ME01172B - (2r,4ar,10br)-6-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin-2-ol, hci so - Google Patents

(2r,4ar,10br)-6-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin-2-ol, hci so

Info

Publication number
ME01172B
ME01172B MEP-2010-34A MEP3410A ME01172B ME 01172 B ME01172 B ME 01172B ME P3410 A MEP3410 A ME P3410A ME 01172 B ME01172 B ME 01172B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
compound
salt according
salt
title compound
solution
Prior art date
Application number
MEP-2010-34A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rolf-Peter Hummel
Christian Scheufler
Ulrich Kautz
Matthias Webel
Original Assignee
Takeda Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Gmbh filed Critical Takeda Gmbh
Publication of ME01172B publication Critical patent/ME01172B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/05—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing at least two sulfo groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychology (AREA)

Description

Oblast tehnike
Pronalazak se odnosi na so aktivnog jedinjenja, koja se može koristiti u farmaceutskoj industriji za proizvodnju farmaceutskih kompozicija.
Stanje tehnike
Međunarodne Patentne prijave WO99/57118 i W002/05616 opisuju 6-fenilfenantridine kao PDE4 inhibitore.
U Međunarodnoj Patentoj prijavi WO99/05112 supstituisani 6-alkilfenantridini su opisani kao bronhijalni lekovi.
U Evropskoj Patentnoj prijavi EP 0490823 opisani su derivati dihidroizohinolina za koje se kažu da su korisni u lečenju astme.
U Međunarodnoj Patentnoj prijavi WO00/42019 opisani su 6-arilfenantridini kao PDE4 inhibitori. Međunarodna Patentna prijava WO02/06270 opisuje 6-heteroaril fenantridine kao PDE4 inhibitore.
Međunarodna Patentna prijava WO97/35854 opisuje fenantridine koji su supstituisani u položaju 6 kao PDE4 inhibitori.
Međunarodne Patentne prijave WO2004/019944 i WO2004/019945 opisuju hidroksi-supstituisane 6-fenilfenantridine kao PDE4 inhibitore.
Međunarodna Patentna prijava W02005/085225 opisuje derivate hidroksil-6 heteroarilfenantridina kao aktivna jedinjenja, otkriće koje je ovde obuhvaćeno.
Opis pronalaska
Pronađeno je da nova so, keja je u više detalja ovde opisana, ima iznenađujuće i naročito povoljne osobine.
Pronalazak se odnosi na sledeću so
(2R,4aR, 10bR)-6-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidrofenantridin-2-ol hidrohlorid.
Stručnoj osobi je poznato da soli, kada su izolovane, na primer, u kristalnom obliku, mogu sadržati razne količine rastvarača. Prema tome, pronalazak takođe obuhvata i sve soli rastvarača a naročito sve soli hidrata prema ovom pronalasku.
Dalje, pronalazak obuhvata sve razumljive tautomerne oblike soli predmetnog pronalaska u čistom obliku kao i bilo koje njihove smeše.
So prema pronalasku i njegovo polazno jedinjenje se mogu dobiti, na primer, na način koji je opisan nizom primera u sledećim primerima ili analogno ili njima slično, ili kao što je opisano u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO2005/085225 (PCT/EP2005/050931) otkrićem koje je ovde obuhvaćeno.
Soli su dobijene rastvaranjem slobodnog jedinjenja u pogodnom rastvaraču (npr. ketonu, kao što je aceton, metil etil keton ili metil izobutil keton, etar, kao što je dietil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, hlorisani ugljovodonik, kao što je metilen hlorid ili hloroform, ili alifatični alkoholi male molekulske težine, kao što je metanol, etanol ili izopropanol) koji sadrži željenu kiselinu, ili kome je željena kiselina dodata. Soli su dobijene filtriranjem, ponovnim taloženjem, taloženjem sa nerastvaračem za adicionu so ili uparavanjem rastvarača. Dobijene soli se mogu konvertovati u slobodna jedinjenja, koje se zauzvrat mogu pretvoriti u soli, acidifikacijom. Na ovaj način, farmaceutski neprihvatljive soli se mogu konvertovati u farmaceutski prihvatljive soli.
Opciono so prema ovom pronalasku se može konvertovati u pogodnom rastvaraču uz pomoć pogodne baze u slobodno jedinjenje, koje se može izdvojiti na način koji je sam po sebi poznat.
Solvati ili prvenstveno soli hidrata prema ovom pronalasku se mogu dobiti na način koji je sam po sebi poznat, npr. u prisustvu odgovarajućeg rastvarača. Hidrati se mogu dobiti iz vode ili smeše vode sa organskim rastvaračima (na primer alkoholima, npr. metanolom, etanolom ili izopropanolom, ili ketonima, npr. acetonom).
Prikladno, konverzije koje su navedene u ovom pronalasku se mogu izvoditi analogno ili slično postupcima koji su sami po sebi poznati stručnjaku.
Stručnjak zna na osnovu njegovog/njenog znanja i na osnovu faza sinteze, koja su prikazana i opisana ovim opisom pronalaska, kako da pronađe druge moguće načine sinteze soli prema ovom pronalasku.
Primeri koji su navedeni dole ilustruju pronalazak u više detalja.
U primerima, t.t. označava tačku topljenja, h je za sate, min za minute, Rf za faktor retencije u tankom sloju hromatografije, EF za empirijsku formulu, MT za molekulsku težinu, MS maseni spektrum, M za molekularni jon, pron. za pronađeno, izr. za izračunato, druge skraćenice imaju svoja značenja koja su od strane stručnjaka sama po sebi uobičajena.
