecciona independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-4}, -OH, -OR'', -NH_{2}, -NHR'', -N(R'')_{2}, -SH, -SR'', -CO_{2}H, -CO_{2}R'', -C(O)H, -C(O)R'', -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR'', -C(O)N(R'')_{2}, -C(O)N(OH)R'', -C(O)N(OR'')R'', -C(O)N(OR'')H, -C(O)N(OH)H, -C(NOH)R'', -C(NOR'')H, -C(NOR'')R'', -S(O)_{2}R'', -S(O)OH, -S(O)_{2}OR'', -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NHR'', -S(O)_{2}N(R'')_{2}, -S(O)R'', -C(=NR')-NH_{2}, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NHR'', -C(=NH)-N(R'')_{2}, arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros, o C_{3-8} cicloalifático;
cada J^{R} se selecciona independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, -OH, -NH_{2}, -O(C_{1-2} alifático), -N(C_{1-2} alifático)_{2}, o -NH(C_{1-2} alifático); cada J^{L} se elige independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-4}, -OH, -NH_{2}, -O(C_{1-2} alifático), -N(C_{1-2} alifático)_{2}, o-NH(C_{1-2} alifático); y
cada J^{M} se selecciona independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-2}, -OH, -OR', -(CR'''_{2})_{q}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHR', -(CR'''_{2})_{q}N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NS(O)_{2}R', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)R', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)OR',
-(CR'''_{2})_{q}NHC(O)NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)NHR', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}NH_{2} -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}NHR', -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2} 15 N(R')_{2}, -SH, -SR', -CO_{2}H, -CO_{2}R', -C(O)H, -C(O)R', -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2}, -C(O)N(OH)R', -C(O)N(OR')R', -C(O)N(OR')H, -C(O)N(OH)H, -C(=NOH)R', -C(=NOR')H, -C(NOR')R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}OH, -S(O)_{2}OR', -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NHR', -S(O)_{2}N(R')_{2}, -S(O)R', -C(=NR')-NH_{2},
-C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NHR', -C(=NH)-N(R')_{2}, arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros, o C_{3-8} cicloalifático, en la que q se selecciona entre 0-4;
cada R' se selecciona independientemente entre C_{1-6} alifático no sustituido; o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos, forman un heterociclilo de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido con 0-2 apariciones de J^{R};
cada R'' se selecciona independientemente entre C_{1-6} alifático no sustituido; o dos grupos R'', junto con el átomo al que están unidos, forman un heterociclilo de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido con 0-2 apariciones de J^{R}; y
cada R''' se selecciona independientemente entre hidrógeno o C_{1-4} alifático.
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En una forma de realización de los compuestos de la invención, el Anillo D se selecciona entre:
10
En otra forma de realización, el Anillo D se selecciona entre:
11 
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En otra forma de realización, el Anillo D se selecciona entre:
12 
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En una forma de realización adicional, el Anillo D se selecciona entre
13 
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En una forma de realización adicional, el Anillo D es
14 
\newpage
En una forma de realización adicional, el Anillo D es
15 
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En una forma de realización alternativa, el Anillo D se selecciona entre
16 
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En otra forma de realización, el Anillo D se selecciona entre
17 
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En otra forma de realización, el Anillo D se selecciona entre
18 
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En una forma de realización adicional, el Anillo D es
19 
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En una forma de realización, el Anillo A se selecciona entre
20 
\newpage
En una forma de realización adicional, el Anillo A es
21
En una forma de realización adicional, el Anillo A es
22
En una forma de realización adicional, el Anillo A es
23
Los compuestos de la invención incluyen aquellos de fórmulas II o III:
24
En una forma de realización adicional, los compuestos de la invención incluyen aquellos de fórmula II:
25
De acuerdo con una forma de realización adicional de la invención los compuestos de la invención incluyen aquellos de fórmula III:
26
En una forma de realización de los compuestos de la invención, R^{4} es hidrógeno.
En una forma de realización de los compuestos de la invención, Q es
27
En una forma de realización adicional, Q es
28
En otra forma de realización adicional, cada J^{Q} es, independientemente, flúor o cloro, tal como, por ejemplo, cuando Q es
29
En una forma de realización de los compuestos de la invención, R^{3} es R^{A}, que es un arilo C_{6-10}, un C_{3-8} cicloalifático, o un heteroarilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, o S, en el que dicho arilo, cicloalifático, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 apariciones de J^{M}.
En otra forma de realización, R^{A} es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 apariciones de J^{M}. En otra forma de realización, R^{A} es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 3 apariciones de J^{M}, tales como, por ejemplo, un piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, isoxazolilo, u oxazolilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos adicionales incluyen 1H-pirazol-4-ilo sustituido en la posición 1 con J^{M}, tiofen-2-ilo sustituido en la posición 5 con J^{M}, tiofen-3-ilo sustituido en la posición 5 con J^{M}, furan-2-ilo sustituido en la posición 5 con J^{M}, furan-3-ilo sustituido en la posición 5 con J^{M}, 1H-pirrol-3-ilo sustituido en la posición 1 con J^{M}, 1H-1,2,3-triazol-4-ilo sustituido en la posición 1 con J^{M}, o tiazol-5-ilo sustituido en la posición 2 con J^{M}.
Los ejemplos de J^{M} incluyen aquellos en los que J^{M} se selecciona entre fenilo, heteroarilo de 5-8 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros, o C_{3-8} cicloalifático; cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 apariciones de J^{N} o J^{R}. En un ejemplo adicional, J^{M} se selecciona entre heterociclilo de 5-10 miembros. En un ejemplo adicional, J^{M} es un heterociclilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, tal como, por ejemplo, una piperidina, piperazina o pirrolidina opcionalmente sustituida o un bicicloctano o biciclononano opcionalmente sustituido que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno.
En otra forma de realización, R^{A} es un heteroarilo C_{8-10} bicíclico seleccionado entre:
30
En el que el Anillo E es un anillo de heteroarilo de 5 miembros con 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, o S; y J^{E} es hidrógeno o J^{N}.
En una forma de realización adicional, el Anillo E se selecciona entre tienilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, furanilo, u oxazolilo.
En otra forma de realización, R^{A} es
31
En el que X^{M} es O ó S, preferiblemente X^{M} es S.
En otra forma de realización, R^{A} es un heterociclilo de 5-7 miembros seleccionado entre:
32
en el que J^{F} se selecciona entre C_{1-4} alifático, -C_{0-2} alifático CH(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHR', -(CR'''_{2})_{q}N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NS(O)_{2}R', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)R', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)OR', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)NHR',-(CR'''_{2})_{q} NHC(O)N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHC(NH)NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHC(NH)NHR', -(CR'''_{2})_{q}NHC(NH)N(R')_{2},
-(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}NHR', -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}N(R')_{2}, -CO_{2}R', -C(O)H, -C(O)R', -C(O)-(CH_{2})_{0-2}CH(R')_{2}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2}, -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NHR', -S(O)_{2}N(R')_{2}, arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros, o C_{3-8} cicloalifático, en el que q se selecciona entre 0-4 y dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalifático de J^{F} está opcionalmente sustituido con halógeno, -NO_{2}, -CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, -OH, -NH_{2}, -O(C_{1-2} alifático), -N(C_{1-2} alifático)_{2}, o -NH(C_{1-2} alifático).
En una forma de realización adicional, R^{A} es
33
en el que J^{F} es -C0-2 alifático CH(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHR', -(CR'''_{2})_{q}N(R')_{2}, -C(O)R', -C(O)-(CH_{2})_{0-2}
CH(R')_{2}, o heterociclilo opcionalmente sustituido.
Para cualquiera de los compuestos de la invención, J^{M} se selecciona entre halógeno, -NO_{2}, -CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-2}, -OH, -OR', -(CR'''_{2})_{q}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHR', -(CR'''_{2})_{q}N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NS(O)_{2}R', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)R', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)OR', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)NHR', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}
NHS(O)_{2}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}NHR', -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}N(R')_{2}, -SH, -SR', -CO_{2}H, -CO_{2}R', -C(O)H, -C(O)R', -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2}, -C(O)N(OH)R', -C(O)N(OR')R', -C(O)N(OR')H, -C(O)N(OH)H, -C(=NOH)R', -C(=NOR')H, -C(NOR')R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}OR', -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NHR', -S(O)_{2}N(R')_{2}, -S(O)R', -C(=NR')-NH_{2}, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NHR', o -C(=NH)-N(R')_{2}.
En una forma de realización preferida, J^{M} se selecciona entre halógeno, -NO_{2}, -CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-2}, -OH, -OR', -NH_{2}, -NHR', -N(R')_{2}, -SH, -SR', -CO_{2}H, -CO_{2}R', -C(O)H, -C(O)R', -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2}, -C(O)N(OH)H, -C(O)N(OH)R', -C(O)N(OR')H, -C(O)N(OR')R', -C(NOH)H, -C(NOR')H, -C(NOH)R', -C(NOR')R',-S(O)_{2}R', -S(O)3R', -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NHR', -S(O)_{2}N(R')_{2}, -S(O)R', -C(=NR')-NH_{2}, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NHR', o -C(=NH)-N(R')_{2}.
En una forma de realización adicional, J^{M} se selecciona entre halógeno, NO_{2}, CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-2}, -OH, -OR', -NH_{2}, -NHR', -N(R')_{2}, -SH, o -SR'.
\newpage
De acuerdo con una forma de realización preferida, J^{M} se selecciona entre -(CR'''_{2})_{q}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHR' -(CR'''_{2})_{q}
N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q} NS(O)_{2}R', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)R', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)OR', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)NHR', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}NHR', o -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}N(R')_{2}.
En otra forma de realización, J^{M} se selecciona entre
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34
En otra forma de realización, q es 1 ó 2.
En otra forma de realización adicional, J^{M} no está sustituido en una posición del anillo adyacente al Anillo A.
En una forma de realización de los compuestos de la invención, en la que R^{3} es halógeno, los compuestos de fórmula I son útiles como intermedios para preparar los compuestos de fórmula I en los que R^{3} es R^{A}.
En otra forma de realización adicional de los compuestos de la invención, un grupo C_{1-4} o C_{1-6} alifático sustituido o no sustituido de R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, J^{M}, J^{N}, J^{Q}, J^{R}, R', R'', o R''' comprende dos o más átomo no de hidrógeno.
En otro aspecto, la invención caracteriza un compuesto que tiene la fórmula:
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35 
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en la que dicho compuesto se selecciona entre los compuestos de las Tablas 1, 2, 3, 4, ó 5, respectivamente. En otro aspecto, la invención caracteriza un compuesto que tiene la fórmula:
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36 
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y se relaciona en la Tabla 2.
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En otra forma de realización adicional, la invención caracteriza un compuesto que tiene la fórmula:
37
y se relaciona en la Tabla 3.
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En otra forma de realización adicional, la invención caracteriza un compuesto que tiene la fórmula:
38
y se relaciona en la Tabla 4.
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En otra forma de realización adicional, la invención presente un compuesto que tiene la fórmula:
39
y se relaciona en la Tabla 5.
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TABLA 1 Fórmula del Compuesto I-A
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116 
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117 
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TABLA 2 Compuestos de Fórmula I-B
118
119
120
TABLA 3 Compuestos de Fórmula I-C
121
122 
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TABLA 4 Compuestos de Fórmula I-D
123
124
125
126 
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TABLA 5 Compuestos de Fórmula I-E
127
Composiciones, formulaciones y administración de los compuestos de la invención
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas o tipos descritos en el presente documento. En una forma de realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Tablas 1, 2, 3, 4, ó 5. En una forma de realización adicional, la composición comprende adicionalmente un agente terapéutico adicional.
De acuerdo con otra forma de realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, adyuvante, o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, la cantidad de compuesto en una composición de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de forma medible c-MET en una muestra biológica o en un paciente. Preferiblemente, la composición de esta invención se formula para la administración a un paciente en necesidad de dicha composición. Lo más preferible, la composición de esta invención se formula para la administración oral a un paciente.
El término "paciente", tal como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferible un ser humano.
Se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, profármacos, sales, ésteres, sales de dichos ésteres, o cualquier aducto o derivado farmacéuticamente aceptable que tras administración a un paciente en necesidad es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto por otra parte descrito de otra forma en el presente documento, o un metabolito o residuo del mismo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico establecido, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida y similares.
Se conocen bien en la técnica las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, S. M. Berge y col, describen las sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácido no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros procedimientos usados en la técnica tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valeriato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N^{+}(alquilo C_{1-4})_{4}. Esta invención abarca también la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos que se dan a conocer en el presente documento. Se pueden obtener productos solubles en agua o aceite o dispersables mediante dicha cuaternización. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato y aril sulfonato C_{1-8}.
Tal como se describe anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un vehículo, adyuvante, o excipiente farmacéuticamente aceptable, que, tal como se usa en el presente documento, incluye cualquier y todos los disolventes, diluyentes, u otros vehículos líquidos, auxiliares de la dispersión o la suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsificantes, conservantes, ligantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular adecuada. En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, se dan a conocer diversos vehículos usados en la formulación de las composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en lo que cualquier medio de vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico indeseable o interactuando de otra forma de una manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso esté dentro del alcance de esta invención.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo, malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios, aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón; aceite de cártamo, aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol, ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar, agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer, alcohol etílico, y soluciones tamponadas con fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, endulzantes, agentes aromatizantes y perfumantes, pueden estar presentes también conservantes y antioxidantes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante pulverización por inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal, o mediante depósito implantado. El término "parenteral" tal como se usa en el presente documento incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intraocular, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión.
Para este objeto, se puede emplear cualquier aceite fijo soso que incluya mono o diglicéridos. Los ácidos grasos tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden contener también un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que son comúnmente usados en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Se pueden usar también otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Twenn, Span y otros agentes emulsificantes o potenciadores de la biodisponibilidad que son comúnmente usados en la fabricación de sólidos, líquidos u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables para los objetivos de la formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Se añaden también normalmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y suspensores. Si se desea, se pueden añadir también algunos agentes endulzantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal. Se pueden preparar éstos mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por tanto funda en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar también por vía tópica especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación adecuada de enema. Se pueden usar también tópicamente parches transdérmicos.
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una pomada adecuada, que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos de aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables que se pueden formular en una loción o crema adecuada conteniendo los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, Polisorbato 60, ceras de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, se pueden formular las composiciones farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado u otra solución acuosa, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica, con pH ajustado u otra solución acuosa, tanto con como sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, se pueden formular las composiciones farmacéuticamente aceptables en una pomada tal como vaselina. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar también mediante aerosol o inhalación nasal. Dichas composiciones se preparan de acuerdo a técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Lo más preferible, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para la administración oral.
Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes y agentes suspensores, agentes endulzantes, aromatizantes, y perfumantes.
Se pueden formular preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer, solución U.S.P y de cloruro de sodio isotónico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. A este objeto, se puede emplear cualquier aceite fijo soso incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Se pueden esterilizar las formulaciones inyectables, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retenga las bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, es a menudo deseable retrasar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a la vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite se lleva a cabo la absorción retardada de la forma de compuesto administrada parenteralmente. Las formas de depósito inyectable se preparan formando matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectable se preparan también atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por tanto funden en la cavidad del recto o vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) ligantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes tamponantes.
Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas en blando y duro usando dichos excipientes como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Se pueden preparar formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos, con recubrimientos y cortezas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacantes y pueden ser también de una composición de tal manera que pueden liberar el(los) ingrediente(s) activo(s) sólo, o preferentemente, en alguna parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas en blando y duro usando dichos excipientes como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada con uno o más excipientes tal como se ha señalado anteriormente. Se pueden preparar formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos con recubrimientos y cortezas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólida se puede premezclar el compuesto activo con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de empastillamiento y otros auxiliares de empastillamiento tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser también de una composición de tal manera que liberan el(los) ingrediente(s) activo(s)
sólo, o preferentemente, en alguna parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalaciones o parches. El componente activo se premezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario que se pueda requerir. Se contemplan también la formulación oftálmica, gotas óticas, y gotas para los ojos como estando comprendidas dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar la administración controlada de un compuesto en el cuerpo. Se pueden preparar dichas formas de dosificación disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Se pueden usar también potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. Se puede controlar la velocidad proporcionando tanto una membrana controladora de la velocidad como dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel.
Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" tal como se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente que se va a tratar. Debe entenderse, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, lo decidirá el médico que atiende al paciente dentro del alcance del juicio médico establecido. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo concreto dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de la administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
La cantidad de los compuestos de la presente invención que se pueden combinar con los materiales vehículo para producir una composición en una forma de dosificación única variarán dependiendo del huésped tratado, el modo concreto de administración. Preferiblemente, deberían formularse las composiciones de tal manera que se pueda administrar una dosificación de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
Dependiendo de la dolencia o enfermedad concreta que se va a tratar o evitar, pueden estar presentes en las composiciones de esta invención agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o evitar esta dolencia. Tal como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o evitar una enfermedad o dolencia concreta, son conocidos como "apropiados para la enfermedad, o dolencia, que se está tratandOR". Se proporcionan más abajo ejemplos de agentes terapéuticos adicionales.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será superior a la cantidad que se administraría normalmente en una composición comprendiendo este agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones que se dan a conocer actualmente oscilará entre aproximadamente un 50% a un 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende este agente como el único agente terapéuticamente activo.
Usos de los compuestos y composiciones de la invención
De acuerdo con una forma de realización, la invención se refiere a un procedimiento para inhibir la actividad de la proteína quinasa c-MET en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica", tal como se usa en el presente documento, significa una muestra externa de un organismo vivo e incluye, sin limitación, cultivos o extractos celulares de la misma; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos o extractos corporales del mismo. La inhibición de la actividad quinasa en una muestra biológica es útil para una variedad de objetivos conocidos por una persona experta en la técnica. Los ejemplos de dichos objetivos incluyen, pero no se limitan a, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos biológicos. En una forma de realización, el procedimiento de inhibir la actividad quinasa en una muestra biológica se limita a procedimientos no terapéuticos.
El término "c-MET" es sinónimo con "c-Met", "cMet", "MET", "Met" u otras designaciones conocidas por una persona experta en la técnica.
De acuerdo con otra forma de realización, la invención se refiere a un procedimiento para inhibir la actividad de la quinasa c-MET en un paciente, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
El término "enfermedad mediada por c-MET" o "dolencia mediada por c-MET", tal como se usa en el presente documento, significa cualquier estado de enfermedad u otra dolencia perjudicial en la que se sabe que c-MET juega un papel Los términos "enfermedad mediada por c-MET" o "dolencia mediada por c-MET" denotan también aquellas enfermedades o dolencias que se mitigan mediante tratamiento con un inhibidor c-MET. Dichas dolencias incluyen, sin limitación, cáncer renal, gástrico, de colon, de cerebro, de mama, de próstata, y de pulmón, glioblastoma, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, dolencias asociadas con trasplante de órganos, trastornos alérgicos, y enfermedades autoinmunes.
En un aspecto, la presente invención da a conocer un procedimiento para tratar un trastorno proliferativo en un paciente, que comprende la etapa de administrar al paciente una dosis terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones de la invención.
De acuerdo con una forma de realización, el trastorno proliferativo es cáncer, tal como, por ejemplo, cáncer renal, gástrico, de colon, de cerebro, de mama, de hígado, de próstata, y de pulmón, o un glioblastoma.
En otra forma de realización, la presente invención da a conocer un procedimiento para tratar o disminuir la gravedad del cáncer de cerebro en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención o una composición del mismo.
En otra forma de realización, el trastorno proliferativo es policitemia, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico, enfermedad sistémica de las células mastocíticas, CML atípica, o leucemia mielomonocítica juvenil.
En otra forma de realización, el trastorno proliferativo es aterosclerosis o fibrosis pulmonar.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para inhibir la metástasis tumoral en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención o composición del mismo.
Dependiendo de la dolencia o enfermedad concreta que se va a tratar, pueden estar presentes en las composiciones de esta invención agentes terapéuticos adicionales, que se administran normalmente para tratar esta dolencia. Tal como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar una enfermedad o dolencia concreta, se conocen como "apropiados para la enfermedad o dolencia que se está tratandOR".
