ES2337660T3 - Aporte complementario de calcio para reducir el riesgo de cancer de prostata. - Google Patents
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Abstract
Uso de calcio elemental en la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo de cáncer de próstata, en el que la administración del medicamento consiste en administrar una dosis de calcio elemental a un sujeto que lo necesita.
Description
Aporte complementario de calcio para reducir el
riesgo de cáncer de próstata.
Esta solicitud reivindica prioridad bajo la 35
U.S.C. nº. 119 de la solicitud de patente provisional número serial
60/269.256, presentada el 16 de febrero de 2001, que se incorpora
aquí enteramente por referencia.
La investigación que condujo a la presente
invención fue subvencionada en parte por la National Institutes of
Health Grant nº. CA37287. Consecuentemente, el Gobierno puede tener
ciertos derechos en la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a promover la
salud de la próstata reduciendo el riesgo de cancerogénesis de la
próstata y evitándola óptimamente mediante la modificación de la
ingestión oral. En particular, la ingestión de complementos de
calcio da por resultado un riesgo reducido de cáncer de
próstata.
\vskip1.000000\baselineskip
Las configuraciones dietéticas se han asociado
repetidamente con el riesgo de neoplasia colorrectal: una dieta
rica en vegetales y fruta se asocia con un riesgo menor, mientras
que la ingestión de grasa animal y carnes rojas parece que aumenta
el riesgo (Sandler, Gastroenterology Clinics NA,
25:717-735, 1996). Los mecanismos subyacentes no se
conocen, pueden ser debidos en parte a alteraciones en los ácidos
biliares, que son cancerígenos en modelos de animales. (Nagengast y
otros, Eur, J. Cancer, 1995, 31A,:1067-70).
Newmark y colegas (Newmark y otros, J. Natl.
Cancer Inst., 1984, 72: 1323-1325) propusieron que
el calcio se une a los ácidos biliares en el lumen del intestino,
inhibiendo sus efectos proliferantes y cancerígenos. En apoyo de
esta hipótesis, estudios en animales han indicado un efecto
protector de calcio dietético sobre la lesión de mucosa inducida
por la bilis y la cancerogénesis experimental del intestino (Pence,
Mut. Res., 1993, 290:87-95; Pence, Carcinogenesis,
1998, 9:187-190. Sin embargo, la investigación
epidemiológica en seres humanos ha sido inconsistente; en algunos
estudios se ha asociado un riesgo aminorado de cáncer colorrectal
con la ingestión de calcio mientras que, en otros, no se ha
encontrado tal asociación (Blergsma-Kadijk y otros,
Epidemiology, 1996, 7:590-597; Martínez y Wilett,
Cancer Epidemiol., Biomarkers Prev, 1998,
7:163-168). Se ha dado cuenta de resultados
análogamente mezclados en adenomas grandes de intestino,
probablemente precursores de la mayor parte de cánceres
colorrectales (Morson y otros, Cancer Surv., 1983,
2:451-477).
El efecto protector de los complementos de
calcio en la prevención de carcinoma colorrectal puede ser debido,
en parte, a rasgos singulares del sistema digestivo humano, la
fijación de ácidos biliares o a algún otro mecanismo. Ninguna de
estas explicaciones proporciona indicación alguna de que los
complementos de calcio, tomados oralmente, afecten al desarrollo o
el transcurso de cualesquier otros cánceres. Es cierto que, dada la
aparente relación entre complementos orales de calcio y cáncer del
intestino grueso, no son de esperar tales asociaciones.
Recientemente, Baron ha descrito que 1200 mg de
calcio elemental (suministrados en 3000 mg de carbonato cálcico)
administrados una vez o dos veces al día dieron por resultado una
disminución del riesgo de adenomas colorrectales recurrentes en
pacientes con una historia de adenomas colorrectales (patente U.,S.
nº. 6.251.439). En particular, se aleatorizaron 930 pacientes con
una historia reciente de adenomas colorrectales en cuanto a
carbonato cálcico (3 g diariamente, 1.200 mg de calcio elemental o
placebo), con colonoscopias de seguimiento uno y cuatro años
después del examen de cualificación. El análisis principal se enfocó
a nuevos adenomas encontrados después de la primera endoscopia de
seguimiento, hasta (incluido) el segundo examen de seguimiento. Como
medida de los efectos se calcularon las relaciones de riesgo de
como mínimo un adenoma recurrente y las relaciones de los números
medios de adenomas e intervalos de confianza de 95%.
Como resultado de este protocolo de tratamiento,
había un riesgo menor de adenomas recurrentes en sujetos
aleatorizados a calcio. Entre los 930 sujetos que tuvieron al menos
un examen de estudio, la relación de riesgo ajustada de cualquier
recurrencia de adenoma era 0,85 (intervalo de confianza de 95%, 0,74
a 0,98; P = 0,04), la relación ajustada de los números medios de
adenomas era 0,76 (intervalo de confianza de 95%, 0,60 a 0,96; P =
0,02). El efecto del calcio era independiente de la grasa de la
dieta inicial y la ingestión de calcio. No había asociación de
toxicidad con la complementación. Estos hallazgos indican que la
complementación con calcio puede evitar prevenir una proporción de
adenomas colorrectales, precursores de la mayoría de cánceres
colorrectales. Así, este trabajo resolvió la incertidumbre en cuanto
al rechazo de los efectos de calcio elemental sobre el cáncer
colorrectal: el calcio tiene un efecto protector en esta forma de
cáncer.