Prema uobičajenoj praksi u stereohemiji, simboli RS i SR su korišćeni kako bi označili specifičnu konfiguraciju svakog hiralnog centra racemata. U više detalja, na primer, izraz "(2RS,4aRS,10bRS)" stoji za racemat (racemska smeša) koji obuhvata jedan enantiomer koji ima konfiguraciju (2R,4aR,10bR) i drugi enantiomer koji ima konfiguraciju (2S,4aS,10bS),
Primeri
Konačna jedinjenja
Polazeći od adekvatne slobodne baze navedene dole (jedinjenja 1 i 2) i adekvatne kiseline mogu se dobiti odgovarajuće soli, na primer, prema sledećoj opštoj proceduri, ili analogno ili slično tome:
Oko 1 g slobodne baze je rastvoreno u oko 10 ml pogodnog rastvarača na sobnoj temperaturi ili povišenoj temperaturi. Ovom rastvoru je dodato oko 1.1. ekv. adekvatne kiseline u jednoj porciji uz mešanje. Smeša je mešana preko noći dok se so taloži. So je filtrirana, isprana sa oko 2 ml pogodnog rastvarača i osušena preko noći na oko 50 °C u vakuumu. Pogodni rastvarači mogu obuhvatati, bez da se ograničavaju, organske rastvarače, kao što su, na primer, niži alkoholi (npr. metanol, etanol, izopropanol ili slični), etarski rastvarači (npr. THF, dioksan, dietiletar ili slični) ili ketonski rastvarači (npr. aceton, metil izobutil keton ili slični), kao i smeše organskih rastvarača, ili njihove smeše sa vodom, ili voda, uz ili bez zagrevanja.
Prema tome, na primer, u slučaju hlorovodonične kiseline ili bromovodonične kiseline, etarskog ili alkoholnog ili ketonskog rastvarača (npr. dioksan, THF, dietiletar, metanol, etanol, izopropanol, metil izobutil keton ili slično), ili u slučaju organskih kiselina, kao što su npr. fumarna, vinska, 2-oksoglutarna kiselina ili sumporna kiselina ili slično, ketonski rastvarač (npr. aceton ili metil izobutil keton), etarski rastvarač (npr. THF) ili alkoholni rastvarač (npr. izopropanol) mogu biti pogodni.
Reprezentativni Primer
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4,4a, 10b-heksa hidrofenantridin-2-ol hidrohlorid
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-fenantridin-2-ol (1.5 g; 3.6 mmol) je rastvoren u 9 ml 2-propanola. Rastvor je zagrevan do 60 °C. Dodato je 760 pl (3.8mmol) HCI (c=5 mol/l u 2-propanolu). Rastvor je rashlađen do sobne temperature i mešan tokom noći. Rastvor je inokulisan sa nekim kristalima naslovnog jedinjenja. Posle kristalizacije suspenzija je mešana tokom noći. Kristali su filtrirani i osušeni kako bi se dobilo 0.3 g (19 %) naslovnog jedinjenja (t.t.: 164°C).
Opciono gore nevedena so se može konvertovati u pogodnom rastvaraču uz pomoć pogodne baze u slobodno jedinjenje, koje se može izolovati na način koji je sam po sebi poznat.
Slobodne Baze
1. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4,4a,10b-
heksahidro-fenantridin-2-ol
423 mg (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4, 4a,10b-heksahidro-fenantridin-2-il estra sirćetne kiseline (jedinjenje 3) rastvorenog u 1 ml dihlorometana i 9 ml metanola su dodati u 152 mg cezijum karbonata i rastvor je mešan 19 h. Reakciona smeša je adsorbovana na silika gelu i prečišćena brzom hromatografijom kako bi se dobilo 229 mg naslovnog jedinjenja u vidu objene pene.
EF: C23H28N2O5; MT: izr.: 412.49 MS: pron.: 413.3 (MH+)
Polazeći od adekvatnog estarskog jedinjenja, koje je navedeno ili eksplicitno opisano dole (jedinjenje 4) sledeće jedinjenje je dobijeno prema postupku koji je opisan za jedinjenje 1 ili analogno ili slično tome.
2. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-fenantridin-2-ol
Polazeći od jedinjenja 4 naslovno jedinjenje je dobijeno na analogan način kao što je opisano za jedinjenje 1. Alternativno, naslovno jedinjenje se može dobiti hromatografskom separacijom odgovarajućeg racemata (jedinjenje 1) primenom kolone kao što je opisano dole.
EF: C23H28N2C)5; MT: izr.: 412,49 MS: pron.: 413,3 Hromatografska separacija:
Alternativno na gore navedeni postupak sinteze enantiomerska čista jedinjenja se mogu dobiti iz odgovarajućih racemata hromatografskom separacijom, koja se mogu obezbediti primenom jedne ili više sledećih hiralnih kolona:
CHIRALPAK® AD-H 5pm (250 x 20 mm), 25°C, heptan/2-propanol/dietilamin= 90/10/0.1; 20 ml/min, detekcija na 340 nm;
CHIRALPAK® AD 20 pm (285 x 110 mm), 30 °C, acetonitril/izopropanol = 95:5; 570 ml/min, detekcija na 250 nm ili 280 nm;
CHIRALPAK® AD 20 pm (250 x 50 mm), temperatura okoline, heptan/izopropanol = 95: 5, 120 ml/min, detekcija na 330 nm; ili
CHIRALPAK® 50801 20pm (250 x 50 mm), 25 °C, metanol, 120 ml/min, detekcija na 330 nm.
3. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-fenantridin-2-il estar sirćetne kiseline
1.67 g fosfor pentahlorida je suspendovano u 5 ml dihlormetanu. 1.227 g sirovog (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)metanoil]amino}-3-(3-etoksi-4-metoksifenil) cikloheksil estra sirćetne kiseline (jedinjenje A1) rastvorenog u 15 ml dihlormetana je dodato, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je
ohlađena sa ledenim kupatilom, a 20 ml trietilamina je dodato, a potom oprezno je dodato 10 ml vode uz snažno mešanje. Organski sloj je odvojen, koncentrovan a sirovi proizvod je prečišćen brzom hromatografijom kako bi se dobilo 715 mg naslovnog jedinjenja.
EF: C25H3oN206; MT: izr.: 454.53 MS: pron.: 455.2 (MH+)
[0030] Polazeći od adekvatnog jedinjenja, koje je navedeno ili eksplicitno opisano dole (jedinjenje A2) sledeće jedinjenje je dobijeno prema postupku kao što je opisano za jedinjenje 3 ili analogno ili slično tome. Ako je neophodno, reakcija ciklizacije se može izvršiti u prisustvu katalitičke količine Lewis-ove kiseline kao što je npr. tetrahlorid.
4. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-fenantridin-2-il estar sirćetne kiseline
EF: C25H30N2O6; MT: izr.: 454,53 MS: pron.: 455,3
Polazni Materijali
A1. (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1 -(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)metanoil]amino}-3-(3-etoksi-4-metoksifeniljcikloheksil estar sirćetne kiseline
555 mg 2,6-dimetoksinikotinske kiseline i 581 mg N-etil-N’-(3-dimetil aminopropil)karbodiimid hidrohlorida su postavljeni u bocu pod pritiskom azota. 778 mg (1RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoksi-4-metoksifenil)cikloheksil estra sirćetne kiseline (jedinjenje B1) i 2 mg 4-dimetilaminopiridina oba u vidu rastvora u dihlormetanu su dodati, a rastvor je mešan 1 h na 40°C, potom 42 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je suzbijena sa 5 ml vode. Posle fazne separacije organski sloj je ispran sa 2.5 ml zasićenog rastvora kalijum bikarbonata. Posle sušenja organskog sloja sa magnezijum sulfatom rastvaraš je uklonjen kako bi se dobilo 1.227 g sirovog naslovnog jedinjenja koji se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
MW: izr.: 472.54 MS: pron.: 473.1
[0033] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti iz polaznog jedinjenja B1 i odgovarajućih komercijalno dostupnih ili u tehnici poznatih heteroaril karboksilnih kiselina na način kao kod jedinjenja A1 ili analogno ili slično tome.
MT izr.: 472.54 MS: pron.: 473.2
B1. (1RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-cikloheksil estar sirćetne kiseline
[0035] Polazeći od jedinjenja C1 koje je navedeno dole, naslovno jedinjenje je dobijeno analogna prema postupku kao u Primeru B2.
EF: C17H25NO4; MT: 307.39 MS: 308.0 (MH+)
B1a. (1R,3R,4R)-4-amino-3-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-cikloheksil estar sirćetne kiseline
24.0 g (55.0 mmol) piroglutamata naslovnog jedinjenja (jedinjenje B1b) je rastvoreno u 150 ml vode, dodato je 100 ml dihlormetana, a potom zasićen rastvorom KHC03 dok izdvajanje gasa ne prestane. Posle fazne separacije, ponovnom ekstrakcijom vodenog sloja i sušenjem kombinovanih organskih slojeva sa natrijum sulfatom uklonjen je rastvaraš kako bi se dobilo 16.9 g soli slobodnog naslovnog jedinjenja. Analitička Kolonska Hromatografija (CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5 p No.ADHOCEDB030, Eluent: n-Heksan/iPrOH = 80/20 (v/v) + 0.1 % dietilamin): Vreme retencije: 6.54 min
B1b. (1R,3R,4R)-4-amino-3-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-cikloheksil estar sirćetne kiseline, so sa L- piroglutaminskom kiselinom
Rastvor A: 55.2 g (180 mmol) racemskog (1RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoksi-4-metoksifenil)-cikloheksil estra sirćetne kiseline (jedinjenje B1) je rastvoreno u 540 ml izopropil acetatu.
Rastvor B: 18.6 g (144 mmol) L-piroglutaminske kiseline je rastvoreno u 260 ml izopropanola uz zagrevanje, potom je veoma pažljivo dodato290 ml izopropil acetate. Rastvor B je dodat rastvoru A i ostavljen je 48 sati. Talog je filtriran i ispran sa malo izopropil acetatom kako bi se posle sušenja dobilo 32.48 g obojenih kristala sa enantiomerskim udelom od 97:3 u korist naslovnog jedinjenja.
T.t.: 165-167° C
Rastvor od 10.37 g (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksifenil)-4-nitrocikloheksil estra sirćetne kiseline (jedinjenje C2) u 240 ml etanola je dodato u par cink-bakar, pripremljen od 16.8 g cinka u prahu i 920 mg bakra (II) acetata monohidrata u sirćetnoj kiselini, rezultujuća suspenzija je refluksovana i tretirana sa 26 ml sirćetne kiseline, 3.2 ml vode i 26 ml etanola. Rezultujuća smeša je refluksovana još narednih 15 min. Talog je filtriran usisavanjem, a rastvarač je uklonjen. Hromatografskim prečišćavanjem na silika gelu primenom smeše Petroleum etra/etil acetate/trietilamina u odnosu 2/7/1 i koncentraciji koja odgovara koncentracijama frakcija eluata dobijeno je 5.13 g (55 % teorijski) naslovnog jedinjenja u vidu ulja bledo braon boje.
Rf = 0.35 (petroleum etar/etil acetat/trietilamin =2/7/1)
C1. (1RS,3RS,4RS)-3-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-4-nitrocikloheksil estar sirćetne kiseline
Polazeći od jedinjenja D1 koje je navedeno dole, naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku kao u referenci jedinjenja C2.
C2. (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksifenil)-4-nitrocikloheksil estar sirćetne kiseline
10.18 g (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksifenil)-4-nitrocikloheksanola (jedinjenje D2)je rastvoreno u 100 ml sirćetnog anhidrida i rastvor je zagrevan na 100°C 1-2 h. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu primenom smeše Petroleum etra/etil acetate u odnosu 2/1. Koncentracija odgovarajućih frakcija eluenta daje 10.37 g (89 % teorijski) naslovnog jedinjenja u vidu ulja.
Rf = 0.32 (petroleum etar/etil acetat = 2/1)
D1. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-4-nitrocikloheksanol
Polazeći od jedinjenja E1 koje je navedeno dole, naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku kao u referenci jedinjenja D2.
D2. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksifenil)-4-nitrocikloheksanol
10 g (1RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksifenil)-4-nitrocikloheksanola (jedinjenje E2) je rastvoreno u 170 ml apsolutnog 1,2-dimetoksietana. 14.3 ml 30 % rastvora natrijum
metanolata u metanolu je dodato u kapima. Posle završenog dodavanja, mešanje je nastavljeno još 10 min a smeša koja se sastoji od 85% fosforne kiseline i metanola je dodata do pH 1. Dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata rezultujuća suspenzija je neutralizovana. Smeša je razblažena sa vodom i dihlormetanom, organski sloj je odvojen i ekstrakovan sa dihlormetanom. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu bledo žutog ulja, koje kristalizuje. Naslovno jedinjenje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Rf = 0.29 (petroleum etar/etil acetat = 1/1)
T.t.: 126-127°C
E1. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-4-nitrocikloheksanol
[0043] Polazeći od jedinjenja F1 koje je navedeno dole, naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku kao u referenci jedinjenja E2.