En una forma de realización, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes, tales como, por ejemplo, ciclofosfamida, lomustina, busulfan procarbacina, ifosfamida, altretamina, melfalán, fosfato de estramustina, hexametilmelamina, mecloretamina, tiotepa, estreptozocina, clorambucilo, temozolomida, dacarbacina, semustina, o carmustina; agentes de platino, tales como, por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ZD-0473 (AnorMED), espiroplatino, lobaplatino (Aetema), carboxiftalatoplatino, satraplatino (Johnson Matthey), tertraplatino BBR-3464 (Hoffmann-La Roche), ormiplatino, SM-11355 (Sumitomo), iproplatino, o AP-5280 (Access); antimetabolitos, tales como, por ejemplo, azacitidina, tomudex, gemcitabina, trimetrexato, capecitabina, desoxicoformicina, 5-fluorouracilo, fludarabina, floxuridina, pentostatina, 2-clorodesoxiadenosina, raltitrexed, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, 6-tioguanina, decitabina (SuperGen), citarabina, clofarabina (Bioenvision), 2-fluorodesoxicitidina, irofulven (MGI Pharma), metotrexato, DMDC (Hoffmann-la Roche), idatrexato, o etinilcitidina (Taiho); inhibidores de la topoisomerasa, tales como, por ejemplo, amsacrina, rubitecán (SuperGen), epirubicina, mesilato de exatecan (Daiichi), etopósido, quinamed (ChemGenex), tenipósido, mitoxantrona, gimatecan (Sigma-Tau), irinotecán (CPT-11), diflomotecán (Beaufour-Ipsen), 7-etil-10-hidroxi-camptotecina, TAS-103 (Taiho), topotecan, elsamitrucina (Spectrum), dexrazoxanet (Topo Target), J-107088 (Merck & Co), pixantrona (Novuspharma), BNP-1350 (BioNumerik), análogo de rebecamicina (Exelixis), CKD-602 (Chong Kun Dang), BBR-3576 (Novuspharma), o KW-2170 (Kyowa Hakko); antibióticos antitumorales, tales como, por ejemplo, dactinomicina (actinomicina D), amonafide, Doxorubicina (adriamicina), azonafide, desoxirubicina, antrapirazol, valrubicina, oxantrazol, daunorubicina (daunomicina), losoxantrona, epirubicina, bleomicina, sulfato (blenoxano), terarubicina, ácido bleomicínico, idarubicina, bleomicina A, rubidazona, bleomicina B, plicamicinp, mitomicina C, porfiromicina, MEN-10755 (Menarini), cianomorfolinodoxorubicina, GPX-100 (Gem Pharmaceuticals), o mitoxantrona (novantrona), agentes antimitóticos, tales como, por ejemplo, paclitaxel, SB 408075 (GlaxoSmithkline), docetaxel, E7010 (Abbott), colchicinas, PG-TXL (Cell Therapeutics), vinblastina, IDN 5109 (Bayer), vincristina A, 105972 (Abbott), vinorelbina, A 204197 (Abbott), vindesina, LU 223651 (BASF), dolastatina 10 (NCI), D 24851 (ASTAMedica), rizoxina (Fujisawa), ER-86526 (Eisai), mivobulina (Warner-lambert), combretastatina A4 (BMS), cemadotina (BASF),isohomohalicondrina-B (PharmaMar), RPR 109881A (Aventis), ZD 6126 (AstraZeneca), TXD 258 (aventis), PEG-paclitaxel (Enzon), epotilona B (Novartis), AZ10992 (Asahi), T 900607 (Tularik), IDN-5109 (Indena), T 138067 (Tularik), AVLB (Prescient NeuroPharma), criptoficina 52 (Eli Lilly), azaepotilona B (BMS), dolastatina-10 (NIH), BMS 184476 (BMS), CA-4 (OXiGENE), BMS 188797 (BMS), o taxopresina (Protarga); inhibidores de la aromatasa, tales como, por ejemplo, aminoglutetimida, exemestano, letrozol, atamestano (BioMedicines), anastrazol, YM-511 (Yamanouchi), o formestano; Inhibidores de la timidilato sintasa, tales como, por ejemplo, pemetrexed (Eli Lilly), nolatrexed (Eximias), ZD-9331 (BTG), o CoFactor^{TM} (BioKeys); antagonistas del ADN, tales como, por ejemplo, trabectedina (PharmaMar), mafosfamida (Baxter International), glufosfamida (Baxter International), apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals), albúmina + ^{32}P (Isotope Solutions), 06 bencil guanina (Paligent), timectatina (NewBiotics), o edotreótido (Novartis); inhibidores de la farnesil transferasa, tales como, por ejemplo, arglabina (NuOncology labs), tipifarnib (Johnson & Johnson), lonafamib (Schering-Plough) alcohol perilílico (DOR BioPharma), o BAY-43-9006 (Bayer); inhibidores de la bomba, tales como, por ejemplo, CBT-1 (CBA Pharma), triclorhidrato de zosuquidar (Eli Lilly), tariquidar (Xenova), dicitrato de bricodar (Vertex), o MS-209 (Schering AG); inhibidores de la histona acetiltransferasa, tales como, por ejemplo, tacedinalina (Pfizer), butirato de pivaloiloximetilo (Titan), SAHA (Aton Pharma), depsipéptido (Fujisawa), o MS-275 (Schering AG);inhibidores de la metaloproteinasa, tales como, por ejemplo, Neovastat (Aetema Laboratories), CMT-3 (CollaGenex), marimastat (British Biotech), o BMS-275291 (Celltech); inhibidores de la ribonucleósido reductasa, tales como, por ejemplo, maltolato de galio (Titan), tezacitabina (Aventis), triapina (Vion), o didox (Molecules for Health); agonistas/antagonistas TNF alfa, tales como, por ejemplo, virulicina (Lorus Therapeutics), revimid (Celgene), CDC-394 (Celgene), entanercept (Immunex Corp.), infliximab (Centocor, Inc.), o adalimumab (Abbott Laboratories); antagonistas del receptor de la endotelina A, tales como, por ejemplo, atrasentan (Abbott) YM-598 (Yamanouchi) o ZD-4054 (AstraZeneca); agonistas del receptor de ácido retinoico, tales como, por ejemplo, fenretinida (Johnson & Johnson) alitretinoina (Ligand) o LGD-1550 (Ligand); inmunomoduladores, tales como, por ejemplo, terapia con interferón del dexosoma (Anosys), oncofago (Antigenics), pentrix (Australian Cancer Technology), GMK (Progenics), ISF-154 (Tragen), vacuna contra el adenocarcinoma (Biomira), vacuna contra el cáncer (Intercell), CTP-37 (AVI BioPharma), norelina (Biostar), IRX-2 (Immuno-Rx), BLP-25 (Biomira), PEP-005 (Peplin Biotech), MGV (Progenics), vacunas sincrovax (CTL Immune), beta-aletina (Dovetail), vacuna contra el melanoma (CTL Immuno), terapia contra el CLL (Vasogen), o vacuna 21 RAS (GemVax); agentes hormonales y antihormonales, tales como, por ejemplo, estrógenos, prednisona, estrógenos conjugados, metilprednisolona, etinil estradiol, prednisolona, clortrianisen, aminoglutetimida, idenestrol, leuprólido, hidroxiprogesterona caproato, goserelina, medroxiprogesterona, leuporelina, testosterona, bicalutamida, testosterona propionato, fluoximesterona, flutamida, metiltestosterona, octreótido, dietilestilbestrol, nilutamida, megestrol, mitotano, tamoxifen, P-04 (Novogen), toremofina, 2-metoxiestradiol (EntreMed), dexametasona, o arzoxifeno (Eli Lilly); agentes fotodinámicos, tales como, por ejemplo, talaporfina (Light Sciences), Pd-bacteriofeofórbido (Yeda), Teralux (Theratechnologies), texapirina de lutecio (Pharmacyclics), motexafin gadolinio (Pharmacyclics), o hipericina; e inhibidores de la tirosina quinasa, tales como, por ejemplo, imatinib (Novartis), kahalida F (PharmaMar), leflunomida (Sugen/Pharmacia), CEP-701 (Cephalon), ZD1839 (AstraZeneca), CEP-751 (Cephalon), erlotinib (Oncogene Science), MLN518 (Millenium), canertinib (Pfizer), PKC412 (Novartis), escualamina (Genaera), fenoxodiol, SU5416 (Pharmacia), trastuzumab (Genentech), SU6668 (Pharmacia), C225 (ImClone), ZD4190 (AstraZeneca), ru-Mab (Genentech), ZD6474 (AstraZeneca), MDX-H210 (Medarex), vatalanib (Novartis), 2C4 (Genentech), PKI166 (Novartis), MDX-447 (Medarex), GW2016 (GlaxoSmithKline), ABX-EGF (Abgenix), EKB-509 (Wyeth), IMC-1C11 (ImClone), o EKB-569 (Wyeth).
Estos agentes adicionales se pueden administrar separadamente a partir de la composición que contiene el compuesto, como parte de una pauta terapéutica múltiple. Alternativamente, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados junto con el compuesto de esta invención en una composición única. Si se administran como parte de una pauta terapéutica múltiple, los dos agentes activos se pueden enviar simultáneamente, secuencialmente con un periodo de tiempo entre uno y otro, normalmente cinco horas del uno al otro.
La cantidad de ambos, el compuesto y el agente terapéutico adicional (en aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional tal como se describe anteriormente) que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única, variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones de esta invención deberían formularse de tal manera que se pueda administrar una dosificación de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula I.
En aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, este agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar sinérgicamente. Por tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en dichas composiciones será inferior de la requerida en una monoterapia que utiliza solo este agente terapéutico. En dichas composiciones se puede administrar una dosificación de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será superior a la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende este agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones que se dan a conocer actualmente oscilará entre aproximadamente un 50% y un 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende este agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención, o sus composiciones farmacéuticas, se pueden incorporar también en las composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, prótesis endovasculares y catéteres. Las prótesis endovasculares, por ejemplo, se han usado para superar la restenosis (reestrechamiento de la pared del vaso tras una lesión). Sin embargo, los pacientes que usan prótesis endovasculares u otros dispositivos implantables están en riesgo por formación de coágulos o activación plaquetaria. Estos efectos no deseados se pueden evitar o mitigar prerrecubriendo el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprenda un inhibidor de la quinasa. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implantables recubiertos se describen en las Patentes de los Estados Unidos 6.099.562; 5.886.026, y 5.304.121. Los recubrimientos son normalmente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo, y sus mezclas. Los recubrimientos se pueden cubrir además opcionalmente por un recubrimiento superficial adecuado de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada en la composición. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra forma de realización de la presente invención.
Con el fin de que la invención descrita en el presente documento se pueda entender de manera más completa, se muestran los siguientes ejemplos. Debería entenderse que estos ejemplos son únicamente con objeto ilustrativo y no deben tomarse de ninguna manera como limitantes de esta invención.
Preparación de los compuestos de la invención
Las siguientes definiciones describen términos y abreviaturas usados en el presente documento:
Ala
alanina
ATP
trifosfato de adenosina
Boc
t-butoxilcarbonilo
BSA
albúmina de suero bovino
CDI
carbonil diimidazol
DCM
diclorometano
DIEA
diisopropiletilamina
DMA
dimetilacetamida
DMF
dimetilformamida
DMSO
metilsulfóxido
DTT
ditiotreitol
EDC
clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
ES-MS
espectrometría de masas por electropulverización
Et_{2}O
éter de etilo
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
alcohol etílico
HBTU
hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HEPES
ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
HOBT
hidrato de hidroxi benzotriazol
HPLC
cromatografía líquida de alto rendimiento
J
En algunas estructuras, "J" se usa para representar un átomo de yodo.
Reactivo de Lawesson
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
LC-MS
cromatografía líquida-espectrometría de masas
LiHMDS
litio hexametildisilazida
Me
metilo
MeOH
metanol
NBS
N-bromosuccinimida
NMP
N-metilpirrolidina
PdCl_{2}(dppf)
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
Ph
fenilo
PyBOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio
RT
temperatura ambiente
tBu
butil terciario
TCA
ácido tricloroacético
THF
tetrahidrofurano
TEA
trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
TsOH
ácido p-toluensulfónico
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Tal como se usa en el presente documento, otras abreviaturas, símbolos y convenciones son consistentes con las usadas en la bibliografía científica contemporánea. Véase, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2^{a} Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.
Tal como se usa en el presente documento, el término "R_{t}(min)" se refiere al tiempo de retención de la HPLC, en minutos, asociado con el compuesto. A no ser que se indique otra cosa, el procedimiento HPLC utilizado para obtener el tiempo de retención informado es como sigue: columna: columna C18 Zorbax SB, 3,0 x 150 mm; gradiente: 10-90% acetonitrilo/agua (TFA al 0,1%), 5 minutos; caudal: 1,0 ml/minuto; y detección 254 y 214 nm.
Se llevaron a cabo purificaciones mediante HPLC en fase inversa en una columna C18 YMC-Pack Pro de 20 x 100 mm de Waters usando un gradiente lineal de agua/acetonitrilo (TFA al 0,1%) a un caudal de 28 ml/minuto. La composición inicial y final del gradiente varió para cada compuesto entre 10-40 y 50-90% de acetonitrilo, respectivamente.
Procedimientos sintéticos generales
En general, se pueden preparar los compuestos de esta invención mediante los procedimientos descritos en el presente documento o conocidos por las personas expertas en la técnica para la preparación de compuestos análogos. Se presentan los siguientes esquemas y ejemplos no limitantes para ejemplificar adicionalmente la invención. En las Tablas 6-10 se proporciona la caracterización fisicoquímica de los compuestos seleccionados de la invención.
Los compuestos de la invención pueden, en general, prepararse tal como se muestra en el Esquema 1. De acuerdo con esto, un compuesto de fórmula I-A-a, I-B-a, I-C-a, I-D-a, o I-E-a, o un derivado protegido del mismo, en el que Z^{1}, Z^{2}, U, V, U^{1}, V^{1}, Q, y el Anillo B, son tal como se han definido para un compuesto de fórmula I, se hace reaccionar con el intermedio RA-Metal en una reacción se acoplamiento cruzado mediada por catalizador para formar un compuesto de fórmula I-A-b, I-B-b, I-C-b, I-D-b, o I-E-b, respectivamente. R^{A} es tal como se define en otra parte del presente documento o es un derivado protegido del mismo. Los ejemplos no limitantes de R^{A} incluyen arilos C_{6-10} opcionalmente sustituidos, heteroarilos monocíclicos o bicíclicos de 5-10 miembros, heterociclilos monocíclicos o bicíclicos de 5-10 miembros, o grupos cicloalifáticos de 5-7 miembros que contienen al menos un punto de insaturación. El grupo Metálico puede ser, por ejemplo, -B(OAlquilol)_{2} o -B(OH)_{2} (reacción de Suzuki), -Mg-Hal (reacción de Kumada), -Zn-Hal (reacción de Negishi), -Sn(Alquilo)_{3} (reacción de Stille), -Si(Alquilo)_{3} (reacción de Hiyama), -Cu-Hal, -ZrCp_{2}Cl, o -AlMe_{2}. El catalizador para la reacción de acoplamiento cruzado puede ser, por ejemplo, un catalizador de paladio/sistema ligando (tal como, por ejemplo, Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(PtBu_{3})_{4}, Pd[P(Me)(tBu_{3})]_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, PdCl_{2}(dppf)_{2},
Pd_{2}(dba)_{3}BINAP, o Pd_{2}(dba)_{3}P(o-tol)_{3} (véanse Fu y Littke, Angew. Chem. Int. Ed. 41: 4176-4211, 2002; Nicolaou y col., Angew. Chem. Int. Ed. 44: 4442-4489, 2005; o Hassen y col., Chemical Reviews 102(5): 1359-1469, 2002). La reacción se lleva a cabo usualmente en presencia de una base.
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Esquema 1
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128 
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Alternativamente, el compuesto de fórmula I-a, en el que Z^{1}, Z^{2}, Q y el Anillo D son tal como se han definido para un compuesto de fórmula I, se puede transformar en un boronato o ácido borónico de fórmula I-b, tal como se muestra en el Esquema 2. La reacción posterior con un haluro de arilo, heteroarilo, o cicloalquenilo produce un compuesto de fórmula I-c (un compuesto de fórmula I, en el que R^{3} es R^{A}).
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Esquema 2
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Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 3-Amino-N-(2,3-difluorofenil)pirazina-2-carboxamida 
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130 
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A una solución de ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico (2,0 g, 14,38 mmol) en DMF anhidro (20 ml) se añadió 2,3-difluoroanilina (2,2 g, 17,04 mmol) y DIEA (7,6 ml, 43,63 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente a la vez que se añadía PyBOP (7,5 g, 14,41 mmol. Se continuó la agitación durante otras 14 horas hasta que no se detectó mediante HPLC el material de partida. A continuación se vertió la solución de la reacción en disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se recogió el producto bruto mediante filtración a vacío y se lavó con agua. Tras secar en bomba de vacío durante 24 horas, el producto de color crema (2,9 g, 80%) se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC-MS m/e = 250,8 (M+H); RMN ^{1}H (500 MHZ, DMSO-d_{6}): 10,42 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,60 (br, 2H), 7,25 (m, 2H). Usando el mismo procedimiento, se pueden producir 3-amino-N-(2,3-diclorofenil)pirazina-2-carboxamida y 3-amino-N-(3-cloro-2-fluorofenl)pirazina-2-carboxamida haciendo reaccionar ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico con 2,3-dicloroanilina y 3-cloro-2-fluoroanilina, respectivamente. Análogamente, se puede usar este procedimiento para producir 2-amino-N-(2,3-difluorofenil)piridina-3-carboxamida, 2-amino-N-(2,3-diclorofenil)piridina-3-carboxamida, y 2-amino-N-(3-cloro-2-fluorofenil)piridina-3-carboxamida haciendo reaccionar ácido 2-amino-piridina-3-carboxílico con 2,3-difluoroanilina, 2,3-dicloroanilina, y 3-cloro-2-fluoroanilina, respectivamente.
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Ejemplo 2 3-Amino-N-(2,3-difluorofenil)-N-aminopirazina-2-carboxamidina 
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A una solución de 3-amino-N-(2,3-difluorofenil)pirazina-2-carboxamida (2,0 g, 8,0 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (50 ml) se le añadió Reactivo de Lawesson (2,3 g, 5,7 mmol). Se calentó la solución a 90ºC durante 14 horas y se enfrió. Se evaporó el disolvente a vacío, se volvió a disolver el residuo en etanol (30 ml) y cloruro de metileno (30 ml), y se añadió hidrazina (2 ml) a RT. A continuación se agitó la mezcla durante 3 horas y se evaporó. El residuo de color oscuro se vertió en disolución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO_{4}, se filtraron, y se eliminaron mediante evaporación a vacío para dar 3-amino-N-(2,3-difluorofenil)-N-aminopirazina-2-carboxamidina (1,2 g, 57%), que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Usando el mismo procedimiento, se pueden producir 3-amino-N-(2,3-diclorofenil)-N-aminopirazina-2-carboxamidina, 3-amino-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-N'-aminopirazina-2-carboxamidina, 2-amino-N-(2,3-difluorofenil)-N-aminopiridina-3-carboxamidina, 2-amino-N-(2,3-diclorofenil)-N-aminopiridina-3-carboxamidina, y 2-amino-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-aminopiridina-3-carboxamidina a partir de 3-amino-N-(2,3-diclorofenil)pirazina-2-carboxamida, 3-amino-N-(3-cloro-2-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida, 2-amino-N-(2,3-difluorofenil)piridina-3-carboxamida, 2-amino-N-(2,3'-diclorofenil)piridina-3-carboxamida, y 2-amino-N-(3-cloro-2-fluorofenil)piridina-3-carboxamida, respectivamente.
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Ejemplo 3 3-(4-(2,3-Difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina 
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132 
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Se disolvió 3-Amino-N-(2,3-difluorofenil)-N'-aminopirazina-2-carboxamidina (500 mg, 1,89 mmol) en CH(OEt)_{3}
(20 ml) y se añadió HCOOH (5 ml) lentamente a RT. Se mantuvo la solución a RT durante 30 min y se neutralizó cuidadosamente con disolución saturada de de NaHCO_{3} y NaOH 6 N hasta que se alcanzó un pH de 10. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO_{4} y se evaporaron para producir 3-(4-(2,3-Difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina como un sólido de color amarillo (480 mg, 92%). Se purificó una pequeña cantidad del producto bruto mediante HPLC para la caracterización y el resto se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC-MS m/e = 274,8 (M+H). Usando el mismo procedimiento, se pueden producir 3-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina, 3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina, 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina, 3-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina, y 3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina a partir de 3-amino-N-(2,3-diclorofenil)-N-aminopirazina-2-carboxamidina, 3-amino-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-N'-aminopirazina-2-carboxamidina, 2-amino-N-(2,3-difluorofenil)-N'-aminopiridina-3-carboxamidina, 2-amino-N-(2,3-diclorofenil)-N'-aminopiridina-3-carboxamidina, y 2-amino-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-N'-aminopiridina-3-carboxamidina, respectivamente.
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Ejemplo 4 5-Bromo-3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-1) 
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133 
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A una solución de 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina (700 mg, 2.55 mmol) en CH_{3}CN seco (20 ml) se añadió NBS (550 mg, 3.09 (mmol). Se agitó la solución a RT durante 1 h y se vertió en disolución saturada de NaHCO_{3}. Se recogió el precipitado mediante filtración a vacío y se lavó con agua (700 mg, 78%) para producir 5-bromo-3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina [LC-MS m/e = 353/354,6 (M+H)]. Usando el mismo procedimiento, se pueden producir 5-bromo-3-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina, 5-bromo-3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina, 5-bromo-3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina, 5-bromo-3-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina, y 5-bromo-3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina a partir de 3-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina, 3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina, 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina, 3-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina, y 3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina, respectivamente.
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Ejemplo 5 2-(terc-Butilamino)-N-(2,3-difluorofenil)piridina-3-carboxamida 
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134 
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Una solución de ácido 2-fluoronicotínico (1 g) a temperatura ambiente en DCM (20 ml) se trató secuencialmente con DMF (0,2 ml) y cloruro de oxalilo (0,62 ml, 1 eq). La solución resultante se agitó a RT durante 1 hora y se vigiló mediante HPLC (analito detenido rápidamente con metanol) hasta que se completó el agotamiento del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató secuencialmente con 2,3-difluoroanilina (1,4 g, 1,5 eq) y 2 ml de trietilamina. Se calentó la reacción a RT y se mantuvo durante 3 horas más, seguido por el lavado de la mezcla con HCl 2 N, disolución saturada de NaCl, y disolución saturada de NaHCO_{3}. Se secaron los extractos orgánicos en MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La 2-fluoro-N-(2,3-difluorofenil)piridina-3-carboxamida bruta resultante se disolvió en NMP (20 ml) y se hizo reaccionar con t-butilamina en exceso a 80ºC durante 14 horas. Tras enfriar a RT, se vertió la solución en disolución saturada de NaHCO_{3}. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua. El producto bruto, 2-(terc-butilamino)-N-(2,3-difluorofenil)piridina-3-carboxamida, se secó a vacío y se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Usando el mismo procedimiento, se pueden producir 2-(terc-butilamino)-N-(2,3-diclorofenil)piridina-3-carboxamida y 2-(terc-butilamino)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)piridina-3-carboxamida a partir de la reacción del ácido 2-fluoronicotínico con 2,3-dicloroanilina y 3-cloro-2-fluoroanilina, respectivamente.
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Ejemplo 6
N-terc-Butil-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina
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Se disolvió 2-(terc-butilamino)-N-(2,3-difluorofenil)piridina-3-carboxamida bruta (1,5 g) en tolueno seco (24 ml), combinado con reactivo de Lawesson (1,4 g, 0,7 eq), se calentó a 90ºC durante 10 horas, a continuación se evaporó hasta casi sequedad. Se diluyó el residuo con DCM (20 ml) y EtOH (20 ml) y se trató con NH_{2}NH_{2}. Se agitó la mezcla a RT durante 2 horas y a continuación se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con Et_{2}O y se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} tres veces. La capa de Et_{2}O se lavó con disolución de HCl 6 N (2 x 20 ml), y los extractos de HCl combinados se trataron con NaNO_{2} (3 eq) en agua a RT durante 30 min. La mezcla resultante se neutralizó con NaOH 6 N (hasta pH 7-8) y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron en MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar como resultado la N-terc-butil-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina. Usando el mismo procedimiento, se pueden producir N-terc-butil-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina y N-terc-butil-3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina a partir de 2-(terc-butilamino)-N-(2,3-diclorofenil)piridina-3-carboxamida y 2-(terc-butilamino)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)piridina-3-carboxamida, respectivamente.