La patente U.S. nº. 5 886 012 da cuenta de que
una terapia de combinación de un bloqueante de canal de calcio y un
complemento de calcio es útil en el tratamiento de enfermedades de
la paratiroides mediadas por el factor hiper-
tensina.
tensina.
\newpage
Un análisis de los pacientes que recibieron
complementos de calcio para determinar el efecto protector sobre el
cáncer colorrectal, en particular adenomas colorrectales, en
comparación con controles de placebo, ha revelado un descubrimiento
de partida que forma la base de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención es un procedimiento
ventajoso para conservar en un sujeto una próstata sana.
Específicamente, la invención proporciona el uso de calcio
elemental en la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo
de cáncer de próstata, en el que la administración del medicamento
consiste en administrar una dosis de calcio elemental a un sujeto
que lo necesita.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, la presente invención proporciona
el uso de calcio elemental en la fabricación de un medicamento para
reducir el riesgo de cáncer de próstata, en el que la administración
del medicamente consiste en administrar una dosis de calcio
elemental a un paciente que lo necesita. Así, la invención promueve
la salud de la próstata en beneficio de pacientes con riesgo de
enfermedades o trastornos de la próstata, especialmente cáncer de
próstata. La presente invención reduce significativamente el riesgo
de que se desarrolle cáncer de próstata después de dos o más años
de tratamiento.
En un ensayo clínico específico, durante los dos
primeros años de tratamiento, las curvas de
Kaplan-Meier para los grupos de calcio y placebo
eran casi idénticos. En el tercer año se presentaron marcadas
diferencias de estas curvas, con una incidencia menor de cáncer de
próstata en el grupo de calcio. Estos grados menores de incidencia
se manifestaron como estadísticamente significativos en un ensayo
del orden logarítmico para un seguimiento completo de 5 años, con p
= 0,05. La relación de probabilidad ajustada para el calcio durante
los seguimientos de 4 y cinco años era de 0,54 (con un intervalo de
confianza de 95% de 0,22-1,30) y 0,43 (con un
intervalo de confianza de 95% de 0,20-0,94),
respectivamente.
La dosis de calcio elemental a usar junto con la
presente invención se puede establecer fácilmente. En particular,
se puede usar una dosis que varía de 1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día,
preferiblemente de 1 mg/kg/día a 50 mg/kg/día y, más
preferiblemente, de aproximadamente 20 mg/kg dos veces al día. En
una realización específica, la dosis diaria de carbonato cálcico es
de 1200 a 2400 mg por día, especialmente de aproximadamente 1200 dos
veces al día. En una realización específica, una dosis diaria de
carbonato cálcico es de aproximadamente 3000 mg por día, que
proporciona una dosis de aproximadamente 1200 mg de calcio elemental
por día. Alternativamente, la dosis puede ser de 3000 mg dos veces
al día, que proporciona 2400 mg de calcio elemental.
El calcio elemental se puede obtener de muchas
fuentes. Usualmente se encuentra en una sal. A los fines de la
presente invención, calcio elemental se refiere a calcio tal como
existe en cualquier composición (por ejemplo, calcio libre o en una
sal de calcio). Entre los ejemplos de fuentes de calcio están, no
únicamente, carbonato cálcico, citrato cálcico, hidróxido cálcico,
fosfato cálcico (incluidos fosfato tricálcico y fosfato dicálcico),
clorofosfato cálcico o combinaciones de los mismos. En una
realización específica, el calcio se proporciona como
carbonato
cálcico.
cálcico.
Cuando se administra carbonato cálcico a un
sujeto, una dosis preferida es de 20 a 80 mg/kg dos veces al día y,
más preferiblemente, de aproximadamente 40 mg/kg dos veces al día.
En una realización específica, la dosis es de aproximadamente 1500
mg o 3000 mg dos veces al día.
La presente invención se basa, en parte, en
datos de un gran ensayo de quimioprevención doble ciego o
complementación de carbonato cálcico para la prevención de adenomas
del intestino grueso para determinar si el calcio puede tener
también un efecto sobre el cáncer de próstata. El estudio incluía
671 participantes masculinos aleatorizados a placebo o calcio y con
un seguimiento de 5 años (desde la aleatorización al final del
tratamiento, más doce meses). El análisis de estos resultados
indica que la complementación de calcio disminuye el riesgo de
cáncer de próstata, promoviendo así una próstata sana. Después de 4
años de seguimiento, 22 pacientes fueron diagnosticados con cáncer
de próstata: 8 del grupo de calcio y 14 del grupo de placebo; (Chi
cuadrado, p = 015). Ésta es la primera asociación documentada entre
complementación de calcio y el riesgo de cáncer de próstata en un
estudio aleatorizado. Los estudios aleatorizados proporcionan el
enfoque más riguroso científicamente para ensayar la eficacia
terapéutica de un régimen de tratamiento.