E2. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksifenil)-4-nitrocikloheksanol
Pod atmosferom azota 16.76 g (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksifenil)-4-nitrocikloheksanona (jedinjenje F2) je rastvoreno u 300 ml tetrahidrofurana, rastvor je rashlađen do -78°C, a 75 ml 1 M rastvora natrijum tri-sek-butilborohidrida u tetrahidrofuranu je dodato u kapima. Posle mešanja još 1 h, dodata je smeša koja se sastoji od 30% rastvora vodonikperoksida i rastvora fosfatnog pufera. Mešanje je nastavljeno još 10 min, reakciona smeša je razblažena sa 400 ml etil acetata a vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom, kombinovane organske faze su koncentrovane kako bi se dobila pena, koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu primenom smeše petroleum etra/etil acetata u odnosu 1/1 kako bi se dobilo 10.18 g (60 % teorijskog) naslovnog jedinjenja.
EF: C14H19NO5; MT: 281.31 MS: 299.1 (MNH4+)
Rf = 0.29 (petroleum etar/etil acetat = 1/1)
T.t.: 139-141°C
F1. (3RS,4SR)-3-(3-etoksi-4-metoksi-feni!)-4-nitrocikloheksanon
Polazeći od jedinjenja G1 navedenog dole, naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku kao u referenci jedinjenja F2.
90.0 g 3,4-dimetoksi-ω-nitrostirena (jedinjenje G2), 90 ml 2-trimetilsililoksi-1,3-butadiena i 180 ml abs. toluena su stavljeni u autoklav, gde je smeša mešana na 140°C 2 dana, a potom ohlađena. Posle dodavanja 1000 ml etil acetata u kapima, uz mešanje je dodavano 300 ml 2 N rastvora hlorovodonične kiseline. Faze su odvojene, a vodeni sloj je ekstrakovan tri puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonatom, osušeni preko magnezijum sulfata, a rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 150 g sirovog naslovnog jedinjenja. Dalje prečišćavanje je izvršeno hromatografijom na silika gelu primenom petroleum etra/etil acetata u odnosu 1/1 kao eluent da bi se dobilo 81.5 g (67 % teorijskog) čistog naslovnog jedinjenja.
EF: C14H17NO5; MT: 279.30 MS: 279 (M+), 297.1 (MNH4+)
Rf = 0.47 (petroleum etar/etil acetat = 1/1)
T.t.: 147-148°C
G1. 3-Etoksi-4-metoksi-ω-nitrostiren
Polazeći od tehnički poznatih polaznih jedinjenja, naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku kao u referenci jedinjenja G2.
G2. 3,4-dimetoksi-ω-nitrostiren
207.0 g 3,4-dimetoksibenzaldehida, 100.0 g amonijum acetata i 125 ml nitrometana su zagrevani do ključanja 3-4 h u 1.0 I glacialne sirćetne kiseline. Posle hlađenja u ledenom kupatilu, talog je filtriran usisavanjem, ispran sa glacijalnom sirćetnom kiselinom i petroleum etrom i osušen. T.t.: 140-141°C. Prinos: 179.0 g.
Komercijalna primenjivost
So prema pronalasku ima korisne farmakološke osobine koje je čine industrijski upotrebljivom. Kao odabrani ciklični nukleotid inhibitora fosfodiesteraze (PDE) (naročito tipa 4), sa jedne strane je pogodan kao bronhijalni lek (za lečenje zastoja disajnih puteva na račun njegovog odloženog dejstva, ali takođe i na osnovu njegovog respiratornog brzog- ili respiratornog ciljanog povećavajućeg dejstva), a sa druge strane za uklanjanje povećane disfunkcije na osnovu njegovog vaskularnog odlagajućeg dejstva, ali sa druge strane
naročito za lečenje poremećaja, pogotovo inflamatorne priorode, npr. disajnih puteva (astma profilaksis), na koži, crevima, očima, CNS i zglobova, koja su posredovana medijatorima kao što su histamin, PAF (platelatni-aktivirajući faktor), derivati arahidonske kiseline kao što su leukotrieneza i prostaglandini, citokini, interleukini, hemokinez, alfa-, beta- i gama-interferon, faktor tumorne nekroze (tumor necrosis factor (TNF)) ili radikali slobodnog kiseonika i proteaze. U ovom kontekstu, so prema pronalasku se odlikuje niskom toksičnošću, dobrom unutrašnom absorbcijom (visoka bioavailabilnost), velikom terapeutskom širinom i odsustvom značajnih sporednih efekata.
Na osnovu njegovih PDE-inhibirajućih osobina, so pema pronalasku se može upotrebiti u ljudskoj i veterinarskoj medicini kao lek, tamo gde se može koristiti, na primer, za lečenje i profilaksu sledećih obolenja: akutni i hronični poremećaji (prvenstveno inflamatorski i alergijski izazvani) disajnih puteva promenjivog porekla (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhialna astma, emfizem, COPD); dermatoze (pogotovo proliferativnog, inflamatornog i alergijskog tipa) kao što je psorijaza (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcem, atopični ekcem, seboreični ekcem, Lichen simpleks, opekotine od sunca, pruritus u anogenitalnom području, alopecia areata, hipertrofični ožiljci, discoidni lupus eritematozus, folikularni i široko rasprostanjeni piodermias, endogene i eksogene akne, akne rosacea i drugi proliferativni, inflamatorni i alergijski poremećaji kože; poremećaji koji su zasnovani na prekomernom otpuštanju TNF i leukotrieneze, na primer poremećaji artritisnog tipa (reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis i druga artritisna stanja), poremećaji imunog sistema (AIDS, multiple sklerozis), graft versus host reakcije, alograft odbijanja, tipovi šoka (sepsni šok, endotoksični šok, gram-negativna sepsa, sindrom toksičkog šoka i ARDS (respiratorni distres sindrom kod odraslih)) i takođe opšte inflamacije u gastrointestinalnom području (Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis); poremećaji koji su zasnovani na alergijskim i/ili hroničnim, imunologičkim lažnim reakcijama u regiji gornjih disajnih puteva (farinks, nos) i graničnim regijama (paranazalni sinusi, oči), kao što je alergijski rhinitis/sinusitis, hronični rhinitis/sinusitis, alergijski konjunktivitis i takođe nazalni polipi; ali takođe i poremećaji srca koji se mogu lečiti sa inhibitorima PDE, kao što je kardijalna insuficiencija, ili poremećaji koji se mogu lečiti na osnovu tkivo-relaksirajućeg dejstva inhibitora PDE, kao što je, na primer, povišena disfunkcija ili zastoj bubrega i uretera koji je povezan sa kamenjem u bubregu. Dodatno, jedinjenja pronalaska su korisna u lečenju diabetesa insipidusa i stanja koja su povezana sa cereblarnom metaboličkom inhibicijom, kao što je cerebralna senilnost, senilna demencija (Alzheimerova bolest), gubitak memorije koja je povezana sa Parkinsonovim obolenjem ili multiinfarktna demencija; i takođe obolenja centralnog nervnog sistema, kao što je depresija ili arteriosklerotična demencija; kao i za povećanje kognicije. Ipak dodatno, so pronalaska je korisna u lečenju diabetes melitusa, leukemije i osteoporoze.