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Ejemplo 7 3-(1-(2,3-Difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina
136
Se disolvió N-terc-butil-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina bruta en MeOH (10 ml), se trató con HCl 6 N (20 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió posteriormente a RT y se neutralizó con NaOH 6 N. Se recogió el precipitado resultante, se lavó con agua, y se secó a vacío para dar la 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina como un sólido de color blanco. Usando el mismo procedimiento, se pueden producir 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina y 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina a partir de N-terc-butil-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina y N-terc-butil-3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina, respectivamente.
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Ejemplo 8 5-Bromo-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-61)
137
Se agitó la 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina en CH_{3}CN (15 ml) y se trató con NBS (2 eq). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se vertió posteriormente en disolución saturada de NaHCO_{3} y se trató secuencialmente con 5 ml de Na_{2}S_{2}O_{3} y 2 ml de NaOH 6 N. se filtraron los sólidos, se lavaron con agua, y se secaron a vacío para dar como resultado la 5-bromo-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Usando el mismo procedimiento, se pueden producir 5-bromo-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina y 5-bromo-3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H tetrazol-5-il)piridin-2-amina a partir de 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina y 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina, respectivamente.
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Ejemplo 9 5-(3-Aminopirazin-2-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol
138
Se disolvió 3-amino-N-(2,3-difluorofenil)-N'-aminopirazina-2-carboxamidina (500 mg, 1,89 mmol) en THF seco (10 ml) y se añadió CDI (340 mg, 2,10 mmol) a RT. Se mantuvo la solución a RT durante la noche. Después que se eliminó el disolvente mediante evaporación, se añadió el residuo a una disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró. Tras lavado con agua, se obtuvo el producto sólido de color amarillo (500 mg, 91%) tras secar a vacío. LC-MS m/e = 290,8 (M+H). Usando el mismo procedimiento, se pueden obtener 5-(3-aminopirazin-2-il)-4-(2,3-dichlorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol, 5-(3-aminopirazin-2-il)-4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol, 5-(2-aminopiridin-3-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol, 5-(2-aminopiridin-3-il)-4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol, y 5-(2-aminopiridin-3-il)-4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol a partir de 3-amino-N-(2,3-diclorofenil)-N'-aminopirazina-2-carboxamidina, 3-amino-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-N'-aminopirazina-2-carboxamidina, 2-amino-N-(2,3-difluorofenil)-N'-aminopiridina-3-carboxamidina, 2-amino-N-(2,3-diclorofenil)-N'-aminopiridina-3-carboxamidina, y 2-amino-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-N'-aminopiridina-3-carboxamidina, respectivamente.
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Ejemplo 10 5-(3-Amino-6-bromopirazin-2-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol (compuesto I-A-14) 
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139 
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A una solución de 5-(3-aminopirazin-2-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol (400 mg, 1,38 mmol) en CH_{3}CN seco (15 ml) se añadió NBS (300 mg, 1,68 mmol). Se agitó la solución a RT durante 3 h y se vertió en disolución saturada de NaHCO_{3}. Se extrajo la solución acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas en MgSO_{4}, se filtraron, y se evaporaron. El producto de espuma bruta se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional (350 mg, 69%). LC-MS m/e = 369/370,7 (M+H). Usando el mismo procedimiento, se pueden producir 5-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol, 5-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol, 5-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol, 5-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol, y 5-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol a partir de 5-(3-aminopirazin-2-il)-4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol, 5-(3-aminopirazin-2-il)-4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol, 5-(2-aminopiridin-3-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol, 5-(2-aminopiridin-3-il)-4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol, y 5-(2-aminopiridin-3-il)-4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol, respectivamente.
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Ejemplo 11 5-Bromo-3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-437) 
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140 
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Se disolvió 2-amino-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-N'-aminopiridina-3-carboxamidina (500 mg, 1,79 mmol) en acetato de etilo (20 ml) y se añadió HCl 6 N (1 ml) a RT. Se mantuvo la solución a RT durante 14 horas y se evaporó hasta un 90% de sequedad. Se vertió el residuo en disolución saturada de NaHCO_{3} y se recogió un sólido de color crema mediante filtración, que se secó a vacío. La 3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina resultante se usó tal cual en la reacción de bromación posterior.
Se disolvió 3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en CH_{3}CN (15 ml) y se añadió NBS (320 mg, 1,80 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a RT durante 30 min, y a continuación se vertió en disolución saturada de NaHCO_{3}. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con agua, y se purificó mediante HPLC hasta la 5-bromo-3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina como un sólido de color amarillo (400 mg, 1,05 mmol). LC-MS m/e = 382,0 (M+H); RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,49 (td, J = 8,2, 3,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 3,30 (s, 3H). Usando el mismo procedimiento, se pueden producir 5-bromo-3-(4-(2,3-difluorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina, 5-bromo-3-(4-(2,3-diclorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina, 5-bromo-3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina, 5-bromo-3-(4-(2,3-difluorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina, y 3-(4-(2,3-diclorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina a partir de 3-amino-N-(2,3-difluorofenil)-N'-aminopirazina-2-carboxamidina, 3-amino-N-(2,3-diclorofenil)-N'-aminopirazina-2-carboxamidina, 3-amino-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-N'-aminopirazina-2-carboxamidina, 2-amino-N-(2,3-difluorofenil)-N'-aminopiridina-3-carboxamidina, y 2-amino-N-(2,3-diclorofenil)-N'-aminopiridina-3-carboxamidina, respectivamente.
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Ejemplo 12 5-Bromo-2-cloro-N-(2,3-diclorofenil)piridina-3-carboxamida 
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141 
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A una suspensión de ácido 5-bromo-2-cloronicotínico (2,063 g, 8,725 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió lentamente cloruro de oxalilo (1,11 g, 8,725 mmol) seguido por la adición de dimetilformamida (5 gotas). Tras 4 horas, se concentró la mezcla a vacío para proporcionar 2,21 g de cloruro de 5-bromo-2-cloropiridina-3-carbonilo como un sólido de color marrón claro, que se usó tal cual en la siguiente reacción.
A una solución de 2,3 dicloroanilina (3,875 g, 23,914 mmol) en éter de dietilo (20 ml) se añadió cloruro de 5-bromo-2-cloropiridina-3-carbonilo (3,0 g, 11,96 mmol). Se agitó la reacción durante la noche. Los sólidos precipitados se recogieron y se lavaron con éter de dietilo para proporcionar 3,6 g de la 5-bromo-2-cloro-N-(2,3-diclororfenil)piridina-3-carboxamida como un sólido de color crema [LC-MS m/e = 380.0 (M+H)]. Usando el mismo procedimiento, se pueden producir 5-bromo-2-cloro-N-(2,3-fluorofenil)piridina-3-carboxamida y 5-bromo-2-choro-N-(3-cloro-2-fluorofenil)piridina-3-carboxamida haciendo reaccionar cloruro de 5-bromo-2-cloropiridina-3-carbonilo con 2,3 fluoroanilina y 3-cloro-2-fluoroanilina, respectivamente.
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Ejemplo 13 5-Bromo-2-cloro-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)piridina 
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142 
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A una suspensión de 5-bromo-2-cloro-N-(2,3-diclorofenil)piridina-3-carboxamida (0,75 g, 1,97 mmol) en benceno, se añadió pentacloruro de fósforo (0,5 g, 2,365 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo. Tras 1,5 horas, la solución resultante se concentró para proporcionar 0,76 g de N-((5-bromo-2-cloropiridin-3-il)clorometileno)-2,3-diclorobencenamina como un sólido de color crema. Este material se usó directamente en la siguiente reacción tal cual.
A una solución de 2,2-dimetoxietanamina (0,053 g, 0,505 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a 0-5ºC se añadió la N-((5-bromo-2-cloropiridin-3-il)clorometileno)-2,3-diclorobencenamina (0,1 g, 0,2526 mmol) como una solución en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). Tras agitar durante la noche, se añadió ácido p-toluenosulfónico (0,05 g, 0,51 mmol) y se agitó la mezcla de reacción 2 horas más. Después de la concentración hasta sequedad, se purificó el sólido resultante mediante cromatografía instantánea (0 a 30% de acetato de etilo/cloruro de metileno) para proporcionar 0,092 g de 5-bromo-2-cloro-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H imidazol-2-il)piridina. Usando el mismo procedimiento, se pueden producir 5-bromo-2-cloro-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)piridina y 5-bromo-2-cloro-3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)piridina a partir de 5-bromo-2-cloro-N-(2,3-difluorofenil)piridina-3-carboxamida y 5-bromo-2-chloro-N-(3-cloro-2-fluorofenil)piridina-3-carboxamida, respectivamente.
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Ejemplo 14 5 N-(4-Metoxibenzil)-5-bromo-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)piridin-2-amina 
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143 
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A una solución de (4-metoxifenil)metanamina en exceso (0,2 ml) en dioxano (2 ml) se añadió 5-bromo-2-cloro-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)piridina (0,089 g, 0,222 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 16 horas en un recipiente de reacción cerrado herméticamente. A continuación se enfrió la mezcla, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, y las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio. Tras la filtración y la concentración, se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (20% de hexanos/cloruro de metileno y 25% de acetato de etilo/cloruro de metileno para proporcionar 0,065 g de N-(4-metoxibencil)-5-bromo-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)piridin-2-amina [LC-MS m/e = 505,0 (M+H)]. Usando el mismo procedimiento, se pueden producir N-(4-metoxbencil)-5-bromo-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)piridin-2-amina y N-(4-metoxibencil)-5-bromo-3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)piridin-2-amina a partir de 5-bromo-2-cloro-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)piridina y 5-bromo-2-cloro-3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)1H-imidazol-2-il)piridina, respectivamente.
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Los ejemplos 15 a 35 son ejemplos de referencia.
Ejemplo 15 N-(4-Metoxibencil)-5-bromo-3-(5-(2,3-diclorofenil)-2-metiloxazol-4-il)piridin-2-amina 
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144 
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A una solución de 1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(2,3-diclorofenil)etanona (0,315 g, 0,83 mmol) en THF (3 ml) se añadió HDNIB (0,585 g, 1,2 mmol, [hidroxi(2,4-dinitrobencenosulfoniloxi)iodo]benceno, véase Lee y col., Synlett, 10: 1563-1564, 2001) en 1,2-dicloroetano (3 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo en un tubo cerrado herméticamente durante 2 horas, momento en el cual se formó una solución. Se enfrió la reacción a RT y se añadió acetamida (2 eq., 0,115 g, 1,9 mmol). A continuación, se calentó la reacción a reflujo durante 18 horas. Tras enfriar, se disolvió mezcla en MeOH, adsorbido sobre Celite^{TM} y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5 a 40% de EtOAc/hexanos) para dar 5-bromo-2-cloro-3-(5-(2,3-diclorofenil)-2-metiloxazol-4-il)piridina como un aceite incoloro [0,084 g, rendimiento del 24%; LC-MS m/e = 418,8 (M+H)].
A una solución de -bromo-2-cloro-3-(5-(2,3-diclorofenil)-2-metilloxazol-4-il)piridina (0,08 g, 0,19 mmol) en dioxano (2 ml) se añadió 4-metoxibencilamina (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 18 horas. Tras enfriar, se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con H_{2}O (2 x 5 ml), y se volvió a extraer la fase acuosa con EtOAc (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se adsorbieron sobre Celite y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (5-40% de EtOAc/hexanos) para dar N-(4-metoxbencil)-5-bromo-3-(5-(2,3-diclorofenil)-2-metiloxazol-4-il)piridin-2-amina como un sólido de color amarillo (82 mg, rendimiento del 83%). Usando el mismo procedimiento, se pueden producir N-(4-metoxibencil)-5-bromo-3-(5-(2,3-difluorofenil)-2-metiloxazol-4-il)piridin-2-amina y N-(4-metoxibencil)-5-bromo-3-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-metiloxazol-4-il)piridin-2-amina a partir de 1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(2,3-difluorofenil)etanona y 1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)etanona, respectivamente.
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Ejemplo 16 5-Bromo-3-(5-(2,3-diclorofenil)-1,2,3-tiadiazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-C-2) 
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145 
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A una solución de 1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(2,3-diclorofenil)etanona (1,14 g, 3,03 mmol) in EtOH (40 ml) se añadió carbazato de etilo (0,95 g, 9,09 mmol) y TsOH (2 mg). Se calentó la mezcla de reacción durante 3 horas, seguido por la evaporación de los compuestos volátiles para dar carboxilato de etil-2-(1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(2,3-diclorofenil)etilideno)hidrazina como un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Una solución de carboxilato de etil-2-(1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(2,3-diclorofenl)etilideno)hidrazina (3,03 mmol) se agitó en cloruro de tionilo (20 ml). Se calentó la solución desde 0ºC a RT y se agitó durante 3,5 horas. Se evaporó el disolvente para dar un aceite de color amarillo que se adsorbió sobre Celite^{TM} y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5-40% de EtOAc/hexanos) para dar 5-bromo-2-cloro-3-(5-(2,3-diclorofenil)-1,2,3-tiadiazol-4-il)piridina como un sólido de color amarillo (640 mg, rendimiento del 50% en 2 etapas).
A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-(5-(2,3-diclorofenil)-1,2,3-tiadiazol-4-il)piridina (0,37 g, 0,88 mmol) en dioxano (2 ml) se añadió 4-metoxibencilamina (4 eq, 460 \mul, 3,5 mmol). Se calentó la solución en un tubo cerrado herméticamente a 120ºC durante 18 h. tras enfriar, se filtró la mezcla y se redujo el filtrado a vacío. Se purificó el aceite resultante mediante cromatografía en gel de sílice (5 a 70% EtOAc/hexanos) para proporcionar N-(4-metoxibencil)-5-bromo-3-(5-(2,3-diclorofenil)-1,2,3-tiadiazol-4-il)piridin-2-amina como un sólido pegajoso de color amarillo (415 mg, rendimiento del 90%).
A una solución de N-(4-metoxibencil)-5-bromo-3-(5-(2,3-diclorofenil)-1,2,3-tiadiazol-4-il)piridin-2-amina (0,128 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió TFA (3 ml). Se calentó la mezcla a 40ºC durante 20 horas y a continuación a RT durante 3 d. Se evaporaron los compuestos volátiles y se purificó el residuo mediante HPLC en fase inversa preparativa para dar como resultado 5-bromo-3-(5-(2,3-diclorofenil)-1,2,3-tiadiazol-4-il)piridin-2-amina como un aceite incoloro (0,019 g, rendimiento del 37%). Usando el mismo procedimiento, se pueden producir, 5-bromo-3-(5-(2,3-fluorofenil)-1,2,3-tiadiazol-4-il)piridin-2-amina y 5-bromo-3-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-1,2,3-tiadiazol-4-il)piridin-2-amina a partir de 1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(2,3-difluorofenil)etanona y 1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)etanona, respectivamente.
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Ejemplo 17 5-Bromo-3-(5-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-1-il)piridin-2-amina
146
A una solución de 2-cloro-3-nitropiridina (5,0 g, 31,53 mmol) en NMP anhidro (100 ml) se añadió terc-butilamina (10 ml, 94,52 mmol). Se calentó la solución a 60ºC durante 14 horas y se enfrió. Se vertió la mezcla en disolución de HCl 1 N (400 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con disolución saturada de NaHCO_{3} y se secaron en MgSO_{4}. Tras la filtración, se evaporó el disolvente a vacío para dar como resultado N-terc-butil-3-nitropiridin-2-amina como un jarabe de color marrón oscuro.
A una solución de la N-terc-butil-3-nitropiridin-2-amina en MeOH (200 ml), se añadió NH_{4}Cl sólido (16,4 g, 306,54 mmol) y polvo de cinc (10,0 g, 153 mmol). Se calentó la suspensión a reflujo durante 3 horas y a continuación se enfrió a RT. Tras la filtración a través de Celite^{TM}, se eliminó el disolvente mediante evaporación a vacío. El residuo de color negro resultante se capturó en EtOAc (300 ml) y se filtró de nuevo a través de Celite^{TM} para eliminar el resto de NH_{4}Cl. Se evaporó de nuevo el disolvente y se secó el residuo en una bomba de aceite de alto vacío durante la noche para dar como resultado N^{2}-terc-butilpiridina-2,3-diamina.
A una solución de N^{2}-terc-butilpiridina-2,3-diamina en DCM seco (150 ml) se añadió DIEA (17 ml, 95,5 mmol). Se enfrió la solución a 0ºC y se añadió cuidadosamente cloruro de 2,3-difluorobenzoilo (8,35 g, 47,30 mmol). Se dejó calentar la reacción a RT y se agitó durante 1 hora. A continuación se lavó la mezcla con agua, disolución saturada de NaHCO_{3}, y se secó en MgSO_{4}. Tras la eliminación del disolvente mediante evaporación, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (5%-60% de EtOAc/hexano) para dar como resultado N-(2-(terc-butilamino)piridin-3-il)-2,3-difluorobenzamida (4,0 g, 13,10 mmol); LC-MS m/e = 306,1 (M+H).
A una solución de N-(2-(terc-butilamino)piridin-3-il)-2,3-difluorobenzamida (4,0 g, 13,10 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (60 ml) se añadió reactivo de Lawesson (3,7 g, 9,15 mmol). Se calentó la solución a 80ºC durante 40 min y se enfrió a RT. A la solución enfriada se añadió una solución de hidrazina (5 ml) en EtOH (60 ml). Se agitó la mezcla a RT durante 14 horas y se vertió en disolución saturada de NaHCO_{3} (300 ml). Se extrajo la solución acuosa con EtOAc (3 x 150 ml), a continuación se extrajeron de manera inversa las capas orgánicas combinadas con disolución de HCl 2 N (2 x 150 ml). Se trataron las capas ácidas combinadas con NaNO_{2} (0,9 g, 13,1 mmol) a RT durante 10 min. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió NaOH sólido a un pH de 8. La filtración dio como resultado N-terc-butil-3-(5-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-1-il)piridin-2-amina como un sólido de color pardusco; LC-MS m/e = 303,1 (M+H-N_{2}).
A una solución de N-terc-butil-3-(5-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-1-il)piridin-2-amina (13,10 mmol) en CH_{3}CN (150 ml) se añadió NBS (2,33 g, 13,10 mmol). Se agitó la reacción a RT durante 20 min y se vertió en una solución de Na_{2}SO_{3} (150 ml) y NaOH 6 N (5 ml). Se agitó la mezcla durante 30 min más y se filtró. El sólido de color oscuro resultante se recogió y se lavó con agua. Se añadió a este sólido MeOH (100 ml) y HCl 6 N (100 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas y se enfrió a 0ºC. Se añadió NaOH como un sólido hasta que se alcanzó un pH de 9, momento en el cual se recogió la 5-bromo-3-(5-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-1-il)piridin-2-amina como un sólido de color rosáceo por filtración (3,8 g, 10,76 mmol); LC-MS m/e = 325,1 (M+H-N_{2}). Usando el mismo procedimiento, se pueden producir 5-bromo-3-(5-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-1-il)piridin-2-amina y 5-bromo-3-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-1-il)piridin-2-amina a partir de cloruro de 2,3-diclorobenzoilo y cloruro de 3-cloro-2-fluorobenzoilo, respectivamente.
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Ejemplo 18 1-(5-Bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(2,3-diclorofenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona 
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147 
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Una solución de 1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(2,3-diclorofenil)etanona en THF seco se trató lentamente con DMF=DMA en atmósfera de N_{2} durante 45 min y se agitó a RT hasta la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener la 1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(2,3-diclorofenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona como un semisólido. El lavado del producto bruto con n-pentano y éter de petróleo dio como resultado un sólido de color marrón claro que fluyó libre (1,0 g, 58,8%) que se usó tal cual en la siguiente reacción sin purificación adicional.
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Ejemplo 19 5-Bromo-2-cloro-3-(4-(2,3-diclorofenil)-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)piridina y 5-bromo-2-cloro-3-(4-(2,3-diclorofenil)-1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)piridina 
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A una solución agitada de clorhidrato de ciclohexil hidrazina en tolueno se añadió K_{2}CO_{3}. Tras agitar durante 10 min a RT, se trató la mezcla con 1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(2,3-diclorofenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona seguido por tratamiento con ácido acético. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 min a RT y se calentó a 80ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla a RT, se concentró hasta sequedad a presión reducida, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}, agua, y disolución de salmuera, respectivamente, antes de secar en Na_{2}SO_{4}. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionó la mezcla bruta de 5-bromo-2-cloro-3-(4-(2,3-diclorofenil)-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)piridina y 5-bromo-2-cloro-3-(4-(2,3-diclorofenil)-1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)piridina como una mezcla de pirazoles regioisoméricos (700 mg, rendimiento del 52,2%; 80:20 tal como se determinó mediante LC-MS). La mezcla de productos se puede purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, tamaño de la malla 60-120, 0\rightarrow2% de EtOAc en éter de petróleo para obtener ambos productos regioisoméricos.
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Ejemplo 20 N-(4-Metoxibencil)-5-bromo-3-(4-(2,3-diclorofenil)-1-ciclohexil-1H pirazol-3-il)piridin-2-amina y N-(4-metoxibencil)-5-bromo-3-(4-(2,3-diclorofenil)-1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina
149
Una solución de 5-bromo-2-cloro-3-(4-(2,3-diclorofenil)-1-ciclohexil-1H pirazol-3-il)piridina y 5-bromo-2-cloro-3-(4-(2,3-diclorofenil)-1-ciclohexil-1H pirazol-5-il)piridina (aproximadamente una mezcla 4/1) en 1,4-dioxano se trató con p-metoxibencil amina a RT y la mezcla resultante se calentó a 120ºC durante 24 horas hasta la finalización de la reacción que se vigiló mediante LCMS. La mezcla de reacción se enfrió a RT, se evaporó hasta sequedad, se trató con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó en Na_{2}SO_{4}, y se concentró para obtener una mezcla de N-(4-metoxibencil)-5-bromo-3-(4-(2,3-diclorofenil)-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)piridin-2-amina y N-(4-metoxibencil)-5-bromo-3-(4-(2,3-diclorofenil)-1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina como un aceite de color marrón (350 mg, rendimiento del 54,6%). Cada producto regioisomérico se obtuvo en forma pura tras purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de malla 60-120, 3%\rightarrow10% de EtOAc/Éter de petróleo).
