ES2337150T3 - Alquinilaril carboxamidas. - Google Patents

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ES2337150T3 ES04766274T ES04766274T ES2337150T3 ES 2337150 T3 ES2337150 T3 ES 2337150T3 ES 04766274 T ES04766274 T ES 04766274T ES 04766274 T ES04766274 T ES 04766274T ES 2337150 T3 ES2337150 T3 ES 2337150T3
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English (en)
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Dominique Swinnen
Patrick Gerber
Jerome Gonzalez
Agnes Bombrun
Catherine Jorand-Lebrun
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Merck Serono SA
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Abstract

El uso de una alquinilarilcarboxamida de fórmula (I''): **(Ver fórmula)** así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas, como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, al igual que las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados farmacéuticamente activos de la misma, en la que A es un alquinilo C2-C15, un alquinil C2-C6 arilo o un alquinil C2-C6 heteroarilo; Cy es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros o heterocíclico; Cy'' es un arilo, que puede opcionalmente estar fusionado con un cicloalquilo de 3-8 miembros; n es 0 o 1; R1 y R2 están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por hidrógeno o alquilo C1-C6; R3 está seleccionado del grupo constituido por alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 amina, alquil C1-C6 alcoxi, alquil C1-C6 carboxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o no saturado de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, alquil C1-C6 arilo, alquil C1-C6 heteroarilo, alquenil C2-C6 arilo, alquenil C1-C6 heteroarilo, alquinil C1-C6 arilo, alquinil C2-C6 heteroarilo, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6 heterocicloalquilo, alquenil C2-C6 cicloalquilo, alquenil C2-C6 heterocicloalquilo, alquinil C2-C6 cicloalquilo, alquinil C2-C6 heterocicloalquilo; R4 y R5 están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por H, hidroxi, fluoro, alquilo C1-C6, carboxi, alcoxi C1-C6, alquil C1-C3 carboxi, alquenil C2-C3 carboxi, alquinil C1-C3 carboxi, por lo que al menos uno de R4 o R5 no es ni un hidrógeno ni un alquilo C1-C6; para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad inflamatoria o de un trastorno metabólico mediado por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, que comprende diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, síndrome del ovario poliquístico (SOPQ).

Description

Alquinilaril carboxamidas.
Campo de la invención
La presente invención versa acerca de alquinilarilcarboxamidas de fórmula (I') y (I), en particular para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad y/o de trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, que comprende la diabetes de tipo I y/o II, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, síndrome del ovario poliquístico (SOPQ). Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo II, la obesidad o la regulación del apetito. Específicamente, la presente invención está relacionada con alquinilarilcarboxamidas para la modulación, notablemente la inhibición de la actividad de la PTF, en particular la PTF Is.
Antecedentes de la invención
Es bien conocido el predominio de la resistencia a la insulina en personas intolerantes a la glucosa. Reaven et al (American Journal of Medicine, 60, 80 (1976)) usaron una infusión continua de glucosa y de insulina (técnica de la pinza de insulina/glucosa) y ensayos de tolerancia a la glucosa para demostrar que la resistencia a la insulina existe en un grupo diverso de individuos no obesos no cetósicos. Estos individuos iban de la tolerancia limítrofe a la glucosa a la hiperglucemia patente en ayunas. En estos estudios, los grupos diabéticos incluían individuos tanto dependientes de la insulina (DMID) como no dependientes de la insulina (DMNID).
Coincidente con la resistencia sostenida a la insulina es la hiperinsulinemia, más fácil de determinar, que puede ser medida mediante determinación precisa de la concentración de insulina del plasma circulante en el plasma de los sujetos. La hiperinsulinemia puede presentarse como consecuencia de la resistencia a la insulina, como ocurre en individuos obesos y/o diabéticos (DMNID) y/o en individuos intolerantes a la glucosa, o en individuos con DMID, como consecuencia de la inyección excesiva de insulina en comparación con la liberación fisiológica normal de la hormona por el páncreas endocrino.
La asociación de la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina con la obesidad y con las enfermedades isquémicas de los grandes vasos sanguíneos (por ejemplo, la aterosclerosis) ha sido bien establecida mediante numerosos estudios experimentales, clínicos y epidemiológicos (Stout, Metabolism, 34, 7 (1985)). Las subidas de insulina en el suero, estadísticamente significativas 1 y 2 horas después de la carga de glucosa por vía oral, se correlacionan con un aumento del riesgo de la enfermedad coronaria cardiaca.
Dado la mayoría de estos estudios, en realidad, excluyó a los individuos diabéticos, los datos relativos al riesgo de enfermedades ateroscleróticas en la condición diabética no son tan numerosos, pero apuntan en la misma dirección que para los individuos no diabéticos. Sin embargo, la incidencia de las enfermedades ateroscleróticas en las estadísticas de morbidez y mortalidad en la población diabética supera la de la población no diabética (Pyorala et al; Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews, 5, 547 (1989)).
También la asociación de la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina con el síndrome del ovario poliquístico (SOPQ) es bien conocida (Diamanti-Kandarakis et al.; Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome; European Journal of Endocrinology 13 8, 269-274 (1998), Andrea Dunaif; Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implications for Pathogenesis; Endocrine Reviews 18(6), 774-800 (1997)).
Los factores independientes de riesgo de la obesidad y la hipertensión para las enfermedades ateroscleróticas también están asociados con la resistencia a la insulina. Usando una combinación de pinzas de insulina/glucosa, infusión trazadora de glucosa y calorimetría indirecta, se demostró que la resistencia a la insulina de la hipertensión esencial se localiza en los tejidos periféricos (principalmente en el muscular) y se correlaciona directamente con la gravedad de la hipertensión (DeFronzo y Ferrannini, Diabetes Care, 14, 173 (1991)). En la hipertensión de personas obesas, la resistencia a la insulina genera hiperinsulinemia, de la que se echa mano como mecanismo para limitar un aumento adicional de peso por medio de la termogénesis, pero la insulina también aumenta la reabsorción renal de sodio y estimula los sistemas nerviosos simpáticos de los riñones, el corazón y la vasculatura, creando hipertensión.
Se supone que la resistencia a la insulina es normalmente consecuencia de un defecto en el sistema señalizador de los receptores de insulina, en un sitio de postenlace de la insulina al receptor. La evidencia científica acumulada que demuestra la resistencia a la insulina en los tejidos fundamentales que responden a la insulina (muscular, hepático, adiposo) sugiere poderosamente que un defecto en la transducción de señales de la insulina reside en una etapa inicial de esta cascada, específicamente en la actividad de la quinasa receptora de insulina, que parece estar disminuida (Mounib Elchebly, Alan Cheng, Michel L. Tremblay; Modulation of insulin signaling by protein tyrosine phosphatases; J. Mol. Med. 78, 473-482 (2000)).
Las proteína-tirosina fosfatasas (PTF) desempeñan un papel importante en la regulación de la fosforilación de las proteínas y representan los homólogos de las quinasas. Entre las PTF clásicas hay dos tipos: (i) las PTF no receptoras o intracelulares y (ii) las PTF de tipo receptor. La mayoría de las PTF intracelulares contienen únicamente un dominio catalítico, mientras que la mayoría de las enzimas de tipo receptor contienen dos. El dominio catalítico consiste en aproximadamente 250 aminoácidos (Niels Peter Hundahl Moller et al. Protein tyrosine phosphatases (PTPs) as drug targets: Inhibitors of PTP-IB for the treatment of diabetes; Current Opinion in Drug Discovery & Development 3(5), 527-540 (2000)).
La interacción de la insulina con su receptor conduce a la fosforilación de ciertas moléculas de tirosina dentro de la proteína receptora, activándose así la quinasa receptora. Las PTF desfosforilan el receptor activado de insulina, atenuando la actividad de la tirosina quinasa. Las PTF también puede modular la señalización postrreceptora catalizando la desfosforilación de los sustratos celulares de la quinasa receptora de la insulina. Las enzimas que parece más probable que estén asociadas con el receptor de la insulina y, por lo tanto, que más probable es que regulen la actividad de la quinasa receptora de la insulina incluyen: PTF 1B, LAR, PTF-alfa y SH-PTF2 (Lori Klaman et al.; Increased Energy Expenditure, Decreased Adiposity, and Tissue-specific insulin sensitivity in Protein-Tyrosine Phosphatase 1B-Deficient Mice; Molecular and Cellular Biology, 5479-5489 (2000)).
La PTF 1B es un miembro de la familia de las PTF. Esta proteína de 50 kDa contiene un dominio fosfatasa conservado en los residuos 30-278 y se localizada en la cara citoplasmática del retículo endoplásmico mediante los 35 residuos de su terminal C. Sus interacciones con otras proteínas están mediadas mediante regiones ricas en prolina y una secuencia compatible con SH2. Se cree que la PTF 1B actúa como regulador negativo en la señalización de la insulina.
McGuire et al. (Diabetes, 40, 939 (1991)) demostraron que los individuos no diabéticos intolerantes a la glucosa poseían niveles significativamente elevados de actividad de la PTF en el tejido muscular en comparación con individuos normales, y que la infusión de insulina no lograba suprimir la actividad de la PFT, como hacía en los individuos sensibles a la insulina.
Meyerovitch et al. (J. Clinical Invest., 84, 976 (1989)) observaron un aumento significativo de la actividad de la PTF en el hígado de dos modelos roedores de DMID: la rata BB genéticamente diabética y la rata diabética inducida por STZ. Sredy et al. (Metabolism, 44, 1074, (1995)) observaron una actividad incrementada similar de la PTF en el hígado de ratones obesos diabéticos ob/ob, que representan un modelo roedor típico de DMNID.
Zhang et al (Curr. Opin. Chem. Biol., 5(4), 416-23 (2001)) encontraron que las PTF también están implicadas en una amplia variedad de trastornos distintos, incluido el cáncer. Bjorge, J.D. et al. (J. Biol. Chem., 275(52), 41439-46 (2000)) indican que la PTF 1B es la proteína-tirosina fosfatasa primaria capaz de desfosforilar el c-Src en varias líneas celulares del cáncer humano de mama y sugieren un papel regulador para la PTF 1B en el control de la actividad de la quinasa del c-Src.
Pathre et al (J. Neurosci. Res., 63(2), 143-150 (2001)) describen que la PTF 1B regula la extensión de las neuritas mediada por moléculas de adhesión célula-célula y célula-matriz. Además, Shock L. P et al. (Mol. Brain. Res., 28(1), 110-16 (1995)) demuestran que en el cerebro en desarrollo y la glía de Müller se expresa un conjunto diferenciado de PTF con solapamiento, incluyendo 2 PTF novedosas que pueden participar en la comunicación celular neural.
El receptor de la insulina (RI) es un receptor prototípico de la tirosina quinasa el enlace y la dimerización de cuyo ligando resultan en la autofosforilación en múltiples tirosinas. Esto es seguido por el reclutamiento y la fosforilación de IRS1-4 (dependiendo del tejido) y PI3K. Aunque se sabe desde el siglo XIX que los compuestos que contienen vanadio alivian la diabetes, solo se ha entendido recientemente que estos inhibidores estimulan la vía de señalización de la insulina bloqueando la acción de la PTF. La evidencia de la implicación del RI (receptor de la insulina) y del IRS-1 en este fenotipo era que ambas proteínas muestra un aumento de la fosforilación de la tirosina en los ratones mutados con PTF 1B. Los datos disponibles sugieren poderosamente que, en particular, la PTF 1B es un objetivo promisorio para el desarrollo de fármacos para tratar la diabetes y la obesidad (Brian P. Kennedy y Chidambaram Ramachandran; Protein Tyrosine Phosphatase-1B in Diabetes; Biochemical Pharmacology, Vol. 60, 877-883, (2000)).
Una proteína adicional implicada en la obesidad es la leptina. La leptina es una hormona peptídica que desempeña un papel fundamental en la alimentación y la adiposidad (Leptin, Annu. Rev. Physiol. 62 p. 413-437 (2000) de Ahima R. S. et al.). Recientemente, se ha sugerido que la PTF 1B regula negativamente la señalización de la leptina y proporciona un mecanismo mediante el cual puede regular la obesidad. Además, se sabe que los inhibidores farmacológicos de la PTF 1B son promisorios como alternativa o complemento de la leptina en el tratamiento de la obesidad debida a la resistencia a la leptina (Developmental Cell vol. 2, p. 497-503 (2002)).
Hallazgos recientes sugieren que los inhibidores de Glepp-1 (PTF-phi) serían útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios (Suhr et al., J. Bone Miner. Res. 16(10): 1795; 2001; Pixley et al Mol. Cell. Biol. 21(5): 1795-809; Pixley et al. J. Biol. Chem. 270(45): 2733947).
También se halló recientemente que los inhibidores de la PTF 1B son útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares (EP-04100778.2).
En numerosas solicitudes de patente se han propuesto moléculas pequeñas como inhibidores de las PTF.
\newpage
Los derivados de benzamidinas sustituidos con arilo y heteroarilo y su uso como antitrombóticos se describen en el documento WO 00/35859.
Compuestos adicionales son descritos por G. Bergnes et al., en Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 9(19) p. 2849-5 (1999).
El documento WO 02/18321 describe inhibidores de la proteína-tirosina fosfatasa y su uso para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, enfermedades malignas, obesidad y diabetes de tipo I y de tipo II.
Resumen de la invención
La presente invención versa acerca de alquinilarilcarboxamidas de la fórmula (I').
1
Tales compuestos son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad y/o de trastornos cardiovasculares, enfermedades inflamatorias y trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, que comprende la diabetes de tipo I y/o II, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, síndrome del ovario poliquístico (SOPQ). Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las PTF.
Descripción detallada de la invención
Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de las diversas porciones químicas que componen los compuestos conforme a la invención y se pretende que se apliquen uniformemente en toda la memoria y en las reivindicaciones, a no ser que una definición en todo caso expresamente definida proporcione una definición más amplia.
"PTF" son proteína-tirosina fosfatasas, e incluyen, por ejemplo, PTF 1B, TC-PTF, PTF-\beta, PTF-H1, DEP-1, LAR, SHP-1, SHP-2, GLEPP-1, PTF-\mu, VHR, hVH5, LMW-PTF, PATEN.
"Alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Esta expresión está ejemplificada por grupos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado con de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.
"Alquil C_{1}-C_{6} arilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo, incluyendo bencilo, fenetilo y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o a uno heteroaromático de anillo fusionado bicíclico o tricíclico. Ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente sustituidos.
"Alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo y similares.
"Alquenilo C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquenilo que, preferentemente, tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 o 2 sitios de insaturación de alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), n-2-propenilo (alilo. -CH_{2}CH=CH_{2}) y similares.
"Alquenil C_{2}-C_{6} arilo" se refiere a grupos alquenilo C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo, incluyendo 2-fenilvinilo y similares.
"Alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo" se refiere a grupos alquenilo C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-(3-piridinil) vinilo y similares.
"Alquinilo C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquinilo que, preferentemente, tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios de insaturación de alquinilo. Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH) y similares.
"Alquinil C_{2}-C_{6} arilo" se refiere a grupos alquinilo C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo, incluyendo feniletinilo y similares.
"Alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo" se refiere a grupos alquinilo C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-tieniletinilo y similares.
"Cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, ciclohexilo) o múltiples anillo condensados (por ejemplo, norbomilo). Los cicloalquilos preferidos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, norbomilo y similares.
"Alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo"' se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente cicloalquilo, incluyendo ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} conforme a la definición anterior, en el que de 1 a 3 átomos de carbono son remplazados por heteroátomos escogidos del grupo constituido por O, S, NR, estando R definido como hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
Los heterocicloalquilos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina y similares.
"Alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-metil-4-piperidinil)metilo y similares.
"Carboxi" se refiere al grupo -C(O)OH.
"Alquil C_{1}-C_{6} carboxi" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente carboxi, incluyendo 2-carboxietilo y similares.
"Acilo" se refiere al grupo -C(O)R, en el que R incluye H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo" "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquilacilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetiletilo y similares.
"Arilacilo" se refiere a grupos arilo que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetilfenilo y similares.
"Heteroarilacilo" se refiere a grupos heteroarilo que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetilpiridilo y similares.
"(Hetero) cicloalquilacilo C_{3}-C_{8}" se refiere a grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que tienen un sustituyente acilo.
"Aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R, en el que R incluye H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}" "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo" "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquil C_{1}-C_{6} aciloxi" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente aciloxi, incluyendo 2-(acetiloxi)etilo y similares.
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-R, en el que R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}" "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo"', "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
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"Alquil C_{1}-C_{6} alcoxi" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente alcoxi, incluyendo 2-etoxietilo y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR, en el que R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" "heterocicloalquilo" "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquilalcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente alcoxicarbonilo, incluyendo 2-(benciloxicarbonil)etilo y similares.
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR", en el que cada R, R" incluye, independientemente, hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquil C_{1}-C_{6} aminocarbonilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente aminocarbonilo, incluyendo 2-(dimetilaminocarbonil)etilo y similares.
"Acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R', en el que cada R, R' es, independientemente, hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquil C_{1}-C_{6} acilamino" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente acilamino, incluyendo 2-(propionilamino) etilo y similares.
"Ureido" se refiere al grupo -NRC(O)NR'R'', en el que cada R, R', R'' es, independientemente, hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo", and en el que R' y R'', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden opcionalmente formar un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
"Alquilureido C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente ureido, incluyendo 2-(N-metilureido) etilo y similares.
"Carbamato" se refiere al grupo -NRC(O)OR', en el que cada R, R' es, independientemente, hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Amino" se refiere al grupo -NRR', en el que cada R, R' es, independientemente, hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo", y en el que R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden opcionalmente formar un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
"Alquil C_{1}-C_{6} amino" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente amino, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo y similares.
"Amonio" se refiere a un grupo -N^{+}RR'R" con carga positiva,, en el que cada R, R',R" es, independientemente, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo", y en el que R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden opcionalmente formar un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
"Alquil C_{1}-C_{6} amonio" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente amonio, incluyendo 2-(1-pirrolidinil) etilo y similares.
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
"Sulfoniloxi" se refiere a un grupo -OSO_{2}-R, en el que R está seleccionado de H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -OSO_{2}-CF_{3}, "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo"', "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquil C_{1}-C_{6} sulfoniloxi" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente sulfoniloxi, incluyendo 2-(metilsulfoniloxi) etilo y similares.
"Sulfonilo" se refiere un grupo "-SO_{2}-R", en el que R está seleccionado de H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO_{2}-CF_{3}, "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo" "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente sulfonilo, incluyendo 2-(metilsulfonil)etilo y similares.
"Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(O)-R", en el que R está seleccionado de H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO-CF_{3}, "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquil C_{1}-C_{6} sulfinilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente sulfinilo, incluyendo 2-(metilsulfinil)etilo y similares.
"Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R, en los que R incluye H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}" opcionalmente sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -S-CF_{3}, "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo". Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo y similares.
"Alquil C_{1}-C_{6} sulfanilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente sulfanilo, incluyendo 2-(etilsulfanil)etilo y similares.
"Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRSO_{2}-R', en el que cada R, R' incluye, independientemente, hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}" "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquil C_{1}-C_{6} sulfonilamino" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente sulfonilamino, incluyendo 2-(etilsulfonilamino) etilo y similares.
"Aminosulfonilo" se refiere a un grupo -SO_{2}-NRR', en el que cada R, R' incluye, independientemente, hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenil C_{2}-C_{6} arilo", "alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquinil C_{2}-C_{6} arilo", "alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquil C_{1}-C_{6} aminosulfonilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente aminosulfonilo, incluyendo 2-(ciclohexilaminosulfonil)etilo y similares.
"Sustituido o no sustituido": A no ser que estén limitados de otra forma por la definición del sustituyente individual, los grupos especificados anteriormente, como los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y "heteroarilo" etc., pueden ser sustituidos opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por "alquilo C_{1}-C_{6}" "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo", "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo", "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "carbamato", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "carboxi", trihalometil, ciano, hidroxi, mercapto, nitro y similares. Alternativamente, dicha sustitución también podría comprender situaciones en las que los sustituyentes vecinos han experimentado el cierre del anillo, notablemente cuando están implicados sustituyentes funcionales vecinales, formándose así, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, pero también acetales, tioacetales, aminales formados por el cierre del anillo, por ejemplo en un empeño por obtener un grupo protector.
"Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos especificados más debajo de la fórmula (I) y (I'). Ejemplos de tales sales incluyen, sin limitación, las sales de adición básica formadas mediante la reacción de compuestos de la fórmula (I) y (I') con bases orgánicas o inorgánicas como un hidróxido, un carbonato o un bicarbonato de un catión metálico como los seleccionados del grupo constituido por metales alcalinos (sodio, potasio o litio), metales alcalinos térreos (por ejemplo, calcio o magnesio), o con una alquilamina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Se contempla que las sales de amina derivadas de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolina, procaína, piperidina, piperazina y similares están dentro del ámbito de la presente invención.
También están comprendidas las sales que se forman a partir de sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), al igual que las sales formadas con ácidos orgánicos, como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido poligalacturónico.
"Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que, tras la administración al receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, la actividad dada a conocer en el presente documento. El término "indirectamente" también abarca los profármacos que pueden ser convertidos a la forma activa del fármaco mediante enzimas endógenas o el metabolismo. Dicho profármaco está formado por el propio compuesto del fármaco activo y un grupo químico de enmascaramiento. Tal grupo de enmascaramiento puede ser un resto éster.
"Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a los productos que se obtienen mediante síntesis asimétrica, es decir, una síntesis que implica materiales de inicio y/o reactivos no racémicos, o una síntesis que comprende al menos una etapa enantioselectiva, con lo cual se produce un superávit de un enantiómero del orden de al menos aproximadamente el 52% ee.
Dicha fórmula también comprende sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas, como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, al igual que las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula (I) o (I') son sales de adición básica formadas por la reacción de compuestos de la fórmula (I) o (I') con bases farmacéuticamente aceptables, como N-metil-D-glucamina, trometamina, sales de carbonatos, bicarbonatos o hidróxidos de sodio, potasio o calcio.
Las alquinilarilcarboxamidas conforme a la presente invención son las de las fórmulas (I) o (I'):
2
La fórmula (I) o (I') comprende también los isómeros geométricos, las formas ópticamente activas, incluyendo enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, al igual que las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados farmacéuticamente activos de la misma.
Los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n, Cy' y Cy dentro de las Fórmulas (I) y (I') se definen como sigue:
\quad
A es un alquinilo C_{2}-C_{15} sustituido o sin sustituir, un alquinil C_{2}-C_{6} arilo sustituido o sin sustituir o un alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo sustituido o sin sustituir.
\quad
n es o bien 0 o 1.
\quad
Cy es un arilo sustituido o sin sustituir, un heteroarilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir o un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir;
\quad
Cy' es un arilo, que puede opcionalmente estar fusionado con un cicloalquilo de 3-8 miembros (por ejemplo, Cy' puede ser tetrahidronaftilo, dihidroindenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo).
Dichas porciones arilo o heteroarilo Cy incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, benzo (1,2,5)oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzopirimidinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, pirimidilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, xantenilo, benzoquinolilo, oxolanilo, pirolidinilo, pirazolidinilo, 2H-benzo[d]1,3-dioxolenilo, indanilo, imidazolidinilo, 1,2,4-oxadiazolidinilo, 1,2,5-oxadiazolidinilo, 1,3,4-oxadiazolidinilo o isoxazolidinilo.
Conforme a una realización de la fórmula (I), Cy es un fenilo sustituido o sin sustituir. También están comprendidas las porciones di-arilo (por ejemplo bifenilo), o di-heteroarilo, o arilheteroarilo (por ejemplo fenil-tiazolilo, o heteroaril-arilo (por ejemplo, tiazolil-fenilo).
R^{1} y R^{2} están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir. Conforme a una realización, tanto R^{1} como R^{2} son hidrógeno.