U vezi sa njenim osobinama, funkcijama i primenjivosti koja je ovde navedena, so prema predmetnom pronalasku se očekuje da će se istaknuti vrednim i željenim efektima koja su povezana sa ovim, kao što je npr. bilo koja delotvorna efikasnost koja je povezana sa njenom terapeutskom i farmaceutskom stabilnosti.
So prema pronalasku, pogotovo kada je u kristalnom obliku, se očekuje da ima željene fizičko hemijske osobine, a takve osobine mogu značajno da utiču, na primer, na stabilnost (kao što je npr., bez da se ograničava, termalna stabilnost ili higroskopna stabilnost ili slično), kao i na hemijski i farmakološki postupak, formulaciju i mehaničko rukovanje na komercijalnom nivou. Stoga, ova kristalna so može biti prvenstveno pogodna za proizvodnju komercijalno održivih i farmaceutski prihvatljivih kompozicija leka ili doznih oblika.
Predmetni pronalazak prema ovom pronalasku obezbeđuje so u kristalnom obliku.
Takođe, predmetni pronalazak prema pronalasku obezbeđuje so koja je izolovana u prečišćenom ili znatano čistom obliku, kao što je npr. većem od oko 50%, tačnije oko 60%, prvenstveno oko 70%, prvenstveno oko 80%, prvenstveno oko 90%, prvenstveno oko 95%, prvenstveno oko 97%, prvenstveno oko 99% mas čistoće kao što je utvrđeno postupcima koji su poznati u tehnici.
Takođe, predmetni pronalazak obezbeđuje prema pronalasku so u farmaceutski prihvatljivom obliku.
[0056] Takođe, predmetni pronalazak obezbeđuje prema pronalasku so u čvrstim ili tečnim farmaceutski prihvatljivim doznim oblicima, prvenstveno čvrstim oralnim doznim oblicima, kao što su kapsule, kao i čepići i drugi farmaceutski dozni oblici.
Pronalazak se dalje odnosi na so prema pronalasku za primenu u lečenju i/ili profilaksi obolenja, pogotovo navedenih obolenja.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu soli prema pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje su korišćene za lečenje i/ili profilaksu navedenih obolenja.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu prema pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za lečenje poremećaja koji su navedeni primenom fosfodiesteraza, prvenstveno PDE4-posređriih poremećaja, kao što su, na primer, ona koja su navedena u specifikaciji ovog pronalaska ili ona koja su očigledna ili poznata stručnjaku.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu soli prema pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koja imaju PDE4 inhibitornu aktivnost.
Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje i/ili profilaksu navedenih obolenja koje sadrže so prema pronalasku.
Pronalazak se i pored toga dalje odnosi na kompozicije koje sadrže so prema ovom pronalasku i farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance i/ili ekscipijente.
Pronalazak se i pored toga odnosi na kompozicije koje sadrže so prema ovom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač. Navedene kompozicije se mogu koristiti u terapiji, kao što je npr., lečenje, prevencija ili amelioracija jednog ili više gore navedenih obolenja.
Ipak pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku koji ima PDE, prvenstveno PDE4, inhibitornu aktivnost.
Farmaceutske kompozicije su dobijene postupcima koji su sami po sebi poznati i koji su poznati stručnjaku u toj tehnici. Kao farmaceutske kompozicije, so prema pronalasku (= aktivno jedinjenje), su ili spojene kao takve, ili poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim supstancama i/ili ekscipijentima, npr. u obliku tableta, presvučenih tableta, kapsula, kapleta, čepića, flastera (npr. kao TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, sadržaj aktivnog jedinjenja je povoljno između 0.1 i 95% i gde, odgovarajućim izborom pomoćnih supstanci i/ili ekscipijenata, farmaceutski primenjivi oblik (npr. odloženo otpuštanje ili enteriči oblik) tačno odgovara aktivnom jedinjenju i/ili željeno dejstvo se može postići.
Tehnički obučena osoba je upoznata sa pomoćnim supstancama, ekcipijentima, nosačima, vezivnim sredstvima, razblaživačima ili ađuvansima koje su pogodne za željene farmaceutske formulacije na osnovu njegovog/njenog znanja. Pored rastvarača, supstanci za formiranje gela, uljanih baza i drugih aktivnih jedinjenja mogu se koristiti i ekscipijenti, na primer antioksidansi, disperzanti, emulgatori, konzervansi, solubilajzeri, obojivači, kompleksni agensi ili zasićeni promoteri.
Primena farmaceutskih kompozicija prema pronalasku se može izvoditi na bilo koji opšte prihvatljiv način primene koja je dostupna u tehnici. Ilustrativni primeri pogodnih režima primena obuhvataju intravenoznu, oralnu, nazalnu, parenteralnu, topičnu, transdermalnu i rektalnu primenu. Oralna primena je poželjna.