Los estudios previos de asociación entre
complementación de calcio y cáncer de próstata no eran estudios
aleatorizados (observadores) y han sugerido que la ingestión de
calcio no tiene relación con el riesgo de cáncer de próstata o que
aumenta el riesgo.
En una realización específica, el término
"aproximadamente" significa dentro del 20%, preferiblemente
dentro del 10% y, más preferiblemente, dentro del 5% de un valor o
intervalo dado.
\newpage
En las secciones siguientes se tratan más los
diversos elementos de la invención concernientes a carcinomas,
fuentes de calcio, formulaciones y administración. Estas secciones
se proporcionan por razones de conveniencia y no limitan el alcance
de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Un carcinoma es una neoplasia maligna del
epitelio, encontrado en la piel y, más comúnmente, en el
revestimiento de órganos del cuerpo, por ejemplo: mama, próstata,
pulmón, estómago o intestino. Los carcinomas tienden a infiltrarse
en el tejido adyacente y a propagarse extenderse (metástasis) a
órganos distantes, por ejemplo, al hueso, hígado, pulmón, cerebro.
Un adenocarcinoma es una forma de cáncer que implica células del
revestimiento de las paredes de muchos órganos diferentes del
cuerpo. El cáncer de próstata es un tipo de adenocarcinoma. El
cáncer de próstata, el segundo cáncer más extendido en los hombres,
es un tumor maligno de origen glandular de la próstata. Más del 95%
son adenocarcinomas. Este tipo de cáncer más comúnmente se ve en
hombres mayores, siendo la edad de 73 años la edad media en el
momento de la diagnosis. Una historia familiar respecto a cáncer de
próstata y quizás una dieta rica en grasas se considera que son
factores de riesgo para esta enfermedad. Es posible la detección
precoz mediante exámenes anuales digitales rectales y ensayo
rutinario de PSA. Carcinoma prostático es un nombre alternativo del
cáncer de próstata, que tiene cuatro etapas, A a C. El tratamiento
de las etapas A y B implica prostatectomía radical (próstata,
vesículas seminales, parte de la vejiga); algunos hacen
prostactetomía simple para la etapa A. El tratamiento de la etapa C
implica terapia de irradiación; la etapa D implica orquiectomía
y/o
estrógenos.
estrógenos.
Un tumor de la etapa A se descubre
incidentalmente en tejido eliminado para BPH. La etapa A1 implica
una manifestación focal pequeña en un lóbulo; las etapa A2 un
carcinoma multifocal o difuso. La etapa B se presenta con un
carcinoma palpable confinado a la próstata en el examen digital. B1
tiene un nódulo solitario de menos de 1,5 cm, mientras de B2
implica una manifestación difusa de ambos lóbulos. Un tumos de la
etapa C se extiende a través de la cápsula prostática sin
metástasis. La etapa D implica metástasis, usualmente al hueso y/o
nódulos linfáticos de la pelvis.
\vskip1.000000\baselineskip
77a, N0, M0, bien diferenciado (Etapa A1). La
frecuencia de cáncer de próstata clínicamente silente, no
metastásico, que se puede encontrar en la autopsia aumenta mucho
con la edad y puede ser tan alto como 50% a 60% en hombres de 90 y
más años. Sin duda, el descubrimiento incidental de estos cánceres
ocultos en la cirugía prostática realizada por otras razones es
causa de una supervivencia similar de hombres con cáncer de próstata
de la Etapa I en comparación con la población masculina normal
ajustada respecto a la edad. Muchos cánceres de la Etapa I son bien
diferenciados y sólo implican localmente la glándula (T1a, N0, M0) y
la mayoría no requiere más tratamiento que un seguimiento
cuidadoso. En un análisis retrospectivo acumulado, 828 hombres con
cáncer de próstata localizado clínicamente se trataron con una
terapia inicial conservadora con una subsiguiente terapia de
hormonas dada al tiempo de un progreso sintomático de la enfermedad.
Este estudio demostró que los pacientes con tumores de grado 1 o 2
experimentaron una supervivencia específica para la enfermedad del
87% a los 10 años y que su supervivencia global se aproximaba mucho
a la supervivencia de hombres de edades similares de la población
general. Sin embargo, en pacientes más jóvenes (edad
50-60 años) cuya supervivencia esperada es larga,
tendría que considerarse el tratamiento. Cánceres menos
diferenciados que involucran más de unas pocas piezas de tejido
extirpado (T 1b, N0, M0) son biológicamente más agresivos. La
prostatectomía radical, la terapia por irradiación con haz eterno y
la implantación intersticial de radioisótopos y una espera
vigilante dan aparentemente grados de supervivencia similares en
series seleccionadas no controladas.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Observación cuidadosa sin más tratamiento inmediato en pacientes seleccionados.