R^{3} está seleccionado del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquil C_{1}-C_{6} amina sustituida o sin sustituir, alquil C_{1}-C_{6} alcoxi sustituido o sin sustituir, alquil C_{1}-C_{6} carboxi sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo saturado o no saturado de 3-8 miembros sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo de 3-8 miembros sustituido o sin sustituir, alquil C_{1}-C_{6} arilo sustituido o sin sustituir, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquenil C_{2}-C_{6} arilo sustituido o sin sustituir, alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquinil C_{2}-C_{6} arilo sustituido o sin sustituir, alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenil C_{2}-C_{6} cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenil C_{2}-C_{6} heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquinil C_{2}-C_{6} cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquinil C_{2}-C_{6} heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir.
R^{4} y R^{5} están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por H, hidroxi, fluoro, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquil C_{1}-C_{3} carboxi sustituido o sin sustituir, alquenil C_{2}-C_{3} carboxi sustituido o sin sustituir, alquinil C_{1}-C_{3} carboxi sustituido o sin sustituir.
En cualquier caso, al menos uno de los sustituyentes R^{4} o R^{5} no es ni un hidrógeno ni un alquilo C_{1}-C_{6}. Al menos uno de R^{4} o R^{5} debe ser un hidroxi, fluoro, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{3} carboxi, alquenil C_{2}-C_{3} carboxi, alquinil C_{2}-C_{3} carboxi.
En una realización, A es un resto de fórmula -C\equivC-R^{6}, en la que R^{6} es alquilo C_{6}-C_{12} sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo de 3-8 miembros sustituido o sin sustituir, el resto (de 3-8 miembros) sustituido o sin sustituir, alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir, fenilo, alquilfenilo C_{1}-C_{12} sustituido o sin sustituir, alquenilfenilo C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquinilfenilo C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
Derivados más específicos de la alquinilarilcarboxamida de la presente invención tienen cualquiera de las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If):
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3
en las que A, Cy, n, R^{1}, R^{2} y R^{3} son según se ha definido anteriormente.
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Derivados específicos de la alquinilarilcarboxamida conforme a la fórmula (I) o (I') comprenden los siguientes:
ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil) (3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[acetil-(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(piridin-3-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(isonicotinoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-{(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(tien-2-ilacetil)ainino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-((4-dec-1-inilbencil){(2E)-3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoil}amino)-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(fenoxiacetil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido [4-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)fenoxi]acético
ácido (4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acético
ácido (4-{[(4-dec-1-inilbencil)(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acético
ácido (4-([acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil)fenoxi)acético
ácido 2-(carboximetoxi)-5-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)benzoico
ácido 2-(carboximetoxi)-5-{[(3-ciclopentilpropanol)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}benzoico
ácido 5-{[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(carboximetoxi)benzoico
ácido (2E)-3-(4-{[(4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenil)acrílico
ácido (2E)-3-{4-[(4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)amino]fenil}acrílico
ácido (2E)-3-{4-[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]fenil}acrílico
ácido 3-(4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)propanoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
ácido 5-((bifenil-4-ilcarbonil) {4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(7-carboxiheptanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-((1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil) {4-[(4-butilfenil)etinil]bencil }amino)-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-([(benciloxi)acetil]{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(4-hexilbenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-naftoil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-((1-benzotien-2-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico
ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acético
ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(cianoacetil)amino]metil}fenoxi)acético
ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1H-indazol-3-ilcarbonil)amino]metil}-fenoxi)acético
ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(pent-4-inoil)amino]metil}fenoxi)acético
ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(6-hidroxipiridin-3-il)carbonil]amino}metil)-fenoxi]acético
ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(2-metoxietoxi)acetil]amino}metil)-fenoxi]acético
ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1H-pirazol-4-ilcarbonil)amino]-metil}fenoxi)acético
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 3-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoico
ácido 3-[(4-dec-1-in-1-ilbencil)(hexanoil)amino]benzoico
ácido 4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}benzoico
ácido 4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}benzoico
ácido 4-[((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]benzoico
ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]benzoico
ácido 4-[(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil)(3-ciclopentilpropanoil)amino]benzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 8-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(4-heptilbenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(isoxazol-5-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-fenilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(4-metoxibenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-fluorobenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-(acetil{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 8-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[({6-[(4-butilfenil)etinil]piridin-3-il}metil)(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fluorobenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-dlienylacetyl)amino]-2-fluorobenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 3-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-4-fluorobenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-(acetil(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil)amino)-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil)(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil) {4-[(4-propoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-{(3-ciclopentilpropanoil)[4-(5-fenilpent-1-in-1-il)bencil]amino}-2-hidroxibenzoico
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Los compuestos de la fórmula (I) o (I') con útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, la insuficiencia cardiaca), trastornos inflamatorios, osteoporosis, obesidad y/o trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, que comprende la diabetes de tipo I y/o II, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o síndrome del ovario poliquístico (SOPQ).
En una realización, los compuestos conforme a la fórmula (I) o (I') son particularmente útiles en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo II, la obesidad y para la regulación del apetito en los mamíferos.
En una realización adicional, los compuestos conforme a la fórmula (I) o (I') son adecuados para la modulación de la actividad de las PTF, en particular de la PTF 1B y/o GLEPP-1. Por lo tanto, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos que son mediados por las PTF, en particular de la PTF 1B. Dicho tratamiento conlleva la modulación -notablemente la regulación a la baja o la inhibición- de las PTF, en particular de la PTF 1B y/o GLEPP-1.
Un aspecto adicional de la presente invención está relacionado con una composición farmacéutica que comprende una alquinilarilcarboxamida conforme a la Fórmula (I) o (I') y al menos un fármaco adicional (en particular, un agente antidiabetes). En una realización, los agentes adicionales antidiabetes están seleccionados del grupo que comprende o consiste en insulina (o imitadores de la insulina), inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores de la alfa-glucosidasa, agentes de sulfonil urea, biguanidas (por ejemplo, metformina), tiazolidindionas (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona, cf. WO 02/100396), agonistas RAPP o inhibidores de la c-Jun quinasa o de la GSK-3.
Las insulinas útiles con el procedimiento de la presente invención incluyen las insulinas de acción rápida, las insulinas de acción intermedia, las insulinas de acción prolongada y una combinación de insulinas de acciones intermedia y rápida.
Los inhibidores de la aldosa reductasa útiles en el procedimiento de la presente invención incluyen los conocidos en la técnica. Estos incluyen la lista no limitante de:
a)
los compuestos de espiro-isoquinolina-pirrolidina tetrona dados a conocer en la patente estadounidense Nº 4.927.831 (Malamas), cuyos contenidos son incorporados al presente documento por referencia, que incluyen ARI-509, también conocida como Minalrestat o espiro [isoquinolina-4(1H), 3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona, y análogos de la misma;
b)
2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoro-(9CI);
c)
los compuestos de la patente estadounidense Nº 4.439.617, cuyos contenidos son incorporados al presente documento por referencia, que incluyen Tolrestat, también conocida como glicina, N-[[6-metoxi-5-(trifluorometil)-1-naftalenil]thioxometil]-N-metil-(9CI) o AY-27773 y análogos de la misma;
d)
Sorbinil (Registro Nº No. 68367-52-2), también conocido como espiro[4H-1-benzopirano-4,4'-imidazolina]-2',5'-diona, 6-fluoro-2,3-dihidro-, (4S)-(9CI) o CP 45634;
e)
Methosorbinil;
f)
Zopolrestat, que es ácido 1-ftalazinoacético, 3,44-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]me-til]-(9CI) (Registro Nº 110703-94-1);
g)
Epalrestat, que es ácido 3-tiazolidinaacético, 5-[(2E)-2-metil-3-fenil-2-propenilideno]-4-oxo-2-tioxo-, (5Z)-(9CI) (Registro Nº 82150-09-9);
h)
Zenarestat (Registro Nº 112733-40-6) o ácido 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)-metil]-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1 (2H)-quinazolina acético;
i)
Imirestat, también conocida como 2,7-difluoroespiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidina)-2',5'-diona;
j)
Ponalrestat (Registro Nº 72702-95-5), que es ácido 1-ftalazinaaceticó, 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]3,4-dihidro-4-oxo-(9CI) y también conocida como Stalil o Statyl;
k)
ONO-2235, que es ácido 3-tiazolidinaacético, 5-[(2E)-2-metil-3-fenil-2-propenilideno-4-oxo-2-thioxo-, (5Z)-(9CI);
l)
GP-1447, que es {ácido 3-[(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil]-5-metilfenilacético};
m)
CT-112, que es 5-(3-etoxi-4-pentiloxifenil)-2,4-tiazolidinadiona;
n)
BAL-ARI 8, que es glicina, N[(7-fluoro-9-oxo-9H-xanten-2-il)sulfonil]-N-metil-)9CI), Reg. Nº 124066-40-6));
o)
AD-5467, que es ácido 2,3-dihidro-2,8-bis(1-metiletil)-3-tioxo-4H-1,4-benzoxazina-4-acético de la forma de sal de cloruro (ácido 4H-1,4-benzoxazina-4-acético, 2,3-dihidro-2,8-bis(1-metiletil)-3-tioxo-(9CI);
p)
ZD5522, que es (3',5'-dimetil-4'-nitrometilsulfonil-2-(2-tolil)acetanilida);
q)
ácido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzoxazina-4-acético;
r)
1-[(3-bromo-2-benzofuranil)sulfonil]-2,4-imidazolidinadiona (M-16209);
s)
NZ-314, que es ácido 1-imidazolidinaacético, 3-[(3-nitroplienil)metil]-2,4,5-trioxo-9(CI) (Registro Nº 128043-99-2);
t)
ácido 1-ftalazinaacético, 3,4-dihidro-4-oxo-3-[(5-trifluorometil)-2-benzotiazolil]-metil];
u)
M-79175, que es espiro[4H-1-benzopirano-4,4'-imidazolidina]-2',5'-diona; 6-fluoro-2,3-dihidro-2-metil-, (2R, 4S)-(9CI);
v)
SPR-210, que es ácido 2H-1,4-benzotiazina-2-acético, 3,4-dihidro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil]-(9CI);
w)
espiro[pirrolidina-3,6'(5'H)-pirrolo[1,2,3-de][1,4]benzoxazina]-2,5,5'-triona, 8'-cloro-2'-3'-dihidro-(9CI) (también conocida como ADN 138 o 8-cloro-2',3'-dihidroespiro[pirolizina-3,6'(5H)-pirrolo-[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazina]2,5,5'-triona);
x)
6-fluoro-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-(2S-cis)-espiro[4H-1-benzopirano-4,4'-imidazolidina]-2-carboxamida (también conocida como SNK-860);
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más de estos compuestos.
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Entre los inhibidores de la aldosa reductasa más preferidos de la presente invención figuran Minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Methosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat y Ponalrestat, o las formas salinas farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Los inhibidores de la alfa-glucosidasa útiles para el procedimiento de la presente invención incluyen el miglitol o la acarbosa, o la forma salina farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Los agentes de Sulfonilurea útiles con el procedimiento de la presente invención incluyen Glipizida, Gliburida (Glibenclamida), Clorpropamida, Tolbutamida, Tolazamida y Glimepirida, o las formas salinas farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Preferentemente, dicho agente complementario farmacéuticamente activo está seleccionado del grupo constituido por una insulina de acción rápida, una insulina de acción intermedia, una insulina de acción prolongada, una combinación de insulinas de acciones intermedia y rápida, Inalrestat, Minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Methosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, o SNK-860, Miglitol, Acarbosa, Glipizida, Gliburida, Clorpropamida, Tolbutamida, Tolazamida o Glimepirida.
Aún un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para preparar alquinilarilcarboxamidas conforme a la fórmula (I) o (I').
Las alquinilarilcarboxamidas de la presente invención pueden ser preparadas a partir de materiales de inicio de fácil disponibilidad usando los métodos y procedimientos generales presentados más abajo. Se apreciará que cuando se dan las condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), también pueden usarse otras condiciones experimentales, a no ser que se especifique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o los disolventes particulares empleados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por una persona versada en la técnica mediante procedimientos rutinarios de optimización.
Mediante los métodos y los procedimientos expuestos a continuación se obtienen compuestos de la fórmula (I) o (I').
En general, los derivados de la alquinilarilcarboxamida sustituidos conforme a la fórmula general (I) o (I') pueden obtenerse mediante varios procedimientos, usando protocolos químicos tanto de solución-fase como de sólido-fase. Dependiendo de la naturaleza de Cy', Cy, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n, y A, se preferirán algunos procedimientos a otros, siendo asumida por el práctico versado en la técnica esta elección del procedimiento más adecuado.
En general, pueden obtenerse derivados de alquinilarilcarboxamida de la fórmula (I) o (I') mediante la desprotección inicial de los precursores (Z), en los que Cy', Cy, R^{3} son según se ha definido anteriormente y la porción FG es A (tal como se ha definido anteriormente) y en los que R^{4}' y R^{5}' pueden ser, independiente el uno del otro, la forma protegida o no protegida de R^{4} y R^{5} (tal como se han definido anteriormente) (véase el Esquema 1 a continuación). Por ejemplo, cuando R^{4} o R^{5} es un grupo hidroxi, R^{4}' o R^{5}' puede ser un grupo éter protector, como OBn, OMe, o un grupo éster protector, como OAc. Cuando R^{4} o R^{5} contiene un grupo carboxi, los grupos carboxi de R^{4}' o R^{5}' pueden ser un éster como CO_{2}Me, CO_{2}Bn o CO_{2}tBu. Cuando R^{4} (o R^{5}) es un grupo carboxi y cuando R^{5} (o R^{4}) es un grupo hidroxi, tanto los grupos R^{4}' como R^{5}' pueden ser miembros de un heterociclo, como una 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioain-4-ona sustituida.
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Esquema 1
4
En una realización, Cy' es fenilo (cf. la segunda parte del Esquema 1); sin embargo, Cy' también puede ser un resto tetrahidronaftilo, dihidroindenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo.
Las personas expertas en la técnica de la síntesis orgánica reconocen que el uso exitoso de estos procedimientos y de los procedimientos descritos más abajo depende de la compatibilidad de los sustituyentes en otras partes de las moléculas. Pueden requerirse grupos protectores y/o cambios en el orden de las etapas descritas en el presente documento.
Las personas expertas en la técnica reconocerán que ciertas reacciones se llevan a cabo de forma idónea cuando se enmascara o protege la funcionalidad potencialmente reactiva de la molécula, evitando así las reacciones laterales y/o incrementando la producción de la reacción. Ejemplos de porciones de grupos protectores pueden encontrarse en Philip J. Kocienski, "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Nueva York, 1994, y en Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, John Wiley & Sons Inc., 1999 (Nueva York). La necesidad y la elección de grupos protectores para una reacción particular son conocidas a las personas versadas en la técnica y dependen de la naturaleza del grupo funcional que deba ser protegido (hidroxi, amino, carboxi, etc.), de la estructura y la estabilidad de la molécula de la que cual el sustituyente es parte de las condiciones de la reacción.
En lo que sigue se ilustrará la preparación general de derivados de la alquinilarilcarboxamida de la fórmula (Z), en la que Cy', Cy, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n son según se ha definido más arriba, en la que R^{4}', R^{5}' pueden ser, independientemente el uno del otro, la forma protegida o no protegida de R^{4} y R^{5}, y la porción FG es A o un grupo saliente como Br, Cl, I, OMs u OTf.
Pueden prepararse derivados de la alquinilarilcarboxamida de la fórmula (Z) conectando la correspondiente amina de la fórmula (II), en la que P es H y en la que Cy', Cy, R^{1}, R^{2}, R^{3}, F, n, R^{4}' y R^{5}' son según se ha definido anteriormente, con derivados del ácido carboxílico LG-CO-R^{3} de la fórmula (III), en la que R^{3} es según se ha definido más arriba y LG es un grupo saliente adecuado -incluyendo OH, Cl, O-alquilo u O-alquilarilo (véase el Esquema 2 más abajo-. En los Ejemplos se da un protocolo general para tal preparación usando condiciones y procedimientos bien conocidos para las personas expertas en la técnica para preparar un enlace amídico a partir de una amina y el ácido carboxílico o un derivado del ácido carboxílico (por ejemplo, cloruro de acilo), con o sin agentes de adherencia, como, por ejemplo, DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, PyBOP®, cloroformato de isobutilo u otros en presencia o no de bases como TEA, DIEA, NMM en un disolvente adecuado, como DCM, THF o DMF.
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Esquema 2
5
En una realización, Cy' es fenilo (cf. la segunda parte del Esquema 1); sin embargo, Cy' también puede ser un resto tetrahidronaftilo, dihidroindenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo.
Los compuestos precursores de la fórmula (II), en la que P es H, pueden ser obtenidos mediante la desprotección de sus formas protegidas correspondiente, en las que P es un grupo protector, como, por ejemplo, Boc o Fmoc.
Los compuestos precursores de la fórmula (II), en la que P es H o un grupo protector adecuado, pueden ser preparados a partir de los correspondientes precursores de las fórmulas (IV), (V) o (VI) usando una variedad de estrategias sintéticas para las que se indican algunos ejemplos, más abajo, en el Esquema 3.
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Los compuestos de la fórmula (II) -en la que R^{2} es H- pueden ser preparados, por ejemplo, mediante la alquilación de las aminas (VII), en las que R^{4}' y R^{5}' son según se ha definido anteriormente y en las que P es H o un grupo protector adecuado con los derivados de carboxilo (IV), en los que R^{1}, Cy', Cy y FG son según se ha definido anteriormente (véase Esquema 3, Procedimiento A). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un agente reductor adecuado, incluyendo NaBH(OAc)_{3}, NaBH_{3}CN, NaBH_{4} o hidrógeno y un catalizador apropiado, como Pd/C o PtO_{2}.
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Alternativamente, los compuestos de la fórmula (II) pueden ser preparados por la alquilación de aminas de la fórmula (VII) -en las que R^{4}' y R^{5}' son según se ha definido anteriormente y en las que P es H o un grupo protector adecuado como, por ejemplo, Boc o Fmoc- con los derivados de la fórmula (V), en la que LG^{1} es un grupo saliente adecuado, incluyendo Cl, Br, I, OH, OMs, OTs y en los que R^{1}, R^{2}, Cy', Cy y FG son según se ha definido anteriormente (véase el Esquema 3, Procedimiento B).
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Además, los compuestos de la fórmula (II) pueden ser preparados mediante la alquilación de aminas de la fórmula (VI) con agentes alquilantes de la fórmula (VIII), en la que LG^{1} es el grupo saliente mencionado anteriormente (véase el Esquema 3, Procedimiento C).
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En el Esquema 3 (Procedimiento D) se presenta otra alternativa adicional. Esta realización ilustra la preparación de compuestos de la fórmula (II) mediante la alquilación de las aminas de la fórmula (VI) con derivados de carbonilo (IX) en presencia de un agente reductor como, por ejemplo, NaBH(OAc)_{3}, NaBH_{3}CN, NaBH_{4} o hidrógeno con un catalizador apropiado como, por ejemplo, Pd/C o PtO_{2}, para proporcionar compuestos de la fórmula (II), en la que n es 1.
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Esquema 3
6 
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Los compuestos precursores de las fórmulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX) son o bien disponibles comercialmente o fácilmente accesibles a partir de materiales comerciales de inicio. En los Ejemplos se dan protocolos generales para tal preparación usando condiciones y procedimientos bien conocidos para las personas expertas en la técnica.
La transformación de la porción FG de los precursores de las fórmulas (Z), (II), (IV), (V) y (VI), en las que R^{1}, R^{2}, Cy, Cy', n, P, R^{4}' y R^{5}' son según se ha definido anteriormente y en las que FG es un grupo saliente como Br, Cl, I, OMs o OTf, en los precursores de las fórmulas (Z), (II), (IV), (V) y (VI), en las que la porción FG es A (tal como se ha definido anteriormente) puede llevarse a cabo en cualquier etapa de la preparación de derivados de alquinilarilcarboxamidas sustituidos, conforme a la fórmula general (I) o (I') (véase el Esquema 4 más abajo). Las personas expertas en la técnica de la síntesis orgánica reconocen que el uso exitoso de estos procedimientos depende de la compatibilidad de los sustituyentes en otras partes de las moléculas. Pueden requerirse grupos protectores y/o cambios en el orden de las etapas descritas en el presente documento.
Esquema 4
7
Los compuestos intermedios preferidos (II) se seleccionan del grupo constituido por:
6-[(4-dec-1-inilbencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
(4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo
sal de clorhidrato de 5-{([(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo
(2E)-3-(4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)acrilato de metilo
(2E)-3-{4-[(4-dec-1-inilbencil)amino]fenil}acrilato de etilo
3-(4-{[(C(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)propanoato de metilo
7-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
6-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
clorhidrato de 3-[(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoato de metilo
4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]benzoato de metilo
4-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)benzoato de etilo
8-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo
5-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobenzaldehído
8-({4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxilato de metilo
6-[(4-butilfenil)etinil]nicotinaldehído
5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo
3-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-4-fluorobenzoato de etilo
7-[((E)-{4-[(4-clorofenil)etinil]fenil}metilideno)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodiaxin-4-ona
4-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo
7-({4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
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Así, los precursores de las fórmulas (Z), (II), (IV), (V) o (VI), en las que FG es un grupo saliente como Br, Cl, I, OMs o OTf pueden hacerse reaccionar con un alquino sustituido, por ejemplo de la fórmula HC=C-R^{6}, en la que R^{6} es según se ha definido anteriormente, opcionalmente en presencia de aditivos como sales de cobre (I) en conjunción con catalizadores de paladio, por ejemplo tetraquis de paladio (trifenilfosfina), y aminas (por ejemplo trietilamina). Las condiciones preferidas implican el uso de bromuro de cobre (I), tetraquis de paladio (trifenilfosfina) en trietilamina a, por ejemplo, 90ºC.
En el anterior Esquema 3, Procedimiento A, se presenta un procedimiento preferido para preparar compuestos de la fórmula (II). En él, la aminación reductora de los compuestos de carbonilo de la fórmula (IV), en la que la porción FG es A (tal como se ha definido anteriormente), con las aminas de la fórmula (VII) (P es H) se lleva a cabo sometiéndolas a reflujo en un disolvente adecuado (como el tolueno, con eliminación azeotrópica del agua) para formar la imina intermedia, seguido por su reducción con un agente reductor, como NaBH_{4} en un disolvente adecuado, como MeOH. Así, el procedimiento produce la amina de la fórmula (II), en la que P es H.
Conforme a los procedimientos descritos en el Esquema 2, la amina (II) resultante está unida con un derivado (III) del ácido carboxílico, como LG-CO-R^{3}, en la que R^{3} es según se ha definido anteriormente y LG es, preferiblemente, Cl, en presencia de una base como DIEA en un disolvente aprótico (como, por ejemplo, DCM o THF), dando así derivados de alquinilarilcarboxamida sustituidos de la fórmula (Z). La desprotección subsiguiente de R^{4}' y R^{5}' usando procedimientos y protocolos estándar, como los descritos más abajo en los ejemplos, produce los derivados de alquinilarilcarboxamida sustituidos deseados de la fórmula (I) o (I'). por ejemplo, los compuestos de la fórmula (Z), en la que R^{4}' y/o R^{5}' contienen un grupo éster, pueden ser hidrolizados para producir compuestos de la fórmula (I) o (I') de la presente invención mediante su tratamiento con hidróxido, como, por ejemplo, NaOH, en un disolvente prótico apropiado (como, por ejemplo, EtOH), seguido por la acidificación de la mezcla de reacción.
Conforme a un procedimiento adicional preferido de preparación de los compuestos de la fórmula (I) y (I'), en la que R^{4} es OH y R^{5} es CO_{2}H, pueden hidrolizarse los compuestos de la fórmula (Z), en la que R^{4}' y R^{5}' son miembros de un heterociclo, como una 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-4-ona sustituida, para producir compuestos de la fórmula (I) y (I') de la presente invención mediante su tratamiento con hidróxido, como, por ejemplo, NaOH, en un disolvente prótico apropiado (como, por ejemplo, EtOH) a 70ºC, seguido por la acidificación de la mezcla de reacción.