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Ejemplo 21 5-Bromo-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)piridin-2-amina
150
A una solución de 4-cloro-3-nitropiridina (3,0 g, 18,9 mmol) en etanol seco se añadió 2,3-difluorobencenamina (3,66 g, 28,3 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 30 min. Tras enfriar y concentrar a vacío para dar un sólido de color marrón, se capturó el producto bruto en agua y la solución acuosa se ajustó a un pH de 8-9 y se extrajo la solución con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (3 x 100 ml) y solución de salmuera (1 x 100 ml), respectivamente, se secaron en Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron a vacío para dar un sólido de color marrón claro. Se trituró el producto bruto con éter de petróleo (3 x 30 ml) para dar como resultado N-(2,3-difluorofenil)-3-nitropiridin-4-amina (3,7 g, rendimiento del 79%) como un sólido de color amarillo claro.
A una solución de N-(2,3-difluorofenil)-3-nitropiridin-4-amina en 200 ml de metanol en atmósfera de nitrógeno, se añadió Pd/C al 10% (0,75 g). Se sustituyó la atmósfera con hidrógeno gas y se agitó la mezcla de reacción bajo presión de balón durante 14 horas a RT. Se filtró la mezcla de reacción sobre Celite, que se lavó con metanol (3 x 30 ml). Se concentró el filtrado a vacío para dar un sólido de color marrón. Se trituró el producto bruto con éter de petróleo (3 x 50 ml) para dar como resultado N^{4}-(2,3-difluorofenil)piridina-3,4-diamina (4.0 g, rendimiento del 90%) como un sólido de color marrón claro; LC-MS: 222,2 (M+H).
A una solución de ácido 2-fluoropiridina-3-carboxílico (1,41 g, 10,00 mmol) en DMF anhidro (15 ml), se añadió HOBT (2,56 g, 16,74 mmol) y Et_{3}N (2,0 g, 20,09 mmol) a RT. Se enfrió la mezcla a 0ºC, se trató con una solución de N^{4}-(2,3-difluorofenil)piridina-3,4-diamina en DMF (15 ml), se agitó durante 15 min a RT y se añadió EDC en porciones (3,2 g, 16,74 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a RT y se agitó durante 16 h. se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} (2 x 100 ml), agua (2 x 100 ml), solución de salmuera (100 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente a vacío proporcionaron un sólido de color marrón. La purificación cromatográfica (gel de sílice, metanol al 1% en cloroformo) proporcionó N-(4-(2,3-difluorofenilamino)piridin-3-il)-2-fluoropiridina-3-carboxamida (1,05 g, rendimiento del 45%) como un sólido de color amarillo; LC-MS: 345,2 (M+H).
A una solución de N-(4-(2,3-difluorofenilamino)piridin-3-il)-2-fluoropiridina-3-carboxamida (4,0 g, 11,6 mmol) en NMP (30 ml) se añadió t-butilamina (15,0 ml, 145,3 mmol) a RT. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 100ºC y se agitó a esta temperatura durante 48 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (4 x 100 ml), solución de salmuera (100 ml), y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente a vacío proporcionaron la N-(4-(2,3-difluorofenilamino)piridin-3-il)-2-(terc-butilamino)piridina-3-carboxamida (4,1 g, rendimiento del 89%), que se usó tal cual en las reacciones posteriores; LC-MS: 398,3 (M+H).
A una solución agitada de N-(4-(2,3-difluorofenilamino)piridin-3-il)-2-(terc-butilamino)piridina-3-carboxamida (3,0 g, 7,55 mmol) en 1, 4-dioxano (50 ml) se añadió 2,4-bis(4-metooxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson, 4,5 g, 11,3 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo (110ºC) durante 10 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y el residuo resultante se capturó en disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} (100 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (200 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (3 x 100 ml), solución de salmuera (1 x 100 ml), y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente a vacío, seguidas por la cromatografía en gel de sílice (0,5% de metanol/cloroformo) proporcionaron la N-terc-butil-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)piridin-2-amina (1,2 g, rendimiento del 41,9%) como un sólido de color amarillo claro; LC-MS: 380,2 (M+H).
A una solución agitada de N-terc-butil-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)piridin-2-amina (1,5 g, 3,95 mmol) en metanol (7,0 ml) se añadió disolución acuosa de HCl 6 N a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. tras enfriar a 0ºC, se ajustó el pH de la solución a pH 8-9 con disolución acuosa de NaOH 2 N (150 ml). El precipitado resultante se eliminó por filtración y se disolvió en EtOAc (300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml), salmuera (100 ml), y se secaron (Na_{2}SO_{4}) La filtración y la evaporación del disolvente a vacío proporcionaron un sólido, que se trituró con éter de petróleo (3 x 20 ml) para dar la 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)piridin-2-amina (0,9 g, rendimiento del 75%) como un sólido de color amarillo claro; LC-MS: 324,0 (M+H).
Una solución de 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)piridin-2-amina (2,4 g, 7,43 mmol) en acetonitrilo (70 ml) se trató con N-bromosuccinimida (1,45, 18,17 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} (150 ml), se agitó durante 30 min, y el precipitado resultante se filtró y se disolvió en CHCl_{3} (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 70 ml), salmuera (70 ml), y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente a vacío proporcionaron un sólido, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (4% metanol/cloroformo) para dar la 5-bromo-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)piridin-2-amina (2,2 g, rendimiento del 75%) como un sólido amarillo claro; LC-MS: 402.0, 404,0 (M+H).
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Ejemplo 22 5-Bromo-3-(5-(2,3-diclorofenil)tiazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-C-7) 
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151 
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A una solución agitada de 1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(2,3-diclorofenil)etanona (1,01 g, 2,66 mmol) en cloruro de metileno/tetrahidrofurano (26 ml) 1:1 se añadió bromo (136 \mul, 2,66 mmol) y 3 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, momento en el cual había desaparecido el color naranja. La concentración proporcionó la 2-bromo-1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(2,3-diclorofenil)etanona como un aceite de color naranja (1,1 g, 95%), que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Se agitaron formamida (528 \mul, 13,3 mmol) y P_{2}S_{5} (6,5 g, 14,63 mmol) en acetonitrilo durante 30 minutos, hasta que la suspensión se volvió una pasta que no se podía agitar. Se decantó el sobrenadante y se añadió a una solución en acetonitrilo de 2-bromo-1-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-2-(2,3-diclorofenil)etanona (0,609 g,1,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se eliminaron por filtración, se enjuagaron con cloruro de metileno, y el filtrado se concentró y se capturó en éter de etilo. Las capas orgánicas se filtraron a través de sílice, que se lavó con éter de dietilo. El filtrado se concentró y se obtuvo el producto mediante cristalización a partir de hexanos/éter para proporcionar la 5-bromo-2-cloro-3-(5-(2,3-diclorofenil)tiazol-4-il)piridina como un sólido de color blanco [532 mg, rendimiento del 95%; LC-MS, M+H = 419,0; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 8,51 (1H, s), 8,36 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,42 (1H, dd), 7,01-7,11 (2H, m)].
Una solución de 5-bromo-2-cloro-3-(5-(2,3-diclorofenil)tiazol-4-il)piridina (520 mg, 1,24 mmol) y p-metoxibencil amina (373 mg, 2,72 mmol) en DME (12 ml) se agitó a 80ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0-25% de EtOAc/hexanos) para dar la N-(4-metoxibencil)-5-bromo-3-(5-(2,3-diclorofenil)tiazol-4-il)piridin-2-amina como un sólido de color amarillo pálido [631 mg, rendimiento del 85%; LC-MS, M+H = 519,9; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 8,85. (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 1,9, 7,6 Hz), 7,10-7,17 (4 H, m), 7,01 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,77 (1 H, t, J = 6,7 Hz)].
Una solución de N-(4-metoxibencil)-5-bromo-3-(5-(2,3-diclorofenil)tiazol-4-il)piridin-2-amina (110 mg) y TFA (100 \mul) en cloruro de metileno (2 ml) se agitó a 40ºC durante la noche. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar la 5-bromo-3-(5-(2,3-diclorofenil)tiazol-4-il)piridin-2-amina como un sólido de color blanco [1.1 mg, rendimiento del 2%; LC-MS M+H = 519,9; RMN ^{1}H (300 MHz, metanol-d4) 9,17 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,60-7,63 (2H, m), 7,34-7,35 (1H, m), 7,27 (1H, dd)].
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Ejemplo 23 3-(5-(2,3-Diclorofenil)tiazol-4-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-C-8) 
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152 
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Una solución de N-(4-metoxibencil)-5-bromo-3-(5-(2,3-diclorofenil)tiazol-4-il)piridin-2-amina (50 mg, 0,116 mmol) en dimetoxietano (0,5 ml) y agua (0.5 ml) se desgasificó con nitrógeno añadiendo a la vez NaHCO_{3} (30 mg, 0,347 mmol), y paladio tetrakis trifenilfosfino (13 mg, 0,012 mmol). Se añadió 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (28 mg, 174 mmol) en nitrógeno y se calentó la mezcla a 120ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se capturó en acetato de etilo, se filtró a través de sílice con acetato de etilo como eluyente, y se concentró el filtrado para proporcionar la N-(4-metoxibencil)-3-(5-(2,3-diclorofenil)tiazol-4-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Una solución de N-(4-metoxibencil)-3-(5-(2,3-diclorofenil)tiazol-4-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (24 mg, 0,046 mmol) en TFA (1 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el compuesto mediante HPLC en fase inversa para proporcionar la 3-(5-(2,3-diclorofenil)tiazol-4-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina como un sólido de color blanco [2,2 mg, rendimiento del 9%; LC-MS M+H = 39,9,2; RMN ^{1}H (300 MHz, metanol-d4) 9,34 (1H, s), 8,57 (1H, dd), 8,41 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,58 (1H, dd), 7,57 (1H, t), 7,46 (1H, t), 2,64 (3H, s)].
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Ejemplo 24 2-bromo-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo 
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153 
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Al 4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 8,4 mmol) en cloroformo (100 ml) a 0ºC, se añadió bromo gota a gota (430 \mul, 8,4 mmol). Se agitó la reacción 45 min con calentamiento gradual a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla a 0ºC, y se añadió trietilamina (1,2 ml, 8,4 mmol) seguido por dicarbonato de di-terc-butilo (913 mg, 4,2 mmol). La reacción se agitó 1 hora, se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con HCl 1,0 N (1 x 50 ml), se secó en MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida. El residuo bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar como resultado 2 g (rendimiento del 77%) de 2-bromo-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d 6,78 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,67 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H); ES-MS: m/e = 261,9 (M-55)^{+}.
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Ejemplo 25 4-(5-bromotiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
154
A una solución de 4-tiocarbamoilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 4,09 mmol) en acetona (5 ml) se añadió 2-cloroacetaldehído (0,32 g, 4,08 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se añadió más 2-cloroacetaldehído (0,32 g, 4,08 mmol) y se continuó el calentamiento durante otras 14 horas. Se eliminó el disolvente mediante evaporación y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice para dar 4-(tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite [530 mg (1,97 mmol); LC-MS = 213,1 (M+H); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 7,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,23 (brd, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,48 (s, 9H)].
A una solución de 4-(tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (530 mg, 1,97 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió NBS (1,40, 7,86 mmol). Se agitó la mezcla a RT durante 14 horas y se calentó a 50ºC durante 4 horas. La mezcla resultante con algún material de partida recuperado se vertió en una disolución de Na_{2}SO_{3} (30 ml) y NaOH 6 N (2 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc, se secó en MgSO_{4}, y las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el 4-(5-bromotiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite de color amarillo [210 mg (0,61 mmol); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 7,59 (s, 1H), 4,20 (brd, J = 12,9 Hz, 2H), 3,13 (tt, J = 3,8, 11,5 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,72 (dq, J = 4,3, 11,9 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H)].
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Ejemplo 26 2-bromo-4,5,7,8-tetrahidrofuro[3,2-d]azepina-6-carboxilato de terc-butilo
155
Se disolvió ácido 2-(Furan-2-il)-2-oxoacético (15,0 g, 107 mmol) en cloroformo (420 ml) y se trató con EtOH (165 mmol) y H_{2}SO_{4} (1 ml). Se calentó la reacción a 65ºC durante la noche, momento en el cual la LC-MS indicó la desaparición del material de partida y la formación del producto. La reacción bruta se enfrió y se lavó con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Las capas orgánicas se concentraron para proporcionar el 2-(furan-2-il)-2-oxoacetato de etilo (15,5, 64%) como un aceite de color marrón, que se usó sin purificación adicional.
2-(furan-2-il)-2-oxoacetato de etilo (15,5 g, 92,1 mmol) en etanol (500 ml) y agua (25 ml) a 0ºC se trató con borohidruro de sodio (1,74 g, 46,05 mmol). Se agitó la mezcla durante 15 minutos, momento en el cual se añadió lentamente ácido acético (10 ml). Tras el cese de la evolución del gas, se añadió cuidadosamente agua (100 ml), y se concentró la mezcla de reacción. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno y se lavó con salmuera. Se secó el producto bruto y se concentró para dar 2-(furan-2-il)-2-hidroxiacetato de etilo como un aceite viscoso de color marrón pálido (11,05 g, 71%) que se usó sin purificación adicional.
Una solución de 2-(furan-2-il)-2-hidroxiacetato de etilo (11,05 g, 64,5 mmol), trimetilortoacetato (29,8 ml, 387 mmol) y ácido hexanoico (2 ml) en decalina (195 ml) se calentó a 180ºC durante 12 horas. Se enfrió la reacción y se extrajo con metanol para proporcionar una mezcla de diéster y decalina. Se disolvió esta mezcla en metanol (250 ml), se enfrió a 0ºC, se trató con NaOH 2 M (150 ml) y se agitó durante 12 horas. Se eliminó el metanol y se extrajo la reacción bruta con éter, y se acidificó la capa básica con HCl 6 N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para dar 2,3-di(carboximetil)furan.
Una solución de 2,3-di(carboximetil)furan (35 mmol) en THF (400 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con BH_{3}\cdotTHF (174 mmol) durante 10 minutos, y se agitó durante 20 minutos más a 0ºC antes de calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción bruta se vertió sobre disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica y se concentró para dar 2,3-di(2-hidroxietil)furan.
Una solución de 2,3-di(2-hidroxietil)furan (23 mmol) en cloruro de metileno (114 mmol) se enfrió a 0ºC y se trató con trietilamina (69 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (50,4 mmol) durante 10 minutos. Tras 1 hora, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con agua fría, ácido cítrico al 10%, disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}, y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró dos veces con la ayuda de dioxano para producir 2,3-di(2-metanosulfoniloxi-etil)furan, que se usó bruto sin purificación adicional.
Una solución de 2,3-di(2-metanosulfoniloxietil)furan (114 mmol) en dioxano (168 ml) se trató con carbonato de potasio (337 mmol) y bencil amina (70,1 mmol) y se calentó a 102ºC durante 18 horas. Se enfrió la reacción, se eliminó el precipitado mediante filtración, y se concentró el licor madre para dar un aceite bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos como eluyente) para proporcionar la 6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-furo[3,2-d]azepina.
Una solución de 6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-furo[3,2-d]azepina (11,3 mmol) en cloruro de metileno (56 ml) se enfrió a ºC y se trató con cloroformiato de 1-cloroetilo (ACE-CI) (56,4 mmol). Se calentó la reacción a RT durante 1 hora, se diluyó con cloruro de metileno (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} (50 ml), y se extrajo con cloruro de metileno (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron para dar un residuo oleoso que se disolvió en metanol (150 ml) y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a vacío y el producto bruto se trituró en éter y se filtró para dar 5,6,7,8-tetrahidro-4H-furo[3,2-d]azepina, que se usó sin purificación adicional.
Una solución de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-furo[3,2-d]azepina (2,88 mmol) en acetona (7,2 ml) y agua (7,2 ml) se trató con NaHCO_{3} (5,76 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (3,17 mmol) durante una hora. Se diluyó la reacción con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secó la capa orgánica, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos como eluyente) para dar 4,5,7,8-tetrahidrofuro[3,2-d]azepina-6-carboxilato de terc-butilo.
Una solución de 4,5,7,8-tetrahidrofuro[3,2-d]azepina-6-carboxilato de terc-butilo (0,21 mmol) en cloroformo (0,5 ml) y ácido acético (0,5 ml) se trató con N-bromosuccinimida (2 x 50 ml) a RT. Después de 1 hora, se vertió la reacción sobre disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (20% de acetato de etilo/hexanos) para dar 2-bromo-4,5,7,8-tetrahidrofuro[3,2-d]azepina-6-carboxilato de terc-butilo.
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Ejemplo 27 2-bromo-4,5,7,8-tetrahidrotieno[3,2-d]azepina-6-carboxilato de etilo
156
A una solución de 2-(tiofen-2-il)etanamina (20 g, 157,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió glioxilato de etilo seguido por ácido acético (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos seguido por la adición de NaBH(OAc)_{3} (40 g, 204,7 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora más y se añadieron 7 ml de ácido acético. Se calentó la reacción a RT y se agitó hasta que se observó el agotamiento completo de la 2-(tiofen-2-il)etanamina. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se capturo el residuo en THF (500 ml), y se trató la mezcla con NaHCO_{3} sólido (40 g, 472,2 mmol) a 0ºC. Se siguió esto por la adición de cloroformiato de etilo (19,5 ml, 157 mmol) y disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} lentamente hasta que la evolución del gas fue mínima. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución de salmuera y se concentraron para obtener el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar como resultado (etoxicarbonil)metil 2-(5-bromotiofen-2-il)etilcarbamato de etilo (15,0 g, rendimiento del 34%); ES-MS: 286,2 (M+H).
A una solución de (etoxicarbonil)metil-2-(5-bromotiofen-2-il)etilcarbamato de etilo (30,0 g, 105,26 mmol) en etanol a 0ºC se añadieron gota a gota 200 ml de NaOH 1 N. Se calentó la mezcla de reacción a RT y se agitó durante 24 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con Et_{2}O para eliminar el material de partida sin reaccionar y se acidificó la capa acuosa a pH = 1 con HCl 1 N. se extrajo la solución acuosa con acetato de etilo (2 x 500 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución de salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se evaporaron para obtener el producto bruto. Se obtuvo ácido 2-(N-(Etoxicarbonil)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)amino)acético (rendimiento del 74%) como un sólido incoloro tras lavar el producto bruto con pentano, ES-MS: 258,2 (M+H).
Se disolvió ácido 2-(N-(Etoxicarbonil)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)amino)acético (14 g, 54,41 mmol) en diclorometano seco (DCM) (300 ml). Se añadieron a esta suspensión 0,1 ml de DMF, seguidos por la adición cuidadosa de cloruro de oxalilo (10,4 g, 81,93 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual se añadieron 0,5 ml de cloruro de oxalilo adicional. Se evaporó el disolvente a vacío para dar el cloruro de 2-(N-(etoxicarbonil)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)amino)acetilo. Este cloruro de ácido se volvió a disolver en DCM seco (300 ml) y se añadió AlCl_{3} (18,1 g, 135,74 mmol) a temperatura ambiente. Se mantuvo la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se detuvo rápidamente mediante la adición lenta de etanol (aproximadamente 10 ml). A continuación se vertió la mezcla en hielo y se agitó durante 1 h. Se extrajo la mezcla acuosa con DCM (3 x 150 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas en MgSO_{4}, se filtraron, y se evaporaron para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir carboxilato de 4,5,7,9-tetrahidro-4-oxotieno[3,2-d]azepina-6-(7,4 g, 30,92 mmol).
Una suspensión d AlCl_{3} (6,7 g, 50,25 mmol) en DCM seco (60 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió BH_{3}\cdottBuNH_{2} sólido (8,7 g, 100 mmol). Tras agitar a 0ºC durante 5 min, se añadió una solución de 2-(4,5,7,8-tetrahidro-4-oxotieno[3,2-d]azepin-6-il)acetato de etilo (4 g, 16,72 mmol) en DCM. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 14 horas. Se vigiló la reacción mediante TCL y, si es necesario, se añadió más BH_{3}\cdottBuNH_{2} para impulsar la reacción hasta la finalización. Se detuvo rápidamente la mezcla de manera cuidadosa mediante la adición de HCl 2 N (evolución del gas observada). Cuando se detuvo la evolución del gas, se añadió más HCl 2 N, y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 100 ml). Se secaron las capas de DCM combinadas en MgSO_{4}, se filtraron, y se evaporó el filtrado a vacío para dar como resultado el 4,5,7,8-tetrahidrotieno[3,2-d]azepina-6-carboxilato de etilo como un sólido bruto de color blanco que se usó directamente sin purificación.
Se disolvió el 4,5,7,8-tetrahidrotieno[3,2-d]azepina-6-carboxilato de etilo (16,72 mmol) en CH_{3}CN (150 ml) y se añadió NBS (4,74 g, 26,63 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 min, y se vertió en una solución de Na_{2}SO_{3} (200 ml)/NaOH 6 N (5 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 150 ml), se secó en MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2-(2-bromo-4,5,7,8-tetrahidrotieno[3,2-d]azepin-6-il)acetato de etilo (3,1 g, 10,20 mmol).
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Ejemplo 28 3-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
157
Una solución de difenilmetanamina (16,2 g, 88,5 mmol) y 2-(clorometil)oxirano (8,19 g, 88,5 mmol) en EtOH seco se agitó a RT durante 48 horas y a continuación se calentó a reflujo durante 48 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se agitó el residuo en acetona (300 ml) durante 30 min. El precipitado sólido de color crema resultante se filtró, se lavó con acetona fría (100 ml), y se secó a vacío para obtener 1-bencidrilazetidin-3-ol como un sólido cristalino de color blanco (11,0 g, rendimiento del 51%); LC-MS: 240,3 (M+H).
Una suspensión de 1-bencidrilazetidin-3-ol (11,0 g, 40 mmol) y Pd/C al 10% (10 g) en etanol (150 ml) se hidrogenó a una presión de 70 psi (4,82 10^{5} N/m^{2}) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de Celite^{TM}, se lavó con EtOH y los filtrados combinados se concentraron para obtener el producto bruto como un líquido viscoso de color amarillo pálido. Le producto bruto se lavó vigorosamente con éter de petróleo para eliminar el difenilmetano y se obtuvo el azetidin-3-ol como un sólido incoloro (3,0 g, rendimiento del 90%); LC-MS: 74,2 (M+H).
Una solución de azetidin-3-ol (5,0 g, 68,5 mmol) y NaHCO_{3} (34,52 g, 410,9 mmol) en agua a RT, se trató con (Boc)_{2}O (16,43 g, 75,34 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a RT hasta que se indicó el agotamiento completo del compuesto azetidin-3-ol mediante TLC (EtOAC/hexanos, 1:1). Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución de salmuera (50 ml), se secaron en Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para obtener el 3-hidroxazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,0 g, rendimiento del 51%); ES-MS: 172,11 (M+H).
A una solución de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,0 g, 34,68 mmol) en DCM se añadió Et_{3}N. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo. Después que se completó la adición, se calentó la reacción a RT y se agitó hasta que se agotó completamente el material de partida tal como se indicó mediante la TCL (40% de EtOAc/hexanos). Se filtró la mezcla de reacción y se añadió CH_{2}Cl_{2} al filtrado (100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (2 x 30 ml), solución de salmuera (30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para obtener el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% de EtOAc/hexanos). Se aisló metanosulfonato de 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-ilo como un sólido de color crema (2,2 g, rendimiento del 36%); ES-MS: 252,08 (M+H).
A 0ºC, una solución de 4-iodopirazol (3,0 g, 15,46 mmol) en DMF (40 ml) se trató con NaH (dispersión de aceite mineral al 60%, 1,11 g, 46,39 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla durante 30 minutos, seguido por la adición lenta de metasulfonato de 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-ilo (5,0 g, 20,1 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a RT y a continuación se calentó a 100ºC durante 5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua fría con hielo, se agitó durante 30 minutos, y se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se secó. El residuo resultante se lavó con pentano y se secó para obtener el 3-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,3 g, rendimiento del 62%); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,58 (s, 1H), 7,57 (s, 1 H), 5,07-5,0 (m, 1 H), 4,39-,4,34 (m, 2H), 4,29-4,25 (dd, 2 H), 1,45 (s, 9H).
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Ejemplo 29 terc-butil éster del ácido endo y exo-3-(4-Iodo-pirazol-1-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico 
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158 
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Se disolvió el terc-butil éster del ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico (8 g 35,5 mmol) en 100 ml de etanol. Se añadió borohidruro de sodio (2 g, 53,5 mmol) a una solución en porciones a temperatura ambiente. Tras agitar durante 3 horas, se evaporó la reacción a vacío para dar un aceite viscoso trasparente. Se disolvió el aceite en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó para dar como resultado 7,55 g del terc-butil éster del ácido 3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico como un sólido cristalino de color blanco; RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 4,23 (dd, J = 2,7, 4,6 Hz, 1 H), 4,18-4,06 (m, 2 H), 2,17-2,06 (m, 1 H), 1,99-1,91 (m, 3 H), 1,72-1,50 (m, 5H), 1,47 (s, 9H).
Se disolvieron el terc butil éster del ácido 3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (7,55 g, 33,2 mmol), trietilamina (5,1 ml, 37 mmol), 4-dimetilaminopiridina (36 mg, 0,3 mmol) en 100 ml de diclorometano y se enfriaron a 5ºC en un baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,6 ml, 33,2 mmol) a la solución gota a gota y se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se lavó la reacción con agua y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente para dar como resultado el terc butil éster del ácido 3-metanosulfoniloxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico como un aceite trasparente de color amarillo (10,2 g); RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d6): 5,09-5,01 (m, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 4,22 (s, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,20-1,97 (m, 6 H), 1,71-1,66 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H).
Se añadió lentamente hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (1,52 g, 38 mmol) a una solución enfriada (0ºC) de 4-iodopirazol (6,6 g, 34 mmol) en DMF anhidro (75 ml). Tras agitar durante 1 hora, se añadió a la reacción una solución de terc butil éster del ácido (3-metanosulfonloxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (10,2 g, 34 mmol) en 25 ml de DMF anhidro. Se calentó la reacción a 100ºC durante 18 horas. Se vertió la reacción en 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secaron en sulfato de sodio anhidro, y se evaporaron para dar 12,82 g de producto como una mezcla de endo y exo isómeros.; 3,0 g que se purificaron mediante cromatografía a presión (SiO_{2}) eluyendo con un gradiente (hexano-10% de acetato de etilo en hexano) durante 30 minutos para dar como resultado 1,5 g en la mancha de avance principal (endo isómero) y 1,3 g de la 2ª mancha (exo isómero); endo isómero - RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 7,58 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 4,34 (q, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 2,44 (s, 4 H), 1,89-1,85 (m, 2 H), 1,60-1,53 (m, 2 H), 1,49 (s, 9H); exo isómero - RMN H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 7,48 (d, J = 0,4 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1H), 7,26 (s, 1 H), 4,68 (m, 1H), 4,37 (br s, 2 H), 2,08-2,05 (m, 6 H), 1,79-1,75 (m, 2 H), 1,49 (s, 9 H).
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Ejemplo 30 4-(5-bromotiofen-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
159
Una solución de 2-bromotiofeno en THF (25 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de Mg agitándose en THF (100 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se enfrió a 0ºC, y se añadió gota a gota una solución de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (25,0 g, 125,4 mmol) en THF (25 ml). Se calentó lentamente la mezcla de reacción a RT y se agitó durante 1 hora hasta que se indicó el agotamiento completo del 2-bromotiofeno mediante la TLC. Se detuvo rápidamente la reacción con disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl (50 ml), se extrajo con EtOAc (200 ml), se lavó con H_{2}O (50 ml) y solución de salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el producto bruto como un aceite de color marrón claro. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (25% de EtOAc/hexanos) dio como resultado 4-hidroxi-4-(tiofen-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (14.0 g, rendimiento del 40%).
A una solución de 4-hidroxi-4-(tiofen-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,0 g, 21,2 mmol) en 1,2-dicloroetano a 0ºC se añadió Znl_{2} (10,15 g, 31,8 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos, seguido por la adición de NaCNBH_{3} (2,0 g, 31,8 mmol) en porciones. Se calentó lentamente la mezcla de reacción a RT y se agitó durante 2 horas. Se detuvo rápidamente la reacción con hielo, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml), se lavó con solución de salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró para obtener el 4-(tiofen-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, que se usó tal cual para las reacciones posteriores sin purificación adicional.
Se añadió N-bromosuccinimida (4,9 g, 28,08 mmol) en porciones a una solución de 4-(tiofen-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5,0 g, 18,72 mmol) en MeCN a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos y se trató con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}. Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lavaron las capas orgánicas con agua y solución de salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se secó, y se evaporó para obtener el producto bruto. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (2% de EtOAc éter de petróleo) dio como resultado el 4-(5-bromotiofen-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 21% del 4-hidroxi-4-(tiofen-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo); RMN ^{1}H (400 MHz, CHCl_{3}): 6,85 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,22-4,10 (d, 2H), 3,90-3,78 (m, 3H), 1,98-1,90 (d, 2 H), 1,65-1,48 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H); ES-MS: 346,3, 348,3 (M+H).
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Ejemplo 31 2-bromo-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
160
A una solución del compuesto 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (24,0 g, 120,6 mmol) en CHCl_{3} seco (500 ml) a 0-5ºC, se añadió lentamente una solución de Br_{2} en CHCl_{3} (100 ml) durante 1,5 horas. Se calentó la mezcla de reacción a RT y se agitó durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción para obtener un sólido, que se lavó vigorosamente con Et_{2}O. El 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo intermedio resultante se usó inmediatamente en la siguiente reacción. De acuerdo con esto, este intermedio (20 g, 72 mmol) se suspendió en pentano, se filtró, se lavó con pentano, y el sólido obtenido de esta manera se secó a vacío y se disolvió en EtOH (100 ml). Se añadió tiourea (5,46 g, 72,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 4 horas a 70-75ºC. Se concentró la mezcla de reacción para dar como resultado un residuo, que se trató con disolución saturada acuosa de Na_{2}CO_{3}, se ajustó a pH = 10, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se lavó con solución de salmuera (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. Se lavó el residuo con pentano para obtener 2-amino-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (8,7 g, rendimiento del 28%).
Se añadió gota a gota 2-amino-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (8.5 g, 33.33 mmol) durante 2 minutos a una suspensión de t-butil nitrito y una mezcla de CuBr_{2} en CH_{3}CN a 0ºC. se calentó lentamente la mezcla de reacción a RT durante 30 min y se agitó durante 16 horas a RT. Se concentró la mezcla de reacción para obtener el residuo que se disolvió en EtOAc, se filtró a través de una almohadilla de Celite^{TM}, que se lavó con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas con agua y solución de salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para obtener el producto bruto como un sólido de color amarillo. La purificación mediante lavados con éter de petróleo y pentano dio como resultado el 2-bromo-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
(4.1 g, rendimiento del 38%); RMN ^{1}H (400 MHz, CHCl_{3}): 4,56 (s, 2H), 3,73 (t, 2H), 2,85 (brt, 2H), 1,48 (s, 9H).
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Ejemplo 32 4-Iodo-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol
161
Se añadió NaH (dispersión de aceite de parafina al 60%, 0,507 g, 21,13 mmol) en porciones a una solución de 4-iodopirazol en DMF a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora, se trató con una solución de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (1,40 g, 10,56 mmol) en DMF, se calentó lentamente a RT y se agitó durante 16 horas más. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió agua fría en hielo, seguido por la extracción con EtOAc (2 x 40 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (3 x 40 ml), solución de salmuera (40 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para obtener 4-iodo-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol, que se usó tal cual par las reacciones posteriores sin purificación adicional; RMN ^{1}H (400 MHz, CHCl_{3}): 7,60 (1H, s), 7, 52 (1H, s), 7,49 (1H, s), 4,25 (2H, t), 2,95 (2H, s), 2,57 (4H, m), 1,79 (4H, m); ES-MS: 292,0 (M+H).
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Ejemplo 33 3-Bromo-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirrol
162
A una solución de 1-(terc-butildiisopropilsilil)-1H-pirrol (1,0 g, 4,48 mmol) en THF se añadió N-bromosuccinimida a -78ºC. Se calentó lentamente la mezcla de reacción a RT y se agitó durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción para obtener un residuo de color negro oscuro, que se suspendió en CCl_{4} (100 ml) y se agitó durante 15 min y se filtró. Se concentró el filtrado para obtener 1-(terc-butildiisopropilsilil)-3-bromo-1H-pirrol como un líquido oleoso (1,0 g).
Se trató una solución de 1-(terc-butildiisopropilsilil)-3-bromo-1H-pirrol en THF a 0ºC con fluoruro de tetrabutilamonio.3H_{2}O (0,81 g, 2,58 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora y se concentró a vacío para obtener 3-bromo-1H-pirrol como un aceite. El producto fue inestable en reposo y se usó tal cual inmediatamente en la siguiente reacción.
A una solución de 3-bromo-1H-pirrol (100 mg, 0,68 mmol) en DMF a 0ºC se añadió NaH disperso en aceite al 60%, 81 mg, 2,05 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora, seguido por la adición de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (108 mg, 0,82 mmol). La mezcla de reacción estuvo durante 6 horas a 100ºC. Tras enfriar, la mezcla de reacción se trató con 20 ml de agua fría con hielo, se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío a 48ºC para obtener el producto bruto. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio como resultado el 3-bromo-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirrol (50 mg, rendimiento del 31%); RMN ^{1}H (400 MHz, CHCl_{3}): 6.69 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,12 (1H, s), 3,95 (2H, t), 2,80 (2H, t), 2,51 (4H, m), 1,81 (4H, m).
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Ejemplo 34 1-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-4-metilpiperazina 
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163 
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A una solución del producto 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,0 g, 3,37 mmol) en éter anhidro (30 ml) se añadió N-metilpiperazina (1,0 g, 10,1 mmol). Se agitó la solución a RT durante 14 horas y se filtró a través de Celite^{TM}. Se evaporó el filtrado a vacío para dar un producto bruto que se usó directamente sin purificación adicional.
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Ejemplo 35 3,4-dihidro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-azepine-1(7H)-carboxilato de terc-butilo 
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164 
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A una solución de 4-oxoazepano-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 14 mmol, 1 eq.) en THF (20 ml) a -78ºC se añadió a una solución 1 N de LiHMDS (15,4 ml, 15,4 mmol, 1,1 eq,) gota a gota en nitrógeno. Se agitó la mezcla durante 20 minutos, a continuación se añadió una solución de trifluorometanosulfonato de (E)-1-(terc-butoxicarbonil)-2,5,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-ilo (5,5 g, 15.4 mmol, 1,1 eq.) en THF (10 ml). Se calentó la mezcla a 0ºC y se agitó durante 3 horas. Se concentró la reacción, se diluyó con DCM, se filtró a través de alúmina neutra y se eluyó el producto con 9:1 de hexanos/EtOAc. La concentración del eluyente a vacío proporcionó el 3,4-dihidro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-azepina-1(7H)-carboxilato de (Z)-terc-butilo (3,6 g, 10,4 mmol); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 5,9 (m, 1H); 4,05-3,9 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 2,55 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,45 (s, 9H). Este producto se usó sin purificación adicional y contuvo hasta un 33% del (E)-isómero.
Se combinaron 3,4-dihidro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-azepina-1(7H)-carboxilato de (Z)-terc-butilo (3,6 g, 10,4 mmol, 1,0 eq.), bis(pinacolato) de diboro (3,18 g, 12,5 mmol, 1,2 eq.) y acetato de potasio (3,06 g, 21,2 mmol, 3 eq.) y diluyeron con 1,4-dioxano anhidro (100 ml). Se desgasificó la mezcla en nitrógeno durante 0,5 horas. Se añadió PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,73 g, 1,04 mmol, 0,1 eq) y se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante 15 minutos más. Se agitó la reacción a 80ºC durante la noche, se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de floricil, que se eluyó con 2:1 de hexanos:EtOAc. Tras concentrar a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar el 3,4-dihidro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-azepina-1(7H)-carboxilato de (Z)-terc-butilo (0,95 g, 2,95 mmol, rendimiento de 30%; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 6,5 (m, 1H); 4,07-3,95 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,25 (s, 12H).
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Ejemplo 36 3-(1-(2,3-Difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
165
Se añadió a 1,4-dioxano (450 ml) (15 g, 42,5 mmol), bis(pinacolato) de diboro (12,95, 51,0 mmol) y acetato de potasio (12,5 g, 127,5 mmol). Se desgasificó la mezcla con una corriente de nitrógeno durante 20 min., seguido por la adición de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (3,0 g, 4,3 mmol). Se agitó la reacción a 80ºC durante 14 horas en atmósfera inerte. Tras enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla a presión reducida y se trató el sólido bruto resultante con acetato de etilo (- 250 ml) y se filtró. Se concentró el filtrado, se trató con acetato de etilo al 50% en hexanos (\sim 200 ml), y se filtró el precipitado resultante y se secó para dar como resultado 9,64 g de 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina como un sólido de color marrón oscuro. Se concentró el filtrado de nuevo, se trató con hexanos (200 ml), y se filtró para proporcionar 6,2 g más de producto (rendimiento global del 93%) como un sólido de color amarillo: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,54-7,32 (m, 5H), 6,71 (s, 2H), 1,24 (s, 12H); ES-MS: m/e = 318 (M - 82)^{+}. Usando el mismo procedimiento, se pueden producir 3-(1-(2,3-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina y 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina a partir de 5-bromo-3-(1-(2,3-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina y 5-bromo-3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina, respectivamente.
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Ejemplo 37 3-(1-(2,3-Difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-492)
166
Una mezcla de 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (250 mg, 0,63 mmol), 2-bromo-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo (198 mg, 0,63 mmol), y NaHCO_{3} (1,56 ml, disolución saturada en H_{2}O) en N,N-dimetilformamida (8,3 ml) se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 20 min. Se añadió a esta mezcla dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) (46 mg, 0,06 mmol) y se agitó la reacción en un horno microondas durante 10 min a 120ºC. Se diluyó la mezcla bruta resultante con acetato de etilo (30 ml) y se filtró. Se lavó el filtrado con H_{2}O (2 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml), se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo. Se trató este material (137 mg, 0,27 mmol) con HCl (4 ml, 4,0 N en dioxano) durante 1 h, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (500 ml) y se trató con éter de dietilo frío (\sim 15 ml). Se recogió el precipitado resultante y se secó a vacío para proporcionar la sal de clorhidrato de la 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)piridin-2-amina como un sólido amarillo brillante (103 mg, rendimiento del 37% en dos etapas); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,50 (s, 2H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85-7,46 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,39-3,25 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 2H); ES-MS: m/e = 412,2 (M+H).
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Ejemplo 38 3-(1-(2,3-Difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-430)
167
Una mezcla de la 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (2,50 g, 6,3 mmol), 2-bromo-4,5,7,8-tetrahidrotieno[3,2-d]azepina-6-carboxilato de etilo (1,91 g, 06,3 mmol), and NaHCO_{3} (15,6 ml, disolución saturada en H_{2}O) en N,N-dimetilformamida (83 ml) se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 20 min. Se añadió a esta mezcla dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (460 mg, 0,6 mmol) y se agitó la reacción en un horno microondas durante 10 min a 120ºC. la mezcla bruta resultante se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se filtró. Se lavó el filtrado con H_{2}O (2 x 150 ml) y salmuera (1 x 150 ml), se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidrotieno[3,2-d]azepina-6-carboxilato de etilo.
Se disolvió el 2-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidrotieno[3,2-d]azepina-6-carboxilato de etilo (2 g, 4,02 mmol) en CHCl_{3} (40 ml), seguido por la adición de TMS-I (3,2 g, 16,0 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a reflujo durante 14 horas. Tras enfriar, se detuvo rápidamente la reacción con cuidado mediante la adición de MeOH (10 ml), seguido por NaOH 1 N (30 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y a continuación se extrajo con DCM. Se secaron las capas de DCM combinadas en MgSO_{4} y se evaporaron. Se capturó el residuo en EtOAc (10 ml) y disolución de HCl/dioxano 4 M. El aislamiento del precipitado de color amarillo proporcionó como la sal de HCl de la 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-2-il)piridin-2-amina (1,8 g, 3,9 mmol).
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Ejemplo 39 3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-8-carboxilato de terc-butilo
168
Una solución de 3-(trifluorometilsulfoniloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-8-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 140 \mumol, 1,0 eq.) en DME (2 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron NaHCO_{3} (disolución 1,2 mM, 350 \mul, 420 \mumol, 3 eq.) y 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (56 mg, 140 \mumol, 1,0 eq.) y se continuó la desgasificación durante 30 minutos más. Se añadió PdCl_{2} (dppf)_{2} (10 mg, 14 \mumol, 0,1 eq.) y se continuó la desgasificación durante 15 minutos más. Se cerró herméticamente la reacción y se mantuvo en horno microondas a 90ºC durante 15 minutos. Tras enfriar, se concentró la capa orgánica, se añadió NaHCO_{3}, y se extrajo el producto con EtOAc. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) proporcionó el 3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-8-carboxilato de terc-butilo (34 mg, rendimiento del 51%); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 8,25 (m, 1H); 7,6-7,25 (m, 3H); 7,07 (s, 1H); 6,4 (br s, 2H); 6,0 (m, 1H); 4,38 (m, 2H); 2,65 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,14-1,5 (m, 4H); 1,44 (s, 9H).
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Ejemplo 40 1-((E)-5-(6-Amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-azepin-1(7H)-2,2,2-trifluoroetanona 
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169 
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Se disolvió 3,4-dihidro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-azepina-1(7H)-carboxilato de (Z)-terc-butilo (510 mg, 1,44 mmol, 1,1 eq.) en DME (14 ml) y desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron NaHCO_{3} (disolución 1,2 M, 3.25 ml, 3,9 mmol, 3 eq.) y 5-bromo-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (420 mg, 1,3 mmol, 1 eq.) y se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante 30 minutos más. Se añadió PdCl_{2}(dppf)_{2} (95 mg, 0,13 mmol, 0,1 eq.) en una atmósfera de nitrógeno y se mantuvo en microondas la reacción durante 20 min más a 90ºC. se concentró la mezcla, se añadió NaHCO_{3}, y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se filtraron las capas orgánicas a través de floricil y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-azepina-1(7H)-carboxilato de (E)-terc-butilo (360 mg, 0,76 mmol, rendimiento del 53%); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 8,2 (m, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,45-7,3 (m, 2H); 7,02 (s, 1H); 6,4 (br s, 2H); 5,6 (m, 1H); 3,8 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 2,2 (m, 2H); 1,7 (m, 2H) 1,45
(s, 9H).
Se diluyó 5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-azepin-1(7H)-carboxilato de (E)-terc-butilo (14 mg, 29,9 \mumol, 1 eq.) en 1:1 de TFA:DCM (1,5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la reacción y se purificó mediante purificación de HPLC en fase inversa para dar la 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-((E)-2,5,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-il)piridin-2-amina en un rendimiento cuantitativo RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 9,0 (br s, 2H); 8,25 (m, 1H); 7,87-7,77 (m, 1H); 7,75-7,6 (m, 2H); 7,6-4,5 (m, 1H); 5,85 (m, 1 H); 3,7 (m, 2H); 3,25 (m,2H); 2,5 (m, 2H); 1,78 (m, 2H).
Se diluyó la 3-(1-(2,3-Difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-((E)-2,5,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-il)piridin-2-amina (37 mg, 100 \mumol, 1 eq.) en DCM (1,5 ml). Se añadieron EDC (34,4 mg, 150 \mumol, 1,5 eq.), ácido trifluoroacético (17.1 mg, 150 \mumol, 1 eq.), y DIEA (53 \mul, 300 \mumol, 3 eq.). se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se concentró. Se purificó el producto mediante purificación de HPLC en fase inversa para dar la 1-((E)-5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-azepin-1(7H)-il)-2,2,2-trifluoroetanona (13.6 mg, rendimiento del 30%); RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,25 (m, 1H); 7,87 (m, 1H); 7,77 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,37 (m, 1H); 5,95-5,7 (m, 1H); 4,12 (m, 2H); 3,75-3,6 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 1,75
(m, 2H).
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Ejemplo 41 3-(1-(2,3-Difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(2-(piperidin-4-l)tiazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-549) 
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170 
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Usando el mismo protocolo usado para preparar el compuesto I-A-492, se hicieron reaccionar la 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina y el 4-(5-bromotiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo conjuntamente en un acoplamiento mediado por PdCl_{2}(dppf)_{2} para producir la 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(2-(piperidin-4-il)tiazol-5-il)piridin-2-amina; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,90-7,48 (m, 5H), 3,40-3,22 (m, 3H), 3,11-2,92 (m, 2H), 2,22-2,10 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 2H); ES- MS: m/e = 441,1 (M+H).
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Ejemplo 42 3-(1-(2,3-Difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-62) 
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Usando el mismo protocolo usado para preparar el compuesto I-A-492, se hicieron reaccionar la 5-bromo-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina y la 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-4-metilpiperazina conjuntamente en un acoplamiento mediado por PdCl_{2}(dppf)_{2} para producir la 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(2-(piperidin-4-il)tiazol-5-il)piridin-2-amina; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,90-7,48 (m, 5H), 3,40-3,22 (m, 3H), 3,11-2,92 (m, 2H), 2,22-2,10 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 2H); ES-MS: m/e = 441,1 (M+H).
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Ejemplo 43 3-(1-(2,3-Difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-483)
172
En un tubo se colocó N,N-di(1,1-dimetiletoxicarbonil)-3-(1-(2,3-difluorofenl)-1H-tetrazol-5-il)-5-bromopiridin-2-amina (2,3 g, 4,1 mmol) en dietilamina (10 ml) con etiniltrimetilsilano (1,5 g, 15,3 mmol) y la reacción se desoxigenó con una corriente de nitrógeno gas. Se añadió a la mezcla yoduro de cobre(I) (554 mg, 2,9 mmol). Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y se calentó a 50ºC para alcanzar la disolución. A la mezcla se añadió PdCl_{2}dppf_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (190 mg, 0,06 eq). Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y se sonicó la mezcla a 50ºC durante 10 minutos. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se filtró a través de Celite^{TM}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10% de acetato de etilo/hexano a 50% de acetato de etilo/hexano para dar la N,N-di(1,1-dimetiletoxicarbonil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(2-(trimetilsilil)etinil)piridin-2-amina (713 mg, 1,2 mmol, 30%) como un sólido de color amarillo; LC-MS: m/e = 471,3 [M-Boc+H].
Se disolvió N,N-Di(1,1-dimetiletoxicarbonil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(2-(trimetilsilil)etinil)piridin-2-amina (713 mg, 1,2 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió a ésta fluoruro de tetrabutilamonio hidratado (163 mg, 625 \mumol) en cloruro de metileno (1 ml). Se llevo directamente la reacción a la placa de gel de sílice y se cromatografió (10% de acetato de etilo/hexano a 50% de acetato de etilo/hexano) para dar la N,N-di(1,1-dimetiletoxicarbonil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-etinilpiridin-2-amina (496 mg, 1,0 mmol, 83%) como un sólido de color amarillo; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,37(s, 18H), 3,35 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
Se disolvió N,N-Di(1,1-dimetiletoxicarbonil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-etinilpiridin-2-amina (59 mg, 119 \mumol) en cloruro de metileno (1 ml) y se añadió a ésta tris((1-benil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amina (TBTA, 20 mg, 38 \mumol, véase Henning y col., Organic Letters 9(1): 1-4; 2007), ascorbato de sodio (100 mg, 505 \mumol), agua (1 mL), y metanol (2 ml). Se añadió a la mezcla de reacción 4-azidopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 mmol) (preparado a partir de 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo, mediante el procedimiento descrito por Alper y col., Tetrahedron Letters 37(34): 6029-6032, 1996) en cloruro de metileno (2 ml). La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró para eliminar los compuestos orgánicos volátiles. Se extrajo la reacción con cloruro de metileno (2 x 10 ml) y disolución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml). Se secaron los compuestos orgánicos en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} a 8% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar 4-(4-(6-N,N-di(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (57 mg, 79 \mumol, rendimiento del 66%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,37(s, 18H), 3,35 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), LC-MS: m/e = 625,4 [M-Boc+H].
Se trató el 4-(4-(6-N,N-di(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (57 mg, 79 \mumol) con ácido clorhídrico 4 N en dioxano (1 ml) a temperatura ambiente, durante la noche. Se concentró la reacción y se purificó mediante HPLC en fase inversa (10% a 40% de acetonitrilo agua con TFA al 0,1%, durante 10 minutos) para dar la 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (20,7 mg, 27 \mumol, rendimiento del 34%); RMN ^{1}H metanol-d_{4}: 8,55 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,5 (m, 1H); 3,6 (m, 2H); 3,2 (m, 3H); 2,4 (m, 2H); LC-MS: m/e = 425,2 [M+H].
TABLA 6 Datos analíticos de Caracterización para los Compuestos de Fórmula I-A (las celdillas en blanco indican que el test no se ha realizado)
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TABLA 7 Datos de Caracterización Analítica para los Compuestos de Fórmula I-B
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TABLA 8 Datos de Caracterización Analítica de los Compuestos de Fórmula I-C (las celdillas en blanco indican que el test no se ha realizado)
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TABLA 9 Datos de Caracterización Analítica de los Compuestos de Fórmula I-D (las celdillas en blanco indican que el test no se ha realizado)
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TABLA 10 Datos de Caracterización Analítica de los Compuestos de Fórmula I-E
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Ensayo biológico de los compuestos de la invención Ejemplo 44 Determinación de K_{i} para la inhibición de c-MET
Se seleccionaron los compuestos de la invención para determinar su capacidad para inhibir la actividad de la quinasa c-MET usando un ensayo radiométrico normalizado. De manera breve, en este ensayo de la quinasa se pregunta por la transferencia del ^{33}P-fosfato terminal en ^{33}P-ATP al sustrato poliE4Y. Se llevó a cabo el ensayo en placas de 96 pocillos hasta un volumen final de 100 \mul por pocillo conteniendo 1,0 nM de c-Met, HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, BSA al 0,01%, DTT 1 mM, 0.5 mg/mL de polyE4Y, y ATP 35 \muM. De acuerdo con esto, los compuestos de la invención se disolvieron en DMSO para preparar soluciones de almacenamiento iniciales de 10 mM. A continuación se prepararon diluciones en serie en DMSO para obtener las soluciones finales para el ensayo. Se añadió a cada pocillo una alícuota de 1,5 \mul de DMSO o inhibidor en DMSO. Se inició la reacción mediante la adición de ^{33}P-ATP y poliE4Y (obtenido de Sigma). Tras 20 min, se detuvo rápidamente la reacción con 50 \mul de ácido tricloroacético al 30% (TCA) que contenía ATP 4 mM. La mezcla de reacción se transfirió a placas con filtro GF de 0,66 mm (Corning) y se lavaron tres veces con TCA al 5%. Tras la adición de 50 \mul de reactivo de centelleo de alta eficacia Ultimate Gold^{TM} (Packard Bioscience), las muestras se contaron en un TopCount NXT Microplate Scintillation and Luminescence Counter de Packard (Packard Bioscience). Se calcularon los valores K_{i} usando las macros de Microsoft Excel Solver para ajustar los datos al modelo cinético de inhibición de la unión fuertemente
competitiva.
Los compuestos que tienen una K_{i} inferior o igual a 0,10 \muM para la inhibición de c-MET incluyen: I-A-5, I-A-6, I-A-7, I-A-8, I-A-9, I-A-10, I-A-11, I-A-12, I-A-13, I-A-19, 1-A-22, I-A-32, I-A-46, I-A-48, I-A-50, I-A-51, I-A-52, I-A-54, I-A-56, I-A-57, I-A-62, I-A-63, I-A-64, I-A-65, I-A-66, I-A-67, I-A-79, I-A-81, I-A-85, I-A-86, I-A-87, I-A-90, I-A-92, I-A-94, I-A-95, I-A-96, I-A-97, I-A-98, I-A-99, I-A-100, I-A-104, I-A-I06, I-A-108, I-A-109, I-A-118, I-A-119, I-A-120, I-A-121, I-A-122, I-A-123, I-A-124, I-A-125, I-A-126, I-A-127, I-A-128, I-A-129, I-A-130, I-A-131, I-A-132, I-A-133, I-A-134, I-A-135, I-A-136, I-A-137, I-A-138, I-A-139, I-A-141, I-A-143, I-A-144, I-A-145, I-A-146, I-A-147, I-A-148, I-A-149, I-A-150, I-A-151, I-A-152, I-A-153, I-A-156, I-A-157, I-A-158, I-A-159, I-A-165, I-A-180, I-A-181, I-A-182, I-A-183, I-A-184, I-A-186, I-A-187, I-A-188, I-A-189, I-A-190, I-A-191, I-A-192, I-A-193, I-A-197, I-A-198, I-A-199, I-A-200, I-A-201, I-A-202, I-A-203, I-A-204, I-A-206, I-A-207, I-A-208, I-A-209, I-A-210, I-A-211, I-A-212, I-A-213, I-A-218, I-A-219, I-A-220, I-A-221, I-A-222, I-A-223, I-A-231, I-A-232, I-A-233, I-A-234, I-A-235, I-A-239, I-A-242, I-A-245, I-A-247, I-A-249, I-A-250, I-A-251, I-A-254, I-A-256, I-A-257, I-A-258, I-A-259, I-A-261, I-A-262, I-A-263, I-A-264, I-A-265, I-A-266, I-A-267, I-A-268, I-A-272, I-A-273, I-A-276, I-A-277, I-A-280, I-A-281, I-A-283, I-A-286, I-A-287, I-A-290, I-A-292, I-A-295, I-A-298, I-A-299, I-A-303, I-A-305, I-A-308, I-A-309, I-A-312, I-A-313, I-A-314, I-A-321, I-A-325, I-A-328, I-A-329, I-A-331, I-A-332, I-A-334, I-A-335, I-A-337, I-A-338, I-A-339,1-A-340, I-A-341, I-A-342, I-A-343, I-A-344, I-A-345, I-A-346, I-A-347, I-A-348, I-A-349, I-A-351, I-A-354, I-A-355, I-A-360, I-A-363, I-A-366, I-A-367, I-A-368, I-A-370, I-A-371, I-A-372, I-A-376, I-A-377, I-A-380, I-A-381, I-A-382, I-A-385, I-A-391, I-A-393, I-A-394, I-A-396, I-A-397, I-A-398, I-A-399, I-A-400, I-A-401, I-A-403, I-A-404, I-A-405, I-A-406, I-A-407, I-A-408, I-A-409, I-A-410, I-A-411, I-A-412,1-A-413, I-A-414, I-A-415, I-A-416, I-A-417, I-A-418,1-A-419, I-A-420, I-A-422, I-A-423, I-A-425, I-A-426, I-A-427, I-A-428, I-A-429, I-A-430, I-A-431, I-A-432, I-A-433, I-A-434, I-A-435, I-A-436, I-A-438, I-A-440, I-A-441, I-A-442, I-A-443, I-A-444, I-A-445, I-A-446, I-A-447, I-A-448, I-A-449, I-A-450, I-A-451, I-A-452, I-A-453, I-A-455, I-A-456, I-A-457, I-A-458, I-A-459, I-A-460, I-A-461, I-A-462, I-A-463, I-A-464, I-A-466, I-A-468, I-A-469, I-A-470, I-A-471, I-A-472, I-A-473, I-A-474, I-A-475, I-A-476, I-A-477, I-A-480, I-A-481, I-A-482, I-A-483, I-A-484, I-A-485, I-A-486, I-A-487, I-A-491, I-A-492, I-A-497, I-A-499, I-A-500, I-A-501, I-A-502, I-A-503, I-A-504, I-A-505, I-A-506, I-A-507, I-A-508, I-A-510, I-A-511, I-A-512, I-A-513, I-A-514, I-A-515, I-A-516, I-A-518, I-A-519,1-A-520, I-A-521, I-A-522, I-A-523, I-A-524, I-A-526, I-A-527, I-A-528, I-A-529, I-A-530, I-A-531, I-A-532, I-A-534, I-A-535, I-A-536, I-A-538, I-A-540, I-A-542, I-A-584, I-A-589, I-A-599, I-A-601, I-A-615,1-A-616, I-A-619, I-A-620, I-A-622, I-A-623, I-A-624, I-A-626, I-A-628, I-A-629, I-A-630, I-A-631, I-A-635, I-A-640, I-A-642, I-A-650, I-A-651, I-A-652, I-A-653, I-A-655, I-A-656, I-A-657, I-A-658, I-A-659, I-A-660, I-B-22, I-C-3, I-C-5, I-C-6, I-D-1, I-D-2, I-D-3, I-D-4, I-D-5, I-D-6, I-D-7, I-D-8, I-D-9, I-D-10, I-D-11, I-D-12, I-D-13, I-D-19, e I-D-23.
Los compuestos que tienen una K_{i} superior a 0,10 \muM e inferior o igual a 1,0 \muM para la inhibición de c-MET incluyen: I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-A-15, I-A-16, I-A-17, I-A-18, I-A-20, I-A-29, I-A-30, I-A-31, I-A-33, I-A-34, I-A-39, I-A-40, I-A-41, I-A-42, I-A-53, I-A-55, I-A-68, I-A-69, I-A-70, I-A-71, I-A-72, I-A-73, I-A-74, I-A-75, I-A-76, I-A-77, I-A-78, I-A-82, I-A-83, I-A-84, I-A-88, I-A-89, I-A-93, I-A-101, I-A-102, I-A-103, I-A-105, I-A-107, I-A-110, I-A-111, I-A-112, I-A-113, I-A-114, I-A-116, I-A-140, I-A-142, I-A-154, I-A-155, I-A-160, I-A-161, I-A-162, I-A-163, I-A-179, I-A-185, I-A-194, I-A-195, I-A-196, I-A-205, I-A-215, I-A-224, I-A-225, I-A-228, I-A-229, I-A-236, I-A-237, I-A-240, I-A-241, I-A-248, I-A-252, I-A-255, I-A-260, I-A-269, I-A-270, I-A-271, I-A-274, I-A-275, I-A-278, 1-A-279, I-A-282, I-A-285, I-A-288, I-A-289, I-A-291, I-A-294, I-A-296, I-A-301, I-A-304, I-A-306, I-A-310, I-A-315, I-A-316, I-A-317, I-A-318, I-A-319, I-A-320, I-A-324, I-A-326, I-A-327, I-A-330, I-A-333, I-A-336, I-A-350, I-A-352, I-A-353, I-A-356, I-A-357, I-A-358, I-A-359, I-A-362, I-A-364, I-A-365, I-A-369, I-A-383, I-A-386, I-A-387, I-A-388, I-A-389, I-A-390, I-A-392, I-A-395, I-A-402, I-A-421, I-A-424, I-A-439, I-A-454, I-A-465, I-A-467, I-A-478, I-A-479, I-A-488, I-A-490, I-A-493, I-A-494, I-A-495, I-A-496, I-A-509, I-A-517, I-A-525, I-A-533, I-A-537, I-A-539, I-A-541, I-A-551, I-A-554, I-A-557, I-A-561, I-A-562, I-A-564, I-A-565, I-A-567, I-A-568, I-A-569, I-A-570, I-A-574, I-A-575, I-A-576, I-A-577, I-A-578, I-A-579, I-A-580, I-A-581, I-A-582, I-A-583, I-A-585, I-A-587, I-A-588, I-A-590, I-A-591, I-A-592, I-A-593, I-A-594, I-A-595, I-A-596, I-A-597, I-A-598, I-A-600, I-A-602, I-A-603, I-A-604, I-A-605, I-A-606, I-A-607, I-A-608, I-A-609, I-A-610, I-A-611, I-A-612, I-A-613, I-A-614, I-A-617, I-A-618, I-A-621, I-A-625, I-A-627, I-A-632, I-A-633, I-A-634, I-A-636, I-A-637, I-A-638, I-A-639, I-A-641, I-A-643, I-A-644, I-A-646, I-A-647, I-A-649, I-A-654, I-B-11, I-B-14, I-B-16, I-B-20, I-B-21, I-C-1, I-C-4, I-C-8, I-C-11, I-D-14, I-D-15, I-D-16, I-D-17, I-D-18, I-D-20, I-D-21, I-D-22, I-E-1, I-E-2, I-E-3, I-E-4,
e I-E-5.

Claims (25)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
258
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
Z^{1} es [[N o]] CR^{4};
Z^{2} es [[N o]] CH;
El Anillo D es:
259
Q es arilo C_{6-10} o heteroarilo de 5-10 miembros en el que cada Q está opcionalmente sustituido con hasta 5 apariciones de J^{Q};
U es N o CR^{1};
V es N o CR^{2};
R^{1} es hidrógeno, halógeno, -CN, -NH_{2}, -OH, haloalquilo C_{1-2}, o se selecciona entre -NH(C_{1-4} alifático), -N(C_{1-4} alifático, cicloalquilo C_{3-4}, -(C_{1-2} alifático)-(cicloalquilo C_{3-4}), o C_{1-4} alifático, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con hasta 2 apariciones de J^{R};
R^{2} es hidrógeno, halógeno, -CN, -NH_{2}, -NH(C_{1-4} alifático), -N(C_{1-4} alifático)_{2}, haloalquilo C_{1-2}, cicloalquilo C_{3-4}, o C_{1-4} alifático;
R^{3} es halógeno o R^{A}, en el que R^{A} es arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-12 miembros, o C_{3-8} cicloalifático, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de J^{M};
R^{4} es hidrógeno, -CN, C_{1-4} alifático, halógeno o haloalquilo C_{1-2};
cada uno de R^{5}, R^{6}, y R^{7}, es, independientemente, hidrógeno o J^{N};
cada uno de J^{M} se elige independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-2}, -(CH_{2})_{0-2}
CH(R')_{2}, -OH, -OR', -(CR'''_{2})_{q}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHR', -(CR'''_{2})_{q}N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}R', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)
R', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)OR', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)NHR', -(CR'''_{2})_{q}NHC(O)N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}
NHC(NH)H_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHC(NH)NHR', -(CR'''_{2})_{q}NHC(NR)N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}
NHR', -(CR'''_{2})_{q}NHS(O)_{2}N(R')_{2}, -SH, -SR', -(CR'''_{2})_{q}CO_{2}H, -(CR'''_{2})_{q}CO_{2}R', -C(O)H, -(CR'''_{2})_{q}C(O)R', -(CR'''_{2})_{q}-
C(O)-(CH_{2})_{0-2}CH(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(O)-(CH_{2})_{0-2}-NHCH(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(O)-(CH_{2})_{0-2}NR'CH(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(O)NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(O)NHR', -(CR'''_{2})_{q}-C(O)N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(O)N(OH)R', -(CR'''_{2})_{q}-C(O)N(OR')R',
-(CR'''_{2})_{q}-C(O)N(OR')H, -(CR'''_{2})_{q}-C(O)N(OH)H, -(CR'''_{2})_{q}-C(=NOH)R', -(CR'''_{2})_{q}-C(=NOR')H, -(CR'''_{2})_{q}-C(NOR')R', -(CR'''_{2})_{q}-S(O)_{2}R', -(CR'''_{2})_{q}-S(O)_{2}OH, -(CR'''_{2})_{q}-S(O)_{2}OR', -(CR'''_{2})_{q}-S(O)_{2}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-S(O)_{2}
NHR', -(CR'''_{2})_{q}-S(O)_{2}N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-S(O)R', -(CR'''_{2})_{q}-C(=NR')-NR'), -(CR'''_{2})_{q}-C(=NR')-NHR', -(CR'''_{2})_{q}-C(=NR')-N(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(=NH)-NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}-C(=NH)-NHR', -(CR'''_{2})_{q}-C(=NH)-N(R')_{2}, arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros, o C_{3-8} cicloalifático, en el que q' se selecciona entre 0-4; o dos J^{M}, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros; en el que cada uno de dicho cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 apariciones de J^{N} o J^{R};
cada J^{N} se elige independientemente entre -(CR'''_{2})_{q}, C_{1-4} alifático, -(CR'''_{2})_{q}, cicloalquilo C_{3-6}, -(CH'''_{2})_{q}, fenilo, -(CR'''_{2})_{q}, C(O)C_{1-4} alifático; -(CR'''_{2})_{q}-C(O) haloalquilo C_{1-2}; -C(O)O(alquilo C_{1-4}), -(CR'''_{2})_{q}, C(O)NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q},
C(O)NH(C_{1-4} alifático), -(CR'''_{2})_{q},C(O)N(C_{1-4} alifático)_{2}, o -S(O)_{2}C_{1-4} alifático, en el que q' es 0-2 y cada alifático o cicloalifático está opcionalmente sustituido con hasta 2 apariciones de J^{R};
cada J^{Q} se elige independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-4}, -OH, -OR'',
-NH_{2}, -NHR'', -N(R'')_{2}, -SH, -SR'', -CO_{2}H, -CO_{2}R'', -C(O)H, -C(O)R'', -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR'', -C(O)N(R'')_{2}, -C(O)N(OH)R'', -C(O)N(OR'')R'', -C(O)N(OR'')H, -C(O)N(OH)H, -C(NOH)R'', -C(NOR'')H, -C(NOR'')R'', -S(O)_{2}R'', -S(O)_{2}OH, -S(O)_{2}OR'', -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NHR'', -S(O)_{2}N(R'')_{2}, -S(O)R'', -C(=NR')-NH_{2}, -C(=NR')-NHR', -C(=NR')-N(R')_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NHR'', -C(=NH)-N(R'')_{2}, arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros, o C_{3-8} cicloalifático;
cada J^{R} se elige independientemente entre halógeno, -NO_{2}, -CN, C_{1-4} alifático, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, -OH, -NH_{2}, -O(C_{1-4} alifático), -N(C_{1-4} alifático, o -NH(C_{1-4} alifático);
cada R' se elige independientemente entre C_{1-6} alifático no sustituido; o dos grupos R', junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un cicloalifático o heterociclilo 3-6 miembros, sustituido cada uno opcionalmente con hasta 2 apariciones de J^{R};
cada R'' se elige independientemente entre C_{1-6} alifático no sustituido; o dos grupos R'', junto con el átomo al que están unidos, forman un heterociclilo de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 2 apariciones de J^{R}; y
cada R''' se elige independientemente entre hidrógeno o C_{1-4} alifático, o un grupo R''' y un grupo R', junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros, sustituido cada uno opcionalmente con hasta 2 apariciones de J^{R}.
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2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el Anillo D es:
260
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el Q es:
261
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el Q es:
262
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que cada J^{Q} es, independientemente, flúor o cloro y Q es
263
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es un arilo C_{6-10}, un cicloalifático C_{3-8} o un compuesto heteroarilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O, o S, en el que dicho arilo, cicloalifático, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 apariciones de J^{M}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R^{A} es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 apariciones de J^{M}.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R^{A} es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 3 apariciones de J^{M}.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R^{A} se selecciona entre piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, isoxazolilo, u oxazolilo, cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con hasta 3 apariciones de J^{M}.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R^{A} se selecciona entre 1H-pirazol-4-ilo sustituido en la posición 1 con J^{M}, tiofen-2-ilo sustituido en la posición 5 con J^{M}, tiofen-3-ilo sustituido en la posición 5 con J^{M}, furan-2-ilo sustituido en la posición 5 con J^{M}, furan-3-ilo sustituido en la posición 5 con J^{M}, 1H-pirrol-3-ilo sustituido en la posición 1-con J^{M}, 1H-1,2,3-triazol-4-ilo sustituido en la posición 1 con J^{M}, o tiazol-5-ilo sustituido en la posición 2 con J^{M}.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que J^{M} es un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que J^{M} es piperidina, piperazina o pirrolidina opcionalmente sustituidas.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que J^{M} es biciclooctano o biciclononano conteniendo 1 ó 2 átomos de nitrógeno.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R^{A} es
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264 
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en las que X^{M} es S.
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15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{A} es
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265 
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en las que J^{F} es -alifáticoC_{0-2}CH(R')_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NH_{2}, -(CR'''_{2})_{q}NHR', -(CR-_{2})_{q}N(R')_{2} -C(O)R', -C(O)-(CH_{2})_{0-2}-CH(R')_{2}, o heterociclilo opcionalmente sustituido.
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16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que dicho compuesto tiene la fórmula:
266
y se selecciona entre 5-bromo-3-(4-(2-,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-1), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-2), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-4-il)pirazin-2-amina (compuesto 1-A-3), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il}-5-(6-{pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-4), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(morfolinometil)fenil)pirazin-2-amina (compuesto I-A-5), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirazin-2-amina (compuesto I-A-6), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirazin-2-amina (compuesto I-A-7), 5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-8), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirazin-2-amina (compuesto I-A-9), 5-(4-aminofenil)-3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-10), N-(4-(5-amino-6-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-11), 5-(3-aminofenil)-3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-12), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-13), 5-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol (compuesto I-A-14), 5-(3-amino-6-(piridin-4-il)pirazin-2-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol (compuesto I-A-15), 5-(3-amino-6-(4-(morfolinometil)fenil)pirazin-2-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol (compuesto I-A-16), 5-(3-amino-6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirazin-2-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol (compuesto I-A-17), 5-(3-amino-6-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazin-2-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol (compuesto I-A-18), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-19), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-20), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-(4-metoxifenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-21), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-metoxifenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-22), 5-(4-clorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-23), 5-(4-clorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-24), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-fenilpiridin-2-amina (compuesto I-A-25), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-26), 3-(4-(3-metoxi-fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-27), 3-(4-(2,3-dihidro-1H-in-en-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-28), 1-(3-(5-amino-6-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-il)fenil)etanona (compuesto I-A-29), 3-(5-amino-6-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-il)benzonitrilo (compuesto I-A-30), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(3-etoxifenil)pirazin-2-amina (compuesto I-A-31), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina (compuesto I-A-32), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(quinolin-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-33), 3-(4-(5-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-34), 3-(4-(3-isopropoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-35), 3-(4-(3-isopropilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-36), 3-(4-(3-clorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-37), 5-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol (compuesto I-A-37), 5-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3,3'-bipiridin-6-amina (compuesto I-A-39), 5-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6'-(pirrolidin-1-il)-3,3'-bipiridin-6-amina (compuesto I-A-40), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-41), 5-(3-amino-6-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirazin-2-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ol (compuesto I-A-42), 4-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)piridazin-3-amina (compuesto I-A-43), 3-(3-(3-amino-6-(piridin-3-il)pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)fenol (compuesto I-A-44), 4-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)piridazin-3-amina (compuesto I-A-45), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirazin-2-amina (compuesto I-A-46), 5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-6'-(pirrolidin-1-il)-3,3'-bipiridin-6-amina (compuesto I-A-47), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)pirazin-2-amina (compuesto I-A-48), 5-(4-o-tolil4H-1,2,4-triazol-3-il)-3,3'-bipiridin-6-amina (compuesto I-A-49), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirazin-2-amina (compuesto I-A-50), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(morfolinometil)fenil)pirazin-2-amina (compuesto I-A-51), 6-(5-amino-6-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)pirazin-2-il)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (compuesto I-A-52), 1-(6-(5-amino-6-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)pirazin-2-il)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-etilurea (compuesto I-A-53), 6-(5-amino-6-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)pirazin-2-il)-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (compuesto I-A-54), 1-(6-(5-amino-6-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)pirazin-2-il)-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-etilurea (compuesto I-A-55), 6-(5-amino-6-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-il)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (compuesto I-A-56), 1-(6-(5-amino-6-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-il)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-etilurea (compuesto I-A-57), N-(3-(6-amino-5-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)piridin-2-il)pivalamida (compuesto I-A-58), 5-(2-aminopiridin-3-il)-3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-59), 3-(4-(3-cloro-2-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-60), 5-bromo-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-61), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-62), 5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-63), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-64), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-65), 5-(4-((dietilamino)metil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-66), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-67), 5-(3-aminofenil)-3-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-68), 3-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-metoxifenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-69), 3-(4-(2,3-diclorofenil)-4 H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(tiofen-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-70), 3-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-71), 3-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(dimetilamino)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-72), N-(3-(6-amino-5-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-73), 3-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fenilpiridin-2-amina (compuesto I-A-74), 2-(6-amino-5-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)fenol (compuesto I-A-75), N-(4-(6-amino-5-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-76), 3-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-77), (4-(6-amino-5-(4-(2,3-diclorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)fenil)metanol (compuesto I-A-78), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-79), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(2-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-80), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-81), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-82), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-83), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-84), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-85), 5-(4-aminofenil)-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-86), 5-(3-(aminometil)fenil)-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-87), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)etanona (compuesto I-A-88), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)benzonitrilo (compuesto I-A-89), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)metanol (compuesto I-A-90), 5-(4-clorofenil)-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-91), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-92), 1-(5-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-etilurea (compuesto I-A-93), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-{(pirrolidin-1-il)metil}fenil}piridin-2-amina (compuesto I-A-94), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((N^{1},N^{3},N^{3}-trimetilpropano-1,3-diamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-95), (1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)piperidin-4-il)metanol (compuesto I-A-96), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)piperidin-4-ol (compuesto I-A-97), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((4-(piperidin-1-il)piperidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-98), (1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)piperidin-3-il)metanol (compuesto I-A-99), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(1-(dimetilamino)etil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-100), 5-(4-((bis(2-metoxietil)amino)metil)fenil)-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-101), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((N-metil-2-(piridin-2-il)etanamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-102), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5'-il)-5-(4-((2,6-dimetilmorfolino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-103), 2-(4-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)piperazin-1-il)etanol (compuesto I-A-104), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-{4-((4-((piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-105), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-106), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-{4-((N-metil(piridin-3-il)metanamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-107), 5-(4-((4-(aminometil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-108), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(3-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-109), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-{4-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-110), 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H 1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-111), 5-(4-fluorofenil)-3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-112), 4-(6-amino-5-{4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)benzonitrilo (compuesto I-A-113), 5-(4-clorofenil)-3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4triazol-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-114), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-p-tolilpiridin-2-amina (compuesto I-A-115), 5-(3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H 1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-116), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-117), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(((R)-2-((pirrolidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-118), (R)-1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)pirrolidin-3-ol (compuesto I-A-119), (S)-1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)pirrolidin-3-ol (compuesto I-A-120), (S)-1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida (compuesto I-A-121), ((S)-1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)pirrolidin-2-il)metanol (compuesto I-A-122), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(3-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-123), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida (compuesto I-A-124), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-(3-(dimetilamino)propil)benzamida (compuesto I-A-125), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-3-fluorofenil)acetamida (compuesto I-A-126), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-2-fluorofenil)acetamida (compuesto I-A-127), 5-(6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-128), 5-(6-(1-aminoetil)piridin-3-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-129), (R)-1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)pirrolidin-3-ol (compuesto I-A-130), (S)-1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)pirrolidin-3-ol (compuesto I-A-131), (S)-1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)pirrolidina-2-carboxamida (compuesto I-A-132), ((S)-1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)pirrolidin-2-il)metanol (compuesto I-A-133), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((piperidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-134), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida (compuesto I-A-135), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-(3-(dimetilamino)propil)benzamida (compuesto I-A-136), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-ciclopropilbenzamida (compuesto I-A-137), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-138), N-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-139), 1-(5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-etilurea (compuesto I-A-140), 5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (compuesto I-A-141), 1-(5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-etilurea (compuesto I-A-142), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(tiofen-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-143), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluoropbencill)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenol (compuesto I-A-144), 2-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenol (compuesto I-A-145), 2-(N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)-N-etilamino)etanol (compuesto I-A-146), 5-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-147), 3-(N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)-N-metilamino)propanonitrilo (compuesto I-A-148), 5-(4-((N-metil-etananlino)metil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-149), 5-(4-((N,2-dimetilpropanamino)metil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-150), 5-(4-((ciclobutilamino)metil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il}piridin-2-amina (compuesto I-A-151), 5-(4-((R)-1-(dimetilamino)etil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-152), 5-(4-((R)-1-aminoetil)fenil}-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-153), 5-(6-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-154), 5-(6-(aminometil)piridin-3-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-155), 5-(4-((dipropilamino)metil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-156), 4-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)piperidin-4-ol (compuesto I-A-157), 5-(4-aminocicloHex-1-enil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-158), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metilsulfonamida (compuesto I-A-159), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-di-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)acetamida (compuesto I-A-160), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida (compuesto I-A-161), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)furan-2-carboxamida (compuesto I-A-162), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-2-morfolinoacetamida (compuesto I-A-163), 6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridina-3-carboxilato de metilo (compuesto I-A-164), 3-(4-((dimetilamino)metil)-3-fluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-165), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida (compuesto I-A-166),6-amino-N-(3-(dimetilamino)propil)-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-N-metilpiridina-3-carboxamida (compuesto I-A-167), 6-amino-N-etil-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-N-((piridin-4-il)metil)piridina-3-carboxamida (compuesto I-A-168), (6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (compuesto I-A-169), (6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona (compuesto I-A-170), 6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-N,N-bis(2-metoxietil)piridina-3-carboxamida (compuesto I-A-171), (6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)(4-((piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)metanona (compuesto I-A-172), (6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona (compuesto I-A-173), 6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (compuesto I-A-174), 6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-N-metil-N-(2-(metilamino)etil)piridina-3-carboxamida (compuesto I-A-175), (6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metanona (compuesto I-A-176), 6-amino-N-(1-(dimetilamino)propan-2-il)-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridina-3-carboxamida (compuesto I-A-177), 6-amino-5-(1-(2,3-difluoropbenil)-1H-tetrazol-5-il)-N-(pirrolidin-1-il)piridina-3-carboxamida (compuesto I-A-178), 1-(5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)tiofen-2-il)etanona (compuesto I-A-179), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(1-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-180), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-181), 1-(5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)indolin-1-il)etanona (compuesto I-A-182), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)urea (compuesto I-A-183), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida (compuesto I-A-184), ácido 5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)tiofeno-3-carboxílico (compuesto I-A-185), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5-((pirrolidin-1-il)metil)tiofen-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-186), 5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)tiofeno-2-sulfonamida (compuesto I-A-187), 5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)indolin-2-ona (compuesto I-A-188), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-2-ona (compuesto I-A-189), 6-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)indolin-2-o (compuesto I-A-190), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida (compuesto I-A-191), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)metilsulfonamida (compuesto I-A-192), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)isobutiramida (compuesto I-A-193), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)pivalamida (compuesto I-A-194), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)butiramida (compuesto I-A-195), 2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenilcarbamoyl)acetato de etilo (compuesto I-A-196), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-2-etilbutanamida (compuesto I-A-197), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-N-ciclopropilbenzamida (compuesto I-A-198), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (compuesto I-A-199), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((metilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-200), 5-(3-aminofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-201), 5-(4-(aminometil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-202), 1-(4-(6-amino-5-(1-2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)bencil)pirrolidin-2-ona (compuesto I-A-203), 5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)indoline-2,3-diona (compuesto I-A-204), ácido 2-amino-2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acético (compuesto I-A-205), 2-amino-2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetato de metilo (compuesto I-A-206), 2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (compuesto I-A-207), 2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)acetato de metilo (compuesto I-A-208), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-209)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-210), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((S)-1-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-211), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((R)-1-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-212), 5-(3-fluoro-4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-213), 5-(2-(trifluorometil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-214), 5-(3-(trifluorometil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-215), 5-(4-(trifluorometil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-216), 1-(2-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)etanona (compuestos I-A-217), 1-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)etanona (compuesto I-A-218), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)etanona (compuesto I-A-219), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-3-metoxifenol (compuesto I-A-220), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(3-metoxifenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-221), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-metoxifenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-222), 5-(4-fluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-223), 5-(2-clorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-224), 5-(3-clorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-225), 5-(4-clorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-226),2-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)benzonitrilo (compuesto I-A-227), 3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)benzonitrilo (compuesto I-A-228), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)benzonitrilo (compuesto I-A-229), (2-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)metanol (compuesto I-A-230), (3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)metanol (compuesto I-A-231), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)metanol (compuesto I-A-232), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-fenilpiridin-2-amina (compuesto I-A-233), 5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-234), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-235), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(3-iso-propilfenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-236), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-isopropilfenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-237), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-E-(2-nitrofenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-238), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(3-nitrofenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-239), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-isopropoxifenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-240), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-o-tolilpiridin-2-amina (compuesto I-A-241),3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-m-tolilpiridin-2-amina (compuesto I-A-242), 5-(3,4-diclorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-243), 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-244), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)benzamida (compuesto I-A-245), 5-(2-etilfenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-246), 3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenol (compuesto I-A-247), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-248), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-249), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirid-in-2-amina (compuesto I-A-250), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(metiltio)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-251), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(2-(metiltio)fenil} piridin-2-amina (compuesto I-A-252), N-(2-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)metilsulfonamida (compuesto I-A-253), N-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)metilsulfonamida (compuesto I-A-254), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-p-tolilpiridin-2-amina (compuesto I-A-255), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)imidazolidina-2,4-diona (compuesto I-A-256), 5-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)imidazolidina-2,4-diona (compuesto I-A-257), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-258), N-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida (compuesto I-A-259), N-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)isobutiramida (compuesto I-A-260), N-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (compuesto I-A-261), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5-(1-(pirrolidin-1-il)etil)tiofen-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-262), N-(5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)tiofen-2-il)acetamida (compuesto I-A-263), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(((R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-264), 5-(4-((5-oxa-2-aza-biciclo[2.2.1]heptan-2-il}metil)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-265), 2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanonitrilo (compuesto I-A-266), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-267), 2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)propan-2-ol (compuesto I-A-268 N-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida (compuesto I-A-269), N-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (compuesto I-A-270), 3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenilcarbamato de 2-metoxietilo (compuesto I-A-271), 1-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea (compuesto I-A-272), 1-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)urea (compuesto I-A-273), 3-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-1-metil-1-fenilurea (compuesto I-A-274), 1-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3-(tiofen-2-il)urea (compuesto I-A-275), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida (compuesto I-A-276), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenilcarbamato de 2-metoxietilo (compuesto I-A-277), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea (compuesto I-A-278), 3-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-1-metil-1-fenilurea (compuesto I-A-279), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)isonicotinamida (compuesto I-A-280), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3-etilurea (compuesto I-A-281), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3-(tiofen-2-il)urea (compuesto I-A-282), 2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenoxi)etanol (compuesto I-A-283), N-(2-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5-fluorofenil)acetamida (compuesto I-A-284), 5-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-285), 5-(4-amino-3-fluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-286), 5-(4-amino-3,5-diclorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-287), 5-(3,5-difluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-288), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-289), 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-290), 5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-2,3-difluorofenol (compuesto I-A-291), 2-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-4-fluorofenol (compuesto I-A-292), 5-(2-amino-3-fluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-293), 5-(2,5-difluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-294), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-1-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-2-fluorofenol (compuesto I-A-295), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-296), 5-(2-amino-3,5-difluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-297), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)benceno-1,2-diamina (compuesto I-A-298), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-2-metoxifenol (compuesto I-A-299), 5-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-300), 5-(2,3-difluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-301), N-(2-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-6-fluorofenil)acetamida (compuesto I-A-302), 5-(4-amino-3,5-difluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuestos I-A-303), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(quinoxalin-6-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-304), 5-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-305), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(2,5-dimetoxifenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-306), 5-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-307), 6-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)benzol[d]tiazol-2-amina (compuesto I-A-308), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-309), 5-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-310), 5-(2-amino-5-fluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofonil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-311), 5-(4-amino-3-nitrofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-312), 5-(2-fluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-313), 5-(3-fluorofenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-314), 5-(3-etoxifenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-315), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)benzoato de metilo (compuesto I-A-316), 3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)benzoato de metilo (compuesto I-A-317), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(6-fluoropiridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-318), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-teuazol-5-il)-5-(2-fluoropiridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-319), (3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)(morfolino)metanona (compuesto I-A-320), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(quinolin-6-il)piridin-2-amina (compuesto I-A 321), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(quinolin-8-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-322),3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-estirilpiridin-2-amina (compuesto I-A-323), 1-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona (compuesto I-A-324), 4-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-1,3-oxazinan-2-ona (compuesto I-A-325), 1-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3-((S)-3-metil-(1-metilcarboxi)butil)urea (compuesto I-A-326), 1-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3-((1-metilcarboxi)etil)urea (compuesto I-A-327), 1-terc-butil-3-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)urea (compuesto I-A-328), 1-(3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3-ciclopentilurea (compuesto I-A-329), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3-((S)-3-metil-(1-metilcarboxi)butil)urea (compuesto I-A-330), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3-((1-metilcarboxi)etil)urea (compuesto I-A-331), 1-terc-butil-3-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)urea (compuesto I-A-332), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3-ciclopentilurea (compuesto I-A-333), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-2-cianoacetamida (compuesto I-A-334), 1-(2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)pirrolidin-1-il)etanona (compuesto I-A-335), 5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzonitrilo (compuesto I-A-336), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-N-metilacetamida (compuesto I-A-337), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-2-hidroxiacetamida (compuesto I-A-338), N-(5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-2-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)acetamida (compuesto I-A-339), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(3-nitro-4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-340), 5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-2-(metilamino)benzonitrilo (compuesto I-A-341), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-2-metoxiacetamida (compuesto I-A-342), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-343), N-(3-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-344), 2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (compuesto I-A-345),5-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-346), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1H-indazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-347), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (compuesto I-A-348), 5-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-349), ácido 2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)acético (compuesto 1-A-350), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((S)-1-(metilamino)etil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-351), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenilcarbamato de metilo (compuesto I-A-352), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)metilsulfonamida (compuesto I-A-353), 5-(3,4-bis(2-metoxietoxi)fenil)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-354), 5-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)imidazolidina-2,4-diona (compuesto I-A-355), 3-(1-(3-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-356), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona (compuesto I-A-357), 3-(1-(3-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-358), N-(3-(6-amino-5-(1-(3-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-359), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-360), 5-(2-amino-5-(3-acetamidofenil)piridin-3-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H 1,2,4-triazol-3-ol (compuesto I-A-361), 5-(2-amino-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-3-il)-4-(2,3-difluorofenil)-4H-1 1,2,4-triazol-3-ol (compuesto I-A-362), 2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (compuesto I-A-363), 2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etanona (compuesto I-A-364), 3-(1-(2,3-difluorofenil)1H-tetrazol-5-il)-5-(1-tritil-1-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-365), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-366), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-367), 3-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)propano-1,2-diol (compuesto I-A-368), 2-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida (compuesto I-A-369), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-370), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-371), 3-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (compuesto I-A-372), 3-(1-(3-cloro-2,6-difluorofonil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-373), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,3,6-trifluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-374), N-(3-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-375), 3-(1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-376), 3-(1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-377), 3-(1-(2,3,6-trifluorofenil)-H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-378), N-(3-(6-amino-5-(1-(2,3,6-trifluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-379), 3-(1-(2,3,6-trifluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-380), 5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-(2,3,6-trifluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-381), 3-(1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-382), N-(3-(6-amino-5-(1-(2-amino-3,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-383), 3-(1-(2-amino-3,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-384), 3-(1-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-385), 3-(1-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-386), 3-(1-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-387); 3-(4-(2-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-4H 1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-388), 3-(4-(2-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-389), 3-(4-(2-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1Hpirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-390), 5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-2-((pirrolidin-1-il)metil)fenol (compuesto I-A-391), 1-(4-(4-(6-amino-5-(1-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanona (compuesto I-A-392), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-393), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pira-zol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-394), 1-(4-(4-(6-amino-5-(1-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona (compuesto I-A-395), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-396), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-397), N-(5-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-2-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)acetamida (compuesto I-A-398), 1-(4-(4-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanona (compuesto I-A-399), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(piperidin-4-il)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-400), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H imidazol-2-il)-5-(3-(piperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-401), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-402), 5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-403), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((R)-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-404), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((S)-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-405), 5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-406), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-407), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-((R)-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-408), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((S)-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-409), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-410), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-411), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((S)-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-412), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((S)-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-413), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(3-(piperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-414), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5-(piperidin-4-il)tiofen-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-415), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5-(piperidin-4-il)tiofen-2-il)piridin-2-amina (compuesto 1-A-416), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((R)-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-417), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((R)-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-418), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-419), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-420), 3-(1-(2-fluoro-3-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-421), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanona (compuesto I-A-422), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(piperidin-3-il)metanona (compuesto I-A-423), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1,2,3,6-tetrahidro-1-(piperidin-4-il)piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-424), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-S-(1-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-425), 5-(1-(acetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-426), 5-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-427),5-(1-(azepan-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-428),5-(1-(azepan-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-429), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-430), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-431), 5-(1-(1,3-dioxan-5-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-432), 5-(1-((1,3-dioxotan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-433), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-434), 5-(1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-435), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-E-il)-5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-436), 5-bromo-3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4H 1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-437), 3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-438),3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-439), 4-(4-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de 2-metoxietilo (compuesto I-A-440), 1-(4-(4-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (compuesto I-A-441),4-(4-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilpiperidina-1-sulfonamida (compuesto I-A-442), (4-(4-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)(pirrolidin-1-il)metanona (compuesto I-A-443), 1-(4-(4-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona (compuesto I-A-444), 4-(4-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (compuesto I-A-445), 4-(4-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-piperazol-1-il)-1-propilsulfonilpiperidina (compuesto I-A-446), 1-(4-(4-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)-2-hidroxietanona (compuesto I-A-447), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-448), 5-(1-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-449), 1-(4-(4-(6-amino-5-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanona (compuesto I-A-450), 5-(1-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-451), 5-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-452), 5-(1-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-453), 3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-454), 1-(4-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanona (compuesto I-A-455), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-456), 1-(4-(4-(6-amino-5-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanona (compuesto I-A-457), 3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-458), 3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-459), 3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(1-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-460), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-461), 2-(4-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (compuesto I-A-462), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5-(piperidin-4-il)tiofen-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-463), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-464), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-465),3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirrol-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-466), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-467), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-468), 2-(4-(4-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanol (compuesto I-A-469), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-470), 3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1Hpirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-471), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-472), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(1-(ciclobutilmetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-473), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-H-tetrazol-5-il)-5-(1-(1-(ciclopentilmetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-474), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(1-isobutilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-475), 3-(4-(2,3-difluorofenil)-4H 1,2,4-triazol-3-il)-5-(1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-476),3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-477), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(3,5-dimetil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-478), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(3,5-dimetil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-479), 2-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidrotieno[3,2-d]azepina-6-carboxilato de etilo (compuesto I-A-480), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-481), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-482), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-483), 3-(1-(2,3-di-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-484), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-485), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-486), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(tiofen-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-487), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(furan-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-488), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-489), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-490),3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(2-(piperidin-4-il)tiazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-491), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)piridin-2-amina(compuesto I-A-492), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-493), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5-metil-1,3,4-tHiadiazol-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-494), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-495), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-496), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(furan-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-497), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-498), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((R)-1-etilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-499),3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(((pirrolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-500), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((pirrolidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-501), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-502), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H-il)((S)-1-metilpirrotidin-2-il)metanona (compuesto I-A-503), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-dífluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-(2H)-il)((S)-pirrolidin-2-il)metanona (compuesto I-A-504), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(H)-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)etanona (compuesto I-A-505), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (compuesto I-A-506), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-(2H)-il)(piridin-3-il)metanona (compuesto I-A-507), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-3-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de isopropilo (compuesto I-A-508), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-509), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1 H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-(2H)-il)etanona (compuesto I-A-510), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona (compuesto I-A-511), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluoropbenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1-(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona (compuesto I-A-512), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin1(2H-il)-3-metilbutan-1-ona (compuesto I-A-513), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)pirid-in-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-3-metoxipropan-1-ona (compuesto I-A-514), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1-(2H)-il)(tetrahidro-2,2-dimetil-2H-piran-4-il)metanona (compuesto I-A-515), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1-(2H)-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona (compuesto I-A-516), 1-((S)-1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1-(2H)-il)-1-oxopropan-2-il)pirrolidin-2-ona (compuesto I-A-517), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2B)-il)(piridin-4-il)metanona (compuesto I-A-518), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-6-propil-4H-tieno[3,2-d]azepin-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-519), tetrahidrofuran-3-il 4-(6-amino-5-(1-(2,3-di-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de (compuesto I-A-520), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-(2H)-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (compuesto 1-A-521), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanona (compuesto I-A-522), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1-(2H)-il)(ciclopropil)metanona (compuesto I-A-523), 1-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,b-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-ciclopropiletanona (compuesto I-A-524), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-2-amina(compuesto I-A-525), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (compuesto I-A-526), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1-(2H)-il)((R)-tetrahidrofuran-3-il)metanona (compuesto I-A-527), 5-(1-(endo-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-528), 5-(1-(exo-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-529), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((R)-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-530), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((R)-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-531), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5-(piperidin-4-il)tiofen-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-532), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-533),3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-534),3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5-(piperidin-4-il)tiofen-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-535),3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((S)-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-536), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-537), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((R)-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-538), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(tiazol-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-539), 3-(1-(2,3-difluorofonil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(tiazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-540), 3-(1-(2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(tiazol-4-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-541), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-542), 5-(1-(endo-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-543), 5-(1-(exo-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-544), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-545), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-546), 5-(1-((azetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-547), 3-(1-(2,3-difluorofonil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((piperidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-548), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(2-(piperidin-4-il)tiazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-549), 3-(1-(3-fluoro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-550), 3-(1-(3-cloro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-551),3-(1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-552), 3-(1-(2,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-553), 3-(1-(5-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-554), 3-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-555), 3-(1-(2-cloro-3,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-556), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-557), 3-(1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-558), 3-(1-(3,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-559), 3-(1-(3,5-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-560), 3-(1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-561), N-(3-(6-amino-5-(1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-562), N-(4-(6-amino-5-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-563), N-(3-(6-amino-5-(1-(3-fluoro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-564), N-(3-(6-amino-5-(-(3-cloro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-565), N-(3-(6-amino-5-(1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida(compuesto I-A-566), N-(3-(6-amino-5-(1-(2,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-567), N-(3-(6-amino-5-(1-(5-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-568), N-(3-(6-amino-5-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-569), N-(3-(6-amino-5-(1-(2-cloro-3,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-570), N-(3-(6-amino-5-(1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-571), N-(3-(6-amino-5-(1-(3,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-572), N-(3-(6-amino-5-(1-(3,5-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-573), N-(4-(6-amino-5-(1-(3-fluoro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-574), N-(4-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-575), N-(4-(6-amino-5-(1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-576), 5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-(3-fluoro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-577), 3-(1-(3-cloro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-578), 3-(1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetil-amino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-579), 5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-(2,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-580), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-58 1), N-(4-(6-amino-5-(1-(5-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-582), N-(4-(6-amino-5-(1-(2-cloro-3,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-583), N-(4-(6-amino-5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-584), N-(4-(6-amino-5-(1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-585), N-(4-(6-amino-5-(1-(3,5-difluoro-fenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-586), N-(4-(6-amino-5-(1-(3,5-dicloro-fenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-587), N-(4-(6-amino-5-(1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-588), 5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-589), 3-(-(3,5-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-590), 5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-(3,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-591), 3-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-592), 3-(1-(5-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-593), 3-(1-(2,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-594), 3-(1-(5-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-595), 3-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-596), 3-(1-(3,5-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-597), 3-(1-(3-fluoro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-598), 3-(1-(3-cloro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-599), 3-(1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-600), 3-(1-(2-cloro-3,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-601), 3-(1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-602), 3-(1-(3,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(pirrrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-603), 3-(1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-604),3-(1-(2-cloro-3,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-605), 5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(I-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-606), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida(compuesto I-A-607), 3-(1-(2,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-608), 3-(1-(2,6-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-609), N-(3-(6-amino-5-(1-(2,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-610), N-(3-(6-amino-5-(1-(2,6-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-611), N-(3-(6-amino-5-(1-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-612), N-(3-(6-amino-5-(1-(2-cloro-3,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-613), N-(4-(6-amino-5-(1-(2-cloro-3,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-614), 3-(1-(2,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-615), 3-(1-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-616), 3-(1-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-617), 3-(1-(2-cloro-3,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-618), 5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-(2,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-619), 3-(1-(2-cloro-3,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-620), N-(4-(6-amino-5-(1-(2,6-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-621), 3-(1-(2,6-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-(pirrolidin-1-il)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-622), 3-(1-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-623), 3-(1-(3-cloro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-624), 3-(1-(2,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1 H pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-625), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-626), 3-(1-(3,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-627), 3-(1-(2,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-628), 3-(1-(2,6-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-629), 3-(1-(2-cloro-3,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-amina (compuesto I-A-630), 3-(1-(2,6-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-631), 3-(1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-632), 3-(1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-633), 3-(1-(2-cloro-3,5-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-634), 3-(1-(5-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-635), 3-(1-(2,5-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-636), 3-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-637), 3-(1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-638), N-(4-(6-amino-5-(1-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)acetamida (compuesto I-A-639), 3-(1-(2-cloro-3,6-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-640),(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1Htetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)((S)-1-acetilpirrolidin-2-il)metanona (compuesto I-A-641), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)((S)-5-oxo-pirrolidin-2-il)metanona (compuesto I-A-642), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1,2,3,6-tetrahidro-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-643), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1,2,3,6-tetrahidro-1-((piridin-3-il)metil)piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-644), 4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-2,3,6,7-tetrahidroazepina-1-carboxilato de (E)-terc-butilo (compuesto I-A-645), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-((E-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-646), 1-((E)-4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-2,3,6,7-tetrahidroazepin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona (compuesto I-A-647), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)((R)-pirrolidin-2-il)metanona (compuesto I-A-648), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-(2H)-il)((R)-1-acetil-pirrolidin-2-il)metanona (compuesto I-A-649), 5-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-650),5-(1-(azepan-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-651), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)1H-tetrazol-5-il)-5-(1-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-652), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-2-il)pirazin-2-amina(compuesto I-A-653), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5-(piperidin-4-il)tiofen-3-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-654), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((S)-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-655), 5-(1-(azepan-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piperazin-2-amina (compuesto I-A-656), (4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)((R)-5-oxo-pirrolidin-2-il)metanona (compuesto I-A-657), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((S)-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-658), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-S-(1-((R)-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-659), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((R)-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-amina (compuesto I-A-660), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-4H-tieno[3,2-d]azepin-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-661), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-4H-tieno[3,2-d]azepin-2-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-662), 3-(1-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5-(piperidin-4-il)tiofen-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-663), 3-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5-(piperidin-4-il)tiofen-3-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-664), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-((3aR,6aS)-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-665), 5-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-666), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-pentil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-667), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((S-1-metoxipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-668), 5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-,2,3-triazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-669), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-670), 5-(1-(2-etilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-671), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(3,3-dimetilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-672), 5-(1-(3-(dimetilamino)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-673), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(2-isopropoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-674), 5-(1-(ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-675), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-676), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(2-propilpentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-677), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-678),3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina(compuesto I-A-679), 5-(1-(((R)-1-etilpirrolidin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-680), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-681), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-682), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(E,E-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-683), 5-(1-(2-(etiltio)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina30 (compuesto I-A-684), 1-(3-(4-(6-amino-5'-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil)pirrolidin-2-ona (compuesto I-A-685), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-y1)-5-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-686), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(3-morfolinopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-687), 3-(1-2,3-difluorofenil)-1Htetrazol-5-il)-5-(1-(quinuclidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-688), 3-(1-(2,3-di-fluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-1 1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-689), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-690), 5-(1-(4-(trifluorometil)ciclohexil)-1H1,2,3-triazol-4-il)-3-(1-(2,3-difluorofenil)-1Htetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-691), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(6-azaspiro[2.5]octan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-692), (S)-3-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)azepan-2-ona (compuesto I-A-693), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-1,1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-694), 3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(((R)-tetrahidro-furan-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-695), ((E)-5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-azepin-1(7H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanona (compuesto I-A-696), ((E)-5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-azepin-1(7H)-il)(piperidin-3-il)metanona (compuesto I-A-697), 1-((E)-5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-azepin-1-(7H)-il)-2-((E)-pirrolidin-2-il)etanona (compuesto I-A-698), ((E)-5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-azepin-1(7H)-il)((E)-pirrolidin-2-il)metanona (compuesto I-A-699), ((E)-5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-azepin-1(7H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanona (compuesto I-A-700), 1-((E)-5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-azepin-1(7H)-il)etanona (compuesto I-A-701), 3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-8-carbo-terc-butoxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno (compuesto I-A-702), 3-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-8-carbo-terc-butoxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno (compuesto I-A-703), (3aS,6aR)-5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-hexahidrociclopenta[c)pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (compuesto I-A-704),3-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-((3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)piridin-2-amina (compuesto I-A-705), o (3aS,6aR)-5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (compuesto I-A-706).
17. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6, 10, 15, 16, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. La composición de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende adicionalmente un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente para tratar la aterosclerosis, un agente para tratar la fibrosis pulmonar, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neutrófico, un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, un agente para tratar afecciones asociadas con el trasplante de órganos, un agente para tratar trastornos alérgicos, un agente para tratar trastornos de destrucción del hueso, un agente para tratar enfermedades hepáticas, un agente antivírico, un agente para tratar enfermedades de la sangre, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6, 10, 15, 16, o de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar o aminorar la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6, 10, 15, 16, o de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto en la preparación de un medicamento para tratar o aminorar la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho trastorno proliferativo es el cáncer.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicho cáncer es metastásico.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho trastorno es un glioblastoma; un carcinoma gástrico; o un cáncer seleccionado entre colon, mama, próstata, cerebro, hígado, de páncreas o de pulmón.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho trastorno es carcinoma gástrico.
25. Un procedimiento para inhibir la actividad de la proteína quinasa c-MET en una muestra biológica in vitro que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6, 10, 15, 16, o con una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto.
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WO (1) WO2007111904A2 (es)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007267843B2 (en) 2006-05-25 2011-10-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products
EP2066319B1 (en) 2006-09-08 2012-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Benzotriazole kinase modulators
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
PE20090288A1 (es) * 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
ES2394126T3 (es) * 2007-07-26 2013-01-22 Novartis Ag Derivados de pirimidina útiles para el tratamiento de estados inflamatorios o alérgicos
MX2010003563A (es) * 2007-10-03 2010-06-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteina cinasa de c-met.
ATE523508T1 (de) 2007-10-25 2011-09-15 Astrazeneca Ab Für die behandlung von zellproliferativen erkrankungen geeignete pyridin- und pyrazinderivate
WO2009099982A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
AR070317A1 (es) 2008-02-06 2010-03-31 Osi Pharm Inc Furo (3,2-c) piridina y tieno (3,2-c) piridinas
KR101034351B1 (ko) * 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
JP2012506381A (ja) * 2008-10-21 2012-03-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ阻害剤
WO2010052448A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
KR20170015566A (ko) * 2008-11-10 2017-02-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
ES2663222T3 (es) 2008-12-19 2018-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de pirazina útiles como inhibidores de la quinasa ATR
DE102009033208A1 (de) * 2009-07-15 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Aminopyridinderivate
JP2013502429A (ja) * 2009-08-19 2013-01-24 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン ビアリール化合物及びその使用方法
IN2012DN02493A (es) * 2009-09-03 2015-08-28 Allergan Inc
KR101552760B1 (ko) 2009-12-18 2015-09-11 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규 항혈소판약
DK2519522T3 (en) * 2009-12-30 2014-12-08 Arqule Inc SUBSTITUTED IDAZOPYRIDINYL AMINOPYRIDINE COMPOUNDS
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
JP2013526540A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
JP2013529200A (ja) 2010-05-12 2013-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
JP2013526539A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用なピラジン
JP5856151B2 (ja) * 2010-05-12 2016-02-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
US8969356B2 (en) 2010-05-12 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9630956B2 (en) * 2010-05-12 2017-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP5960688B2 (ja) 2010-05-17 2016-08-02 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
CA2803802A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JP6069661B2 (ja) 2010-06-24 2017-02-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 種々のアミロイドβペプチドアロフォームレベルの調節における組成物及びその使用
JP2014510151A (ja) 2011-04-05 2014-04-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ（ｔｒａｋｉｎａｓｅ）阻害剤として有用なアミノピラジン化合物
FR2974365B1 (fr) * 2011-04-20 2017-08-25 Centre Nat De La Rech Scient (C N R S) 1,2,3-triazoles 1,4-disubstituees, leurs procedes de preparation et leurs utilisations diagnostiques et therapeutiques
JP5959330B2 (ja) * 2011-06-17 2016-08-02 田辺三菱製薬株式会社 新規抗血小板薬
EP2723745A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012178124A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US20140348819A1 (en) 2011-06-24 2014-11-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of Treating Cancer
US8815854B2 (en) 2011-06-24 2014-08-26 Arqule, Inc. Substituted imidazopyridinyl compounds
KR20190015600A (ko) * 2011-06-24 2019-02-13 아르퀼 인코포레이티드 치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물
EP2739617A4 (en) * 2011-07-27 2015-01-28 Nanjing Allgen Pharma Co Ltd SPIROCYCLIC MOLECULES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
KR20140084112A (ko) 2011-09-30 2014-07-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
WO2013049859A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibitors
WO2013049719A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
SG10201606774UA (en) 2011-09-30 2016-10-28 Vertex Pharma Processes for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
AU2012332424A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2773345A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
US8841450B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071088A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071085A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013074594A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
CN103204844A (zh) * 2012-01-17 2013-07-17 上海艾力斯医药科技有限公司 氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用
EP2831073B1 (en) 2012-03-30 2020-12-09 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
CA2869309C (en) 2012-04-05 2021-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof
US8999632B2 (en) 2012-10-04 2015-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage
EP2903615B1 (en) 2012-10-05 2021-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-1h-indole derivatives as aldosterone synthase (cyp11b2) inhibitors for the treatment of hypertension
US8912198B2 (en) 2012-10-16 2014-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
SI2941432T1 (en) 2012-12-07 2018-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-AMINO-6-FLUORO-N- (5-FLUORO-4- (4- (4- (OXETHAN-3-YL) PIPERAZIN-1-CARBONYL) PIPERIDIN-1-YLIPRIDIN-3-YL) 1,5 ALFA) PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE AS ATR KINAZE INHIBITOR
ES2637170T3 (es) 2013-01-02 2017-10-11 H. Lundbeck A/S Compuestos derivados de aminopiridina como inhibidores de LRRK2
MA38287B1 (fr) 2013-01-23 2018-08-31 Astrazeneca Ab Nouveaux dérivés aminopyrazine pour le traitement ou la prévention du cancer
EP2968296B1 (en) 2013-03-12 2020-09-02 The Regents of the University of California Gamma-secretase modulators
US9682983B2 (en) 2013-03-14 2017-06-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. BMP inhibitors and methods of use thereof
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
JP6496731B2 (ja) * 2013-11-27 2019-04-03 シグナルケム・ライフサイエンシーズ・コーポレイションＳｉｇｎａｌｃｈｅｍ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔａｍファミリーキナーゼ阻害剤としてのアミノピリジン誘導体
DK3077397T3 (da) 2013-12-06 2019-12-16 Vertex Pharma 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamidforbindelse anvendelig som atr-kinase-inhibitor, dens fremstilling, forskellige faste former og radiomarkerede derivater deraf
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
TWI662033B (zh) * 2014-03-24 2019-06-11 美商亞闊股份有限公司 製備３－（３－（４－（１－胺基環丁基）苯基）－５－苯基－３Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２－基）吡啶－２－胺之方法
WO2015148654A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for inhibiting bmp
ES2745156T3 (es) * 2014-04-22 2020-02-27 Arqule Inc Sales y polimorfos de un compuesto imidazopiridinil-aminopiridina sustituido
KR20160145780A (ko) 2014-04-24 2016-12-20 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
PL3152212T3 (pl) 2014-06-05 2020-06-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioznakowane pochodne związku 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridyn-3-ylo]-pirazolo[1,5-a]pirymidino-3-karboksamidu przydatne jako inhibitor kinazy atr, wytwarzanie tego związku i jego różnych postaci stałych
LT3157566T (lt) 2014-06-17 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Vėžio gydymo būdas, panaudojant chk1 ir atr inhibitorių derinį
WO2016011019A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for inhibiting bmp
CN105315287A (zh) * 2014-08-04 2016-02-10 杭州沙力医药科技有限公司 一种单n-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成方法
US20170305883A1 (en) * 2014-10-01 2017-10-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and Methods for Inhibiting BMP
US10472346B2 (en) 2014-10-31 2019-11-12 The General Hospital Corporation Potent gamma-secretase modulators
MA41598A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
CN105061405A (zh) * 2015-08-04 2015-11-18 合肥创新医药技术有限公司 非马沙坦钾盐三水合物的制备方法
HK1258570A1 (zh) 2015-09-30 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. 使用dna损伤剂及atr抑制剂的组合治疗癌症的方法
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
TWI793151B (zh) 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
BR112020012651A2 (pt) * 2017-12-22 2020-12-01 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. compostos derivados de aril-bipiridina amina como inibidores da fosfatidilinositol fosfato quinase, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos terapêuticos dos ditos compostos
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
CN110317190A (zh) * 2018-03-28 2019-10-11 首都医科大学 一种三唑-羧酸酯类衍生物在医药领域的应用
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
PH12021552018A1 (en) * 2019-02-22 2022-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of 1-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-n-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide monohydrate
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
ES2949871T3 (es) 2019-04-11 2023-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv Anillos de piridina que contienen derivados como inhibidores de MALT1
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN111116585B (zh) * 2019-12-31 2021-02-05 北京鑫开元医药科技有限公司 具有c-MET激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN112142716B (zh) * 2020-10-29 2021-08-31 山东新时代药业有限公司 一种5元杂芳基取代的吡嗪衍生物及其应用
CN112341437A (zh) * 2020-12-21 2021-02-09 李寒 一种取代的吡嗪衍生物及其应用
CN112409337A (zh) * 2020-12-21 2021-02-26 李寒 一种取代的吡嗪衍生物及其用途
WO2022143985A1 (zh) * 2020-12-31 2022-07-07 清华大学 吡啶-2-胺衍生物及其药物组合物和用途
WO2025247379A1 (zh) * 2024-05-30 2025-12-04 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种苯并咪唑类化合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2517256C (en) * 2003-02-26 2013-04-30 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
AU2004284420A1 (en) * 2003-09-24 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-Met receptor tyrosine kinase
US7169781B2 (en) 2003-10-17 2007-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
BR122020017756B1 (pt) * 2004-08-26 2022-02-15 Pfizer Inc Uso de compostos de aminoeteroarila enantiomericamente puros na preparação de um medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero

Also Published As

Publication number Publication date
ATE453635T1 (de) 2010-01-15
AU2007231577A1 (en) 2007-10-04
WO2007111904A3 (en) 2007-12-13
KR20090007347A (ko) 2009-01-16
IL194242A0 (en) 2009-08-03
RU2008141761A (ru) 2010-04-27
CA2646701A1 (en) 2007-10-04
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