- 2.
- Terapia de irradiación con un haz externo. La terapia de irradiación definitiva se debe aplazar de 4 a 6 semanas después de extirpación transuretral para reducir la incidencia de estrechamiento.
- 3.
- Prastatectomía radical usualmente con linfadenectomía pélvica (con o sin técnica de preservación de nervios para conservar la potencia). La prostatectomía puede ser difícil después de resección transuretral de la próstata. Se debe considerar la terapia de irradiación posoperativa para pacientes que se ha encontrado que tienen penetración capsular o invasión de vesículas seminales por el tumor en el momento de la prostatectomía o que tienen un nivel detectable de antígeno prostático específico más de 3 semanas después de la cirugía. A causa de que la duración del seguimiento en estudios disponibles es todavía relativamente corto, se ha de determinar el valor de la terapia posoperativa de irradiación. Sin embargo, la terapia posoperativa de irradiación no reduce la recurrencia local. Para evitar morbilidad es necesaria una planificación adecuada del tratamiento.
- 4.
- Implantación intersticial de radioisótopos (esto es, I-125, paladio, iridio) hecha mediante una técnica transperineal guiada por ultrasonidos o TC haciendo una selección cuidadosa de pacientes con tumores T1 o T2. Los resultados a corto plazo en estos pacientes son similares a los de la prostatectomía radical o la terapia de irradiación con haz externo. Una ventaja es que la implantación se realiza como cirugía de paciente externo.
- 5.
- Terapia de irradiación de haz externo diseñada para disminuir la exposición de tejidos normales usando procedimientos tales como planificación de tratamiento de conformación 3-D basado en tomografía computorizada.
\vskip1.000000\baselineskip
T2, N0, M0 (Etapa A2 o B1 o B2). Cada uno de los
tratamientos de prostatectomía radical, irradiación con haz externo
e implantación intersticial de radioisótopos se usa en el
tratamiento de cáncer de próstata en la Etapa I, con aparentemente
similares efectos terapéuticos. Aparentemente, la prostatectomía
radical y la terapia de irradiación dan grados de supervivencia
similares con hasta 10 años de seguimiento. Para pacientes bien
seleccionados, la prostatectomía radical puede conseguir una
supervivencia de 15 años, comparable a la de una población de la
misma edad. Desafortunadamente faltan ensayos aleatorizados
comparables de estos procedimientos de tratamiento. Los pacientes
con un pequeño cáncer palpable (T2A, N0, M0) se comportan mucho
mejor que los pacientes en los que la enfermedad afecta a ambos
lóbulos de la glándula (T 2b, N0, M0). Los pacientes que están
exentos de metástasis de nódulos por linfadenectomía pélvica se
comportan mucho mejor que los pacientes a los que no se ha
realizado este procedimiento; sin embargo, esto es debido a la
selección de pacientes que tienen una prognosis más favorable. Al
determinar qué tipo de tratamiento se empleas, se han de considerar
los efectos laterales de la terapia, incluidas impotencia,
incontinencia y lesión del intestino. El único estudio aleatorizado
hasta ahora que compara la prostatectomía radical en la diagnosis
con terapia expectante (observación cuidadosa con la terapia según
sea necesario) en los cánceres de las etapas I y II no mostró una
diferencia significativa en cuanto a la supervivencia. En un
análisis acumulado retrospectivo, 828 hombres con cáncer de
próstata localizado clínicamente se trataron con una terapia inicial
conservadora con una subsiguiente terapia de hormonas dada al
tiempo de un progreso sintomático de la enfermedad. Este estudio
reveló que los pacientes con tumores de grado 1 o 2 experimentaron
una supervivencia específica para la enfermedad del 87% a los 10
años y que su supervivencia global era muy próxima a la
supervivencia de hombres de edades similares de la población
general. La decisión para tratar se debe tomar en el contexto de la
edad del paciente, las enfermedades asociadas y los deseos
personales del paciente.
El papel de la terapia hormonal coadyuvante en
pacientes con una enfermedad localmente avanzada ha experimentado
una reevaluación. Se ha realizado un análisis de revisión general.
En el estudio se incluyeron algunos pacientes con tumores de masa
T2b en los grupos estudiados. El metaanálisis encontró una
diferencia de 5 años en la supervivencia global a favor de la
terapia de radiación más una supresión de andrógenos continuada en
comparación con la terapia de irradiación sola (factor de riesgo =
0,631, intervalo de confianza de 95% =
0,479-0,831).
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Prostatectomía radical usualmente con linfadenectomía pélvica. Si lo permite la extensión del tumor, la disección anatómica que conserva los nervios necesarios para la erección evita en algunos pacientes la impotencia posoperativa. Se debe considerar la terapia de irradiación posoperativa para pacientes que se ha visto que tienen penetración capsular o invasión de vesículas seminales por el tumor en el momento de la prostatectomía o un nivel detectables de antígeno prostático específico después de mas de 3 semanas de la ciru- gía.
- 2.