Las sales básicas de los compuestos de la fórmula (I) o (I') se preparan de manera convencional, como es conocido por las personas expertas en la técnica. En particular, las sales de N-Me-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol), de trometamina (es decir, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol) y de lisina de la presente invención proporcionan más derivados solubles en disolventes como agua, PBS, PEG o CMC (carboximetil celulosa).
Los procedimientos de preparación de las amidas de metileno sustituidas de la fórmula (I) o (I') de la presente invención conforme a los anteriores protocolos tienen la ventaja específica de ser convenientes y económicos, en el sentido de que conllevan únicamente algunas etapas.
Cuando se emplean como fármacos, las alquinilarilcarboxamidas de la presente invención se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Por ello, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o (I') y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable estén también, consiguientemente, dentro del ámbito de la presente invención. Una persona experta en la técnica es consciente de toda una variedad de tales compuestos vehiculares, diluyentes o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención, junto con un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleado convencionalmente, pueden ponerse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas, y pueden emplearse en tal forma como sólidos, como comprimidos o cápsulas rellenas; o líquidos, como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas de los mismos, todos para uso oral; o en forma de soluciones estériles inyectables para uso parenteral (incluido el subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosis diaria deseada que vaya a emplearse.
Cuando se emplean como fármacos, las alquinilarilcarboxamidas de la presente invención se administran típicamente en forma de composición farmacéutica. Tales composiciones pueden ser preparadas de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Típicamente, la cantidad del compuesto que se administra realmente será determinada por un médico, teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que deba tratarse, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
Las composiciones farmacéuticas de estas invenciones pueden ser administradas mediante una variedad de vías, incluyendo la oral, la rectal, la transdérmica, la subcutánea, la intravenosa, la intramuscular y la intranasal. Las composiciones para la administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel o polvos a granel. Sin embargo, más habitualmente, las composiciones se presentan en formas de dosis unitaria para facilitar la dosificación precisa. La expresión "formas de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado. Las formas típicas de dosis unitaria incluyen ampollas o jeringas prellenadas premedidas de las composiciones líquidas, o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares, en el caso de las composiciones sólidas. En tales composiciones, las alquinilarilcarboxamidas conforme a la invención son habitualmente un componente menor (desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 50% en peso, o, preferentemente, desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 40% en peso), siendo el resto diversos vehículos o portadores y adyuvantes de tratamiento útiles para la constitución de la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y de dispensación, colorantes, aromas y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los ingredientes siguientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante, como la celulosa microcristalina, la goma adragante o la gelatina; un excipiente, como el almidón o la lactosa; un agente desintegrante, como el ácido algínico, Primogel o el almidón de maíz; un lubricante, como el estearato de magnesio; un deslizante, como el dióxido coloidal de silicio; un agente edulcorante, como la sacarosa o la sacarina; o un agente saborizante, como la menta, el salicilato de metilo o el sabor a naranja.
Las composiciones inyectables están basadas típicamente en suero fisiológico o suero fisiológico con tampón de fosfato estériles inyectables o en otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se ha mencionado anteriormente, las alquinilarilcarboxamidas de la fórmula (I) o (I') en tales composiciones son típicamente un componente menor, oscilando frecuentemente entre el 0,05 y el 10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y similares.
Los componentes anteriormente descritos para las composiciones de administración oral o inyectables son meramente representativos. En la parte 5 de Pharmaceutical Sciences, de Remington, 20ª edición, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pensilvania, se presentan materiales adicionales, al igual que técnicas de procesamiento y similares, que se incorporan al presente documento por referencia.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados con formas de liberación sostenida o con sistemas de distribución de fármacos de liberación sostenida. En los materiales incorporados del Pharmaceutical Sciences de Remington también puede encontrarse una descripción de materiales representativos de liberación sostenida.
En lo que sigue, la presente invención será ilustrada por medio de algunos ejemplos que no se pretende que se contemplen como si limitasen el ámbito de la invención. En lo sucesivo, en los ejemplos adjuntos, se usan las siguientes abreviaturas: h (hora), g (gramo), mg (miligramo), mmol (milimol), p.f. (punto de fusión), eq (equivalentes), mL (mililitro), \muL (microlitros), ESI (ionización por electropulverización), L (litros), EtOAc (acetato de etilo), Boc (terc-butoxicarbonilo), CDCl_{3} (cloroformo deuterado), CD_{3}OD (metanol deuterado), CH_{3}CN (acetonitrilo), DBU (diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DCC (diciclohexil carbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropil carbodiimida), DIEA (diisopropiletilamina), DMAP (4-dimetilaminopiridina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMSO-d_{6} (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida), c-Hex (ciclohexano), EtOAc (EtOAc), Et_{2}O (éter dietílico), EtOH (etanol), Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo), i-PrOH (2-propanol), K_{2}CO_{3} (carbonato potásico), MeOH (metanol), MgSO_{4} (sulfato de magnesio), min. (minuto), MTBE (éter metil-terc-butílico), NaHCO_{3} (bicarbonato sódico), NaBH_{4} (borohidruro de sodio), NaBH_{3}CN (cianoborohidruro de sodio), NaBH(OAc)_{3} (triacetoxibrohidruro de sodio), NMM (N-metil-morfolina), Pd(PPh_{3})_{4} (tetraquis trifenilfosfina paladio), PetEther (éter de petróleo), ta (temperatura ambiente), PyBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), Tr (tiempo de retención), EFS (extracción de la fase sólida), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluromio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), TFAA (anhídrido ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano).
Los datos de HPLC proporcionados en los ejemplos descritos a continuación se obtuvieron como sigue. HPLC: columna Waters Symmetry C8 de 50 mm x 4,6 mm; Detección UV (maxplot); Flujo: 2 mL/min; Condiciones: gradiente de 8 min desde 0,1% TFA en H_{2}O hasta 0,07% TFA en CH_{3}CN. Los datos de EM proporcionados en los ejemplos descritos más abajo se obtuvieron como sigue: Espectro de masas: LC/MS Waters ZMD (ESI). Los datos de RMN proporcionados en los ejemplos descritos más abajo se obtuvieron como sigue: ^{1}H-RMN: Bruker DPX-300 MHz.
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Ejemplos
Intermedio I
7-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
Etapa a)
Formación de ácido 4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-hidroxibenzoico
8
A una solución de p-aminosalicilato de sodio (100 g, 0,65 mol) en una solución acuosa de NaOH al 10% (1 L) se añadió una solución del 50% en peso de cloroformato de bencilo (670 g, 1,96 mol en tolueno) a 0ºC y se agitó a ta durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió y se acidificó con HCl acuoso al 10% a 0ºC. El sólido obtenido se filtró y se lavó con agua fría y se secó. El sólido fue tratado con PetEther y filtrado para dar el compuesto del título (128 g, 68%) usado en las siguientes etapas sin purificación ulterior.
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Etapa b)
Formación de bencil 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-ilcarbamato
9
A una suspensión de ácido 4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-hidroxibenzoico (25 g, 0,087 mol) en TFA (108 mL) se añadió anhídrido trifluoroacético (TFAA, 35 mL, 0,249 mol) a ta con agitación. A esto se añadieron 60 mL de acetona seca en porciones (cada una en un intervalo de 4 h) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo a 60ºC durante 24 h. El exceso de TFA y TFAA se eliminó al vacío para dar el producto crudo. El crudo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tratado con trietilamina) usando CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar una mezcla de dos compuestos: bencil 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-ilcarbamato (3,5 g) y 7-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (1,6 g).
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Etapa c)
Formación de 7-amino-2,2-dimetil-4 H-1,3-benzodioxin-4-ona
10
A una solución de bencil 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-ilcarbamato (3,5 g) en metanol (250 mL) se añadió Pd/C (350 mg) y se hidrogenó bajo 2 kg de presión durante 24 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un lecho de celita y se concentró para dar el compuesto del título (1,6 g).
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Intermedio II
6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
Etapa a)
Formación de 2,2-dimetil-6-nitro-4 H-1,3-benzodioxin-4-ona
11
Se calentó a reflujo una mezcla de ácido 2-hidroxi-5-nitrobenzoico (50,0 g, 0,27 mol), acetona (40 mL, 0,54 mol) y anhídrido trifluoroacético (100 mL, 0,71 mol) en TFA (300 mL). Después de 1 hora, se añadió una cantidad adicional de acetona (60 mL, 0,82 mol), y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 48 horas. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El sólido marrón residual se disolvió en DCM (800 mL) y se lavó con una mezcla de NaHCO_{3} acuoso saturado (400 mL) y agua (400 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (2x400 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite marrón residual fue rebajado en pentano frío (300 mL, 0ºC) y se obtuvo por precipitación un sólido amarillo. El filtrado y el lavado con pentano dieron 53,8 g (88%) del compuesto del título como un sólido amarillo. HPLC, Tr: 2,9 min (pureza: 99,8%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,80 (s, 6H).
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Etapa b)
Formación de 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
12
A una solución de 6-nitro-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (4,1 g) en EtOH (30 mL) se añadió Pd/C (1,947 g) bajo atmósfera de nitrógeno, y a continuación se hidrogenó durante 12 h a ta. La mezcla de reacción fue filtrada por medio de un lecho de celita, lavada con EtOH y THF. Los filtrados se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (3,5 g, 98%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,6 Hz, 1H), 3,44 (brs, 2H), 2,63 (s, 6H).
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Intermedio III
6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
Etapa a)
Formación de 5-bromosalicilato de metilo
13
A una solución de ácido 5-bromosalicílico (200 g, 0,92 mol) en metanol (2 L) se añadió cloruro de tionilo (440 g, 3,7 mol) a 0ºC con agitación y después se dejó a reflujo a 70ºC durante 40 h. El exceso de disolvente se extrajo por destilación, y al residuo crudo se añadió EtOAc (2 L). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa fría de NaHCO_{3} al 10% (2 x 1L) y salmuera y se secó. El disolvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido con punto de fusión reducido (190 g, 89%). TLC: PetEther/EtOAc, 7: 3, R_{f}: 0,6.
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Etapa b)
Formación de 5-cianosalicilato de metilo
14
A una solución de 5-bromosalicilato de metilo (190 g, 0,822 mol) en DMF seca (1,75 L) se añadió CuCN (175 g, 1,94 mol) y la mezcla de reacción fue calentada hasta 140ºC con agitación bajo N_{2} durante 20 h. La mezcla de reacción fue enfriada, apagada con agua (4 L) y agitada durante 45 min. El producto fue extraído con EtOAc (3 x 1,5 L), se secó y se concentró para dar el producto crudo. La capa acuosa fue acidificada con HCl 1,5 N hasta un pH de 3 y extraída adicionalmente con EtOAc (2 x 1L). la capa orgánica combinada se secó y se concentró. El producto crudo se trató con cloroformo el 10% en PetEther (200 mL) y el sólido se separó por filtración. El sólido fue lavado adicionalmente con EtOAc al 3% en PetEther (200 mL) y se secó para dar el compuesto del título (80 g, 55%). TLC: PetEther/EtOAc, 8: 2, R_{f}. 0,6.
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Etapa c)
Formación de ácido 5-cianosalicílico
15
A una suspensión de 5-cianosalicilato de metilo (80 g, 0,45 mol) en metanol (400 mL), THF (400 mL) y agua (200 mL) se añadió LiOH (32 g, 1,35 mol) y se agitó a ta durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se acidificó con HCl 1,5 N hasta un pH de 3, y el sólido obtenido se separó por filtración. El sólido se secó mediante la eliminación azeotrópica del agua usando tolueno para dar el compuesto del título (60 g, 81%). TLC: PetEther/EtOAc, 7: 3, R_{f}: 0,1.
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Etapa d)
Formación de 2,2-dimetil-4-oxo-4 H-1,3-benzodioxina-6-carbonitrilo
16
A una suspensión de ácido 5-cianosalicílico (60 g, 0,368 mol) en TFA (134 mL, 1,76 mol) y TFAA (45 mL, 0,32 mol) se añadió acetona seca (20 mL) y se calentó a reflujo. Después de cada intervalo de 1 h se añadieron 15 mL de acetona seca 4 veces, y el reflujo continuó durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el crudo fue purificado mediante cromatografía de destello en columna sobre gel de sílice (malla de 230-400) usando CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (12 g, 15%). TLC: CH_{2}Cl_{2} (100%), R_{f}: 0,5.
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Etapa e)
Formación de acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4 H-1,3-benzodioxin-4-ona
17
A una solución de 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxina-6-carbonitrilo (12 g, 0,06 mol) en metanol (500 mL) se añadió ácido acético glacial (3,5 g, 0,059 mol) y se hizo pasar por N_{2} durante 30 min. A esto se añadió Pd/C (2,4 g, 20%) y se hidrogenó bajo 200 kPa de presión durante 22 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de celita y el filtrado se concentró al vacío. Al sólido se añadió EtOAc (200 mL), se agitó durante 20 h y se filtró. El sólido fue secado al vacío para dar acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (6 g, 38%). TLC: CHCl_{3}/MeOH, 9: 1, R_{f}: 0,15.
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Intermedio IV
Sal de acetato de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo
Etapa a)
Formación de (4-formilfenoxi)acetato de metilo
18
A una solución de 4-hidroxibenzaldehído (100 g, 0,818 mol) en DMF seca (1 L) se añadió carbonato potásico (260 g, 1,88 mol) y KI (10 g) con agitación a ta. La mezcla de reacción fue calentada lentamente hasta 40ºC, se le añadió bromoacetato de metilo (104 g, 0,67 mol) con agitación y se calentó hasta 70ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la ta, se separó el sólido por filtración, y el filtrado se diluyó con agua (1,5 L). La mezcla acuosa fue extraída con EtOAc (3 x 750 mL), lavada con una solución acuosa de NaOH al 2,5% (2 x 400 mL) y agua, y se secó. El disolvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo (112 g).
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Etapa b)
Formación de {4-[(hidroxiimino)metil]fenoxi}acetato de metilo
19
Una solución de (4-formilfenoxi)acetato de metilo (100 g, 0,515 mol) en metanol (500 mL) fue enfriada a 0-5ºC. A esto se añadió gota a gota una solución de clorhidrato de hidroxilamina (54 g) y acetato sódico (64 g) en agua (500 mL) y se agitó a ta durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el sólido se separó por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (80 g, 74%).
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Etapa c)
Formación de sal de acetato de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo
20
A una solución de {4-[(hidroxiimino)metil]fenoxi}acetato de metilo (30 g, 0,14 mol) en metanol (650 mL) se añadió ácido acético glacial (6,8 g) y se pasó por N_{2} durante 30 min. A esto se añadió Pd/C (10%, 3 g) y se hidrogenó bajo 200 kPa de presión durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto crudo fue tratado con EtOAc (500 mL) y el producto blanco se separó por filtración. El sólido fue secado al vacío para dar el compuesto del título (29 g, 81%).
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Intermedio V
Sal de acetato de 5-(aminometil)-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo
Etapa a)
Formación de 5-ciano-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo
21
A una suspensión de 5-cianosalicilato de metilo (40 g, 0,22 mol) y carbonato potásico (41,4 g, 0,300 mol) en DMF (300 mL)) se añadió bromoacetato de metilo (34,4 g, 0,225 mol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 15 h. Se enfrió la masa de reacción y el carbonato potásico se separó por filtración. El filtrado fue diluido con agua (1,5 L) y el producto fue extraído en EtOAc (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y evaporaron para dar el compuesto del título como un líquido (52 g, 92%). TLC: PetEther/EtOAc, 8: 2, R_{f}: 0,8.
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Etapa b)
Formación de sal de acetato de 5-(aminometil)-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo
22
A una solución de 5-ciano-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo (5 g, 0,02 mol) en metanol (1 L) se añadió ácido acético glacial (1,1 g, 0,02 mol) y se pasó por N_{2} durante 30 min. A esto se añadió Pd/C (1,5 g, 35%) y se hidrogenó bajo 2,5 kg de presión durante 24 h. La mezcla de reacción fue filtrada, y el filtrado fue concentrado al vacío (temp. 38ºC bajo N_{2}). Al residuo crudo se añadieron 100 mL de EtOAc, y de se eliminaron de nuevo al vacío a la misma temperatura. El sólido fue tratado con 100 mL EtOAc, se agitó durante 2 h, se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un polvo blanco (2,25 g, 35%). TLC: cloroformo/metanol, 9: 1, R_{f}, 0,15.
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Intermedio VI
Sal de clorhidrato de (2E)-3-[4-(aminometil)fenil]acrilato de metilo
Etapa a)
Formación de (4-aminometil)benzoato de metilo
23
A una solución de ácido (4-aminometil) benzoico (125 g, 0,83 mol) en metanol (1,5 L) se añadió cloruro de tionilo (350 g, 3 eq.) a 0ºC con agitación y a continuación se dejó con agitación a ta durante la noche y, por último, fue sometida a reflujo a 60ºC durante 12 h para la finalización de la reacción. Se concentró la mezcla de reacción y la sal cruda de clorhidrato fue neutralizada usando NaHCO_{3} acuoso al 10% hasta un pH de 8. Se concentró la capa y se mantuvo a 0ºC durante la noche. El sólido obtenido fue filtrado, lavado con agua fría y secado bajo succión para dar el compuesto del título (112 g, 82%).
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Etapa b)
Formación de (N-Boc-4-aminometil) benzoato de metilo
24
A una solución de (4-aminometil)benzoato de metilo (112 g, 0,678 mol) en metanol (2 L) se añadieron DMAP (16,5 g, 0,13 mol) y Boc anhídrido (236 g, 1,08 mol) a ta y se dejó con agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el crudo fue diluido CH_{2}Cl_{2} (500 mL). El residuo fue separado por filtración, y el filtrado fue lavado con ácido cítrico (10%, 2 x 250 mL) y salmuera (200 mL) y fue secado. El disolvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título (118 g, 71%).
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Etapa c)
Formación de N-Boc-(4-hidroximetil)bencilamina
25
A una suspensión de LAH (8,6 g, 0,226 mol) en THF seco (700 mL) se añadió una solución de (N-Boc-4-aminometil)benzoato de metilo (50 g, 0,188 mol) en THF (300 mL) a -40ºC con agitación y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción fue apagada con una solución acuosa de NaOH (10% de 40 mL) a -30ºC. La mezcla de reacción fue filtrada, lavada con THF y concentrada al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (41 g, 91%).
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Etapa d)
Formación de (N-Boc-4-aminometil)benzaldehído
26
A una suspensión de MnO_{2} (600 g) en DCM seco (3 L) se añadió una solución de N-Boc-(4-hidroximetil) bencilamina (90 g) en 500 mL de DCM a ta a lo largo de 30 min y se dejó con agitación durante 3 h. La mezcla de reacción fue filtrada, y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (88 g, 97%).
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Etapa e)
Formación de ácido 4-(N-Boc-aminometil)cinámico
27
A una solución de (N-Boc-4-aminometil)benzaldehído (50 g, 0,212 mol) en piridina (600 mL) se añadieron ácido malónico (55 g, 0,53 mol) y piperidina (5 mL) con agitación a ta. La mezcla de reacción se dejó a reflujo a 105ºC durante 3 h. La mezcla de reacción fue enfriada y concentrada al vacío. El residuo sólido obtenido fue tratado con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. El sólido fue filtrado, lavado con agua fría (2 L) y secado para dar el compuesto del título (58 g, 97%).
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Etapa f)
Formación de sal de clorhidrato de (2E)-3-[4-(aminometil)fenil]acrilato de metilo
28
A una mezcla de ácido 4-(N-Boc-aminometil) cinámico (5 g, 0,018 mol) en metanol (200 mL) se añadió cloruro de tionilo (11 g) a 0ºC y se calentó lentamente a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción fue concentrada para dar un producto sólido. La sal sólida de clorhidrato se lavó con EtOAc y se separó por filtración para dar el compuesto del título (3,5 g, 86%).
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Intermedio VII
Sal de clorhidrato de 3-[4-(aminometil)fenil]propanoato de metilo
Etapa a)
Formación de (2E)-3-(4-cianofenil)acrilato de metilo 
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29
A una solución de 4-bromobenzonitrilo (25 g, 0,136 mol) y metilacrilato (58,6 g, 0,682 mol) en DMF seca (250 mL) se añadieron PPh_{3} (2,8 g, 0,0106 mol), Pd(OAc)_{2} (1,3 g, 0,00579 mol), bicarbonato sódico (18 g, 0,214 mol) y trietilamina (25 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido se separó por filtración. El filtrado fue diluido con agua (1 L) y el producto fue extraído con éter dietílico (4 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó para dar el producto crudo, que fue purificado mediante cromatografía (SiO_{2}, PetEther/EtOAc (9,5/0,5) como eluyente) para dar el compuesto del título como un líquido (18 g, 71%). TLC: PetEther/EtOAc (9,5/0,5); R_{f}: 0,75.
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Etapa b)
Formación de 3-[4-(aminometil)fenil]propanoato de metilo
30
A una solución de (2E)-3-(4-cianofenil)acrilato de metilo (18 g, 0,096 mol) en metanol (200 ml) se añadió Pd/C (1,8 g) y se hidrogenó bajo una presión de 344,74 kPa de hidrógeno durante 12 h. El catalizador fue separado por filtración, y el filtrado se concentró hasta formar un residuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía (SiO_{2}, cloroformo/metanol 9/1) para producir el compuesto del título como un líquido (16 g, 86%). TLC: CHCl_{3}/MeOH (9/1); R_{f}: 0,3.
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Intermedio VIII
8-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo.AcOH
Etapa a)
Formación de 8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo 
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31
A una solución de ácido 8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico (16 g, 0,084 mol) en MeOH se añadió cloruro de tionilo (23 g, 0,2 mol). A continuación, la mezcla fue agitada a ta durante 12 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo fue rebajado en EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHCO_{3} al 10%, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar 16 g (94%) del compuesto del título como un líquido. TLC: Cloroformo/MeOH (9/1), R_{j} = 0,9.
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Etapa b)
Formación de (8E)-8-(hidroxiimino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo 
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32
A una solución de 8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (10 g, 0,048 mol) en MeOH (100 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (5 g, 0,07 mol), seguido por acetato sódico (6 g, 0,072 mol). La mezcla de reacción fue agitada a ta durante 1 h y se calentó a 50ºC durante 15 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo fue diluido con agua. El producto fue extraído con EtOAc (2 x 150 ml), secado y evaporado para dar 10g (93%) del compuesto del título como un sólido. TLC-Cloroformo/MeOH (9/1), R_{f} = 0,3.
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Etapa c)
Formación de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo.AcOH
33
A una mezcla de (8E)-8-(hidroxiimino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (10 g, 0,045 mol) y Pd-C (1g) en MeOH (250 ml) se añadió ácido acético (2,75 g, 0,045 mol). A continuación se llevó a cabo la hidrogenación bajo una presión de 206,84 kPa de hidrógeno durante 20 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó para dar 8,5 g (71%) del compuesto del título como un sólido. TLC-Cloroformo/MeOH (8/2), R_{j} = 0,2. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,12 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,66 (brs, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 5H), 1,64 (m, 2H).
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Procedimiento A
Aminación reductora (Esquema 3, procedimiento A)
Se calentó a reflujo una solución de aldehído (0,90-1,1 eq.) y amina (0,90-1,1 eq.) en tolueno (0,1-1 M) durante 1 a 24 h con eliminación azeotrópica de agua (se añadió 1 eq de DIEA, usándose la amina como un ácido acético o sal de clorhidrato). El tolueno se separó por evaporación bajo presión reducida. El residuo fue rebajado en metanol (0,1-1 M) y enfriado a 0ºC. Se añadió un volumen apropiado de THF anhidro para mejorar la solubilidad si era necesario. Se añadió porción a porción NaBH_{4} (1-8 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1-5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (0,1-1 M) y se extrajo con Et_{2}O. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se combinaron y se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto fue purificado o mediante cromatografía de destello sobre gel de sílice, o por cristalización a partir de un disolvente apropiado (por ejemplo, MeOH) o mediante precipitación de la sal de clorhidrato en éter, MeOH o i-PrOH.