Za lečenje poremećaja respiratornog trakta, so prema pronalasku je takođe poželjno primenjivati inhalacijom u vidu aerosola; aerosolnih čestica čvrste, tečne ili mešane kompozicije koja ima prečnik od 0.5 do 10 μm, pogodno od 2 do 6 μm.
Generisanje areosolom se može vršiti, na primer, raspršivačima pod pritiskom ili ultrasoničnim raspršivačima, ali povoljno primenom propelantnih raspršivača ili primenom mikronizovanih aktivnih jedinjenja bez propelanata iz inhalacione kapsule.
U zavisnosti od primenjenog inhalacionog sistema, u odnosu na aktivna jedinjenja, forme koje se primenjuju dodatno sadrže potrebne ekscipijente, kao što su, na primer, propelanti (npr. Frigen u posudi aerosola), površinski aktivne supstance, emulgatori, stabilajzeri, konzervansi, arome, punjači (npr. laktoza u posudi prahastih inhalatora) ili, odgovarajuća, druga aktivna jedinjenja.
Za namene inhalacije, dostupan je veliki broj aparatura gde se aerosoli optimalne veličine čestice mogu generisati i primenjivati, primenom tehnike inhalacije koja je odgovarajuća za pacijenta. U odnosu na primenu adaptora (umeci, ekspanderi) i posuda kruškastog obliku (npr. Nebulator®, Volumatic®), i automatskih uređaja koji emituju puferni sprej (Autohaler®), za aerosole, prvenstveno u slučaju prahastog inhalatora, brojna tehnička rešenja su dostupna (npr. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler ® ili inhalator opisan u Evropskoj Patentnoj Prijavi EP 0 505 321), čijom primenom se može postići optimalna primena aktivnog jedinjenja.
Za lečenje dermatoze, so prema pronalasku se prvenstveno primenjuje u obliku onih farmaceutskih kompozicija koje su pogodna za topičnu primenu. Za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, so prema pronalasku (= aktivno jedinjenje) je prvenstveno izmešana sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim supstancama i dalje obrađena kako bi se dobile farmaceutske formulacije. Pogodne farmaceutske formulacije su, na primer, praškovi, emulgatori, suspenzije, sprejevi, ulja, masti, masne masti, paste, gelovi ili rastvori.
Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su dobijene postupcima koji su sami po sebi poznati. Doza aktivnog jedinjenja je izvedena u određenoj veličini koja je uobičajena za
PDE inhibitore. Topični oblici primene (kao što su masti) za lečenje dermatoze koja sadrži aktivno jedinjenje u koncentraciji od, na primer, 0.1-99%. Doza za inhalacionu primenu je uobičajeno između 0.01 i 3 mg po danu. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p o. ili i.v.) je između 0.003 i 3 mg/kg po danu. U drugom rešenju, doza za inhalacionu primenu je između 0.1 i 3 mg po danu, a doza u slučaju sistemske terapije (p.o. ili i.v.) je između 0.03 i 3 mg/kg po danu.
Biološka Ispitivanja
Drugi preporučeni ciklični AMP (cAMP) je dobro poznat za inhibiciju inflamatornih i imunokompetentnih ćelija. PDE4 izoenzim je široko istaknut u ćelijama u iniciranju i širenju inflamatornih oblenja (H Tenor i C Schudt, u "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of lmmunopharmacology", Academic Press, 1996), i njegova inhibicija vodi do povećanja intracelularne cAMP koncentracije i prema tome do inhibicije ćelijske aktivacije (JE Souness i sar., lmmunopharmacology 47: 127-162, 2000).
Opisan je antiinflamatorni potencijal PDE4 inhibitora in vivo u raznim životinjskim modelima (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Za ispitivanje PDE4 inhibicije na ćelijskom novou (in vitro), veliki broj raznolikih proinflamatornih odgovora se može izmeriti. Primeri su superoksidna proizvodnja neutrofilnih (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682690, 1991) ili eozinofilnih (A Hatzelmann i sar., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995) granulocita, koji se mogu izmeriti kao luminol-povišeni hemiluminescenc, ili sinteza tumornog faktora nekroze u monocitima, makrofagama ili dendričnim ćelijama (Gantner i sar., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, i Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Dodatno, imunomodulatorni potencijal PDE4 inhibitora je očigledan iz inhibicije odgovora T-ćelije kao što je sinteza citokina ili proliferacija (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965973, 1999). Supstance koje inhibiraju sekreciju gore navedenih proinflamatornih medijatora su one koje inhibiraju PDE4. PDE4 inhibicija sa jedinjenjima prema pronalasku je prema tome centralni indikator za supresiju inflamatornih procesa.
Postupci za merenje inhibitorne aktivnosti PDE4
PDE4B2 (GB no. M97515) je poklon Prof. M. Conti (Stanford University, USA). Pojačan je iz originalnog plazmida (pCMV5) preko PCR sa primerima Rb9 (5’-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG - 3’) i Rb10 (5'- AGAGGGGGATTATGTATCCAC -3’) i kloniran u pCR-Bak vektoru (Invitrogen, Groningen, NL).
Rekombinatni bacilovirus je dobijen na osnovu homologne rekombinacije u SF9 ćelijama insekta. Ekspresioni plazmid je istovremeno transfektovan sa Bak-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) ili Bakulo-Gold DNK (Pharmingen, Hamburg) primenom standardog protokola (Pharmingen, Hamburg). Slobodni Wt virus rekombinovanog virusnog supernatant je odabran primenom postupaka analize uz pomoć ploče. Posle toga, visoko titrisani virusni supernatant je dobijen povećanjem 3 puta. PDE je iskazan u SF21 ćelijama infekcijom 2x106 ćelija/ml sa MOI (mnoštvom infekcija) između 1 i 10 u medijumu slobodnog seruma SF900 mediuma (Life Technologies, Paisley, UK). Ćelije su kultivisane na 28°C 48 -72 sati, posle čega su granulisane 5-10 min na 1000 g i 4°C.