- Irradiación con haz externo. La irradiación profiláctica de nódulos linfáticos pélvicos involucrados clínica o patológicamente no parece que mejore la supervivencia global o la supervivencia específica del cáncer de próstata. La terapia de irradiación definitiva se debe aplazar de 4 a 6 semanas después de extirpación transuretral para reducir la incidencia de estrechamiento. Para pacientes con tumores de tamaño T 2b se debe considerar la terapia hormonal coadyuvante.
- 3.
- Observación cuidadosa sin más tratamiento intermedio (en pacientes seleccionados).
- 4.
- Implantación intersticial de radioisótopos (esto es, I-125, paladio, iridio) hecha mediante una técnica transperineal con ultrasonidos o con guía de TC haciendo una selección cuidadosa de pacientes con tumores T1 o T2A. Los resultados a corto plazo en estos pacientes son similares a los de la prostatectomía radical o la terapia de irradiación con haz externo.
- 5.
- Terapia de irradiación de haz externo diseñada para disminuir la exposición de tejidos normales usando procedimientos tales como planificación de tratamiento de conformación tridimensional basado en tomografía computorizada.
- 6.
- Criocirugía percutánea guiada por ultrasonidos; es una técnica quirúrgica que implica la destrucción de células de cáncer de próstata por congelación intermitente del tejido prostático con criomuestras seguida de descongelación.
\vskip1.000000\baselineskip
T3, N0, M0 (Etapa C). Se usa irradiación con haz
externo, implantación intersticial de radioisótopos y prostatectomía
radical. Los resultados de la prostatectomía radical en pacientes
de la Etapa III son muy inferiores comparativamente a los de los
obtenidos con pacientes con cáncer de le etapa II. La implantación
intersticial de radioisótopos es técnicamente difícil en tumores
grandes. La irradiación con haz externo usando un acelerador lineal
es el tratamiento más apropiado para la mayoría de pacientes con
cáncer de próstata de la etapa III y series grandes demuestran su
éxito en la consecución de un control local de la enfermedad y una
supervivencia libre de la enfermedad. La prognosis está muy
afectada por el hecho de si se han evaluado los nódulos linfáticos
de la región y han demostrado no estar involucrados. Antes de
decidir sobre un plan terapéutico, se deben tener en cuenta los
síntomas del paciente relativos al cáncer, la edad y las
enfermedades médicas coexistentes. En una serie de 372 pacientes
tratados con terapia de irradiación y seguidos durante 20 años, 47%
murieron eventualmente por cáncer de próstata, pero 44% murieron de
otras enfermedades de los pacientes sin evidencia de cáncer de
próstata.
La terapia hormonal se debe considerar junto con
irradiación. Varios estudios han investigado su utilidad en
pacientes con la enfermedad localmente avanzada. El Radiation
Therapy Oncology Group (RTOG) (RTOG 85-31) realizó
un ensayo prospectivo aleatorizado en pacientes con enfermedad T3,
N0 o cualquier T, N1, M0 que recibieron terapia de irradiación
prostática y pélvica y luego fueron aleatorizados para recibir
inmediatamente goserelina coadyuvante u observación con
administración de goserelina en el momento de recaída. En pacientes
asignados para recibir goserelina codayuvante, la administración de
goserelina se inició durante la última semana del programa de
terapia de irradiación y se continuó indefinidamente o hasta que se
manifestaron señales de progresión. El grado actuarial global de
supervivencia de 5 años para la población entera de 945 pacientes
analizables no era estadísticamente significativamente diferente
(75% en el lado del coadyuvante frente a 71% del lado de
observación, p = 0,52). Sin embargo, se ha observado
\hbox{un
grado de control local actuarial de 5 años sin metástasis distante
y una supervivencia exenta de enfermedad.}
Un metaanálisis encontró una diferencia de
supervivencia global de 5 años a favor de terapia de irradiación
más supresión continuada de andrógenos en comparación con la terapia
de irradiación sola (relación de riesgo = 0,631, intervalo de
confianza de 95% = 0,479-0,831). Esta supresión de
la mortalidad global indica que la supresión de andrógeno
coadyuvante debería iniciarse en el momento de la irradiación y
continuarse durante varios años. La duración óptima de la terapia
queda por determinar. La cuestión de la utilidad de la terapia
hormonal neocoadyuvante queda por determinar.
Además, se hizo un estudio en pacientes con
enfermedad local masiva (T2b, T2c, T3 o T4), con o sin implicación
nodal debajo de la cadena ilíaca común: se evaluaron 456 hombres y
se aleatorizaron para recibir radiación sola o radiación con
ablación de andrenógenos iniciada 8 semanas antes de la irradiación
y se continuó durante 16 semanas. A los 5 años, la supervivencia
global era idéntica y el control local (54% frente a 29%) y la
supervivencia exenta de enfermedad (36% frente a 15%) favorecía
tratamiento combinado (nivel de evidencia: 1iiA). Este ensayo sólo
evaluó la terapia hormonal a corto plazo, no se hizo un estudio de
terapia a largo plazo como en los estudios analizados por la AHCPR.