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Procedimiento B
Formación de las amidas
A una solución fría (0ºC) de amina (1,0 eq.) y DIEA o TEA (1,0-1,2 eq. cuando la amina se usa como base libre, o 2,0-3,0 eq. cuando la amina se usa como sal) en DCM anhidro (0,1-1 M) se añadió una solución de DCM (0,1-1 M) de cloruro de acilo (1,0-1,2 eq.). La mezcla fue agitada durante 1-3 h a 0ºC, y después durante 1-14 h a ta. Se añadió agua, y la mezcla resultante fue dividida. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de HCl 1N, una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y evaporadas para dar el producto crudo. A continuación, el producto fue purificado mediante cromatografía de destello sobre gel de sílice.
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Procedimiento C
Desprotección de la lactona (es decir, la porción 2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona)
A una solución de lactona en EtOH o MeOH (0,1-1 M) se añadió una solución acuosa de NaOH (1N o 5N, eq.), y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 3-7 h (reacción seguida por HPLC). Tras la culminación de la reacción, se añadió una solución acuosa de HCl (IN) y la mezcla resultante fue extraída con Et_{2}O o EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y evaporaron para dar el producto deseado. El producto se usó sin purificación ulterior, o fue purificado mediante cristalización a partir del disolvente apropiado (por ejemplo, MeOH).
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Procedimiento D
Formación de una sal amónica
A una solución del ácido (1,0 eq.) en EtOH, MeOH o THF (0,1-1 M), se añadió la amina (por ejemplo tris (hidroximetil) amino metano o N-metil-D-glucamina) (1,0 eq) puro o como solución acuosa (0,1-1M). La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una solución homogénea. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se disolvió en una mezcla 9/1 de H_{2}O/EtOH. La solución resultante fue liofilizada para dar el compuesto del título como un polvo.
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Procedimiento E
Formación de las amidas con aminas terciarias soportadas sobre polímero
A una solución fría (0ºC) de amina (1,0 eq.) se añadió la resina de morfolinometil poliestireno (Novabiochem, HL, 3,8 mmol/g, 1,0-1,5 eq.) en DCM anhidro o THF (0,01-0,1 M). A continuación se añadió una solución de DCM o THF (0,1-1 M) de cloruro de acilo (1,0-1,2 eq.).
La mezcla fue agitada durante 1 h a 0ºC, y después durante la noche a ta. A continuación se añadió resina PL-AMS (Polymer Laboratories, 1,93 mmol/g, 1,0-1,5 eq.) y la mezcla fue agitada durante la noche a ta. La filtración de las resinas dio el producto deseado tras la evaporación. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía de destello sobre gel de sílice en caso necesario.
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Procedimiento F
Hidrólisis de ésteres
A una solución de éster en MeOH o THF (0,01-02M se añadió una solución acuosa de NaOH (1N o 5N, 1-25 eq.) o LiOH (1-10 eq) y la mezcla resultante fue agitada a ta o 70ºC durante 0,5-24 h (reacción seguida por HPLC o TLC). Tras la finalización de la reacción, se añadió una solución acuosa de HCl (1N) y la mezcla resultante fue extraída con Et_{2}O o EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} o Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto deseado.
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Procedimiento G
Formación de las amidas en piridina
A una solución fría (0ºC) de amina (1,0 eq.) en piridina (0,1-1M) se añadió cloruro de acilo puro (1,5 eq). La mezcla resultante fue agitada a 0ºC durante 1-5 h. A continuación, se añadió resina PL-AMS (Polymer Laboratories, 1,93 mmol/g, 1,0-1,5 eq.) y la mezcla fue agitada a ta durante 1-15 h. Tras la filtración de la resina, la mezcla se diluyó con HCl acuoso (1N) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de destello sobre gel de sílice para dar el compuesto deseado.
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Procedimiento H
Formación de las amidas con reactivos soportados sobre polímero
A una solución de ácido carboxílico (1,5-3,0 eq) y HOBT (2,0-3,0 eq) en DCM (0,05-0,5 M) (para una disolución total podría añadirse un volumen apropiado de DMF) se añadió PS-carbodiimida (1,5-2,0 eq). Tras 15 min a ta, se añadió la amina (1,0 eq) y la mezcla resultante fue agitada a ta durante 10-15 horas. La resina se eliminó mediante filtración y se aclaró con DCM. Se añadió resina de trisamina (5-10 eq) al filtrado y se agitó a ta durante seis horas adicionales. A continuación, se eliminó la resina por filtración y se aclaró con DCM. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto se usó sin purificación ulterior o se purificó mediante cromatografía de destello.
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Procedimiento I
Formación de las amidas bajo condiciones de microondas
Se calentó una solución de amina (1,0 eq), cloruro de acilo (2 eq) y DIEA (3 eq) en THF anhidro (0,1-1,0M) a 130ºC durante 15-60 min bajo condiciones de microondas. Se añadió una solución acuosa de HCl 1N y la mezcla resultante fue extraída con Et_{1}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar el producto crudo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía de destello o mediante cristalización en un disolvente apropiado (por ejemplo, MeOH).
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Procedimiento J
Formación de las amidas usando neutralizadores soportados sobre polímero
A una solución de amina (1,0 eq) y DIEA (1,0-1,2 eq cuando la amina se usó como base libre, o 2,0-3,0 eq cuando la amina se usó como sal) en DCM anhidro (0,1-1M) se añadió cloruro de acilo (1,0-1,2 eq)). La mezcla fue agitada a ta durante 1-12 horas. A continuación, se añadió resina PL-AMS (Polymer Laboratories, 1,93 mmol/g, 1,0-1,5 eq) y se agitó durante 5 horas adicionales. La resina se eliminó por filtración. El filtrado se lavó con una solución acuosa de HCl 1N, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto fue usado sin purificación ulterior o fue purificado mediante cromatografía de destello.
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Procedimiento K
Formación de las amidas usando neutralizadores soportados sobre polímero
A una solución de amina (1,0 eq) y DIEA (1,0-1,2 eq cuando la amina se usó como base libre, o 2,0-3,0 eq cuando la amina se usó como sal) en DCM anhidro (0,1-1M) se añadió cloruro de acilo (1,0-1,2 eq)). La mezcla fue agitada a ta durante 1-12 horas. A continuación, se añadió resina PL-AMS (Polymer Laboratories, 1,93 mmol/g, 1,0-1,5 eq) y se agitó durante5 horas adicionales. La resina fue eliminada mediante filtración a través de una columna EFS (International Sorbent Technology, Isolute SCX) usando Et_{2}O como eluyente. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto fue usado sin purificación ulterior o fue purificado mediante cromatografía de destello.
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Procedimiento L
Aminación reductora con triacetoxiborohidruro de sodio
Se agitó una solución de amina (1,0 eq), aldehído (1,0 eq), ácido acético (1,5 eq) and triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 eq) en DCE (0,1-1M) a ta durante 6-12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo, que fue usado sin purificación ulterior o fue purificado mediante cromatografía de destello.
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Procedimiento M
Formación de las amidas en THF
A una solución de amina (1,0 eq.) y DIEA (1,0-2,0 eq. cuando la amina se usó como base libre, o 2,0-3,0 eq. cuando la amina se usó como sal) en THF anhidro (0,1-1 M) se añadió cloruro de acilo (1,0-2,0 eq.). A continuación, la mezcla de reacción fue agitada durante 1-18 h a reflujo. La mezcla de reacción fue diluida con Et_{2}O y se lavó con una solución acuosa de HCl 1N y una solución saturada de NaHCO_{3}. Las capas acuosas se extrajeron con Et_{2}O (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y evaporaron para dar el producto crudo. El producto fue purificado entonces mediante cromatografía de destello sobre gel de sílice o mediante cristalización a partir de un disolvente apropiado (por ejemplo, Et_{2}O/pentano).
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Procedimiento N
Reacción de acoplamiento de alquinos
A una solución de bromuro de arilo (1,0 eq) y TEA (3,0 eq) en THF anhidro desgasificado (0,1-1,0 M) se añadió una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina)paladio y CuBr en una proporción 1:3. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC. Tras 5 min, se añadió el alquino. Tras 1-15 h a 70ºC, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de HCl 5N y se extrajo con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar el producto crudo. El producto fue purificado entonces mediante cromatografía de destello sobre gel de sílice o mediante cristalización en un disolvente apropiado (por ejemplo, MTBE).
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Ejemplo 1 Ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 4-dec-1-inilbenzaldehído
34
A una solución de 4-bromobenzaldehído (30,0 g, 162,2 mmol), 1-decina (26,9 g, 35 mL, 194,6 mmol), CuI (309 mg, 1,62 mmol) y de Et_{3}N (68 mL) en THF anhidro (450 mL) se añadieron PPh_{3} (1,7 g, 6,49 mmol) y Pd(OAc)_{2}
(728 mg). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo bajo argón durante 1 hora. Tras enfriar hasta alcanzar la ta, la solución se concentró bajo presión reducida y el aceite residual fue disuelto en hexano (480 mL). La solución se lavó con una solución acuosa de HCl (0,1 N, 1x), salmuera (2x), agua (2x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (c-Hex/EtOAc 20/1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (34,7 g, 88%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,97 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 2H), 1,36-1,21 (m, 8H), 0,87 (m, 3H). HPLC, Tr: 5,50 min (pureza: 93,2%).
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Etapa b)
Formación de 6-[(4-dec-1-inilbencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
35
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-dec-1-inilbenzaldehído y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, EtOAc/c-Hex 10/90 hasta 40/60 en 45 min.) como un aceite incoloro (55%). HPLC, Tr: 5,9 min (pureza: 99,4%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,79-6,67 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,18 (brs, 1H), 2,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,57-1,45 (m, 2H), 1,43-1,31 (m, 3H), 1,30-1,12 (m, 7H), 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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Etapa c)
Formación de 3-ciclopentil-N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4 H-1,3-benzodioxin-6-il)propanamida
36
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 6-[(4-dec-1-inilbencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxn-4-ona y cloruro de 3-ciclopentilpropanoil (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, EtOAc/c-Hex 20/80) como un aceite incoloro (97%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,06-6,99 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,70-1,20 (m, 21H), 1,04-0,83 (m, 5H). HPLC, Tr: 6,6 min (pureza: 99,7%).
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Etapa d)
Formación de ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico
37
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando 3-ciclopentil-N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)propanamida como un aceite incoloro (97%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,70 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95-6,80 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,31 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65-1,15 (m, 21H), 0,95-0,74 (m, 5H). M^{-} (ESI): 502,3; M^{+} (ESI): 504,2. HPLC, Tr: 6,1 min (pureza: 99,8%).
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Ejemplo 2 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico
38
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (93%). M^{-} (ESI): 504,1; M^{-} (ESI): 502,3. HPLC, Tr: 6,1 min (pureza: 98,1%).
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Ejemplo 3 Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído
39
Una solución de p-bromobenzaldehído (50 g, 270 mmol), 1-butil-4-etinilbenceno (47,0 g, 297 mmol), Et_{3}N (540 mmol, 75 mL), CuI (0,52 g, 2,70 mmol), y PPh_{3} (1,42 g, 5,40 mmol) en 500 mL de THF seco se desgasificó durante 15 min haciendo pasar una corriente de N_{2} por la solución. A continuación, se añadió Pd(OAc)_{2} (1,21 g, 5,40 mmol) y la solución negra fue agitada a ta durante 17 horas. Se añadió 1-butil-4-etinilbenceno (4,3 g) y la reacción se agitó durante 3 horas adicionales. La reacción se filtró y se añadieron 20 g de carbón vegetal activado a los filtrados combinados. Esta suspensión fue agitada durante 2 horas a ta y se filtró sobre una almohadilla de celita, y se redujo a un sólido marrón oscuro. El sólido fue rebajado en DCM y se añadieron 100 g de gel de sílice y se eliminó el disolvente. El producto, ahora dispuesto sobre gel de sílice, se añadió a la parte superior de un tapón de gel de sílice, preacondicionado con EtOAc al 5% en c-Hex, y se filtró usando EtOAc al 5% en c-Hex, después hasta el 50%. Las fracciones que contenían el producto fueron concentradas hasta obtener un sólido oscuro. El sólido fue rebajado en 500 mL de EtOAc y reducido a la mitad de volumen. Se permitió que la solución reposase a ta y aparecieron los sólidos. A continuación, se añadieron 200 mL de pentano y se enfrió hasta 0ºC. Esto se permitió que reposase durante la noche. Los sólidos se filtraron y se lavaron con MTBE al 10% en pentano. Los sólidos seguían siendo muy oscuros. Este material fue purificado adicionalmente mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2} (10/90 EtOAc/c-Hex). Las fracciones puras combinadas se evaporaron para dar un sólido marrón claro. Este sólido fue cristalizado disolviendo en EtOAc/MTBE 100/150 con calentamiento ligero. Tras enfriar hasta la ta, aparecieron los sólidos. Se añadieron 400 mL de pentano y la mezcla resultante fue entonces enfriada hasta 0ºC y se permitió que reposase durante la noche. Los sólidos fueron filtrados y lavados con 750 mL de MTBE/pentano 1/3 para dar el compuesto del título como sólidos con un color ligeramente blancuzco (un cristal en escamas) (41,0 g, 58%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,03 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7: 9 Hz, 2H), 1,71-1,56 (m, 2H), 1,46-1,31 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H). HPLC, Tr: 5,3 min (pureza: 100%).
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Etapa b)
Formación de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona 
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40
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-[(4-butilfenil)-etinil]benzaldehído y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, EtOAc/c-Hex 15/85) como un sólido amarillento (53%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15-7,06 (m, 3H), 6,80-6,70 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,04 (brs, 1H), 2,57 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,61-1,49 (m, 2H), 1,37-1,23 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H). HPLC, Tr: 6,3 min (pureza: 92,2%).
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Etapa c)
Formación de N-{4[(4-butilfenil)etinil]bencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)propanamida 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 6-({4-[(4-butilfenil)-etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 3-ciclopentilpropanoil (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, EtOAc/c-Hex 15/85) como un aceite incoloro (86%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,71 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 9,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,72-1,22 (m, 19 H), 1,04-0,85 (m, 5H). M^{+} (ESI): 564,1. HPLC, Tr: 6,2 min (pureza: 99,9%).
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Etapa d)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico 
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42
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)propanamida como un aceite incoloro (89%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,58-7,45 (m, 5H), 7,38-7,21 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,50 (brs, 1H), 2,60 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,68-1,17 (m, 14H), 0,97-0,81 (m, 5H). M^{+} (ESI): 524,2; M^{-} (ESI): 522,4. HPLC, Tr: 5,9 min (pureza: 99,8%).
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Ejemplo 4 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
43
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)propanamida y N-metil-D-glucamina (89%). M^{-} (ESI): 522,2. HPLC, Tr: 5,8 min (pureza: 99,9%).
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Ejemplo 5 Ácido 5-[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4 H-1,3-benzodioxin-6-il)acetamida
44
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 6-[(4-dec-1-inilbencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de acetilo. HPLC, Tr: 5,8 min (pureza: 99,9%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico
45
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)acetamida como un sólido blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,91 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95-6,80 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,3 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,59-1,44 (m, 2H), 1,43-1,29 (m, 2H), 1,29-1,10 (m, 8H), 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H). M^{1} (ESI): 422,3; M' (ESI): 420,4. HPLC, Tr: 5,3 min (pureza: 95,6%).
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Ejemplo 6 Ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(piridin-3-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)nicotinamida 
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46
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 6-[(4-dec-1-inilbencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y clorhidrato de cloruro de nicotinilo. HPLC, Tr: 5,2 min (pureza: 79,9%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(piridin-3-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)nicotinamida como un sólido marrón. M^{+} (ESI): 485,6; M^{-} (ESI): 483,1. HPLC, Tr: 4,6 min (pureza: 82,2%).
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Ejemplo 7 Ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(isonicotinoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4 H-1,3-benzodioxin-6-il)isonicotinamida 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 6-[(4-dec-1-inilbencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y clorhidrato de isocloruro de nicotinilo. HPLC, Tr: 4,9 min (pureza: 99,7%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(isonicotinoil)amino]-2-hidroxibenzoico 
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49
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)isonicotinamida como un sólido amarillo. M^{+} (ESI): 485,3; M^{-} (ESI): 483,2. HPLC, Tr: 4,5 min (pureza: 90,1%).
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Ejemplo 8 Ácido 5-{(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de (2B)-N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-fenilacrilamida 
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50
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 6-[(4-dec-1-inilbencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de (2E)-3-fenilacriloilo. HPLC, Tr: 6,3 min (pureza: 95,5%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-{(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}-2-hidroxibenzoico 
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51
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando (2E)-N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-fenilacrilamida como un sólido blanco. M^{+} (ESI): 510,7; M^{-} (ESI): 508,3. HPLC, Tr: 5,9 min (pureza: 91,7%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,87 (s, 1H), 7,73 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,32-7,17 (m, 6H), 7,12-7,06 (m, 2H), 7,09-6,95 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,23 (m, J = 15,5 Hz, 1H), 4,92 (brs, 2H), 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,57-1,45 (m, 2H), 1,41-1,15 (m, 10H), 0,81 (m, 3H).
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Ejemplo 9 Ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(tien-2-ilacetil)amino]1-2-hidroxibenzoico
Etapa c)
Formación de N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-tien-2-ilacetamida
52
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 6-[(4-dec-1-inilbencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y tien-2-ilcloruro de acetilo. HPLC, Tr: 6,1 min (pureza: 82,6%).
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Etapa d)
Formación de ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(tien-2-ilacetil)amino]-2-hidroxibenzoico
53
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-tien-2-ilacetamida como un sólido marrón. M^{+} (ESI): 504,2; M^{-} (ESI): 502,1. HPLC, Tr: 5,7 min (pureza: 87,8%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,72 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,10-6,99 (m, 3H), 6,85-6,73 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 4,89 (brs, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,57-1,45 (m, 2H) 1,40-1,15 (m, 10H), 0,81 (m, 3H).
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Ejemplo 10 Ácido 5-((4dec-1-inilbencil){(2E)-3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoil}amino)-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de (2E)-N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1.3-benzodioxin-6-il)-3-[3-(trifluorometil)fenil]acrilamida
54
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 6-[(4-dec-1-inilbencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de (2E)-3-[3-(trifluorometil)fenil]acriloilo. HPLC, Tr: 6,6 min (pureza: 87,4%).
\newpage
Etapa b)
Formación de ácido 5-((4-dec-inilbencil){(2E)-3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoil}amino)-2-hidroxibenzoico
55
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando (2E)-N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[3-(trifluorometil)fenil]acrilamida como un sólido marrón. M^{+} (ESI): 578,5; M^{-} (ESI): 576,0. HPLC, Tr: 6,1 min (pureza: 88,4%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,79 (s, 1H), 7,74 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50-7,30 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,28 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,92 (brs, 2H), 2,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,57-1,44 (m, 2H), 1,40-1,12 (m, 10H), 0,80 (m, 3H).
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Ejemplo 11 Ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(fenoxiacetil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-fenoxiacetamida
56
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 6-[(4-dec-1-inilbencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y fenoxicloruro de acetilo. HPLC, Tr: 6,1 min (pureza: 99,7%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(fenoxiacetil)amino]-2-hidroxibenzoico
57
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-(4-dec-1-inilbencil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-fenoxiacetamida como un sólido amarillo. M^{+} (ESI): 514,2; M^{-} (ESI): 512,7. HPLC, Tr: 5,7 min (pureza: 93,4%).
\newpage
Ejemplo 12 Ácido [4-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilpro-2-enoil]amino}metil)-fenoxi]acético
Etapa a)
Formación de (4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo
58
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-dec-1-inilbenzaldehído, sal de acetato de [4-(aminometil) fenoxi]acetato de metilo y DIEA (1 eq.) (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, DCM/MeOH 95: 5) como un aceite amarillo claro (63%). M^{+} (ESI): 422,2. HPLC, Tr: 4,3 min (pureza: 96,4%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (m, 4H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,78 (m, 7H), 2,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,30 (brs, 8H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
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Etapa b)
Formación de [4-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)fenoxi]acetato de metilo
59
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando (4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fe-
noxi)acetato de metilo y cloruro de (2E)-3-fenilacriloilo (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, c-Hex/EtOAc 9: 1) como un aceite incoloro (64%). M^{+} (ESI): 552,1. HPLC, Tr: 6,1 min (pureza: 99,5%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (m, I H), 7,47-7,12 (m, 11H), 6,90 (m, 3H), 4,65-4,52 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
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Etapa c)
Formación de ácido [4-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)-fenoxi]acético
60
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando [4-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)phenoxyl]acetato de metilo como un sólido blanco (82%). M^{+} (ESI): 538,2; M^{-} (ESI): 536,1. HPLC, Tr: 5,7 min (pureza: 99,9%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,47-7,14 (m, 11H), 6,89 (m, 3H), 4,69-4,54 (m, 6H), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 10H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
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Ejemplo 13 Ácido (4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)-acético
Etapa a)
Formación de (4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]-metil}fenoxi)acetato de metilo 
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61 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento G usando (4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fe-
noxi)acetato de metilo y cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, c-Hex/EtOAc 9: 1) como un aceite incoloro (77%).
M^{+} (ESI): 546,1. HPLC, Tr: 6,4 min (pureza: 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,16-7,05 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,83 (s, 1,5H), 3,82 (s, 1,5H), 2,41 (m, 4H), 1,74-1,08 (m, 23H), 0,90 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
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Etapa b)
Formación de ácido (4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-fenoxi)acético 
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62 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando (4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo como un aceite incoloro (99%). M^{+} (ESI): 532,3; M^{-} (ESI): 530,3. HPLC, Tr: 6,0 min (pureza: 99,9%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17-7,05 (m, 4H), 6,90 (m, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 2,41 (m, 4H), 1,73-1,09 (m, 23H), 0,90 (t, J = 6,4 Hz 3H).
\newpage
Ejemplo 14 Ácido (4-{[(4-dec-1-inilbencil)(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acético
Etapa a)
Formación de (4-{[(4-dec-1-inilbencil)(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo
63
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento G usando (4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fe-
noxi)acetato de metilo y cloruro de hexanoilo (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, c-Hex/
EtOAc 9: 1) como un aceite incoloro (63%). M^{+} (ESI): 520,6. HPLC, Tr: 6,2 min (pureza: 99,3%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16-7,05 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,83 (s, 1,5H), 3,82 (s, 1,5H), 2,41 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,31 (brs, 12H), 0,90 (m, 6H).
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Etapa b)
Formación de ácido (4-{[(4-dec-1-inilbencil)(hexanoil)amino]metil)fenoxi)acético
64
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando (4-{[(4-dec-1-inilbencil)(hexanoil) amino]metil}fenoxi)acetato de metilo como un aceite amarillo (78%). M^{+} (ESI): 506,0. M^{-} (ESI): 504,0. HPLC, Tr: 5,8 min (pureza: 99,9%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,04 (m, 4H), 6,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 2,41 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,35 (m, 14H), 0,89 (m, 6H).
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Ejemplo 15 Ácido (4-{[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acético
Etapa a)
Formación de (4-{[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo
65
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento G usando (4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fe-
noxi)acetato de metilo y cloruro de acetilo (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, c-Hex/EtOAc 9: 1) como un aceite incoloro (26%). M^{+} (ESI): 464,3. HPLC, Tr: 5,6 min (pureza: 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17-7,05 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,83 (s, 1,5H), 3,82 (s, 1,5H), 2,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,22 (s, 1,5H), 2,18 (s, 1,5H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (brs, 8H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa b)
Formación de ácido (4-{[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acético 
\vskip1.000000\baselineskip
66
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando (4-{[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo como un aceite amarillo (99%). M^{+} (ESI): 450,0; M^{-} (ESI): 448,0. HPLC, Tr: 5,2 min (pureza: 98,8%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,37 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,91 (m, 2H), 4,69 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,24 (brs, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,27 (m, 8H), 0,90 (m, 3H).