[0078] SF21 ćelije insekta su resuspendovane, pri koncentraciji približno 107 ćelija/ml, u ledom ohlađenom (4°C) homogenizovanom puferu (20 mM Tris, pH 8.2, koji sadrži sledeće dodatke: 140 mM NaCI, 3.8 mM KCI, 1 mM EGTA, 1 mM MgCI2, 10 mM β -merkaptoetanol, 2 mM benzamidin, 0.4 mM Pefablok, 10 PM leupeptin, 10 PM pepstatin A, 5 PM tripsin inhibitor) i prekinute ultrasonikacijom. Homogenat je centrifugiran 10 min na 1000xg a supernatant je skladišten na -80°C do sledeće primene (videti dole). Sadržaj proteina je utvrđen Bradfordovim postupkom (BioRad, Munich) primenom BSA kao standardnog
PDE4B2 aktivnost je inhibirana navedenim jedinjenjem u modifikovanom SPA (analiza brzine luminescencije) testu, snabdevenim od strane Amersham Biosciences (vidi upustvo procedure "fosfodiesteraza [3H]cAMP SPA analiza enzima, kod TRKQ 7090°), koji je izveden na mikrotitarskim pločama sa 96-bunarčića (MTP). Testirana zapremina je 100 pl i sadrži 20 mM Tris pufera (pH 7.4), 0.1 mg GSA (goveđi serum albumina)/ml, 5 mM Mg 2+,
0.5 μm cAMP (uključujući oko 50,000 cpm [3H]cAMP), 1 pl odgovarajuće supstance razblažene u DMSO i dovoljno rekombinovanog PDE (1000xg supernatant, vidi gore) kako bi se obezbedilo 10-20%, cAMP je konvertovan pod navedenim eksperimentalnim uslovima. Finalna koncentracija DMSO u analizi (1 % v/v) nedovoljno utiče na aktivnost ispitanog PDE. Posle preinkubacije od 5 min na 37°C, reakcija je započeta dodavanjem supstrata (cAMP) i uzorak je inkubiran narednih 15 min; posle čega je zaustavljena dodavanjem SPA kuglica (50 μl). Prema proizvođačevim instrukcijama, SPA kuglice su prethodno bile resuspendovane u vodi, ali gde su potom razblažene 1:3 (v/v) u vodi; razblaženi rastvor takođe sadrži 3 mM IBMX kako bi se osiguralo da se kompletna aktivnost PDE zaustavi. Kada su kuglice istaložene (> 30 min), MTP su analizirane u komercijalno dostupnim uređajima za detekciju luminescencije. Odgovarajuće IC50 vrednosti jedinjenja za inhibiciju PDE aktivnosti su određene iz krive koja predstavlja koncentraciju-dejstvo određene nelinearnom regresijom.

Claims (9)

1. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin-2-ol hidrohlorid.
2.    Solvatni oblik soli prema zahtevu 1.
3.    Hidratni oblik soli prema zahtevu    1.
4.    So prema bilo kom od zahteva 1    do    3, u kristalnom obliku.
5.    So prema bilo kom od zahteva 1    do    4, u čvrstom doznom obliku.
6.    So prema bilo kom od zahteva 1    do    4, za primenu u lečenju obolenja.
7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži so prema bilo kom od zahteva 1 do 4 zajedno sa farmaceutskom pomoćnom supstancom i/ili ekscipijentom.
8.    Primena soli prema bilo kom od zahteva 1 do 4 za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za lečenje PDE4 posrednih obolenja.
9. Primena soli prema bilo kom od zahteva 1 do 4 za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za lečenje diabetes melitusa.
MEP-2010-34A 2005-03-02 2006-03-01 (2r,4ar,10br)-6-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin-2-ol, hci so ME01172B (me)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05101619 2005-03-02
EP05108442 2005-09-14
EP06708593A EP1856093B1 (en) 2005-03-02 2006-03-01 (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-9-ethoxy-8-methoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-2-ol, HCl salt
PCT/EP2006/060377 WO2006092422A1 (en) 2005-03-02 2006-03-01 Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01172B true ME01172B (me) 2013-03-20

Family

ID=36295528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2010-34A ME01172B (me) 2005-03-02 2006-03-01 (2r,4ar,10br)-6-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-9-etoksi-8-metoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin-2-ol, hci so

Country Status (24)

Country Link
US (4) US7718668B2 (me)
EP (3) EP2189454B1 (me)
JP (2) JP5478828B2 (me)
KR (2) KR101352687B1 (me)
AT (1) ATE450524T1 (me)
AU (1) AU2006219867B2 (me)
BR (1) BRPI0607645A2 (me)
CA (1) CA2598860C (me)
CY (1) CY1109753T1 (me)
DE (1) DE602006010824D1 (me)
DK (1) DK1856093T3 (me)
EA (1) EA015376B1 (me)
ES (2) ES2440590T3 (me)
HR (1) HRP20100086T1 (me)
IL (2) IL185276A (me)
ME (1) ME01172B (me)
MX (1) MX2007010400A (me)
NO (1) NO339416B1 (me)
NZ (2) NZ589278A (me)
PL (1) PL1856093T3 (me)
PT (1) PT1856093E (me)
RS (1) RS51345B (me)
SI (1) SI1856093T1 (me)
WO (1) WO2006092422A1 (me)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
CA2556086C (en) 2004-02-18 2014-04-01 Altana Pharma Ag Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors
PL2589599T4 (pl) 2004-03-03 2015-06-30 Takeda Gmbh Nowe hydroksy-6-heteroarylofenantrydyny i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE4
EP1725534A1 (en) * 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
PL1856093T3 (pl) 2005-03-02 2010-05-31 Takeda Gmbh Chlorowodorek (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pirydyn-3-ylo)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantrydyn-2-olu
WO2008028914A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
WO2009109525A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Nycomed Gmbh Use of a specific pde4 inhibitor for the treatment and/or prophylaxis of non-alcoholic fatty liver disease
MX375348B (es) 2011-12-15 2025-03-06 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones de la buprenorfina y antagonistas de los receptores opioide-mu.
WO2015110394A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier)
WO2018037109A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Takeda Gmbh Treatment of nonalcoholic fatty liver disease
JP2020510071A (ja) 2017-03-16 2020-04-02 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特発性肺線維症の治療

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
AU650953B2 (en) * 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
BR9707233A (pt) 1996-01-31 1999-07-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fenantridinas
SI0889886T1 (en) 1996-03-26 2003-02-28 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines substituted in the 6 position
US6127378A (en) 1996-03-26 2000-10-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines substituted in the 6 position
PL189641B1 (pl) 1996-11-11 2005-09-30 Altana Pharma Ag Benzonaftyrydyny, środki farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie benzonaftyrydyn
SI0968211T1 (en) 1997-03-07 2004-02-29 Altana Pharma Ag Tetrazole derivatives
ES2193539T3 (es) 1997-06-03 2003-11-01 Altana Pharma Ag Benzonaftiridinas.