Los resultados iniciales de un estudio aleatorizado de tratamiento
hormonal inmediato (orquiectomía o análogo de hormona luteinizante
que libera hormona (LHRH)) frente a tratamiento aplazado (espera
vigilante con terapia hormonal en progresión) en hombres con cáncer
de próstata localmente avanzado o cáncer de próstata metastásico
demostraron una mejor supervivencia global y una mejor
supervivencia especifica para el cáncer de próstata con el
tratamiento inmediato. La incidencia de fracturas patológicas,
compresión de la médula espinal y obstrucción del uréter eran
también menores en el grupo de tratamiento inmediato.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Irradiación con haz externo. Se deba considerar la terapia hormonal además de la irradiación con haz eterno. La terapia de irradiación definitiva se debe aplazar hasta después de 4 a 6 semanas de resección transuretral para reducir la incidencia de estrechamientos. La terapia de irradiación se diseña óptimamente para disminuir la exposición de tejidos normales usando procedimientos tales como planificación de tratamiento formal de 3-D basado en tomografía computorizada.
- 2.
- Manipulaciones hormonales (orquiectomía o agonista de LHRH).
- 3.
- Prostatectomía radical usualmente con linfadenectomía pélvica (pacientes muy seleccionados). Se puede considerar la terapia de irradiación posoperativa para pacientes que se encuentra que tienen penetración capsular o invasión de vesículas seminales por el tumor en el momento de la prostatectomía o un nivel detectable de antígeno prostático específico tras más de 3 semanas de la cirugía.
- 4.
- Observación cuidadosa sin tratamiento inmediato adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
T4, N0, M0 o cualquier T, N1-3,
M0, cualquier N, M1 (Etapa D1 o D2). La selección del tratamiento
depende de la edad, enfermedades médicas coexistentes, síntomas y
de si están presente metástasis distantes (muy frecuentemente en
hueso) o sólo hay implicación de nódulos linfáticos regionales. Los
síntomas más comunes se originan del tracto urinario de metástasis
óseas. La paliación de los primeros con resección transuretral o
terapia de irradiación y de los últimos con terapia de irradiación
o terapia hormonal es parte importante de la gestión con estos
pacien-
tes.
tes.
Pacientes de T4, N0, M0, o cualquier T,
N1-3, M0. Un metaanálisis encontró una diferencia en
la supervivencia global a 5 años a favor de la terapia de
irradiación más supresión continuada de andrógenos en comparación
con sólo terapia de irradiación (relación de riesgo = 0,631,
intervalo de confianza de 95% = 0,475-0,831). Esta
reducción de la mortalidad global indica que la supresión de
andrógeno coadyuvante debería iniciarse en el momento de la
irradiación y continuarse durante varios años. La duración óptima de
la terapia queda por determinar. La cuestión de la utilidad de la
terapia hormonal neocoadyuvante queda por determinar.
Pacientes de cualquier T, cualquier N, M1. El
tratamiento hormonal es el tramo principal de terapia del cáncer de
próstata metastásica distante. La curación es raramente posible, si
lo es, pero en la mayoría de los pacientes se presentan respuestas
notables u objetivas al tratamiento. Los resultados iniciales de un
estudio aleatorizado de tratamiento hormonal inmediato
(orqueoctomía o análogo de LHRH) frente al tratamiento demorado
(espera vigilante con terapia hormonal en progresión) en hombres
con cáncer de próstata localmente avanzado o metastático
asintomático pusieron de manifiesto una supervivencia global mejor y
una supervivencia específica para el cáncer de próstata mejor con
el tratamiento inmediato. La incidencia de fracturas específicas,
compresión de la médula espinal y obstrucción del uréter eran
también menores en el grupo de tratamiento inmediato.
En algunos estudios, los niveles de
pretratamiento del antígeno prostático específico (PSA) están
inversamente correlacionados con la duración sin progresión en
pacientes con cáncer de próstata metastásico que reciben terapia
hormonal. Después de establecida la terapia hormonal, la reducción
de PSA a niveles no detectables proporciona información en cuanto a
la duración del estado en que no hay progresión. Sin embargo, no son
muy predecibles disminuciones de PSA de menos de 80%. La
orquiectomía y los estrógenos dan resultados similares y la
selección de uno u otro depende de la preferencia del paciente y la
morbilidad de los efectos secundarios esperados. Los estrógenos
están asociados con el desarrollo o la exacerbación de enfermedad
cardiovascular, especialmente a dosis altas. Las implicaciones
psicológicas de la orquiectomía son objetables para muchos
pacientes y muchos escogerán una terapia alternativa si es eficaz.
No hay indicación de que la orquiectomía y los estrógenos
combinados sean superiores a cualquier tratamiento administrado
solo.
Los enfoques usando agonistas de LHRH y/o
antiandrógenos en pacientes con cáncer de próstata en la Etapa IV
han producido grados de respuesta similares a los de los
tratamientos hormonales estándar. En un ensayo aleatorizado se
encontró que la leuprolida, análogo de LHRH (1 mg subcutáneamente
cada día) era tan eficaz como DES (3 mg oralmente cada día) en
pacientes de cualquier T, cualquier N, M1, pero causaba menos
ginecomastia, náuseas/vómitos y tromboembolismos. En otros estudios
aleatorizados, se encontró que la goselerina análogo de LHRH
(Zoladex) era tan eficaz como la orquiectomía o DES a una dosis de
3 mg por día. Una preparación nodriza de leuprolida (Depo Lupron),
que es terapéuticamente equivalente a leuprolida, está disponible
como nodriza de castración mensual o trimestral y ha demostrado ser
superior a la monoterapia con bicalutamida. Un pequeño estudio
aleatorizado que compara 1 mg de DES oralmente tres veces por día
con 250 mg de flutamida 3 veces al día en pacientes con cáncer de
próstata metastásico dio grados de respuesta similares para ambos
regímenes, pero una supervivencia superior con DES. Había más
efectos tóxicos cardiovasculares y/o tromboembólicos, de dudoso
significado estadístico, asociados con el tratamiento con DES.
(Nivel de evidencia: 1iA). Se han ensayado una variedad de
combinaciones de terapia
hormonal.
hormonal.
Sobre la base del hecho de que las glándulas
suprarrenales continúan produciendo andrógenos después de castración
quirúrgica o médica, se realizaron estudios de casos en los que a
la castración se añadió terapia antiandrogénica. Los resultados
prometedores de tales estudios de casos condujeron al uso extendido
de la estrategia denominada "bloqueo máximo de andrógenos"
(MAB) o "bloqueo completo de andrógenos". Sin embargo,
posteriores ensayos controlados aleatorizados pusieron en duda la
eficacia de añadir un antiandrógeno a la castración. En un gran
ensayo controlado aleatorizado que compara tratamiento con
orquiectomía bilateral más el antiandrógeno flutamida o placebo, no
había diferencia en la supervivencia global. Aunque se ha sugerido
que el MAB puede mejorar el más subjetivo punto final del grado de
respuesta, la calidad de vida estimada prospectivamente era peor en
el grupo de la flutamida que en el grupo de placebo, principalmente
debido a más diarreas y peor función emotiva en el grupo tratado
con flutamida. Un metaanálisis de 22 ensayos aleatorizados de 5.710
pacientes comparando cirugía convencional o castración médica con
castración con MAB más uso prolongado de antiandrógeno, tal como
flutamida, acetato de ciproterona o nitramida, demostró que no había
mejora significativa de la supervivencia asociada con
MAB.
MAB.
Después de la progresión del tumor para una
forma de manipulación hormonal, no es corriente una respuesta
objetiva del tumor para cualquier otra forma. Sin embargo, algunos
estudios sugieren que la retirada de la flutamida (con o sin
administración de aminogluteimida) puede asociarse con una
disminución de los valores de PSA y que puede ser necesario
controlar esta respuesta antes de iniciar una terapia. La
quimioterapia puede ser apropiada en pacientes seleccionados, pero
sigue estando en evaluación. Hasta el momento no hay evidencia que
indique que la quimioterapia prolonga la supervivencia. La
prednisona en dosis bajas puede paliar los síntomas en
aproximadamente un tercio de los casos.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Manipulaciones hormonales usadas eficazmente como terapia inicial para cáncer de próstata.
- (a)
- orquiectomía sola o con un bloqueante de andrógeno. La orquiectomía más nilutamida produce grados de respuesta objetiva superiores, aminoración del dolor y liberación de grados de progresión en comparación con la orquiectomía sola. Sin embargo, la adición de un antiandrógeno a la castración quirúrgica no ha demostrado que mejora la supervivencia en metaanálisis.
- (b)
- Agonistas de LHRH tales como leuprolida en preparaciones diarias o nodriza. (Estos agentes se pueden asociar con llamarada del tumor cuando se usan solos y, por tanto, se debe considerar el uso concomitante de antiandrógenos en presencia de dolor del hígado, obstrucción uretral, o compresión inminente de la médula espinal). Leuprolida más flutamida.
- (c)
- Estrógenos (DES, clorotrianiseno, etinilestradiol, estrógenos conjugados U.S.P, difosfato de DES).
- 2.
- Irradiación con haz externo para intentar la curación (pacientes de la Etapa de M0 muy seleccionados). La terapia definitiva de radiación se debe demorar 4 a 6 semanas después de la resección transuretral para reducir la incidencia de estrechamientos.
- 3.
- Terapia de radiación paliativa.
- 4.
- Cirugía paliativa (resección transuretral).
- 5.
- Observación cuidadosa sin más tratamiento inmediato (en pacientes seleccionados).
- 6.
- Prostatectomía radical con inmediata orquiectomía. Una revisión retrospectiva, no controlada, de una gran serie de pacientes con una enfermedad de cualquier T, N1-3, M0 tratada en la clínica Mayo por prostactetomía radical concurrente y orquietomía demostró prolongación de intervalos a la progresión local y distante. Sin embargo, no se ha demostrado un aumento significativo de la supervivencia.