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Ejemplo 16 Ácido 2-(carboximetoxi)-5-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)benzoico
Etapa a)
Formación de sal de clorhidrato de 5-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo 
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67
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-dec-1-inilbenzaldehído, 5-(aminometil)-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato acetato de metilo y DIEA (1 eq.) (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, DCM/MeOH 95: 5, seguida por la precipitación de la sal de clorhidrato in i-PrOH) como un sólido blanco (50%). M^{+} (ESI): 480,1. HPLC, Tr: 4,3 min (pureza: 99,1%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,53 (brs, 2H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,12 (s, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,26 (brs, 8H), 0,85 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
\newpage
Etapa b)
Formación de 5-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}-metil)-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo
68
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento G usando la sal de clorhidrato of 5-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo y cloruro de (2E)-3-fenilacriloilo (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, DCM/MeOH 98: 2) como un aceite amarillo claro (82%). M^{+} (ESI): 610,0. HPLC, Tr: 6,0 min (pureza: 99,5%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,47-7,12 (m, 10H), 6,86 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,61 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,30 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
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Etapa c)
Formación de ácido 2-(carboximetoxi)-5-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)benzoico
69
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 5-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)-benzoato de metilo como una espuma amarilla clara (83%). M^{+} (ESI): 581,9; M^{-} (ESI): 580,6. HPLC, Tr: 5,5 min (pureza: 98,8%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,84 (m, 1H), 7,76 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52-7,34 (m, 6H), 7,27-7,08 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 4,79 (s. 2H), 4,73 (m, 2H), 2,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,37 (brs, 8H), 0,94 (m, 3H).
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Ejemplo 17 Ácido 2-(carboximetoxi)-5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)-amino]metil}benzoico
Etapa a)
Formación de 5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]-metil}-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo
70
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento G usando la sal de clorhidrato de 5-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo y cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, cloroformo/MeOH 99: 1) como un aceite incoloro (70%). M^{+} (ESI): 604,0. HPLC, Tr: 6,2 min (pureza: 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,61 (m, 1H), 7,41-7,05 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 3,92 (s, 1,5H), 3,90 (s, 1,5H), 3,82 (s, 1,5H), 3,81 (s, 1,5H), 2,41 (m, 4H), 1,74-1,09 (m, 23H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
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Etapa b)
Formación de ácido 2-(carboximetoxi)-5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}benzoico 
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71
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo como un sólido amarillo claro (55%). M^{+} (ESI): 576,1; M(ESI): 574,0. HPLC, Tr: 5,7 min (pureza: 96,6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (m, 1H), 7,49-6,93 (m, 6H), 4,85 (m, 2H), 4,60-4,45 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 1,73-1: 07 (m, 23H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
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Ejemplo 18 Ácido 5-{[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(carboximetoxi)benzoico
Etapa a)
Formación de 5-{[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo 
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72
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento G usando la sal de clorhidrato de 5-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo y cloruro de acetilo (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, cloroformo/MeOH 99:1 a 90:10) como un aceite incoloro (72%). M1(ESI): 521,9. HPLC, Tr: 5,4 min (pureza: 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,62 (m, 1H), 7,41-7,05 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,92 (s, 1,5H), 3,90 (s, 1,5H), 3,82 (s, 1,5H), 3,81 (s, 1,5H), 2,41 (m, 2H), 2,21 (s, 1,5H), 2,20 (s, 1,5H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,31 (brs, 8H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
\newpage
Etapa b)
Formación de ácido 5-{[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(carboximetoxi)-benzoico
73
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 5-{[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo como un sólido amarillo claro (36%). M^{+} (ESI): 494,1; M^{-} (ESI): 492,1. HPLC, Tr: 4,9 min (pureza: 85,0%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,97 (m, 1H), 7,50-6,94 (m, 6H), 4,85 (m, 2H), 4,58-4,45 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 2,26 (brs, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,30 (m, 8H), 0,90 (m, 3H).
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Ejemplo 19 Ácido (2E)-3-(4-{[(4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenil)-acrílico
Etapa a)
Formación de (2E)-3-(4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)-acrilato de metilo
74
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-dec-1-inilbenzaldehído y (2E)-3-[4-(aminometil)fenil]acrilato de metilo. (Purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, EtOAc/c-Hex 20/80 a 50/50 durante aproximadamente 30 min.) como un sólido blanco (73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,56 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,23 (m, 4H), 7,12 (m, 2H), 6,29 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,69-3,63 (m, 7H), 2,26 (m, 2H), 1,56-1,40 (m, 2H), 1,38-1,10 (m, 10H), 0,76 (m, 3H). M^{+} (ESI): 418,3. HPLC, Tr: 4,5 min (pureza: 100%).
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Etapa b)
Formación de (2E)-3-(4-{[(4-{4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)amino]-metil}fenil)acrilato de metilo
75
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando (2E)-3-(4-{[(4-dec-1-inilbencil) amino]metil}fenil)acrilato de metilo y cloruro de 3-fenilpropanoilo (84%). M^{+} (ESI): 550,0. HPLC, Tr: 6,4 min (pureza: 98,2%).
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Etapa c)
Formación de ácido (2E)-3-(4-{[(4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)amino]metil}-fenil)acrílico
76
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando (2E)-3-(4-{[(4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenil)acrilato de metilo como un aceite incoloro (62%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,69 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,31-7,07 (m, 8H), 7,00 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,42-6,32 (m, 1H), 4,52 and 4,50 (2s, 2H), 4,26 (brs, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,43-1,15 (m, 10H), 0,81 (m, 3H). M^{+} (ESI): 536,7; M(ESI): 534,6. HPLC, Tr: 5,9 min (pureza: 97,6%).
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Ejemplo 20 Ácido (2E)-3-{4-[(4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)amino]fenil}acrílico
Etapa a)
Formación de (2E)-3-{4-[(4-dec-1-inilbencil)amino]fenil]acrilato de etilo
77
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-dec-1-inilbenzaldehído y (2E)-3-(4-aminophenyl)acrilato de etilo. (Purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, EtOAc/c-Hex 1/7 a 1/6 en aproximadamente 30 min.) como un sólido amarillo (61%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,59 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,26 (m, 2H), 6,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (dd, J1=7,2 Hz, J2=14,3 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,66-1,52 (m, 2H), 1,50-1,39 (m, 2H), 1,38-1,24 (m, 11H), 0,87 (m, 3H). M^{+} (ESI): 418,1; M^{-} (ESI): 416,2. HPLC, Tr: 6,1 min (pureza: 98,7%).
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Etapa b)
Formación de (2E)-3-{-4-[(4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)-amino]fenil}acrilato de etilo
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando (2E)-3-{4-[(4-dec-1-inilbencil) amino]fenil}acrilato de etilo y cloruro de 3-fenilpropanoilo (58%). M^{+} (ESI): 560,6. HPLC, Tr: 6,4 min (pureza: 98,7%).
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Etapa c)
Formación de ácido (2E)-3-{4-[(4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)amino]fenil}-acrílico
78
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando (2E)-3-{4-[(4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)amino]fenil}acrilato de etilo como un aceite amarillo (84%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,71 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31-7,16 (m, 5H), 7,08 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,82-6,72 (m, 2H), 6,40 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,39 (m, 4H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,50-1,24 (m, 10H), 0,88 (m, 3H). M^{+} (ESI): 522,1; M^{-} (ESI): 520,1. HPLC, Tr: 5,8 min (pureza: 98,2%).
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Ejemplo 21 Ácido (2E)-3-{4-acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]fenil}acrílico
Etapa a)
Formación de (2E)-3-{4-[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]fenil}acrilato de etilo
79
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando (2E)-3-{4-[(4-dec-1-inilbencil)amino]fenil}acrilato de etilo y cloruro de acetilo como un aceite amarillo (97%). M^{+} (ESI): 460,2. HPLC, Tr: 6,0 min (pureza: 98,8%).
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Etapa b)
Formación de ácido (2E)-3-{4-[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]fenil}acrílico
80
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F (2E)-3-{4-[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]fenil}acrilato de etilo como un aceite incoloro (76%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,36 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,22 and 5,80 (2 s, 3H), 2,31 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,85 (brs, 2H), 1,59-1,45 (m, 2H), 1,43-1,30 (m, 2H), 1,30-1,10 (m, 8H), 0,81 (t, J = 6,6 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 432,1; M^{-} (ESI): 430,2. HPLC, Tr: 5,3 min (pureza: 99,0%).
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Ejemplo 22 Ácido 3-(4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)-propanoico
Etapa a)
Formación de 3-(4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)propanoato de metilo
81
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-dec-1-inilbenzaldehído y 3-[4-(amino-
metil)fenil]propanoato de metilo (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, EtOAc/c-Hex 20/80) como un aceite amarillo (53%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23-7,13 3 (m, 4H), 7,08 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,86 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,56-1,46 (m, 2H), 1,43-1,31 (m, 2H), 0,86-0,76 (m, 3H). M^{+} (ESI): 420,4. HPLC, Tr: 4,5 min (pureza: 99,5%).
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Etapa b)
Formación de 3-(4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)-amino]metil}fenil)propanoato de metilo
82
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 3-(4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)propanoato de metilo y cloruro de 3-ciclopentilpropanol (purificación mediante cromatografía de destello sobre SiO_{2}, EtOAc/c- Hex 1/1) como un aceite incoloro (81%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,35-6,93 (m, 8H), 4,47 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,61 y 3,60 (2 s, 3H) 2,88 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41-2,20 (m, 4H), 1,78-1,12 (m, 21H), 1,10-0,91 (m, 2H), 0,88-0,75 (m, 3H). M^{+} (ESI): 544,1. HPLC, Tr: 6,6 min (pureza: 93,8%).
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Etapa c)
Formación de ácido 3-(4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-fenil)propanoico
83
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 3-(4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)propanoato de metilo como un aceite incoloro (69%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,36-6,93 (m, 8H), 4,47 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 2,88 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67-2,54 (m, 2H), 2,42-2,23 (m, 4H), 1,79-1,10 (m, 21H), 1,09-0,90 (m, 2H), 0,88-0,73 (m, 3H). HPLC, Tr: 6,2 min (pureza: 94,7%). M^{+} (ESI): 530,0; M^{-} (ESI): 528,0.
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Ejemplo 23 Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4 H-1,3-benzodioxin-6-il) ciclohexanocarboxamida 
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84
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento J usando clorhidrato de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de ciclohexanocarbonilo como un aceite incoloro (86%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 7,04 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,76 (s, 6H), 1,75-1,56 (m, 10H), 1,42-0,97 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 550,8. HPLC, Tr: 6,45 min (pureza: 100%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2 hidroxibenzoico
85
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)ciclohexanocarboxamida y NaOH (1N) en presencia de EtOH como un polvo blanco (42%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,44 (m, 5H), 7,27-7,16 (m, 5H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 2,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,63-0,89 (m, 14H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 508,3; M^{+} (ESI): 509,7. HPLC, Tr: 5,58 min (pureza: 99,8%).
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Ejemplo 24 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)hexonamida 
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86
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando clorhidrato de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de hexanoilo como un aceite incoloro (88%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,16 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,61 (m, 4H), 1,36 (m, 2H), 1,23 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 538,4. HPLC, Tr: 5,95 min (pureza: 98,2%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzoico 
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87
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)hexanamide y NaOH 5N acuoso en presencia de EtOH como una espuma blanca (87%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,72 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,17 (m, 4H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,36 (m, 2H), 1,22 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 6,7 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 496,4; M^{+} (ESI): 498,4. HPLC, Tr: 5,84 min (pureza: 100%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
88
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil) amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina en presencia de MeOH como un polvo blanco (85%). M^{-} (ESI): 496,4; M^{+} (ESI): 498,4. HPLC. Tr: 5,81 min (pureza: 100%).
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Ejemplo 25 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino) glucitol) del ácido 5-((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 4-terc-butil-N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)benzamida 
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89
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento J usando clorhidrato de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 4-terc-butilbenzoilo como un aceite incoloro (76%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,30-7,16 (m, 8H), 7,01 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H). HPLC, Tr: 6,12 min (pureza: 97%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico 
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90
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando 4-terc-butil-N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)benzamida y NaOH 1M acuoso en presencia de EtOH como un polvo blanco (61%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (m, 6H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,85 (brd, J = 8,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 558,3. HPLC, Tr: 5,72 min (pureza: 97,9%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-((4-terc-butilben-zoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo rosado claro (95%). M^{-} (ESI): 558,3; M^{+} (ESI): 560,1. HPLC, Tr: 5,94 min (pureza: 100%).
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Ejemplo 26 Ácido 5-((bifenil-4-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)bifenil-4-carboxamida
91
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento J usando clorhidrato de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de bifenil-4-carbonilo como un aceite amarillo claro (43%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,72 (brs, 1H), 7,53-7,27 (m, 15H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98 (brd, J = 8,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,67 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H). HPLC, Tr: 6,07 min (pureza: 99,8%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-((bifenil-4-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
92
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)bifenil-4-carboxamida y NaOH 1M acuoso en presencia de EtOH como un polvo amarillo claro (41%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,66 (brs, 1H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,54-7,32 (m, 13H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,93 (brd, J = 8,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 579,6. HPLC, Tr: 5,67 min (pureza: 99,4%).
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Ejemplo 27 Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)aminol-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3,3-dimetilbutanamida
93
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento J usando clorhidrato de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 4-hexilbenzoilo como un aceite incoloro (95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,67 (brs, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,16 (m, 4H), 7,01 (brd, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). M^{+} (ESI]: 538,1. HPLC, Tr: 5,97 min (pureza: 99,9%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
94
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4 butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3,3-dimetilbutanamida y NaOH (1 M) acuoso en presencia de EtOH como un polvo blanco (36%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,53 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,66 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,13 (s, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,97 (t. J = 7,5 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 496,4. HPLC, Tr: 5,56 min (pureza: 100%).
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Ejemplo 28 Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1.3-benzodioxin-6-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carboxamida
95
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento J usando clorhidrato de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 2.3-dihidro-1-benzofuran-5-carbonilo como un aceite incoloro (92%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,34 (brs, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,55 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,69 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 586,4. HPLC, Tr: 6,05 min (pureza: 100%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilcarbonil)amino]-2-hidroxi-benzoico
96
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carboxamida y NaOH 1M acuoso en presencia de EtOH como un polvo blanco (44%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,51 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,54 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 544,3; M1(ESI): 546,3. HPLC, Tr: 5,3 min (pureza: 99,8%).
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Ejemplo 29 Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(7-carboxiheptanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 8-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)amino]-8-oxooctanoato de metilo
97
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento J usando clorhidrato de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y 8-cloro-8-oxooctanoato de metilo como un aceite incoloro (97%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,69 (br s, 1m, 7,44 (m, 4H), 7,18 (m, 4H), 7,04 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,61 (m, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,26 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 610,2. HPLC, Tr: 5,81 min (pureza: 100%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(7-carboxiheptanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
98
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando 8-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)amino]-8-oxooctanoato de metilo y NaOH 1M acuso en presencia de EtOH como un polvo blanco (35%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,69 (br s, 1H), 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,16 (m, 4H), 7,02 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,11 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,60 (m, 6H), 1,36 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 554,3): M^{+} (ESI): 556,4. HPLC, Tr: 5,03 min (pureza: 99%).
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Ejemplo 30 Ácido 5-((1.3-benzodioxol-5-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-benzodioxol-5-carboxamida
99
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento K usando clorhidrato de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 1,3-benzodioxol-5-carbonilo como un aceite amarillo claro (94%). M^{+} (ESI): 588,3. HPLC, Tr: 5,69 min (pureza: 99,4%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-((1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil){4[(4-butilfenil)etinil]-bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
100
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-benzodioxol-5-carboxamida y NaOH 5M acuoso en presencia de EtOH como un polvo amarillo claro (55%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,47 (s, 1H), 7,44 (m, 5H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 546,2; M^{+} (ESI): 548: HPLC, Tr: 5,23 min (pureza: 98,3%).
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Ejemplo 31 Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2.2-dimetilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2,2-dimetilpropanamida
101
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento K usando clorhidrato de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 2,2-dimetilpropanoilo como un aceite incoloro (88%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 7,06 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,07 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 524,2. HPLC, Tr: 5,85 min (pureza: 99,5%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
102
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2,2-dimetilpropanamida y NaOH 5M acuoso en presencia de EtOH como un polvo blanco (70%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,62 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 7,08 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,08 (s, 9H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 482,4; M^{+} (ESI): 484,3. HPLC, Tr: 5,39 min (pureza: 100%).
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Ejemplo 32 Ácido 5-([(benciloxi)acetil]{4-[(4-butilfenil)etil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 2-(benciloxi)-N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-6-il)acetamida
103
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento K usando clorhidrato de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y (benciloxi)cloruro de acetilo como un aceite amarillo (88%). M^{+} (ESI): 588,5. HPLC, Tr: 5,76 min (pureza: 100%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-([(benciloxi)acetil]{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
104
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando 2-(benciloxi)-N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)acetamida y NaOH 5M acuoso en presencia de EtOH como un polvo beis (67%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,76 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,28 (m, 5H), 7,17 (m, 4H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 546,2; M^{+} (ESI): 548,3. HPLC, Tr: 5,33 min (pureza: 99%).
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Ejemplo 33 Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(4-hexilbenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1.3-benzodioxin-6-il)-4-hexilbenzamida
105
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento K usando clorhidrato de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 4-hexilbenzoilo como un aceite amarillo (85%). HPLC, Tr: 6,45 min (pureza: 99,8%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[{4-butilfenil)etinil]bencil}(4-hexilbenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
106
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-4-hcxylbenzamide y NaOH 5M acuoso en presencia de EtOH como un polvo gris (43%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,46 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 7,27 (m, 4H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,00 (m, 3H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,36 (m, 2H), 1,24 (brs, 6H), 0,93 (t J = 7,2 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 586,3; M^{+} (ESI): 588,2. HPLC, Tr: 6,04 min (pureza: 98,3%).
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Ejemplo 34 Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-naftoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-1H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-naftamida
107
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento K usando clorhidrato de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 2-naftoilo como un aceite incoloro (93%). M^{+} (ESI): 594,4. HPLC, Tr: 5,96 min (pureza: 93,2%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-naftoil)amino]-2-hidroxibenzoico
108
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-naftamida y NaOH 5M acuoso en presencia de EtOH como un polvo blanco (51%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}/MeOD 35: 1, 300 MHz) \delta 7,92 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (m, 6H), 7,32 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 552,3; M^{+} (ESI): 554,2. HPLC, Tr: 5,53 min (pureza: 98,9%).
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Ejemplo 35 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-((1-benzotien-2-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-betizodioxin-6-il)-1-benzotiofeno-2-carboxamida
109
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento K usando clorhidrato de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 1-benzotiofeno-2-carbonilo como un aceite amarillo (95%). HPLC, Tr: 6,04 min (pureza: 92,1%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-((1-benzotien-2-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
110
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1-benzotiofeno-2-carboxamida y NaOH 5M acuoso en presencia de EtOH como un polvo beis (37%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}/MeOD 35: 1, 300 MHz) \delta 7,67 (m, 3H), 7,45-7,24 (m, 9H), 7,11 (m, 3H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 558,3; M^{+} (ESI): 560,1.HPLC, Tr: 5,62 min (pureza: 99,2%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-((1-benzotien-2-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-((1-benzotien-2-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (88%). M^{-} (ESI): 558,2; M^{+} (ESI): 560,1. HPLC, Tr: 5,59 min (pureza: 98%).
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Ejemplo 36 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 7-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
111
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído y 7-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona como un polvo amarillo (66%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,32 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 2,61 (1, J = 7,7 Hz, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,68-1,52 (m, 2H), 1,41-1,25 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
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Etapa b)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-1H-1,3-benzodioxin-7-il)propanamida
112
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento I usando 7-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo como un polvo blanco (44%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,14 (m, 4H), 6,77 (m, 1H), 6,60 (br s, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz 2H), 2,16 (m, 2H), 1,71 (s, 6H), 1,68-1,28 (m, 13H), 1,03-0,88 (m, 5H). HPLC, Tr: 6,24 min (pureza: 99%).
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Etapa c)
Formación de ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
113
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)propanamida y NaOH como un polvo amarillo (74%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,23 (m, 4H), 6,84 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,70-1,21 (m, 13H), 1,00-0,84 (m, 5H). HPLC, Tr: 5,84 min (pureza: 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa d)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (96%). HPLC, Tr: 5,88 min (pureza: 100%).
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Ejemplo 37 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino) glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 6-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
114
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-[(4-butilfenil])etinil]benzaldehído y acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona como un aceite amarillo (83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,91 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,72 (s, 6H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,43-1,10 (m, 2H), 0,92 (m, 3H). M^{+} (ESI): 454,4. HPLC, Tr: 4,23 min (pureza: 100%).
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Etapa b)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-3-ciclopentil-N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)metil]propanamida
115
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 6-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo como un aceite incoloro (72%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,74 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,35-7,21 (m, 1H), 7,20-6,85 (m, 5H), 4,56 (m, 2H), 4,52-4,40 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 11H), 1,61-1,30 (m, 8H), 1,18-1,00 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). HPLC, Tr: 6,11 min (pureza: 98,7%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa c)
Formación de ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil}bencil}(3-ciclopentilpropanoil)-amino]metil}-2-hidroxibenzoico
116
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-3-ciclopentil-N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-\delta-il)metil]propanamida y NaOH como un aceite incoloro (94%),^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 10,87 (s, 1H), 7,89 (s, 0,6H), 7,67 (s, 0,4H), 7,57-7,39 (m, 4H), 7,33-6,85 (m, 7H), 4,65-4,35 (m, 4H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,54-2,40 (m, 2H), 1,85-1,25 (m, 12H), 1,20-1,00 (m, 2m, 0,98-0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H). HPLC, Tr: 6 min (pureza: 99,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa d)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-{[{4-[{4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (93%). M^{-} (ESI): 536,1; M^{+} (ESI): 538,2, HPLC, Tr: 5,74 min (pureza: 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Ácido 5-{[{4-[4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinilbencil}-N-[(2,2-dimetil-4-oxo-1H-1,3-benzodioxin-6-il)metil]hexanamida
117
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 6-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodiotin-4-ona y cloruro de hexanoilo como un aceite amarillo (97%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,03 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 6,95 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,61 (m, 4H), 1,33 (m, 6H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,90 (m, 3H). M^{+} (ESI): 552,5. HPLC, Tr: 6,2 min (pureza: 99,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa b)
Formación de ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}-2 hidroxibenzoico
118
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)metil]hexanamide y NaOH 5N en presencia de EtOH como un polvo amarillo (79%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,85 (s, 1H), 7,90-6,95 (m, 11H), 4,64-4,43 (m, 4H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,33 (m, 6H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,88 (in, 3H). M^{-} (ESI): 510,3; M^{-} (ESI): 512,4. HPLC, Tr: 5,6 min (pureza: 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}-fenoxi)acético
Etapa a)
Formación de {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]fenoxi}acetato de metilo
119
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando [4-(aminometil)fenoxi]acetato acetato de metilo y 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído como un aceite amarillo claro (36%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,59 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 442,3. HPLC, Tr: 4,17 min (pureza: 94,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa b)
Formación de (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo
120
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]fenoxi}acetato de metilo y cloruro de hexanoilo como un aceite incoloro (79%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,41-7,50 (m, 4H), 7,03-7,16 (m, 6H), 6,85 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,80 (s, 1,5H), 3,79 (s, 1,5H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 4H), 1,30-1,37 (m, 6H), 0,91 (m, 6H). M^{+} (ESI): 540,4. HPLC, Tr: 5,85 min (pureza: 99,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa c)
Formación de ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acético 
\vskip1.000000\baselineskip
121
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexa-
noil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo y NaOH 1N en presencia de MeOH/THF como un aceite incoloro (86%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,39-7,47 (m, 4H), 7,10-7,20 (m, 6H), 6,91 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,54 (m, 4H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,23-1,40 (m, 6H), 0,90-0,97 (m, 6H). M^{-} (ESI): 524,4; M^{+} (ESI): 526,4. HPLC, Tr: 5,47 min (pureza: 98,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa d)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acético
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acético y N-metil-D-glucamina en presencia de MeOH/H_{2}O como un polvo blanco (98%). M^{-} (ESI): 524,3; M^{+} (ESI): 526,3. HPLC, Tr: 5,51 min (pureza: 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Ácido (4-([{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(cianoacetil)amino]metil}fenoxi)acético
Etapa a)
Formación de (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil)(cianoacetil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
122
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento H usando {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]fenoxi}acetato de metilo y ácido cianoacético, como un aceite amarillo claro (96%). M^{-} (ESI): 507,4; M^{+} (ESI): 509,4. HPLC, Tr: 5,22 min (pureza: 86,2%).