WO1999005112A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituted 6-alkylphenanthridines
JP2001510827A (ja) 1997-07-25 2001-08-07 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 置換６−フェニルフェナントリジン
PT998460E (pt) 1997-07-25 2004-07-30 Altana Pharma Ag Novos derivados de tetrazole
DK1075477T3 (da) 1998-05-05 2003-06-30 Altana Pharma Ag Nye benzonaphthyridin-N-oxider
AU5970199A (en) 1998-08-31 2000-03-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine-n-oxides comprising a pde3 and pde4 inhibiting activity
TR200501553T2 (tr) 1999-01-15 2005-06-21 Altana Pharma Ag PDE-IV inhibe edici aktivitesi olan fenilfenantridinler
WO2000042019A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
DE60020079T2 (de) 1999-01-15 2006-01-19 Altana Pharma Ag Phenanthridin-N-oxide mit PDE-IV-hemmender Wirkung
ES2241571T3 (es) 1999-01-15 2005-11-01 Altana Pharma Ag N-oxidos de fenantrinida con actividad inhividora de pde-iv.
CA2360386A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Beate Gutterer Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
WO2001051470A1 (en) 2000-01-11 2001-07-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridine-n-oxides
DE60125026T2 (de) 2000-03-23 2007-06-28 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
ES2236288T3 (es) 2000-07-14 2005-07-16 Altana Pharma Ag 6-heteroarilfenantridinas.
WO2002005616A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
WO2002006238A1 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
US6936622B2 (en) 2001-02-21 2005-08-30 Altana Pharma Ag 6-phenylbenzonaphthyridines
CA2495597A1 (en) 2002-08-17 2004-03-04 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
RS20050117A (sr) 2002-08-17 2007-06-04 Altana Pharma Ag., Novi benzonaftiridini
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
JP4587294B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
CA2556086C (en) 2004-02-18 2014-04-01 Altana Pharma Ag Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors
AR049419A1 (es) 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
PL2589599T4 (pl) * 2004-03-03 2015-06-30 Takeda Gmbh Nowe hydroksy-6-heteroarylofenantrydyny i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE4
AU2005220034A1 (en) 2004-03-09 2005-09-15 Nycomed Gmbh Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
WO2005085203A1 (en) 2004-03-10 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
EP1725534A1 (en) 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
CA2558390A1 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Altana Pharma Ag Novel thio-containing hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
PL1856093T3 (pl) 2005-03-02 2010-05-31 Takeda Gmbh Chlorowodorek (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pirydyn-3-ylo)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantrydyn-2-olu

Also Published As

Publication number Publication date
JP5478828B2 (ja) 2014-04-23
HRP20100086T1 (hr) 2010-04-30
MX2007010400A (es) 2008-01-11
IL227565A (en) 2015-05-31
NZ560268A (en) 2010-12-24
NZ589278A (en) 2012-04-27
US8829189B2 (en) 2014-09-09
US20080194587A1 (en) 2008-08-14
PT1856093E (pt) 2010-02-08
DK1856093T3 (da) 2010-03-15
EP1856093B1 (en) 2009-12-02
US8754218B2 (en) 2014-06-17
NO20074843L (no) 2007-09-24
BRPI0607645A2 (pt) 2009-09-22
WO2006092422A1 (en) 2006-09-08
SI1856093T1 (sl) 2010-03-31
NO339416B1 (no) 2016-12-12
CY1109753T1 (el) 2014-09-10
JP2008531655A (ja) 2008-08-14
EP2189454B1 (en) 2013-09-25
JP2014040482A (ja) 2014-03-06
CA2598860C (en) 2017-01-17
RS51345B (sr) 2011-02-28
AU2006219867B2 (en) 2012-09-13
DE602006010824D1 (de) 2010-01-14
EA200701817A1 (ru) 2008-02-28
EP1856093A1 (en) 2007-11-21
AU2006219867A1 (en) 2006-09-08
US7718668B2 (en) 2010-05-18
EP2295423B1 (en) 2013-10-02
EP2295423A1 (en) 2011-03-16
ES2337083T3 (es) 2010-04-20
KR20070107157A (ko) 2007-11-06
ATE450524T1 (de) 2009-12-15
IL185276A0 (en) 2008-02-09
US20100190818A1 (en) 2010-07-29
US20140039001A1 (en) 2014-02-06
IL185276A (en) 2013-10-31
US20130096152A1 (en) 2013-04-18
EP2189454A1 (en) 2010-05-26
KR101421914B1 (ko) 2014-07-22
KR20130108475A (ko) 2013-10-02
KR101352687B1 (ko) 2014-02-17
US8354535B2 (en) 2013-01-15
CA2598860A1 (en) 2006-09-08
ES2440590T3 (es) 2014-01-29
EA015376B1 (ru) 2011-08-30
PL1856093T3 (pl) 2010-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8354535B2 (en) Salts of 6-heterocycle substituted hexahydrophenanthridine derivatives
JP6602902B2 (ja) 脾臓チロシンキナーゼｉ（ｓｙｋ）阻害剤としての２−（２−アミノシクロヘキシル）アミノピリミジン−５−カルボキサミド類
ES2427256T3 (es) Nuevas hidroxi-6-heteroaril-fenantridinas y su uso como agentes inhibidores de la PDE4
CA2675357A1 (en) 6-benzyl-2,3,4,7-tetrahydro-indolo [2, 3-c] quinoline compounds useful as pde5 inhibitors
JP2026502218A (ja) Ｎｌｒｐ３インフラマソーム阻害剤の結晶形態、化学的プロセス及び化学化合物
CN101133045A (zh) 6-杂环基取代的六氢菲啶衍生物的新盐类
NO340563B1 (no) Nye salter av 6-heterocyklylsubstituerte heksahydrofenantridinderivater
HK1116178A (en) Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives