ES2337083T3 - (2r,4ar,10br)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-exoti-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridin-2-ol, sal de hc1. - Google Patents
(2r,4ar,10br)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-exoti-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridin-2-ol, sal de hc1. Download PDFInfo
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Abstract
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridin-2-ol, hidrocloruro.
Description
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridin-2-ol,
sal de
HCl.
HCl.
La invención se refiere a una sal de un
compuesto activo, que puede utilizarse en la industria farmacéutica
para la producción de composiciones farmacéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las solicitudes de Patente Internacional WO
99/57118 y WO 02/05616 describen
6-fenilfenantridinas como inhibidores de PDE4.
En la solicitud de Patente Internacional WO
99/05112 se describen 6-alquilfenantridinas
sustituidas como agentes terapéuticos bronquiales.
En la solicitud de Patente Europea EP 0490823 se
describen derivados de dihidroisoquinolina que se dice son útiles
en el tratamiento del asma.
La Solicitud de Patente Internacional WO
00/42019 describe 6-arilfenantridinas como
inhibidores de PDE4. La Solicitud de Patente Internacional WO
02/06270 describe 6-heteroarilfenantridinas como
inhibidores de PDE4.
La Solicitud de Patente Internacional WO
97/35854 describe fenantridinas sustituidas en la posición 6 como
inhibidores de PDE4.
Las Solicitudes de Patente Internacional WO
2004/019944 y WO 2004/019945 describen
6-fenilfenantridinas sustituidas con hidroxi como
inhibidores de PDE4.
La Solicitud de Patente Internacional WO
2005/085225 describe derivados de
hidroxil-6-heteroarilfenantridina
como compuestos activos, cuya descripción se incorpora en esta
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado ahora que la nueva sal descrita
con mayor detalle a continuación tiene propiedades sorprendentes y
particularmente ventajosas.
La invención se refiere a la sal siguiente:
- \quad
- (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridin-2-ol hidrocloruro.
Es conocido por las personas expertas en la
técnica que las sales, cuando se aíslan, por ejemplo, en forma
cristalina, pueden contener diversas cantidades de disolventes. La
invención comprende también por tanto todos los solvatos y en
particular todos los hidratos de la sal de acuerdo con esta
invención.
Adicionalmente, la invención incluye todas las
formas tautómeras imaginables de la sal de la presente invención en
forma pura y en forma de cualesquiera mezclas de las mismas.
La sal de acuerdo con la invención y sus
compuestos de partida pueden prepararse, por ejemplo, de una manera
como la descrita a modo de ejemplo en los ejemplos siguientes, o de
modo análogo o similar al mismo, o como se describe en la Solicitud
Internacional WO 2005/085225 (PCT/EP 2005/050931) cuya descripción
se incorpora en esta memoria.
Las sales que se obtienen por disolución del
compuesto libre en un disolvente adecuado (v.g. una cetona, tal
como acetona, metil-etil-cetona o
metil-isobutil-cetona, un éter, tal
como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo
clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol
alifático de peso molecular bajo tal como metanol, etanol o
isopropanol) que contiene el ácido deseado, o al cual se añade luego
el ácido deseado. Las sales se obtienen por filtración,
reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente para
la sal de adición o por evaporación del disolvente. Las sales
obtenidas pueden convertirse en los compuestos libres, que pueden
convertirse a su vez en sales, por acidificación. De esta manera,
sales farmacológicamente inaceptables se pueden convertir en sales
farmacológicamente aceptables.
Opcionalmente, la sal de acuerdo con esta
invención se puede convertir en un disolvente adecuado con ayuda de
una base adecuada en el compuesto libre, que puede aislarse de una
manera conocida per se.
Los solvatos, o particularmente los hidratos de
la sal de acuerdo con esta invención se pueden preparar de una
manera conocida per se, v.g. en presencia del disolvente
apropiado. Los hidratos pueden obtenerse a partir de agua o de
mezclas de agua con disolventes orgánicos polares (por ejemplo
alcoholes, v.g. metanol, etanol o isopropanol, o cetonas, v.g.
acetona).
Convenientemente, las conversiones mencionadas
en esta invención pueden llevarse a cabo análogamente o de modo
similar a métodos que son familiares per se para las personas
expertas en la técnica.
Las personas expertas en la técnica conocen
sobre la base de su conocimiento y sobre la base de aquellas rutas
de síntesis que se exponen y describen en la descripción de esta
invención, el modo de encontrar otras posibles rutas de síntesis
para la sal de acuerdo con esta invención.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención
con mayor detalle.
En los ejemplos, p.f. significa punto de fusión,
h hora(s), min minutos, R_{f} factor de retención en la
cromatografía de capa delgada, FE fórmula empírica, PM peso
molecular, MS espectro de masas, M ion molecular, enc. encontrado,
calc. calculado, y otras abreviaturas tienen sus significados
habituales per se para las personas expertas.