\newpage
Etapa b)
Formación de ácido {4-{[{4-[{4-butilfenil)etinil]bencil}(cianoacetil)amino]metil}fenoxi) acético
123
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil)(ciano-
acetil)amino]metil)fenoxi)acetato de metilo y NaOH 1 N en presencia de DMF, como un polvo blanco (20%). M^{-} (ESI): 493,3; M^{+} (ESI): 495,3. HPLC, Tr: 5,01 min (pureza: 80,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1H-indazol-3-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi)acético
Etapa a)
Formación de (4-{[{4-{(4-butilfenil)etinil]bencil}(1H-indazol-3-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo
124
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento H usando {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]fenoxi}acetato de metilo y ácido 1H-indazol-3-carboxílico como un aceite amarillo (55%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 8,05 (m, 1H), 7,17-7,56 (m, 13H), 6,88 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,68 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 584,4; M^{+} (ESI): 586,3. HPLC, Tr: 5,49 min (pureza: 84,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa b)
Formación de ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1H-indazol-3-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi)acético
125
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinilbencil}(1H-indazol-3-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo y NaOH 1N en presencia de MeOH/THF, como un aceite amarillo (75%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 8,09 (m, 1H), 7,17-7,64 (m, 13H), 6,90 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,67 (m, 4H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 570,3; M^{+} (ESI): 572,3. HPLC, Tr: 5,16 min (pureza: 94,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(pent-4-inoil)amino]metil}fenoxi) acético
Etapa a)
Formación de (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(pent-4-inoil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo
126
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento H usando {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil)amino)metil]fenoxi}acetato de metilo y ácido pent-4-inoico como un aceite amarillo (99%). HPLC, Tr: 5,63 min (pureza: 98,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa b)
Formación de ácido (4-{[{4-butilfenil)etanil]bencil}(pent-4-inoil)amino]metil}fenoxi)acético
127
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(pent-4-inoil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo y NaOH 1N en presencia de MeOH/THF como un aceite amarillo (87%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,49 (m, 4H), 7,25-7,11 (m, 6H), 6,87 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 2,77-2,42 (m, 7H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 506,4; M^{+} (ESI): 508,4. HPLC, Tr: 5,05 min (pureza: 99,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(6-hidroxipiridin-3-il)carbonil]amino}metil)fenoxi]acético
Etapa a)
Formación de [4-({(4-[(4-butilfenil)etinil}bencil][{6-hidroxipiridin-3-il)carbonil]amino}metil)fenoxi]acetato de metilo
128
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento H usando {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]fenoxi}acetato de metilo y ácido 6-hidroxinicotiníco como un aceite incoloro (95%). HPLC, Tr: 4,86 min (pureza: 88%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa b)
Formación de ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil}bencil}[(6-hidroxipiridin-3-il)carbonil]amino}metil)fenoxi]acético 
\vskip1.000000\baselineskip
129
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil bencil[(6-hidroxipiridin-3-il)carbonil]amino}metil)fenoxi]acetato de metilo y NaOH 1N en presencia de MeOH/THF como un polvo blanco (47%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,57-7,43 (m, 6H), 7,26-7,09 (m, 6H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M(ESI): 547,3; M^{+} (ESI): 549,4. HPLC, Tr: 4,48 min (pureza: 76,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(2-metoxietoxi)acetil]amino}metil)fenoxi]acético
Etapa a)
Formación de [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(2-metoxietoxi)acetil]amino}metil)fenoxi]acetato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
130
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento H usando {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]fenoxi}acetato de metilo y ácido (2-metoxietoxi)acético como un aceite amarillo (96%). HPLC, Tr: 5,17 min (pureza: 94,8%).
\newpage
Etapa b)
Formación de ácido {4-({{4-butilfenil)etinil]bencil}[(2-metoxietoxi)acetil]amino}metil)fenoxi]acético
131
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(2-metoxietoxi)acetil]amino}metil)fenoxi]acetato de metilo y NaOH 1N en presencia de MEOH/THF como un aceite amarillo (94%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,54-7,43 (m, 4H), 7,24 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,41 (m, 4H), 4,28 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,21 (s, 1,5H), 3,19 (s, 1,5H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 542,4; M^{+} (ESI): 544,4. HPLC, Tr: 4,82 min (pureza: 90,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1H-pirazol-4-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi)acético
Etapa a)
Formación de (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1H-pirazol-4-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo
132
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento H usando {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil)fenoxi}acetato de metilo y ácido 1H-pirazol-4-carboxílico como un aceite incoloro (95%). HPLC, Tr: 5,15 min (pureza: 69,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa b)
Formación de ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1H-pirazol-4-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi)acético
133
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1H-pirazol-4-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo y NaOH 1N en presencia de MeOH/THF como un polvo blanco (30%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,76 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,17 (m, 6H), 6,88 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,94 (s, 4H), 2,59 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). HPLC, Tr: 4,62 min (pureza: 88%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 3-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoico
Etapa a)
Formación de clorhidrato de 3-[(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoato de metilo
134
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 3-aminobenzoato de metilo y 4-dec-1-in-1-ilbenzaldehído como un polvo amarillo (41%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,33 (s, 4H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,35 (m, 8H), 0,93 (t, J = 6,8 Hz, 3H). HPLC, Tr: 5,63 min (pureza: 98,7%).
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Etapa b)
Formación de 3-[(3-ciclopentilpropanoil){4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoato de metilo
135
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento G usando clorhidrato de 3-[(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoato de metilo y cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo como un aceite amarillo claro (76%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,09 (m, 3H), 4,88 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,61-1,30 (m, 21H), 0,95 (m, 2H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 502,4. HPLC, Tr: 6,32 min (pureza: 99,9%).
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Etapa c)
Formación de ácido 3-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoico
136
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 3-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoato de metilo y NaOH 5N acuoso en presencia de MeOH como un aceite amarillo claro (86%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 2,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,62-1,30 (m, 21H), 0,96 (m, 2H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 486,6; M^{+} (ESI): 488,5. HPLC, Tr: 5,8 min (pureza: 100%).
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Etapa d)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino) glucitol) del ácido 3-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 3-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoico y N-metil-D-glucamina como un sólido blanco gomoso (93%). M^{-} (ESI): 486,4; M^{+} (ESI): 488. HPLC, Tr: 5,99 min (pureza: 99,8%).
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Ejemplo 47 Ácido 3-[(4-dec-1-in-1-ilbencil)(hexanoil)amino]benzoico
Etapa a)
Formación de 3-[(4-dec-1-in-1-ilbencil)(hexanoil)amino]benzoato de metilo
137
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento G usando clorhidrato de 3-[(4-dcc-1-in-1-ilbencil)amino]benzoato de metilo y cloruro de hexanoilo como un aceite amarillo claro (74%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}. 300 MHz) \delta 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H). 7,38 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,08 (m, 3H), 4,88 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,35-1,15 (m, 12H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H), M' (ESI): 476,5. HPLC, Tr: 6,17 min (pureza: 100%).
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Etapa b)
Formación de ácido 3-[(4-dec-1-in-1-ilbencil)(hexanoil)amino]benzoico
138
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 3-[(4-dec-1-in-1-ilbencil)(hexanoil) amino]benzoato de metilo y NaOH 5N acuoso en presencia de MeOH como un aceite amarillo claro (89%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 2,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,35-1,17 (m, 12H), 0,86 (m, 6H). M^{-} (ESI): 460,6; M^{+} (ESI): 462,5. HPLC, Tr: 5,65 min (pureza: 99,5%).
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Ejemplo 48 Ácido 4-{[4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}benzoico
Etapa a)
Formación de 4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]benzoato de metilo 
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139
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando clorhidrato de 4-(aminometil)benzoato de metilo y 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído como un sólido blanco (54%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 412,4. HPLC, Tr: 4,28 min (pureza: 99,4%).
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Etapa b)
Formación de 4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}benzoato de metilo
140
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]benzoato de metilo y cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo como un aceite incoloro (71%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54-7,39 (m, 4H), 7,30-7,06 (m, 6H), 4,61 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,91 (m, 3H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 4H), 1,65-1,43 (m, 7H), 1,40-1,28 (m, 2H), 1,14-1,00 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 536,4. HPLC, Tr: 6,42 min (pureza: 99%).
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Etapa c)
Formación de ácido 4-{[(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-metil}benzoico
141
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}benzoato de metilo y NaOH 1M como una espuma amarilla (77%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,15-8,02 (m, 2H), 7,56-7,40 (m, 4H), 7,33-7,22 (m, 2H), 7,21-7,08 (m, 4H), 4,69-4,58 (m, 2H), 4,54-4,43 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,49-2,35 (m, 2H), 1,81-1,0 (m, 15H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 520,4; M' (ESI): 522,3. HPLC, Tr: 5,71 min (pureza: 99,2%).
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Ejemplo 49 Ácido 4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}benzoico
Etapa a)
Formación de 4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}benzoato de metilo
142
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]benzoato de metilo y cloruro de hexanoilo como un aceite incoloro (69%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,03 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,54-7,40 (m, 4H), 7,27-7,09 (m, 6H), 4,62 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 2,62 (t 2H), 2,40 (m, 2H), 1,77-1,54 (m, 4H), 1,43-1,23 (m, 6H), 0,96-0,83 (m, 6H). M^{+} (ESI): 510,4. HPLC, Tr: 6,25 min (pureza: 100%).
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Etapa b)
Formación de ácido 4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}benzoico
143
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexa-
noil)amino]metil}benzoato de metilo y NaOH 1M como un aceite marrón (95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,14-8,01 (m. 2H), 7,56-7,40 (m, 4H), 7,34-7,22 (m, 2H), 7,21-7,07 (m, 4H), 4,69-4,58 (m, 2H), 4,54-4,43 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,48-2,33 (m, 2H), 1,80-1,53 (m, 4H), 1,43-1,15 (m, 6H), 0,97-0,78 (m, 6H). M^{-} (ESI): 494,4; M^{+} (ESI): 496,4. HPLC, Tr: 5,54 min (pureza: 98%).
\newpage
Ejemplo 50 Ácido 4-[((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-metil]benzoico
Etapa a)
Formación de 4-[((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-metil]benzoato de metilo
144
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]benzoato de metilo y cloruro de 4-terc-butilbenzoilo como un aceite incoloro (63%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48-7,29 (m, 7H), 7,28-7,07 (m, 5H), 4,80-4,62 (m, 2H), 4,55-4,40 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,40-1,23 (m, 11H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 572,5. HPLC, Tr: 6,22 min (pureza: 99,5%).
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Etapa b)
Formación de ácido 4-[((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]benzoico
145
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 4-[((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]benzoato de metilo y NaOH 5M en presencia de MeOH/THF 1/1, como un sólido marrón (95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,09 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,54-7,32 (m, 6H), 7,22-7,09 (m, 4H), 4,79-4,42 (m, 4H), 2,62 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,70-1,05 (m, 14H), 0,97-0,75 (m, 6H). M^{-} (ESI): 556,3; M^{+} (ESI): 558,4. HPLC, Tr: 6,03 min (pureza: 98,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]benzoico
Etapa a)
Formación de 4-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)benzoato de etilo
146
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído y 3-aminobenzoato de etilo como un sólido blanco (48%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66-1,52 (m, 3H), 1,42-1,25 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 410,3; M^{+} (ESI): 412,7. HPLC, Tr: 5,96 min (pureza: 98,6%).
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Etapa b)
Formación de 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]benzoato de etilo
147
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 4-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)benzoato de etilo y cloruro de hexanoilo como un aceite amarillo (92%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (m, 4H), 7,14 (m, 4H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,67-1,55 (m, 4H), 1,43-1,10 (m, 9H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H). M(ESI): 510,5. HPLC, Tr: 6,14 min (pureza: 98,2%).
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Etapa c)
Formación de ácido 4-[{(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]benzoico
148
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]benzoato de etilo y NaOH 5M como un polvo amarillo (75%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68-1,52 (m, 5H), 1,42-1,29 (m, 2H), 1,27-1,11 (m, 5H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,1 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 480,5; M^{+} (ESI): 482,4. HPLC, Tr: 5,76 min (pureza: 99%).
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Ejemplo 52 Ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)-aminobenzoico
Etapa a)
Formación de 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]benzoato de etilo
149
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 4-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)benzoato de etilo y cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo como un aceite amarillo (79%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (m, 4H), 7,14 (m, 4H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,39 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,80-1,25 (m, 16H), 1,00-0,88 (m, 5H). M^{+} (ESI): 536,9. HPLC, Tr: 6,58 min (pureza: 98,7%).
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Etapa b)
Formación de ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-benzoico
150
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]benzoato de etilo y LiOH.H_{2}O en presencia de dioxano como un polvo amarillo (79%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,08 (m, 2H), 7,49-7,35 (m, 4H), 7,23-7,02 (m, 6H), 4,91 (br s, 2H), 2,66-2,53 (m, 2H), 2,18-2,05 (m, 2H), 1,70-1,20 (m, 13H), 1,30-0,82 (m, 5H). M^{-} (ESI): 506,4; M^{+} (ESI): 508,4. HPLC, Tr: 5,67 min (pureza: 98,5%).
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Ejemplo 53 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 8-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico
Etapa a)
Formación de 8-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo
151
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento L usando 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído y 8-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo como un aceite amarillo (95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,29-7,42 (m, 5H), 7,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 (m, 3H), 3,82 (m, 5H), 3,75 (m, 1H), 2,67-2,82 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,83 (m, 3H). M^{+} (ESI): 452,2. HPLC, Tr: 4,37 min (pureza: 60,1%).
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Etapa b)
Formación de 8-[{-4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxilato de metilo
152
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 8-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo y cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo como un aceite incoloro (63%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,81 (m, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,11-7,15 (m, 5H), 6,08 (m, 0,5H), 5,10 (m, 0,5H), 4,84 (d, J = 16 Hz, 0,5H), 4,49 (d, J = 16 Hz, 0,5H), 4,10 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,22-2,35 (m, 21H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M' (ESI): 576,2. HPLC, Tr: 6,4 min (pureza: 98,9%).
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Etapa c)
Formación de ácido 8-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico
153
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 8-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxilato de metilo y LiOH.H_{2}O como un sólido blanco (94%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,80 (m, 1H), 7,71 (d, J = 5,5 H, 1H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,18 (m, 5H), 5,94 (m, 0,5H), 5,30 (m, 0,5H), 4,80 (m, 1H), 4,63 (d, J = 18,3 Hz, 0,5H), 4,21 (d, J = 18,3 Hz, 0,5H), 2,81 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,10-1,06 (m, 19H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 560,3; M^{+} (ESI): 562,2. HPLC, Tr: 5,97 min (pureza: 99,2%).
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Etapa d)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 8-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 8-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (87%). M^{-} (ESI): 560; M^{+} (ESI): 562,3. HPLC, Tr: 5,95 min (pureza: 100%).
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Ejemplo 54 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 6-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
154
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-[(4-clorofenil)etinil]benzaldehído (intermedio que puede ser obtenido conforme a los procedimientos dados a conocer en el documento EP03103780.7) y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona como un polvo amarillo (62%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,52-7,41 (m, 4H), 7,38-7,28 (m, 4H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,87-6,76 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 1,68 (s, 6H). M^{-} (ESI): 416,1. HPLC, Tr: 5,45 min (pureza: 96%).
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Etapa b)
Formación de N-{4-[{4-clorofenil)etinil]bencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)propanamida
155
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 6-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo como una espuma blanca (80%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,67 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,31 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,73 (s, 6H), 1,66-1,39 (m, 9H), 0,95 (m, 2H). M^{+} (ESI): 542,1. HPLC, Tr: 5,83 min (pureza: 97,3%).
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Etapa c)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
156
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)propanamida y NaOH como un polvo blanco (93%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,56 (m, 2H), 7,48 (m, 5H), 7,30-7,19 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 4,82 (br s, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,69-1,33 (m, 9H), 0,99-0,82 (m, 3H). HPLC, Tr: 5,76 min (pureza: 88,5%).
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Etapa d)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (88%). M^{-} (ESI): 500,5. HPLC, Tr: 5,41 min (pureza: 99,8%).
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Ejemplo 55 Ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(4-heptilbenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-4-heptilbenzamida
157
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 6-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 4-heptilbenzoilo como un aceite amarillo (94%). HPLC, Tr: 6,8 min (pureza: 96,4%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(4-heptilbenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
158
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-4-heptilbenzamida y NaOH como un sólido blanco (67%). M^{-} (ESI): 577,8; M^{+} (ESI): 580,1. HPLC, Tr: 5,89 min (pureza: 92,3%).
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Ejemplo 56 Ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(isoxazol-5-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)isoxazol-5-carboxamida
159
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 6-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de isoxazol-5-carbonilo como un aceite amarillo (72%). M^{-} (ESI): 511,5; M^{+} (ESI): 513,1. HPLC, Tr: 5,38 min (pureza: 99,1%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(isoxazol-5-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
160
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)isoxazol-5-carboxamida y NaOH como un sólido amarillo (55%). M^{-} (ESI): 470,7; M^{+} (ESI): 472,6. HPLC, Tr: 4,56 min (pureza: 71,3%).
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Ejemplo 57 Ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-(2-tienil)acetamida
161
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 6-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y 2-tienilcloruro de acetilo como un aceite amarillo (71%). M^{+} (ESI): 542,2. HPLC, Tr: 5,71 min (pureza: 88,2%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-hidroxibenzoico
162
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-(2-tienil)acetamida y NaOH como un sólido marrón (42%). M^{-} (ESI): 499,7; M^{+} (ESI): 502,3. HPLC, Tr: 4,92 min (pureza: 88,5%).
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Ejemplo 58 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-fenilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-fenilpropanamida
163
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento usando 6-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 3-fenilpropanoilo como un aceite (77%). HPLC, Tr: 5,9 min (pureza: 97,3%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-fenilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
164
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-fenilpropanamida y NaOH como un polvo blanco (35%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,53 (m, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,35 (m, 1H), 7,31-7,20 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 6,89-6,77 (m, 2H), 4,86 (br s, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H). M^{-} (ESI): 508,4; M^{+} (ESI): 509,9. HPLC, Tr: 5,09 min (pureza: 96,9%).
\newpage
Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etil]bencil}(3-fenilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 6-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-fenilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (50%). M^{-} (ESI): 508; M^{+} (ESI): 509,9. HPLC, Tr: 5,17 min (pureza: 98,2%).
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Ejemplo 59 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(4-metoxibenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-4-metoxibenzamida
165
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 6-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 4-metoxibenzoilo como un aceite amarillo (91%). M^{+} (ESI): 552. HPLC, Tr: 5,65 min (pureza: 98,5%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(4-metoxibenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
166
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-4-metoxibenzamida y NaOH como un polvo blanco (45%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,53-7,42 (m, 5H), 7,41-7,28 (m, 6H), 7,09 (m, 1H), 6,77 (m, 3H), 5,11 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). M^{-} (ESI): 510; M^{+} (ESI): 511,9. HPLC, Tr: 4,89 min (pureza: 97,6%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(4-metoxibenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(4-metoxibenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (47%). M^{-} (ESI): 509,8. M^{+} (ESI): 512,4. HPLC, Tr: 4,94 min (pureza: 98,7%).
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Ejemplo 60 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etil]bencil}(3-fluorobenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(-4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-fluorobenzamida 
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167 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 6-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 3-fluorobenzoilo como un aceite amarillo (96%). M^{+} (ESI): 540,2. HPLC, Tr: 5,71 min (pureza: 97,4%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-fluorobenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico 
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168 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-fluorobenzamida y NaOH como un polvo blanco (56%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,5 (m, 5H), 7,45-7,22 (m, 5H), 7,20-7,02 (m, 4H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H) M^{-} (ESI): 497,9. HPLC, Tr: 4,92 min (pureza: 97,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-fluorobenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-fluorobenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (37%). M^{-} (ESI): 497,9. HPLC, Tr: 4,93 min (pureza: 99,2%).
\newpage
Ejemplo 61 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-clorofenil)etil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)ciclohexanocarboxamida 
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169 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento E usando 6-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de ciclohexanocarbonilo como un aceite amarillo (79%). HPLC, Tr: 6,01 min (pureza: 98,2%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico 
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170 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)ciclohexanocarboxamida y NaOH como un polvo blanco (47%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,56-7,39 (m, 7H), 7,26-7,16 (m, 3H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,87 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,79-0,95 (m, 10H). M^{-} (ESI): 486; M^{+} (ESI): 488,1. HPLC, Tr: 5,16 min (pureza: 97,7%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (36%). M^{-} (ESI): 486,1; M^{+} (ESI): 488,1. HPLC, Tr: 5,25 min (pureza: 98,8%).
\newpage
Ejemplo 62 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 6-(acetil{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H 1,3-benzodioxin-6-il)acetamida
171
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento usando 6-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de acetilo como un aceite (95%). M^{+} (ESI): 460,2. HPLC, Tr: 5,26 min (pureza: 91,8%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-(acetil{4-{(4-clorofenil)etinil}bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
172
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)acetamida y NaOH como un polvo amarillo claro (74%). ^{1}H RMN (Me- OD, 300 MHz) \delta 7,60 (m, 1H), 7,56-7,45 (m, 4H), 7,41 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 4,92 (br s, 2H), 1,93 (s, 3H). M(ESI): 418,1; M^{+} (ESI): 420,1. HPLC, Tr: 4,5 min (pureza: 96,6%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-(acetil{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-(acetil{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo amarillo claro (52%). M^{-} (ESI): 418. HPLC, Tr: 4,71 min (pureza: 99,1%).
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Ejemplo 63 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobenzaldehído
173
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-benzaldehído (10,0 g, 49,3 mmol), 1-butil-4-etinil-benceno (8,57 g, 54,2 mmol), CuI (94 mg, 0,49 mmol) y de Et_{3}N (9,9 g) en THF anhidro (120 mL) se añadieron PPh_{3} (258 mg, 1 mmol) y Pd(OAc)_{2} (221 mg). La mezcla de reacción se calentó bajo argón durante 3 horas. Tras enfriar a ta, se separaron las sales por filtración, y después se añadieron carbón vegetal y gel de sílice a la solución. Tras el filtrado, la solución fue concentrada bajo presión reducida, y el aceite residual fue disuelto en éter de petróleo (100 mL) y almacenado en el refrigerador. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con éter de petróleo frío para dar el compuesto del título como un polvo blanco (5,53 g, 40%). 1H NMM (CDCl_{3}) \delta 10,33 (s, 1H), 7,82 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 10,9 Hz, 1H) 7,18 (d, J = 8,3Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3Hz, 3H). HPLC, Tr: 5,26 min (pureza: 99,4%).
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Etapa b)
Formación de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
174
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobenzaldehído y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona como un polvo amarillo (66%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,38-7,12 (m, 6H), 6,90-6,76 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,65-1,52 (m, 2H), 1,41-1,17 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 456,1. HPLC, Tr: 5,66 min (pureza: 97,9%).
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Etapa c)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)-2-etinil]-2-fluorobencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)propanamida
175
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 3-ciclopentilpropanoilo como un aceite incoloro (73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,69 (m, 1H), 7,43-7,30 (m, 3H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,19-7,03 (m, 4H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,73 (s, 6H), 7,70-1,26 (m, 13H), 1,00-0,85 (m, 5H). M^{+} (ESI): 582. HPLC, Tr: 6,63 min (pureza: 100%).
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Etapa d)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
176
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo4H-1,3-benzodioain-6-il)propanamida y NaOH como un polvo beis (81%).
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,58 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,29-7,16 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,76-1,25 (m, 13H), 0,97 (m, 5H). M^{-} (ESI): 540; M^{+} (ESI): 542. HPLC, Tr: 6,19 min (pureza: 98,7%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa e)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobencil}(3-ciclopentilpropanol)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (97%). M^{-} (ESI): 540,2; M^{+} (ESI): 542,1. HPLC, Tr: 5,88 min (pureza: 99,1%).
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Ejemplo 64 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 8-((3-ciclopentilpropanoil){4-1(4-fluorofenil)etinil)bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico
Etapa a)
Formación de 8-({4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxilato de metilo 
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177 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento L usando 4-[(4-fluorophcnyl)-etinil]benzaldehído (intermedio que puede ser obtenido conforme a los procedimientos dados a conocer en el documento EP03103780.7) y 8-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno de metilo como un aceite marrón (76%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,37-7,51 (m, 6H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 3,71-3,95 (m, 7H), 2,84 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,52 (m, 1H). M^{+} (ESI): 414,2. HPLC, Tr: 3,67 min (pureza: 72,4%).
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Etapa b)
Formación de 8-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-fluorofenil)etinil]-bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxilato de metilo 
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178 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 8-({4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naphtalenecarboxylate de metilo y cloruro de 3-ciclopentilpropionilo como un polvo blanco
(80%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,06 (m, 2H), 1,41-2,10 (m, 11H), 2,27-2,60 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,87 (s, 3,4H), 4,07 (d, J = 17,9 Hz, 0,6H), 4,52 (d, J = 18,5 Hz, 0,6H), 4,86 (d, J = 15,6 Hz, 0,4H), 5,10 (m, 0,4H), 6,06 (m, 0,6H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,66 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H). HPLC, Tr: 5,83 min (pureza: 99,4%).
\newpage
Etapa c)
Formación de ácido 8-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-fluorofenil)etinil]-bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxílico 
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179
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 8-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxilato de metilo en presencia de LiOH como un polvo blanco (87%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,07 (m, 2H), 1,59-2,26 (m, 12H), 2,28 (qt, J = 7,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 4,21 (d, J = 18,5 Hz,0,6H), 4,64 (d, J = 18,3 Hz,0. 4H), 4,80 (m, 1H), 5,29 (m, 0,4H), 5,95 (m, 0,6H), 7,10 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,7 Hz, 1H) M^{-} (ESI): 522,0; M^{+} (ESI): 524,1 HPLC, Tr: 5,33 min (pureza: 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa d)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 8-((3-ciclopentil-propanoil){4-[(-4-fluorofenil)etinil]bencil}-amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 8-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico como un polvo blanco (84,6%). M^{-} (ESI): 522,1; M^{+} (ESI): 524,0. HPLC, Tr: 5,36 min (pureza: 98,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[({6-[(4-butilfenil)etinil]piridin-3-il}metil)(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 6-[(4-butilfenil)etinil]nicotinaldehído 
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180
A una solución de 6-bromo-nicotinaldehído (9,3 g, 50 mmol), Et_{3}N (15,2 g, 150 mmol), CuI (190 mg, 1,0 mmol) y PPh_{3} (1,05 g, 4,0 mmol) en THF anhidro desgasificado (250 mL) se añadió Pd(OAc)_{2} (225 mg, 1 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 1-butil-4-et-1-inilbenceno (11,9 g, 75 mmol) en THF anhidro desgasificado (1M). La mezcla de reacción fue agitada a 70ºC durante 15 h. A continuación, se añadió una solución acuosa de HCl 1N y la mezcla resultante fue extraída con Et_{2}O (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar un aceite anaranjado. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (c-Hex/EtOAc 85/15) dio 4,5 g del compuesto del título como un aceite anaranjado (34%). M^{+} (ESI): 264,3. HPLC, Tr: 4,87 min (pureza: 96,7%).
\newpage
Etapa b)
Formación de 6-[({6-[(4-butilfenil)etinil]-3-piridinil}metil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
181
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 6-[(4-butilfenil)etinil]nicotinaldehído y 6-amino-2,2-dimetil-benzo[1,3]dioxin-4-ona como un polvo amarillo (22%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,61 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,16 (m, 3H), 6,87-6,76 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,69 (s, 6H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 439,1; M^{+} (ESI): 441,4. HPLC, Tr: 4,55 min (pureza: 85,3%).
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Etapa c)
Formación de N-({6-[(4-butilfenil)etinil]-3-piridinil}metil)-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)propanamida
182
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 6-[({6-[(4-butilfenil)etinil]-3-piridinil}metil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 3-ciclopentilpropionilo como un aceite amarillo (73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,28 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,74 (s, 6H), 1,68-1,29 (m, 13H), 0,92 (m, 5H). M^{+} (ESI): 565,3. HPLC, Tr: 5,43 min (pureza: 97,6%).
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Etapa d)
Formación de ácido 5-[({6-[(4-butilfenil)etinil]-3-piridinil}metil)(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
183
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-({6-[(4-butilfenil)etinil]-3-piridinil}me-
til)-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)propanamida como una espuma amarilla (80%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 8,37 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,73-1,30 (m, 13H), 0,98 (m, 5H). M^{-} (ESI): 523,3; M^{+} (ESI): 525,2. HPLC, Tr: 5,00 min (pureza: 98,4%).
\newpage
Etapa e)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[({6-[(4-butilfenil)etinil}piridin-3-il)metil)(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-[({6-[(4-butilfenil)etinil]-3-piridinil}metil)(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo amarillo claro (92%). M^{-} (ESI): 523,2; M^{+} (ESI): 525,2. HPLC, Tr: 5,01 min (pureza: 98,7%).
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Ejemplo 66 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico
Etapa a)
Formación de 5-({-4-[(4-butilfenil)etinil]bencil)amino)-2-fluorobenzoato de metilo
184
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído y 5-amino-2-fluorobenzoato de metilo como un polvo blanco (74%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 414,0. HPLC, Tr: 5,78 min (pureza: 98,2%).
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Etapa b)
Formación de 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo
185
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo y cloruro de 3-ciclopentilpropionilo como un aceite incoloro (99%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,65 (dd, J = 6,0, 2,3 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,18-7,00 (m, 6H), 4,88 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,66-1,30 (m, 13H), 0,96 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M^{+} (BSI): 540,1. HPLC, Tr: 6,09 min (pureza: 99,0%).
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Etapa c)
Formación de ácido 5-[{4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico
186
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo como un polvo blanco (79%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,55 (dd, J = 6,4, 2,3 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,15 (m, 6H), 4,90 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,65-1,30 (m, 13H), 0,96 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 523,9; M^{+} (ESI): 526,3. HPLC, Tr: 5,69 min (pureza: 99,9%).
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa d)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (97%). M^{-} (ESI): 524,3. HPLC, Tr: 5,63 min (pureza: 99,8%).
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Ejemplo 67 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil}bencil)(3,3-dimethylbutanoy)amino]-2-fluorobenzoico
Etapa a)
Formación de 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo
187
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo y cloruro de terc-butilacetilo como un aceite amarillo claro (97%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,61 (dd, J = 6,0, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,16 (m, 4H), 7,08 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 514,0. HPLC, Tr: 5,92 min (pureza: 100,0%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fluorobenzoico
188
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo como un polvo blanco (80%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,71 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,17-7,06 (m, 6H), 4,90 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 498,1. HPLC, Tr: 5,47 min (pureza: 100%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fluorobenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fluorobenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (90%). M^{-} (ESI): 498,0; M^{+} (ESI): 500,4. HPLC, Tr: 5,48 min (pureza: 99,3%).
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Ejemplo 68 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fluorobenzoico
Etapa a)
Formación de 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo 
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189 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo y cloruro de 2-tiofenacetilo como un aceite rosado (92%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,61 (dd, J = 6,2, 2,5 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,17 (m, 5H), 7,07 (m, 1H), 6,97-6,88 (m, 2H), 6,70 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M' (ESI): 540,1. HPLC, Tr: 5,72 min (pureza: 99,2%).
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Etapa b)
Formación de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-fluorobenzoico 
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190 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo como un polvo beis (79%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,72 (dd. J = 5,8, 2,1 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,16 (m, 5H), 7,10 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 523,8. HPLC, Tr: 5,27 min (pureza: 99,5%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-fluorobenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-fluorobenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo beis (84%). M^{-} (ESI): 523,9; M^{+} (ESI): 526,3. HPLC, Tr: 5,24 min (pureza: 99,7%).
\newpage
Ejemplo 69 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}di-metilbutanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-3,3-dimetilbutanamida 
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191 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento M usando 7-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y terc-butil cloruro de acetilo como un sólido anaranjado (71%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,76 (m, 0,5H), 6,73 (m, 0,5H), 6,55 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,61 (t J = 7,7Hz, 2H), 2,09 (s, 2H), 1,71 (s, 6H), 1,67-1,54 (m, 2H), 1,41-1,27 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,92 (t, J = 7,4Hz. 3H). HPLC, Tr: 6,02 min, (pureza: 98,9%).
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Etapa b)
Formación de ácido N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxibenzoico 
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192 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-3,3-dimetilbutanamida como un aceite (80%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 7,87 (d, J = 8,7Hz, 1H); 7,41 (m, 4H), 7,26-7,16 (m, 4H), 6,69 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 2,64 (t, J = 7,5Hz, 2H), 2,19 (s, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H), 1,44-1,30 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,3Hz, 3H). M^{-} (ESI): 496,6. HPLC, Tr: 5,56 min (pureza: 99,7%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (94%). M^{-} (ESI): 496,0; M^{+} (ESI): 498,2 HPLC, Tr: 5,56 min (pureza: 98,6%).
\newpage
Ejemplo 70 Ácido 3-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-4-fluorobenzoico
Etapa a)
Formación de 3-({4-{(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-4-fluorobenzoato de etilo 
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193
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído y 3-amino-4-fluorobenzoato de etilo como un aceite amarillo claro (61%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 11,0, 8,7 Hz, 1H), 4,41 (brs, 2H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,69-1,53 (m, 4H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). HPLC, Tr: 5,87 min (pureza: 94,3%).
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Etapa b)
Formación de 3-[{4-[(4-butilfenil)etinil)bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-4-fluorobenzoato de etilo 
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194
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 3-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-4-fluorobenzoato de etilo y cloruro de 3-ciclopentilpropionilo en presencia de DMAP como un aceite incoloro (15%). M^{+} (ESI): 553,9. HPLC, Tr: 6,39 min (pureza: 93,6%).
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Etapa c)
Formación de ácido 3-[{4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentil)amino]-4-fluorobenzoico 
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195
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 3-[(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-4-fluorobenzoato de etilo como un polvo amarillo claro (67%). M^{-} (ESI): 524,0. HPLC, Tr: 5,75 min (pureza: 94,8%).
\newpage
Ejemplo 71 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 7-[((E)-{4-[4-clorofenil)etinil}fenil}metilideno)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona 
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196
Una solución de 4-[(4-clorofenil)etinil]benzaldehído (1,31 g, 5,43 mmol) y 7-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (1,00 g, 5,18 mmol) en tolueno (20 ml) fue calentada a reflujo durante 18 h con eliminación azeotrópica del agua. A continuación, la mezcla de reacción fue enfriada hasta ta y se añadió MeOH (20 ml). El precipitado se separó por filtración, se lavó con MeOH y se secó bajo presión reducida para dar 1,95 g del compuesto del título como un polvo amarillo (91%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,42 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 1,77 (s, 6H).
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Etapa b)
Formación de 7-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil]amino)-2.2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
197
Se calentó una mezcla de 7-[((E)-{4-[(4-clorofenil)etinil]fenil}metilideno)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (1,65 g, 3,97 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (2,52 g, 11,9 mmol) y ácido acético (0,34 mL, 5,95 mmol) en DCE anhidro (100 mL) a 50ºC durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción fue diluida con H_{2}O (100 mL) y una solución acuosa de NaHCO_{3} (100 mL), y extraída con DCM (3x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y los disolventes fueron eliminados bajo presión reducida. La precipitación por la adición de pentano y la filtración dieron 1,30 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro (77%). M^{-} (ESI): 415,9. HPLC, Tr: 5,05 min (pureza: 98,0%).
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Etapa c)
Formación de N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)propanamida
198
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento M usando 7-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 3-ciclopentilpropionilo como un polvo blanco (69%). M^{+} (ESI): 542,0. HPLC, Tr: 6,14 min (pureza: 99,8%).
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Etapa d)
Formación de ácido 4-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino}-2-hidroxibenzoico
199
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)propanamida como un polvo blanco (93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,65 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,70-1,35 (m, 9H), 1,00 (m, 2H). M^{-} (ESI): 500,5; M^{+} (ESI): 502,2. HPLC, Tr: 5,66 min (pureza: 99,8%).
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Etapa e)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-clorofenil}etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil}amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 4-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (98%). M^{-} (ESI): 499,9; M^{+} (ESI): 502,1. HPLC, Tr: 5,65 min (pureza: 99,7%).
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Ejemplo 72 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-(acetil{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)acetamida
200
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 7-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de acetilo en presencia de THF seco durante 15 h a reflujo como un aceite (77%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,93 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,14 (m, 4H), 6,81 (m, 0,5H), 6,79 (m, 0,5H), 6,62 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,7Hz, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,71 (s, 6H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,41-1,27 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3Hz, 3H). M^{+} (ESI): 481,9. HPLC, Tr: 5,72 min (pureza: 99,4%).
\newpage
Etapa b)
Formación de ácido 4-(acetil{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico 
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201 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)acetamida como un sólido amarillo claro (68%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,76 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,25 (m, 4H), 6,89 (m, 1H), 6,82 (m, 0,5H), 6,79 (m, 0,5H), 4,93 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,5Hz, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3Hz, 3H). M^{-} (ESI): 440,3. HPLC, Tr: 5,25 min (pureza: 98,5%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-(acetil{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 4-(acetil{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (97%). M^{-} (ESI): 440,7; M^{+} (ESI): 441,8. HPLC, Tr: 5,26 min (pureza: 98,1%).
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Ejemplo 73 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)ciclohexanocarboxamida 
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202 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento M usando 7-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de ciclohexanocarbonilo como un aceite anaranjado (52%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,14 (m, 4H), 6,77 (m, 0,5H), 6,75 (m, 0,5H), 6,57 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,60 (t, J = 7,5Hz, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,71 (s, 6H), 1,69-1,52 (m, 8H), 1,39-0,97 (m, 6H), 0,91 (t, J = 7,3Hz, 3H). M^{+} (ESI): 550,1. HPLC, Tr: 6,35 min (pureza: 97,5%).
\newpage
Etapa b)
Formación de ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil)bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico 
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203 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)ciclohexanocarboxamida en presencia de THF como un polvo marrón (78%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,64 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,14 (m, 4H), 6,68 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8,7Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,60 (t, J = 7,1Hz, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,80-1,50 (m, 8H), 1,41-0,95 (m, 6H), 0,91 (t, J = 7,3Hz, 3H). M^{-} (ESI): 507,9. M^{-} (ESI): 510,0. HPLC, Tr: 5,92 min (pureza: 100%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (95%). M^{-} (ESI): 508,8; M^{+} (ESI): 510,2. HPLC, Tr: 5,90 min (pureza: 100%).
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Ejemplo 74 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)hexanamida 
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204 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento M usando 7-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de hexanoilo como un aceite anaranjado (69%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,14 (m, 4H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,60 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,14 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,71 (s, 6H), 1,66-1,51 (m, 4H), 1,43-1,12 (m, 8H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 0,84 (1, J = 6,7 Hz, 3H). M^{+} (ESI): 538,2. HPLC, Tr: 6,34 min (pureza: 99,4%).
\newpage
Etapa b)
Formación de ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzoico 
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205 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-((4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)hexanamide en presencia de THF como un polvo amarillo claro (81%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,62 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 6,69 (m, 1H), 6,55 (m, 0,5H), 6,53 (m, 0,5H), 4,90 (s, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,68-1,52 (m, 4H), 1,40-1,28 (m, 2H), 1,27-1,13 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 0,91 (t, J = 6,8 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 496,7; M' (ESI): 498,1. HPLC, Tr: 5,92 min (pureza: 97,5%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil](hexanoil)amino}-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (95%). M^{-} (ESI): 496,6; M^{+} (ESI): 498,1. HPLC, Tr: 5,91 min (pureza: 99,8%).
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Ejemplo 75 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico
Etapa a)
Formación de 4-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo 
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206 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído y 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo como un polvo beis (63%). M^{-} (ESI): 414,1; M^{+} (ESI): 416,9. HPLC, Tr: 5,58 min (pureza: 96,9%).
\newpage
Etapa b)
Formación de 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo
207
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 4-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo y cloruro de 3-ciclopentilpropionilo como un aceite amarillo claro (54%). M^{+} (ESI): 540,1. HPLC, Tr: 6,35 min (pureza: 98,2%).
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Etapa c)
Formación de ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico
208
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento F usando 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo como un polvo blanco (63%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,71 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,23 (m, 5H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,65-1,20 (m, 13H). 0,92 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H). HPLC, Tr: 5,85 min (pureza: 94,3%).
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Etapa d)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (81%). M^{-} (ESI): 524,4; M^{-} (ESI): 526,6. HPLC, Tr: 5,94 min (pureza: 97.1%).
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Ejemplo 76 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino) glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin1-7-il)-2,2-dimetilpropanamida
209
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento M usando 7-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 2,2'-dimetilpropionilo como un aceite amarillo claro (53%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,14 (m, 4H), 6,81 (m, 0,5H), 6,78 (m, 0,5H), 6,56 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H)1,71 (s, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,08 (s, 9H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz. 3H). HPLC, Tr: 6,21 min (pureza: 98,0%).
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Etapa b)
Formación de ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
210
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2,2-dimetilpropanamida como un sólido blanco (84%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,54 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,14 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 6,57 (m, 0,5H), 6,55 (m, 0,5H), 4,84 (s, 2H), 2,60 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,10 (s, 9H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 482,3; M^{+} (ESI): 484,6. HPLC, Tr: 5,61 min (pureza: 97,9%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[4-butilfenil)etinil]bencil}(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (89%). M^{-} (ESI): 482,1; M^{+} (ESI): 484,1. HPLC, Tr: 5,69 min (pureza: 99,6%).
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Ejemplo 77 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-metoxifenil)etinil]-bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 7-({4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona 
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211
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 4-[(4-metoxifenil)-etinil]benzaldehído (intermedio que puede ser obtenido conforme a los procedimientos dados a conocer en el documento EP03103780.7) y 7-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona como un polvo marrón (%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,30 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,67 (s, 6H). M^{+} (ESI): 414,1, M^{-} (ESI): 412,1. HPLC, Tr: 4,90 min (pureza: 92,8%).
\newpage
Etapa b)
Formación de 3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-N-{4-[(4-metoxifenil)etil]bencil}pro-panamida
212
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento B usando 7-({4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}ami-
no)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 3-ciclopentilpropionilo como un sólido beis (63%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,15 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,70 (s, 6H), 1,40-1,61 (m, 9H), 0,95 (m, 2H). HPLC, Tr: 5,78 min (pureza: 99,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa c)
Formación de ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-metoxifenil)etinil]-bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
213
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando 3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-N-{4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}-propanamida como un sólido beis (77%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 9,0 Hz, 4H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40-1,62 (m, 9H), 0,97 (m, 2H). M^{+} (ESI): 498,2, M^{-} (ESI): 496,03. HPLC, Tr: 5,3 min (pureza: 99,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa d)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-((3-ciclopentil-propanoil){4-[(4-metoxifenil)etinil]-bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (96%). M^{+} (ESI): 498,1; M^{-} (ESI): 496,1. HPLC, Tr: 5,3 min (pureza: 100%), Análisis calculado para C_{31}H_{31}NO_{5}.C_{7}H_{17}NO_{5}.H_{2}O: C 64,21; H 7,09; N 3,94%. Encontrado: C 64,57; H 6,83; N 3,87%.
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Ejemplo 78 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 7-[(4-bromobencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
214
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento A usando 7-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y 4-bromobenzaldehído como un polvo beis (76%). M^{-} (ESI): 360,0; M^{-} (ESI): 362,0. HPLC, Tr: 4,42 min (pureza: 95,3%).
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Etapa b)
Formación de N-(4-bromobencil)-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil)-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)propanamida
215
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento M usando 7-[(4-bromobencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona y cloruro de 3-ciclopentilpropionilo como un polvo blanco (86%). M^{+} (ESI): 488,0. HPLC, Tr: 5,41 min (pureza: 99,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa c)
Formación de N-{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)propanoamida
216
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento N usando N-(4-bromobencil)-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)propanamida y 4-(terc-butil)-fenilacetileno como un polvo beis (65%). M^{+} (ESI): 564,2. HPLC, Tr: 6,39 min (pureza: 98,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa d)
Formación de ácido 4-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
217
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)propanamida como un polvo amarillo claro (66%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,67 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,22 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70-1,40 (m, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,00 (m, 2H). M^{-} (ESI): 522,2; M^{+} (ESI): 524,2. HPLC, Tr: 5,99 min (pureza: 99,1%).
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Etapa e)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)-amino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 4-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo blanco (89%). M^{-} (ESI): 522,1; M^{+} (ESI): 524,2. HPLC, Tr: 5,94 min (pureza: 97,7%).
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Ejemplo 79 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino) glucitol) del ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-N-{4-[(4-propoxifenil)etil]bencil}pro-panamida
218
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento N usando N-(4-bromobencil)-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)propanamida y 4-(propoxi)-fenilacetileno como un polvo beis (59%). M^{+} (ESI): 566,2. HPLC, Tr: 6,17 min (pureza: 97,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa b)
Formación de ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
219
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando 3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-N-{4-[(4-propoxifenil)etinil]bencil}propanamida como un polvo beis (60%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,66 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,94 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 9H), 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,02 (m, 2H). M^{-} (ESI): 524,6; M^{-} (ESI): 526,2. HPLC, Tr: 5,71 min (pureza: 99,1%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino) glucitol) del ácido 4-((3-ciclopentil-propanoil){4-[(4-propoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo beis (84%). M^{-} (ESI): 524,0; M^{+} (ESI): 526,0. HPLC, Tr: 5,74 min (pureza: 98,0%).
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Ejemplo 80 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de N-{4-[(4-propilfenil)etil]bencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)propanamida 
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220 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento N usando N-(4-bromobencil)-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)propanamida y 4-propilfenilacetileno como un polvo blanco (40%). M^{+} (ESI): 550,1. HPLC, Tr: 6,33 min (pureza: 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa b)
Formación de ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico 
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221 
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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando N-{4-[(4-,propilfenil)etinil]bencil}-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)propanamida como un polvo beis (91%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,65 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,17 (m, 4H), 6,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,75-1,40 (m, 11H), 1,00 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). M^{-} (ESI): 508,1; M^{+} (ESI): 510,0. HPLC, Tr: 5,89 min (pureza: 99,8%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-((3-ciclopentil-propanoil){4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo beis claro (90%). M^{-} (ESI): 508,2; M^{+} (ESI): 10,2. HPLC, Tr: 5,86 min (pureza: 100%).
\newpage
Ejemplo 81 Sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-{(3-ciclopentilpropanoil)[4-(5-fenilpent-1-in-1-il)bencil]amino}-2-hidroxibenzoico
Etapa a)
Formación de 3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4 H-1,3-benzodioxin-7-il)-N-[4-(5-fenil-1-pentinil)bencil]propanamida
222
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento N usando N-(4-bromobencil)-3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)propanamida y 5-fenil-1-pentina como un aceite amarillo (54%). M^{+} (ESI): 550,2. HPLC, Tr: 5,96 min (pureza: 94,9%).
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Etapa b)
Formación de ácido 4-{(3-ciclopentilpropanoil)[4-(5-fenilpent-1-in-1-il)bencil]amino}-2-hidroxibenzoico
223
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento C usando 3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-N-[4-(5-fenil-1-pentinil)bencil]propanamida como un sólido amarillo (76%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32-7,13 (m, 9H), 6,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,18 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,65-1,34 (m, 9H), 0,93 (m, 2H). M^{-} (ESI): 508,4; M^{+} (ESI): 510,1. HPLC, Tr: 5,57 min (pureza: 96,1%).
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Etapa c)
Formación de sal de N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-{(3-ciclopentil-propanoil)[4-(5-fenilpent-1-in-1-il)bencil]amino}-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento D usando ácido 4-{(3-ciclopentilpropanoil)[4-(5-fenilpent-1-in-1-il)bencil]amino}-2-hidroxibenzoico y N-metil-D-glucamina como un polvo beis (86%). M^{-} (ESI): 508,3; M^{+} (ESI): 510,4. HPLC, Tr: 5,57 min (pureza: 98,8%).
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Ejemplo 82 Preparación de una formulación farmacéutica
Formulación 1
Comprimidos
Una alquinilarilcarboxamida de la fórmula (I) o (I') se mezcla como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una proporción aproximada en peso de 1:2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. Se da a la mezcla forma de comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg del compuesto activo piperazina-2-carboxamida por comprimido) en una prensa de comprimidos.
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Formulación 2 Cápsulas
Una alquinilarilcarboxamida de la fórmula (I) o (I') se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una proporción aproximada en peso de 1:1. Con la mezcla se rellenan cápsulas de 250 mg (125 mg del compuesto activo piperazina-2-carboxamida por cápsula).
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Formulación 3 Líquido
Se mezclan una alquinilarilcarboxamida de la fórmula (I) o (I'), sacarosa y goma xantana, se hacen pasar por un tamiz de malla estadounidense Nº 10, y luego se mezclan con una disolución previamente preparada de celulosa microcristalina y de carboximetilcelulosa de sodio (11:89) en agua. Se diluyen en agua benzoato sódico, aroma y colorante y se añade con agitación. A continuación, se añade agua suficiente.
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Formulación 4 Comprimidos
Una alquinilarilcarboxamida de la fórmula (I) o (I') se mezcla como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una proporción aproximada en peso de 1:2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. Se da a la mezcla forma de comprimidos de 300-600 mg (150-300 mg de derivado activo de alquinilarilcarboxamida) en una prensa de comprimidos.
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Formulación 5 Inyección
Una alquinilarilcarboxamida de la fórmula (I) o (I') es disuelta en un medio acuoso inyectable de suero fisiológico estéril de tampón hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
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Ejemplo 83 Ensayos biológicos
Los compuestos de la fórmula (I) o (I') pueden ser sometidos a los siguientes ensayos:
(1) El ensayo enzimático de PTF
(2) El ensayo in vivo en ratones db/db
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(1) El ensayo enzimático de PTF (ensayo in vitro)
Los ensayos para la determinación de la actividad inhibidora de las PTF de los compuestos del ensayo son bien conocidos para una persona experta en la técnica. A continuación se describe un ejemplo de tal ensayo:
El ensayo enzimático de PTF se dirige a determinar el grado de inhibición de las PTF, por ejemplo de PTF 1B, SHP-1, SHP-2, GLEPP-1 o PTF-H1 en presencia de un compuesto de prueba de la fórmula (1) o (I'). La inhibición es ilustrada por valores CI_{50} que denotan la concentración del compuesto del ensayo necesaria para lograr una inhibición del 50% de dichas PTF usando la siguiente concentración del sustrato de DiFMUP de PTF:
-
5 \muM DiFMUP para PTF 1B y PTF-H 1;
-
20 \muM DiFMUP para SHP-1 y SHP-2;
-
30 \muM DiFMUP para GLEPP-1.
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a) Clonación de PTF
La clonación y la expresión del dominio catalítico, por ejemplo de la PTF 1B, pueden llevarse a cabo tal como se describe en J Biol. Chem. 2000, 275(13), pp. 9792-9796.
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b) Materiales y procedimientos
El ensayo de DiFMUP permite seguir la desfosforilación de DiFMUP (6,8-difluoro-4-metilumbeliferil fosfato) -que es el sustrato de la PTF- mediada por la PTF hasta su producto estable de hidrólisis, es decir, la DiFMU (6,8-difluoro-7-hidroxi cumarina). Debido a su pKa bastante bajo y a su elevado rendimiento cuántico, la DiFMU permite medir las actividades de la fosfatasa, tanto acídica como alcalina, con gran sensibilidad.
Los ensayos se llevaron a cabo en un formato de placa de 96 pocillos, usando el núcleo catalítico de una PTF recombinante humana como enzima y 6,8-difluoro-4-metilumbeliferil fosfato (DiFMUP, Molecular Probes, D-6567) como sustrato. Los compuestos que debían someterse a ensayo se disolvieron en DMSO al 100% a una concentración de 2 mM. Las disoluciones subsiguientes de los compuestos del ensayo (para dar una concentración de 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 \muM) se llevaron a cabo manualmente en DMSO al 60%. Se distribuyeron 8 \mul de compuesto o vehículo diluido (DMSO al 60%= control) en una placa negra Costar de 96 pocillos. Pueden añadirse 42 \mul de enzima PTF recombinante diluida en tampón para ensayos (20 mM de Tris HCl con un pH 7,5, IGEPAL CA-630 al 0,01%, 0,1 mM de ácido etilenodiaminatetracético, 1 mM de DL-ditiotreitol) a las disoluciones del compuesto o el vehículo (distribuidas en una placa negra Costar de 96 pocillos), seguido por 50 \mul de DiFMUP diluidos en el tampón de ensayo. La reacción prosiguió durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de leer la intensidad de fluorescencia (integral o intensidad) en un espectrofluorímetro Perkin-Elmer Victor 2 (la excitación de la 6,8-difluoro-7-hidroxi cumarina es a 355 nm, la emisión a 460 nm, durante 0,1 s). El porcentaje de inhibición se determina midiendo la ausencia relativa de iones de fluorescencia de un compuesto de ensayo (inhibidor de PFT), es decir, con el disolvente solo (DMSO al 5%). Los valores CI_{50} para la inhibición se determinaron por triplicado.
Los compuestos conforme a la fórmula (I) o (I') sometidos a ensayo manifiestan una inhibición (ilustrada por los valores CI_{50}) con respecto a la PTF de preferiblemente menos de 20 \muM, más preferiblemente de menos de 5 \muM.
Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 2 presenta un valor CI_{50} de 0,49 \muM con respecto a la PTF 1B y un valor CI_{50} de 0,61 \muM con respecto a GLEPP-1, un valor CI_{50} de 1,2, 0,49 y 3,37 \muM con respecto a SHP-1, SHP-2 y PTF-H1.
El compuesto del ejemplo 16 presenta un valor CI_{50} de 0,29 \muM con respecto a la PTF 1B y un valor CI_{50} de 0,21 \muM con respecto a GLEPP-1, un valor CI_{50} de 1,6, 1,4 y 5,70 \muM con respecto a SHP-1, SHP-2 y PTF-H1.
El compuesto del ejemplo 68 presenta un valor CI_{50} de 0,49 \muM con respecto a la PTF 1B y un valor CI_{50} de 1,58 \muM con respecto a GLEPP-1, un valor CI_{50} de 3,7, 1,9 y 9,9 \muM con respecto a SHP-1, SHP-2 y PTF-H1.
El compuesto del ejemplo 76 presenta un valor CI_{50} de 0,97 \muM con respecto a la PTF 1B y un valor CI_{50} de 0,99 \muM con respecto a GLEPP-1, un valor CI_{50} de 3,0, 2,2 y 6,3 \muM con respecto a SHP-1, SHP-2 y PTF-H1.
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(2) Ensayo in vivo en ratones db/db
El siguiente ensayo se propone determinar el efecto antidiabético de los compuestos de ensayo de la fórmula (I) o (I') en un modelo de glucemia postprandial en ratones db/db, in vivo. El ensayo se llevó a cabo como sigue:
Se sometió a ayuno a un total de 18 ratones db/db (de aproximadamente 8-9 semanas; obtenidos en IFFACREDO, l'Arbreste, Francia) durante 20 horas.
Se formaron 3 grupos, cada uno de los cuales consistía en 6 animales:
\bullet
Grupo 1: A los animales se les administró (por la boca) una dosis de 10 mL/kg de un vehículo (control).
\bullet
Grupo 2: A los animales se les administró (por la boca) una dosis de 30 mg/kg del compuesto de ensayo conforme a la fórmula (I) solubilizado en el vehículo.
\bullet
Grupo 3: A los animales se les administró (por la boca) una dosis de 100 mg/kg del compuesto de ensayo conforme a la fórmula (I) solubilizado en el vehículo.
Tras la administración oral de los compuestos de la fórmula (I) o (I') solubilizados o suspendidos en carboximetilcelulosa (0,5%), Tween 20 (0,25%) en agua como vehículo, los animales tuvieron acceso a comida comercial (D04, UAR, Villemoisson/Orge, Francia) ad libitum. El estado diabético de los ratones se verificó determinando el nivel de glucosa en sangre antes del ayuno. Después, los niveles de glucosa en sangre y de insulina en plasma fueron determinados 4 horas después de la administración del fármaco.
La determinación del nivel de glucosa en sangre se llevó a cabo usando un glucómetro (Ascensia Dex2, Bayer, ref 3956C).
La determinación del nivel de insulina se llevó a cabo usando un kit ELISA (Mercodia, ref 10-1149-10).
Los cambios en la glucosa en sangre y en la insulina en plasma de los ratones tratados con el fármaco se expresaron como un porcentaje del control (grupo 1: ratones tratados con el vehículo).
El tratamiento (por la boca) de los animales con compuestos de alquinilarilcarboxamida de la fórmula (I) y (1') a una dosis de 30 mg/kg disminuyó el nivel de glucosa en sangre inducido por ingestión de alimentos en aproximadamente un 20-40%.
Por ejemplo, tras usar el compuesto del ejemplo 2, es decir, sal de N-metil-D-glucamina del ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico, se determinó el siguiente descenso en el nivel de glucosa en sangre, al igual que en el nivel de insulina (diferencia en los niveles de insulina y glucosa en comparación con los animales del Grupo 1):
224 
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(3) Ensayo in vivo para enfermedades inflamatorias: Reclutamiento peritoneal de macrófagos inducido por tioglicolato en ratones
Para evaluar los compuestos de la presente invención en cuanto a su adecuación en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, fueron sometidos al siguiente ensayo:
Se tratan ratones C3H (Elevage Janvier) (de 8 semanas de edad, n=6) con tioglicolato (1,5%, 40 ml/kg, ip) 15 min después de la administración de las moléculas del ensayo y una segunda administración de las moléculas del ensayo 24 h más tarde. Cuarenta y ocho horas después del reto, los animales son sacrificados, y el lavado de la cavidad peritoneal se lleva a cabo usando 2 x 5 ml PBS-1 mM EDTA (+4ºC). Tras la centrifugación (10 min a 3000 rpm), la bolita se vuelve a suspender en 1 ml PBS. Las células peritoneales se cuentan usando un contador Beckman/Coulter. Los compuestos del ensayo de la fórmula (I) y (I') son solubilizadas o suspendidas en 0,5% de carboximetilcelulosa (CMC)/0,25% de Tween-20 y administradas oralmente. Se usa dexametasona (1 mg/kg, po) como compuesto de referencia.
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Lista de referencias
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- Pixley et al. J. Biol. Chem. 270(45): 27339-47;
- WO 00/35859.

Claims (24)

1. El uso de una alquinilarilcarboxamida de fórmula (I'):
225
así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas, como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, al igual que las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados farmacéuticamente activos de la misma, en la que
A es un alquinilo C_{2}-C_{15}, un alquinil C_{2}-C_{6} arilo o un alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo;
Cy es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros o heterocíclico;
Cy' es un arilo, que puede opcionalmente estar fusionado con un cicloalquilo de 3-8 miembros;
n es 0 o 1;
R^{1} y R^{2} están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} está seleccionado del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} amina, alquil C_{1}-C_{6} alcoxi, alquil C_{1}-C_{6} carboxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o no saturado de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, alquil C_{1}-C_{6} arilo, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo, alquenil C_{2}-C_{6} arilo, alquenil C_{1}-C_{6} heteroarilo, alquinil C_{1}-C_{6} arilo, alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo, alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo, alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo, alquenil C_{2}-C_{6} cicloalquilo, alquenil C_{2}-C_{6} heterocicloalquilo, alquinil C_{2}-C_{6} cicloalquilo, alquinil C_{2}-C_{6} heterocicloalquilo;
R^{4} y R^{5} están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por H, hidroxi, fluoro, alquilo C_{1}-C_{6}, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{3} carboxi, alquenil C_{2}-C_{3} carboxi, alquinil C_{1}-C_{3} carboxi, por lo que al menos uno de R^{4} o R^{5} no es ni un hidrógeno ni un alquilo C_{1}-C_{6};
para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad inflamatoria o de un trastorno metabólico mediado por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, que comprende diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, síndrome del ovario poliquístico (SOPQ).
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2. El uso de una alquinilarilcarboxamida de la fórmula (I) conforme a la reivindicación 1:
226
así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas, como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, al igual que las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados farmacéuticamente activos de la misma, en la que
A es un alquinilo C_{2}-C_{15}, un alquinil C_{2}-C_{6} arilo o un alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo;
Cy es un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de 3-8 miembros o un grupo heterocíclico;
n es 0 o 1;
R^{1} y R^{2} están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} está seleccionado del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} amina, alquil C_{1}-C_{6} alcoxi, alquil C_{1}-C_{6} carboxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o no saturado de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, alquil C_{1}-C_{6} arilo, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo, alquenil C_{2}-C_{6} arilo, alquenil C_{1}-C_{6} heteroarilo, alquinil C_{1}-C_{6} arilo, alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo, alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo, alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo, alquenil C_{2}-C_{6} cicloalquilo, alquenil C_{2}-C_{6} heterocicloalquilo, alquinil C_{2}-C_{6} cicloalquilo, alquinil C_{2}-C_{6} heterocicloalquilo;
R^{4} y R^{5} están seleccionados cada uno, con independencia mutua, del grupo constituido por H, hidroxi, fluoro, alquilo C_{1}-C_{6}, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{3} carboxi, alquenil C_{2}-C_{3} carboxi, alquinil C_{2}-C_{3} carboxi, por lo que al menos uno de R^{4} o R^{5} no es ni un hidrógeno ni un alquilo C_{1}-C_{6};
para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad inflamatoria o de un trastorno metabólico mediado por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, que comprende diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, síndrome del ovario poliquístico (SOPQ).
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3. El uso de una alquinilarilcarboxamida conforme a las reivindicaciones 1 o 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo II, de la obesidad o para la regulación del apetito.
4. El uso de una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad inflamatoria.
5. El uso de una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para la modulación de la actividad de la PTF.
6. El uso conforme a la reivindicación 5 en el que la PTF es PTF 1B.
7. El uso conforme a la reivindicación 6 en el que dicha modulación consiste en la inhibición de la PTF 1B.
8. El uso conforme a la reivindicación 7 para el tratamiento o la prevención de trastornos mediados por la PTF 1B.
9. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{1} y R^{2} son cada uno H.
10. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Cy es un grupo fenilo.
11. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que A es un resto de fórmula -C\equivC-R^{6}, en la que R^{6} es alquilo C_{6}-C_{12}, un cicloalquilo de 3-8 miembros, alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo (de 3-9 miembros), alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, fenilo, alquilfenilo C_{1}-C_{12}, alquenilfenilo C_{2}-C_{6}, alquinilfenilo C_{1}-C_{6}.
12. Una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) o (If):
227
en la que
A es un alquenilo C_{2}-C_{15}, un alquinil C_{2}-C_{6} arilo o un alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo;
Cy es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros o heterocíclico; n es 0 o 1;
R^{1} y R^{2} están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} está seleccionado del grupo constituido por H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{6} amina, alquil C_{1}-C_{6} alcoxi, alquil C_{1}-C_{6} carboxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o no saturado de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, un resto acilo, alquil C_{1}-C_{6} arilo, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo, alquenil C_{2}-C_{4} arilo, alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo, alquinil C_{2}-C_{6} arilo, alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo, alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo, alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo, alquenil C_{2}-C_{6} cicloalquilo, alquenil C_{2}-C_{6} heterocicloalquilo, alquinil C_{2}-C_{6} cicloalquilo, alquinil C_{2}-C_{6} heterocicloalquilo.
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13. Una alquinilarilcarboxamida conforme a la reivindicación 12 que tiene la fórmula (Ib).
14. Una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las fórmulas (Id) o (Ie):
228
en las que
A es un alquinilo C_{2}-C_{15}, un alquinil C_{2}-C_{6} arilo o un alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo;
Cy es un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de 3-8 miembros o un grupo heterocíclico; n es 0 o 1;
R^{1} y R^{2} están seleccionados, con independencia mutua, del grupo constituido por hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} está seleccionado del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} amina, alquil C_{1}-C_{6} alcoxi, alquil C_{1}-C_{6} carboxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o no saturado de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, un resto acilo, alquil C_{1}-C_{6} arilo, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo, alquenil C_{2}-C_{6} arilo, alquenil C_{2}-C_{6} heteroarilo, alquinil C_{2}-C_{6} arilo, alquinil C_{2}-C_{6} heteroarilo, alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo, alquil C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo, alquenil C_{2}-C_{6} cicloalquilo, alquenil C_{2}-C_{6} heterocicloalquilo, alquinil C_{1}-C_{6} cicloalquilo, alquinil C_{2}-C_{6} heterocicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 en la que R^{1} y R^{2} son cada uno H, Cy es un grupo fenilo, A es un resto de fórmula -C\equivC-R^{6}, en la que R^{6} es alquilo C_{6}-C_{12}, un cicloalquilo de 3-8 miembros, el resto (de 3-8 miembros), alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, fenilo, alquilfenilo C_{1}-C_{12}, alquenilfenilo C_{2}-C_{6}, alquinilfenilo C_{2}-C_{6}.
16. Una alquinilarilcarboxamida conforme a la reivindicación 1 seleccionada del grupo constituido por:
ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(piridin-3-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(isonicotinoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-{(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(tien-2-ilacetil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-((4-dec-1-inilbencil){(2E)-3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoil}amino)-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[(4-dec-1-inilbencil)(fenoxiacetil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido [4-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)fenoxi]acético
ácido (4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acético
ácido (4-{[(4-dec-1-inilbencil)(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acético
ácido (4-{[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acético
ácido 2-(carboximetoxi)-5-({(4-dec-1-inilbencil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil) benzoico
ácido 2-(carboximetoxi)-5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}benzoico
ácido 5-{[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(carboximetoxi)benzoico
ácido (2E)-3-(4-{[(4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)amino]metil}fenil)acrílico
ácido (2E)-3-{4-[(4-dec-1-inilbencil)(3-fenilpropanoil)amino]fenil}acrílico
ácido (2E)-3-{4-[acetil(4-dec-1-inilbencil)amino]fenil}acrílico
ácido 3-(4-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)propanoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
ácido 5-((bifenil-4-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(7-carboxiheptanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-((1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-([(benciloxi)acetil]{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(4-hexilbenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-naftoil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-((1-benzotien-2-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-{[{(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico
ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}fenoxi)acético
ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(cianoacetil)amino]metil}fenoxi)acético
ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1H-indazol-3-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi)acético
ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(pent-4-inoil)amino]metil}fenoxi)acético
ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(6-hidroxipiridin-3-il)carbonil]amino}metil}-fenoxi]acético
ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(2-metoxietoxi)acetil]amino}metil)fenoxi]acético
ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1H-pirazol-4-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi)acético
N-metil-D-glucamina del ácido 3-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoico
ácido 3-[(4-dec-1-in-1-ilbencil)(hexanoil)amino]benzoico
ácido 4-{[{4-(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]metil}benzoico
ácido 4-{[(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]metil}benzoico
ácido 4-[((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]benzoico
ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]benzoico
ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]benzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 8-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(4-heptilbenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(isoxazol-5-ilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-fenilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(4-metoxibenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-fluorobenzoil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-(acetil{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 8-((3-ciclopentilpropanoil) {4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-[({6-[(4-butilfenil)etinil]piridin-3-il}metil)(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-fluorobenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-tienilacetil)amino]-2-fluorobenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 4-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
ácido 3-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-4-fluorobenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 4-(acetil{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexilcarbonil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 4-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxi-
benzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico
N-metil-D-glucamina del ácido 4-{(3-ciclopentilpropanoil)[4-(5-fenilpent-1-in-1-il)bencil]amino}-2-hidroxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
17. Una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 para su uso como medicamento.
18. Una composición farmacéutica que comprende al menos una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables de la misma.
19. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 18 que comprende además al menos un fármaco complementario seleccionado del grupo constituido por insulina, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores de la alfa-glucosidasa, agentes de sulfonil urea, biguanidas, tiazolidindionas, agonistas RAPP, inhibidores de la c-Jun quinasa o de la GSK-3.
20. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 19 en la que dicho fármaco complementario está seleccionado del grupo constituido por una insulina de acción rápida, una insulina de acción intermedia, una insulina de acción prolongada, una combinación de insulinas de acciones intermedia y rápida, Minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Methosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-AR1 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, o SNK-860, Miglitol, Acarbosa, Glipizida, Gliburida, Clorpropamida, Tolbutamida, Tolazamida o Glimepirida.
21. Un procedimiento para la preparación de una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 que comprende la etapa de desprotección y/o de transformación de:
\vskip1.000000\baselineskip
229 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}n y Cy son según se ha definido más arriba, FG es A o un grupo saliente, y R^{4}', R^{5}' son, con independencia mutua, la forma protegida o no protegida de R^{4}' y R^{5}', según se han descrito más arriba.
\newpage
22. Un procedimiento para la preparación de una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 que comprende la etapa de transformación de:
230
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}'. R^{5}', A, n y Cy son según se ha definido más arriba, FG es un grupo saliente y P es hidrógeno o un grupo protector adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un procedimiento para la preparación de una alquinilarilcarboxamida conforme a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 que comprende la etapa de transformación de:
231
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}', R^{5}', A, n y Cy son según se ha definido más arriba y LG es un grupo saliente; FG es A o un grupo saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto intermedio (II) seleccionado del grupo constituido por:
6-[(4-dec-1-inilbencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
(4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo
sal de clorhidrato de 5-{([(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)benzoato de metilo
(2E)-3-(4-{[(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)acrilato de metilo
(2E)-3-{4-[(4-dec-1-inilbencil)amino]fenil}acrilato de etilo
3-(4-{[(C(4-dec-1-inilbencil)amino]metil}fenil)propanoato de metilo
7-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
6-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
clorhidrato de 3-[(4-dec-1-in-1-ilbencil)amino]benzoato de metilo
4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]benzoato de metilo
4-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)benzoato de etilo
8-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo
5-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
4-[(4-butilfenil)etinil]-2-fluorobenzaldehído
8-({4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxilato de metilo
6-[(4-butilfenil)etinil]nicotinaldehído
5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo
3-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-4-fluorobenzoato de etilo
7-[((E)-{4-[(4-clorofenil)etinil]fenil}metilideno)amino]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodiaxin-4-ona
4-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo
7-({4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona.
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