De acuerdo con la práctica común en
estereoquímica, los símbolos RS y SR se utilizan para designar la
configuración específica de cada uno de los centros quirales de un
racemato. Con mayor detalle, por ejemplo, el término
"(2RS,4aRS,10bRS)" significa un racemato (mezcla racémica) que
comprende un enantiómero que tiene la configuración (2R,4aR,10bR),
teniendo el otro enantiómero la configuración (2S,4aS,10bS).
Partiendo de las bases libres apropiadas
mencionadas más adelante (compuestos 1 y 2) y el ácido apropiado,
pueden obtenerse las sales correspondientes, por ejemplo, de acuerdo
con el procedimiento general siguiente, o análoga o similarmente al
mismo:
- \quad
- Aproximadamente 1 g de la base libre se disuelve en aproximadamente 10 ml de un disolvente adecuado a la temperatura ambiente o a temperatura elevada. A esta solución se añaden aproximadamente 1,1 eq. del ácido apropiado en una sola porción, con agitación. La mezcla se agita durante una noche mientras se precipita la sal. La sal se separa por filtración, se lava con aproximadamente 2 ml de un disolvente adecuado y se seca durante una noche a aproximadamente 50ºC a vacío. Disolventes adecuados pueden incluir, sin limitarse a los mismos, disolventes orgánicos, tales como, por ejemplo, alcoholes inferiores (v.g. metanol, etanol, isopropanol o análogos), disolventes éter (v.g. THF, dioxano, dietiléter o análogos) o disolventes cetónicos (v.g. acetona, metil-isobutil-cetona o análogos), así como mezclas de disolventes orgánicos, o mezclas de los mismos con agua, o agua, con o sin calentamiento.
- \quad
- Así, por ejemplo, en el caso de ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, pueden ser adecuados un disolvente éter o alcohol o cetona (v.g. dioxano, THF, dietil-éter, metanol, etanol, isopropanol, metil-isobutil-cetona o análogos), o en el caso de los ácidos orgánicos, tales como v.g. ácido fumárico, tartárico, 2-oxoglutárico o un ácido sulfónico o análogos, un disolvente cetónico (v.g. acetona o metil-isobutil-cetona), un disolvente éter (v.g. THF) o un disolvente alcohol (v.g. isopropanol).
Ejemplo
representativo
Se disuelve
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol
(1,5 g; 3,6 mmol) en 9 ml de 2-propanol. La
solución se calienta a 60ºC. Se añaden 760 \mul (3,8 mmol) de HCl
(c =
5 mol/l en 2-propanol). La solución se enfría a la temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se inocula la solución con algunos cristales del compuesto del título. Después de la cristalización, la suspensión se agita durante una
noche. Los cristales se separan por filtración y se secan para obtener 0,3 g (19%) del compuesto del título (p.f.: 164ºC).
5 mol/l en 2-propanol). La solución se enfría a la temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se inocula la solución con algunos cristales del compuesto del título. Después de la cristalización, la suspensión se agita durante una
noche. Los cristales se separan por filtración y se secan para obtener 0,3 g (19%) del compuesto del título (p.f.: 164ºC).
Opcionalmente, la sal arriba mencionada puede
convertirse en un disolvente adecuado con ayuda de una base
adecuada en el compuesto libre, que puede aislarse de una manera
conocida per se.
423 mg de ácido acético,
(2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-il-éster
(compuesto 3) disueltos en 1 ml de diclorometano y 9 ml de metanol
se añaden a 152 mg de carbonato de cesio, y la solución se agita
durante 19 h. La mezcla de reacción se adsorbe en gel de sílice y se
purifica por cromatografía flash para dar 229 mg del compuesto del
título como una espuma incolora.
FE: C_{23}H_{28}N_{2}O_{5}; PM: calc.:
412,49 MS: enc.: 413,3 (MH^{+})
Partiendo del compuesto éster apropiado, que se
menciona o describe explícitamente a continuación (compuesto 4) se
obtiene el compuesto siguiente de acuerdo con el procedimiento
descrito en el compuesto 1 o de modo análogo o similar al
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del compuesto 4, se obtiene el
compuesto del título de manera análoga a la descrita para el
compuesto 1.
Alternativamente, el compuesto del título puede
obtenerse por separación cromatográfica del racemato correspondiente
(compuesto 1) utilizando una columna como se describe más
adelante.
FE: C_{23}H_{28}N_{2}O_{5}; PM: calc.:
412,49 MS enc.: 413,3
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente a los procedimientos de
síntesis arriba descritos, pueden obtenerse compuestos
enantioméricamente puros a partir de los racematos correspondientes
por separación cromatográfica, que puede realizarse con una o más
de las columnas quirales siguientes:
- \quad
- CHIRALPAK® AD-H 5 \mum (250 x 20 mm, 25ºC, heptano/2-propanol/dietilamina = 90/10/0,1; 20 ml/min, detección a 340 nm;
- \quad
- CHIRALPAK® AD 20 \mum (285 x 110 mm, 30ºC, acetonitrilo/isopropanol = 95:5; 570 ml/min, detección a 250 nm o 280 nm;
- \quad
- CHIRALPAK® AD 20 \mum (250 x 50 mm, temperatura ambiente, heptano/isopropanol = 95:5, 120 ml/min, detección a 330 nm; o
- \quad
- CHIRALPAK® 50801 20 \mum (250 x 50 mm, 25ºC, metanol, 120 ml/min, detección a 330 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 1,67 g de pentacloruro de fósforo
en 5 ml de diclorometano. Se añaden 1,227 g de ácido acético,
(1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)metanoil]-amino}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)ciclohexil-éster
(com-
puesto A1) bruto disuelto en 15 ml de diclorometano, y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla de reacción con un baño de hielo y se añaden 20 ml de trietilamina, y luego cuidadosamente 10 ml de agua con agitación enérgica. Se separa la capa orgánica, se concentra y el producto bruto se purifica por cromatografía flash para dar 715 mg del compuesto del título.
puesto A1) bruto disuelto en 15 ml de diclorometano, y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla de reacción con un baño de hielo y se añaden 20 ml de trietilamina, y luego cuidadosamente 10 ml de agua con agitación enérgica. Se separa la capa orgánica, se concentra y el producto bruto se purifica por cromatografía flash para dar 715 mg del compuesto del título.
FE: C_{25}H_{30}N_{2}O_{6}; PM: calc.:
454,53
MS enc.: 455,2 (MH^{+}).
Partiendo del compuesto apropiado, que se
menciona o se describe explícitamente más adelante (compuesto A2)
se obtiene el compuesto siguiente de acuerdo con el procedimiento
que se describe en el compuesto 3 o de modo análogo o similar al
mismo. En caso necesario, la reacción de ciclación puede llevarse a
cabo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido de Lewis
tal como v.g. tetracloruro de estaño.
\vskip1.000000\baselineskip
FE: C_{25}H_{30}N_{2}O_{6}; PM: calc.:
454,53
MS: enc.: 455,3
\vskip1.000000\baselineskip
555 mg de ácido
2,6-dimetoxinicotínico y 581 mg de
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
hidrocloruro, se introducen en un matraz bajo nitrógeno. Se añaden
778 mg de ácido acético
(1RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenilciclohexil-éster)
(compuesto B1) y 2 mg de 4-dimetilaminopiridina,
ambos en solución en diclorometano, y la solución se agita durante
1 hora a 40ºC, y luego 42 h a la temperatura ambiente. La reacción
se extingue con 5 ml de agua. Después de separación de las fases,
se lava la capa orgánica con 2,5 ml de solución saturada de
hidrogenocarbonato de potasio. Después del secado de la capa
orgánica con sulfato de magnesio, se elimina el disolvente para dar
1,227 del compuesto del título bruto, que se utilizan para el paso
siguiente sin purificación ulterior. PM: calc.: 472,54. MS: enc.:
473,1.
Los compuestos siguientes pueden prepararse a
partir de compuesto de partida B1a y los ácidos
heteroaril-carboxílicos apropiados disponibles
comercialmente o conocidos en la técnica, de una manera conforme al
compuesto A1 o de modo similar al mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
PM calc.: 472,54. MS: enc.: 473,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del compuesto C1 mencionado más
adelante, se obtiene el compuesto del título análogamente al
procedimiento del Ejemplo B2.
FE: C_{17}H_{25}NO_{4}; PM: 307,39
MS: 308,0 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 24,0 g (55,0 mmol) del
piroglutamato del compuesto del título (compuesto B1b) en 150 ml de
agua, se añaden 100 ml de diclorometano, y a continuación solución
saturada de KHCO_{3} hasta que cesa el desprendimiento de gas.
Después de la separación de las fases, reextracción de la capa de
agua y secado de las capas orgánicas reunidas con sulfato de sodio,
se elimina el disolvente para dar 16,9 g del compuesto del título
exento de sal.
Cromatografía Analítica en Columna (CHIRALPAK
AD-H 250 x 4,6 mm, 5 \mu No.
ADHOCE-DB030, eluyente:
n-hexano/iPrOH = 80/20 (v/v) +0,1% dietilamina:
tiempo de retención: 6,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución A: Se disuelven 55,2 g (180 mmol) de
ácido acético racémico,
(1RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-ciclohexil-éster
(compuesto B1) en 540 ml de acetato de isopropilo.
Solución B: Se disuelven 18,6 g (144 mmol) de
ácido L-piroglutámico en 260 ml de isopropanol con
agitación, y se añaden luego cuidadosamente 290 ml de acetato de
isopropilo.
Se añade la solución B a la solución A y se deja
durante 48 horas. Se separa el sólido por filtración y se lava con
un poco de acetato de isopropilo para dar, después de secado, 32,48
g de cristales incoloros con una relación de los enantiómeros de
97:3 a favor del compuesto del título.
P.f.: 165-167ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 10,37 g de ácido acético,
(1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexil-éster
(compuesto C2) en 240 ml de etanol se añade a un termopar
cinc-cobre preparado a partir de 16,8 g de polvo de
cinc y 920 mg de acetato de cobre(II) monohidratado en ácido
acético, se calienta a reflujo la suspensión resultante y se trata
con 26 ml de ácido acético, 3,2 ml de agua y 26 ml de etanol. La
mezcla resultante se calienta a reflujo durante 15 min adicionales.
El precipitado se separa por filtración con succión y se elimina el
disolvente. La purificación cromatográfica en gel de sílice
utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de
etilo/trietilamina en la relación 2/7/1 y concentración de las
fracciones de material eluido correspondientes proporcionan 5,13 g
(55% de la teoría) del compuesto del título como un aceite pardo
claro.
R_{f} = 0,35 (éter de petróleo/acetato de
etilo/trietilamina = 2/7/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del compuesto D1 mencionado más
adelante, se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el
procedimiento del compuesto de referencia C2.
\vskip1.000000\baselineskip
10,18 g de
(1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil-4-nitrociclohexanol)
(compuesto D2) se disuelven en 100 ml de anhídrido acético y la
solución se calienta a 100ºC durante 1-2 h. Después
de eliminación del disolvente, el residuo se cromatografía sobre
gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de
etilo en la relación 2/1. La concentración de las fracciones de
material eluido correspondientes proporciona 10,37 g (89% de la
teoría) del compuesto del título como un aceite. R_{f} = 0,32
(éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del compuesto E1 mencionado más
adelante, se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el
procedimiento del compuesto de referencia D2.
\vskip1.000000\baselineskip
10 g de
(1RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol
(compuesto E2) se disuelven en 170 ml de
1,2-dimetoxietano absoluto. Se añaden gota a gota
14,3 ml de una solución al 30% de metanolato de sodio en metanol.
Después de completada la adición, se continúa la agitación durante
10 minutos y se añade una mezcla constituida por 85% de ácido
fosfórico y metanol a pH 1. Por adición de solución saturada de
hidrogenocarbonato de potasio, se neutraliza la suspensión
resultante. La mezcla se diluye con agua y diclorometano, se separa
la capa orgánica y se extrae con diclorometano. Los disolventes se
eliminan a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título como un aceite amarillo pálido, que cristaliza. El compuesto
del título se utiliza sin purificación ulterior en el paso
siguiente.
R_{f} = 0,29 (éter de petróleo/acetato de
etilo) = 1/1.
P.f.: 126-127ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del compuesto F1 mencionado más
adelante, se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el
procedimiento indicado del compuesto de referencia E2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven en atmósfera de nitrógeno 16,76 g
de
(3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanona
(compuesto F2) en 300 ml de tetrahidrofurano, se enfría la solución
a -78ºC, y se añaden gota a gota 75 ml de solución 1M de
tri-sec-butilborohidruro de potasio
en tetrahidrofurano. Después de agitar durante 1 hora más, se añade
una mixtura constituida por 30% de solución de peróxido de hidrógeno
y solución tampón de fosfato. Se continúa agitando durante 10
minutos más, se diluye la mezcla de reacción con 400 ml de acetato
de etilo y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo, se
concentran las fases orgánicas combinadas para dar una espuma, que
se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una
mixtura de éter de petróleo/acetato de etilo en la relación 1/1
para proporcionar 10,18 g (60% de la teoría) del compuesto del
título.
FE: C_{14}H_{19}NO_{5}; PM: 281,31
MS: 299,1 (MNH_{4}^{+})
R_{f} = 0,29 (éter de petróleo/acetato de
etilo = 1/1)
P.f.: 139-141ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del compuesto G1 mencionado más
adelante, se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el
procedimiento del compuesto de referencia F2.
\vskip1.000000\baselineskip
90,0 g de
3,4-dimetoxi-\omega-nitroestireno
(compuesto G2), 90 ml de
2-trimetilsililoxi-1,3-butadieno
y 180 ml de tolueno absoluto se introducen en un autoclave, donde
se agita la mezcla a 140ºC durante 2 días y se enfría luego.
Después de la adición de 1000 ml de acetato de etilo, se añaden gota
a gota 300 ml de una solución 2N de ácido clorhídrico con
agitación. Se separan las fases y la capa acuosa se extrae 3 veces
con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con
solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secan sobre
sulfato de magnesio y se eliminan los disolventes a presión reducida
para dar 150 g del compuesto del título bruto. La purificación
ulterior se lleva a cabo por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando éter de petróleo/acetato de etilo en la relación 1/1
como eluyente para dar 81,5 g (67% de la teoría) del compuesto del
título puro.
FE: C_{14}H_{17}NO_{5}; PM: 279,30
MS: 279 (M^{+}), 297,1 (MNH_{4}^{+})
R_{f} = 0,47 (éter de petróleo/acetato de
etilo: 1/1)
P.f.: 147-148ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de compuestos de partida conocidos en
la técnica, se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el
procedimiento del compuesto de referencia G2:
\vskip1.000000\baselineskip
207,0 g de
3,4-dimetoxibenzaldehído, 100,0 g de acetato de
amonio y 125 ml de nitrometano se calientan a ebullición durante
3-4 h en 1,0 l de ácido acético glacial. Después de
enfriar en un baño de hielo, el precipitado se separa por
filtración con succión, se enjuaga con ácido acético glacial y éter
de petróleo y se seca. P.f.: 140-141ºC.
Rendimiento: 179,0 g.
La sal de acuerdo con la invención tiene
propiedades farmacológicas útiles que la hacen industrialmente
utilizable. Como inhibidor selectivo de la
nucleotido-fosfodiesterasa cíclica (PDE)
(específicamente del tipo 4), la misma es adecuada por una parte
como agente terapéutico bronquial (para el tratamiento de
obstrucciones de las vías aéreas teniendo en cuenta su acción
dilatadora, pero también teniendo en cuenta su acción incrementadora
de la tasa respiratoria o el impulso respiratorio) y para la
eliminación de la disfunción eréctil teniendo en cuenta su acción
vasodilatadora, pero por otra parte especialmente para el
tratamiento de trastornos, en particular de naturaleza
inflamatoria, v.g. de las vías aéreas (profilaxis del asma), de la
piel, del intestino, de los ojos, del CNS y de las articulaciones,
que están mediadas por mediadores tales como histamina, PAF (factor
activador de las plaquetas), derivados del ácido araquidónico tales
como leucotrienos y prostaglandinas, citoquinas, interleuquinas,
quimioquinas, alfa-, beta- y gamma-interferón,
factor de necrosis tumoral (TNF) o radicales libres de oxígeno y
proteasas. En este contexto, la sal de acuerdo con la invención se
distingue por una toxicidad baja, una buena absorción enteral (alta
biodisponibilidad), una gran amplitud terapéutica y la ausencia de
efectos secundarios significativos.
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras
de la PDE, la sal de acuerdo con la invención puede emplearse en
medicina humana y veterinaria como agente terapéutico, donde puede
utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento y la profilaxis de las
enfermedades siguientes: trastornos agudos y crónicos (en particular
inflamatorios e inducidos por alérgenos) de las vías aéreas de
origen diverso (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial,
enfisema, COPD); dermatosis (especialmente de tipo proliferativo,
inflamatorio y alérgico) tales como psoriasis (vulgar), eccema de
contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico,
liquen simple, quemaduras solares, prurito en el área anogenital,
alopecia areata, escaras hipertróficas, lupus eritematoso discoidal,
piodermias foliculares y extendidas, acné endógeno y exógeno, acné
rosácea y otros trastornos de la piel proliferativos, inflamatorios
y alérgicos; trastornos que están basados en una liberación excesiva
de TNF y leucotrienos, por ejemplo trastornos de tipo artrítico
(artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras
condiciones artríticas), trastornos del sistema inmunitario (SIDA,
esclerosis múltiple), reacción de rechazo inverso, rechazos de
aloinjertos, tipos de shock (shock séptico, shock endotóxico, sepsis
gram-negativa, síndrome de shock tóxico y ARDS
(síndrome de dificultad respiratoria de los adultos)) así como
inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal
(enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), trastornos que están
basados en reacciones inmunológicas alérgicas falsas y/o crónicas
en la región de las vías aéreas superiores (faringe, nariz) y las
regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como
rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica,
conjuntivitis alérgica y pólipos nasales; pero también trastornos
del corazón que pueden ser tratados por inhibidores de TDE, tales
como insuficiencia cardíaca, o trastornos que pueden ser tratados
teniendo en cuenta la acción relajante tisular de los inhibidores
de PDE, tales como, por ejemplo, disfunción eréctil o cólicos
renales y de los uréteres en conexión con cálculos renales.
Adicionalmente, los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de diabetes insipidus y condiciones asociadas con la
inhibición metabólica cerebral, tales como senilidad cerebral,
demencia senil (enfermedad de Alzheimer), deterioro de la memoria
asociado con la enfermedad de Párkinson o demencia por infartos
múltiples; así como enfermedades del sistema nervioso central,
tales como depresiones o demencia arterioesclerótica; así como para
la mejora de la cognición. Todavía adicionalmente, la sal de la
invención es útil en el tratamiento de diabetes mellitus, leucemia y
osteoporosis.
En el contexto de sus propiedades, funciones y
utilidades mencionadas en esta memoria, la sal de acuerdo con la
presente invención se espera que se distinga por efectos valiosos y
deseables relacionados con ellas, tales como v.g. cualesquiera
efectos beneficiosos relacionados con su idoneidad terapéutica y
farmacéutica.
La sal de acuerdo con esta invención,
especialmente cuando se encuentra en forma cristalina, se espera que
tenga propiedades físico-químicas deseables y tales
propiedades pueden influir beneficiosamente por ejemplo en la
estabilidad (tal como v.g. sin verse limitada a las mismas, la
estabilidad térmica o la estabilidad higroscópica o análogas), así
como el procesamiento químico y farmacéutico, formulación y
manipulación mecánica en escala comercial. Así, esta sal cristalina
puede ser particularmente adecuada para la fabricación de
composiciones de fármacos o formas de dosificación disponibles
comercialmente y farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona la sal de
acuerdo con esta invención en forma cristalina.
Asimismo, la presente invención proporciona la
sal de acuerdo con esta invención aislada en forma purificada o
sustancialmente pura, tal como v.g. mayor que aproximadamente 50%,
de modo más preciso aproximadamente 60%, de modo más preciso
aproximadamente 70%, de modo más preciso aproximadamente 80%, de
modo más preciso aproximadamente 90%, de modo más preciso
aproximadamente 95%, de modo más preciso aproximadamente 97%, de
modo más preciso aproximadamente 99% de pureza, como se determina
por métodos conocidos en la técnica.
Asimismo, la presente invención proporciona la
sal de acuerdo con esta invención en una forma farmacéuticamente
aceptable.
Asimismo, la presente invención proporciona la
sal de acuerdo con esta invención en formas de dosificación sólidas
o líquidas farmacéuticamente aceptables, particularmente formas de
dosificación oral sólidas, tales como tabletas y cápsulas, así como
supositorios y otras formas de dosificación farmacéutica.
La invención se refiere adicionalmente a la sal
de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades
mencionadas.
La invención se refiere también al uso de la sal
de acuerdo con la invención para la producción de composiciones
farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis
de las enfermedades mencionadas.
La invención se refiere también al uso de la sal
de acuerdo con la invención para la producción de composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de trastornos que están mediados
por fosfodiesterasas, en particular trastorno mediados por PDE4,
tales como, por ejemplo, los mencionados en la memoria descriptiva
de esta invención o aquéllos que son evidentes o conocidos por las
personas expertas.
La invención se refiere también al uso de la sal
de acuerdo con la invención para la fabricación de composiciones
farmacéuticas que tienen actividad inhibidora de PDE4.
La invención se refiere adicionalmente a
composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis
de las enfermedades mencionadas que comprenden la sal de acuerdo con
la invención.
La invención se refiere adicionalmente a
composiciones que comprenden la sal de acuerdo con esta invención y
adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere adicionalmente a
composiciones que comprenden la sal de acuerdo con esta invención y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden
utilizarse en terapia, tales como por ejemplo para el tratamiento,
la prevención o la mejora de una o más de las enfermedades arriba
mencionadas.
La invención se refiere todavía adicionalmente a
composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención que
tienen actividad inhibidora de PDE, particularmente de PDE4.
Las composiciones farmacéuticas se preparan por
procesos que son conocidos per se y familiares para las
personas expertas en la técnica. Como composiciones farmacéuticas,
la sal de acuerdo con la invención (= compuesto activo) se emplean
o bien como tales, o preferiblemente en combinación con adyuvantes
y/o excipientes farmacéuticos adecuados, v.g. en forma de tabletas,
tabletas recubiertas, cápsulas, caplets, supositorios, parches (v.g.
como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando
comprendido ventajosamente el contenido de compuesto activo entre
0,1 y 95% y en donde, por la elección apropiada de los adyuvantes
y/o excipientes, puede conseguirse una forma de administración
farmacéutica (v.g. una forma de liberación retardada o una forma
entérica) adecuada exactamente para el compuesto activo y/o para el
comienzo de acción deseado.
Las personas expertas en la técnica están
familiarizadas con adyuvantes, excipientes, soportes, vehículos,
diluyentes o adyuvantes que son adecuados para las formulaciones
farmacéuticas deseadas teniendo en cuenta su conocimiento experto.
Además de disolventes, pueden utilizarse formadores de gel, bases de
ungüento y otros excipientes del compuesto activo, por ejemplo
antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes,
solubilizantes, colorantes, agentes complejantes o promotores de la
permeación.
La administración de las composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden realizarse en
cualquiera de los modos de administración aceptados generalmente
disponibles en la técnica. Ejemplos ilustrativos de modos de
administración adecuados incluyen suministro intravenoso, oral,
nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefiere el
suministro oral.
Para el tratamiento de trastornos del tracto
respiratorio, la sal de acuerdo con la invención se administra
también preferiblemente por inhalación en la forma de un aerosol;
teniendo las partículas de aerosol de composición sólida, líquida o
mixta preferiblemente un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente
2 a 6 \mum.
La generación de aerosoles puede llevarse a
cabo, por ejemplo, por atomizadores de chorro impulsados a presión
o atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente por aerosoles
dosificados accionados por propelentes o la administración de
compuestos activos micronizados exentos de propelentes a partir de
cápsulas de inhalación.
Dependido del sistema inhalador utilizado,
además de los compuestos activos, las formas de administración
contienen adicionalmente los excipientes requeridos, tales como, por
ejemplo, propelentes (v.g. Freón en el caso de aerosoles
dosificados), sustancias tensioactivas, emulsionantes,
estabilizadores, conservantes, saborizantes, cargas (v.g. lactosa
en el caso de inhaladores de polvo) o, en caso apropiado, otros
compuestos activos.
Para los propósitos de inhalación, están
disponibles un gran número de aparatos con los cuales pueden
generarse y administrarse aerosoles de tamaño de partícula óptimo,
utilizando una técnica de inhalación que sea lo más adecuada
posible para el paciente. Además del uso de adaptadores
(espaciadores, expansores) y recipientes en forma de pera (v.g.
Nebulator®, Volumatic®), y dispositivos automáticos que emiten una
pulverización a bocanadas (Autohaler®), para aerosoles medidos, en
particular en el caso de inhaladores de polvo, están disponibles
varias soluciones técnicas (v.g. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®
o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP
0505321), utilizando los cuales puede conseguirse una administración
óptima del compuesto activo.
Para el tratamiento de las dermatosis, la sal de
acuerdo con la invención se administra en particular en forma de
aquellas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para
aplicación tópica. Para la producción de las composiciones
farmacéuticas, la sal de acuerdo con la invención (= compuesto
activo) se mezcla preferiblemente con adyuvantes farmacéuticos
adecuados y se procesa ulteriormente para dar formulaciones
farmacéuticas adecuadas. Formulaciones farmacéuticas adecuadas son,
por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones,
aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o
soluciones.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención se preparan por procesos conocidos per se. La
dosificación del compuesto activo se lleva a cabo en el orden de
magnitud habitual para los inhibidores de PDE. Formas de aplicación
tópicas (tales como ungüentos) para el tratamiento de las dermatosis
contienen así el compuesto activo en una concentración de, por
ejemplo, 0,1-99%. La dosis para administración por
inhalación está comprendida habitualmente entre 0,01 y 3 mg por
día. La dosis habitual en el caso de la terapia sistémica (p.o. o
i.v.) está comprendida entre 0,003 y 3 mg/kg por día. En otra
realización, la dosis para administración por inhalación está
comprendida entre 0,1 y 3 mg por día, y la dosis en el caso de la
terapia sistémica (p.o. o i.v.) está comprendida entre 0,03 y 3
mg/kg por día.
\vskip1.000000\baselineskip
El AMP cíclico de segundo mensajero (cAMP) es
bien conocido por inhibir las células inflamatorias e
inmunocompetentes. La isoenzima PDE4 se expresa ampliamente en las
células implicadas en la iniciación y propagación de enfermedades
inflamatorias (H Tenor y C Schudt, en "Phosphodiesterase
Inhibitors", 21-40, "The Handbook of
Immunopharmacology", Academic Press, 1996), y su inhibición
conduce a un aumento de la concentración intracelular de cAMP y por
tanto en la inhibición de la activación celular (J.E. Souness et
al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).
\newpage
El potencial antiinflamatorio de los inhibidores
de PDE4 in vivo en diversos modelos animales ha sido descrito
(MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Para la
investigación de la inhibición de PDE4 al nivel celular (in
vitro), pueden medirse una gran diversidad de respuestas
proinflamatorias. Ejemplos son la producción de superóxidos de
granulocitos neutrófilos (C Schudt et al., Arch Pharmacol
344: 682-690, 1991) o eosinófilos (A Hatzelmann
et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995)
granulocitos, que pueden medirse como quimioluminiscencia
intensificada por luminol, o la síntesis del
factor-\alpha de necrosis tumoral en monocitos,
macrófagos o células dendríticas (Gantner et al., Brit J
Pharmacol 121: 221-231, 1997, y Pulmonary Pharmacol
Therap 12: 377-386, 1999). Adicionalmente, el
potencial inmunomodulador de los inhibidores de PDE4 es evidente por
la inhibición de respuestas de las células T como la síntesis o
proliferación de citoquinas (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57:
965-973, 1999). Sustancias que inhiben la secreción
de los mediadores proinflamatorios arriba mencionados son aquéllas
que inhiben PDE4. La inhibición de PDE4 por los compuestos de
acuerdo con la invención es por tanto un indicador fundamental para
la supresión de los procesos inflamatorios.
\vskip1.000000\baselineskip
El PDE4B2 (GB No. M97515) fue un obsequio del
Prof. M. Conti (Stanford University, EE.UU.). El mismo se amplificó
a partir del plásmido original (pCMV5) por PCR con los iniciadores
Rb9 (5'-GCCAGCGTGCAAA
TAATGAAGG-3') y Rb10 (5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') y se clonó en el vector pCR-Bac (Invitrogen, Groningen, Países Bajos).
TAATGAAGG-3') y Rb10 (5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') y se clonó en el vector pCR-Bac (Invitrogen, Groningen, Países Bajos).
El baculovirus recombinante se preparó por medio
de recombinación homóloga en células de insecto SF9. El plásmido de
expresión se cotransfectó con
Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen,
Países Bajos) o DNA Baculo-Gold (Pharmingen,
Hamburgo) utilizando un protocolo estándar (Pharmingen, Hamburgo).
Se seleccionó el sobrenadante de virus recombinante de tipo salvaje
exento de virus utilizando métodos de ensayo de calvas. Después de
ello, se preparó el sobrenadante de virus de título alto por
amplificación 3 veces. La PDE se expresó en células SF21 por
infección de 2 x 10^{6} células/ml con una MOI (multiplicidad de
infección) comprendida entre 1 y 10 en medio SF900 exento de suero
(Life Technologies, Paisley, Reino Unido). Las células se cultivaron
a 28ºC durante 48-72 horas, después de lo cual se
redujeron a un sedimento durante 5-10 min a 1000 g y
4ºC.
Las células de insecto SF21 se resuspendieron, a
una concentración de aproximadamente 10^{7} células/ml, en tampón
de homogeneización enfriado en hielo (4ºC) (Tris 20 mM, pH 8,2, que
contenía las adiciones siguientes: NaCl 140 mM, KCl 3,8 mM, EGTA 1
mM, MgCl_{2} 1 mM, \beta-mercaptoetanol 10 mM,
benzamidina 2 mM, Pefablock 0,4 mM, leupeptina 10 \muM,
pepstatina A 10 \muM, inhibidor de tripsina 5 \muM) y se
disgregaron por tratamiento ultrasónico. El homogeneizado se
centrifugó luego durante 10 min a 1000 x g y el sobrenadante se
guardó a -80ºC hasta su utilización subsiguiente (véase más
adelante). El contenido de proteínas se determinó por el método de
Bradford (BioRad, Munich) utilizando BSA como el estándar.
La actividad de PDE4B2 es inhibida por dichos
compuestos en un test SPA (ensayo de centelleo por proximidad)
modificado, suministrado por Amersham Biosciences (véanse las
instrucciones del procedimiento "fosfodiesterase [3H]cAMP
SPA enzyme assay", código TRKQ 7090º), realizado en placas de
microtitulación de 96 pocillos (MTP's). El volumen de test es 100
\mul y contiene tampón Tris 20 mM (pH 7,4), 0,1 mg de BSA
(seroalbúmina bovina)/ml, Mg^{2+} 5 mM, cAMP 0,5 \muM (que
incluye aproximadamente 50.000 cpm de [3H]cAMP), 1 \mul de
la dilución de las sustancia respectiva en DMSO y PDE recombinante
suficiente (1000 x g sobrenadante, véase arriba) para asegurar que
10-20% del cAMP se convierte en dichas condiciones
experimentales. La concentración final de DMSO en el ensayo (1%
v/v) no afecta sustancialmente a la actividad de la PDE investigada.
Después de una preincubación de 5 min a 37ºC, la reacción se inicia
por adición del sustrato (cAMP) y el ensayo se incuba durante 15
min adicionales; después de ello, se detiene el ensayo por adición
de cuentas de SPA (50 \mul). De acuerdo con las instrucciones del
fabricante, las cuentas de SPA se habían resuspendido previamente en
agua, pero se diluyeron luego en relación 1:3 (v/v) en agua; la
solución diluida contiene también IBMX 3 mM para asegurar una
parada completa de la actividad de PDE. Después que se han
sedimentado las cuentas (>30 min), se analizan las MTP's en
dispositivos de detección por luminiscencia disponibles
comercialmente. Los valores CI_{50} correspondientes de los
compuestos para la inhibición de la actividad de PDE se determinan
a partir de las curvas concentración-efecto por
medio de regresión no lineal.
Claims (9)
1.
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridin-2-ol,
hidrocloruro.
2. Una forma de solvato de la sal de acuerdo
con la reivindicación 1.
3. Una forma de hidrato de la sal de acuerdo
con la reivindicación 1.
4. Una sal de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en forma cristalina.
5. Una sal de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en una forma de dosificación sólida.
6. Una sal de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de
enfermedades.
7. Una composición farmacéutica que comprende
una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4
junto con un adyuvante y/o excipiente farmacéutico.
8. El uso de una sal de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de trastornos mediados por
PDE4.
9. El uso de una sal de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus.
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