- 7.
- Quimioterapia sistémica para enfermedad refractaria a hormonas.
\vskip1.000000\baselineskip
Es sabido que no todas las fuentes de calcio son
iguales en términos de biodisponibilidad y absorción. La forma
preferida es el carbonato cálcico, que contiene la cantidad máxima
de calcio absorbible, 40% de calcio elemental. El carbonato cálcico
es barato, fácilmente disponible y se puede compactar fácilmente
para hacer un comprimido con mayor contenido de calcio. A causa del
mayor contenido de calcio elemental del carbonato cálcico, se puede
hacer un comprimido más pequeño que puede contener una concentración
más alta de calcio disponible. Puesto que el comprimido puede ser
menor, es más fácil de tragar, en especial por las personas
mayores.
Otras fuentes de calcio para uso farmacéutico o
complementario de alimentación son gluconato cálcico, lactato
cálcico, fosfato cálcico dibásico y citrato cálcicio, y otros
similares. Preferiblemente, el calcio elemental se suministra en el
intervalo de aproximadamente 400 a 10.000 mg. El contenido de sal
cálcica preferiblemente está en el intervalo de 1.000 mg a 25.000
mg, ventajosamente de 1.500 a 3.000 mg.
La patente U.S. nº. 5.741.471 proporciona un
procedimiento para la precipitación de partículas prismáticas
discretas de carbonato cálcico por carbonatación de hidróxido
cálcico acuoso que contiene un sacárido o polisacárido, que es
útil, inter alia, en aplicaciones farmacéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto de la invención, además del calcio
elemental, por ejemplo, una sal de calcio, una composición para
administración de acuerdo con la invención puede contener vestigios
o cantidades sustanciales de otros ingredientes activos. Por
ejemplo, se puede añadir vitamina D, crítica en el papel de la
absorción de calcio, en una cantidad en el intervalo de 50 UL y 800
UL. El intervalo preferido es entre 200 y 400 UL.
Preferiblemente, se suministran un o varios de
los elementos boro, cobre, magnesio, manganeso y zinc.
Preferiblemente, el mineral comprende un compuesto de boro o una
combinación de un compuesto de boro con otros minerales. Los
aniones de los minerales pueden ser óxido, fosfato, cloruro,
sulfato, nitrato o similares.
Las cantidades preferidas de los complementos de
minerales son:
- \quad
- compuesto de boro de 50 a 3.000 microgramos
- \quad
- compuesto de cobre de 0,10 a 5,0 mg
- \quad
- compuesto de magnesio de 10 a 150 mg
- \quad
- compuesto de manganeso de 3 a 10 mg y
- \quad
- compuesto de zinc de 3 a 25 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Como norma general, el peso total de la forma
farmaceútica preferiblemente es inferior a aproximadamente 5,0 g.
En la realización preferente (carbonato cálcico), la forma
farmacéutica es igual o inferior a 3,0 g.
La presente formulación puede incluir también
conservantes tales como ácido benzoico y sales del mismo,
hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, dióxido de azufre
y similares; emulsivos de calidad de alimentación tales como
lecitina, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos de cadena
larga, y ésteres de propilenglicol; y vehículos farmacéuticamente
aceptables y excipientes, que son conocidos por los expertos en la
técnica.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
se refiere a entidades moleculares y composiciones que son
fisiológicamente tolerables y que típicamente no producen una
reacción adversa alérgica o similar, tal como molestias gástricas,
mareo y similares, cuando se administran a un ser humano.
Preferiblemente, tal como se usa aquí, el término
"farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una
agencia reguladora del gobierno federal o de un estado, o incluido
en la U.S. Pharmacopeia u otra farmacopea reconocida para uso en
animales y, más en particular, en seres humanos. El término
"vehículo" se refiere a un diluyente, coadyuvante, excipiente o
vehículo con el que se administra el compuesto. Tales vehículos
farmacéuticos pueden ser líquidos estériles tales como agua y
aceites, incluidos los de petróleo, de origen animal y vegetal o
sintéticos, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite
mineral, aceite de sésamo y similares. Como vehículos, en particular
para soluciones inyectables, preferiblemente se emplean agua o
soluciones salinas acuosas y soluciones acuosas de dextrosa y
glicerol. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en
Remington's Pharmaceutical Sciences, por E.W. Martín.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" o "dosis... que es eficaz" se usa aquí para
referirse a una dosis o una cantidad suficiente para reducir el
riesgo de carcinogénesis de próstata, como puede ser, aunque no
exclusivamente, el riesgo de que se desarrolle cáncer de próstata.
Preferiblemente, el riesgo se reduce en una cuantía
estadísticamente significativa, por ejemplo, con un valor aceptable
para "p". Por ejemplo, el riesgo de carcinogénesis se puede
reducir en como mínimo aproximadamente 10%, preferiblemente en como
mínimo 25%, más preferiblemente en como mínimo 50% y, muy
preferiblemente, completamente. Alternativamente, una cantidad
terapéuticamente eficaz es suficiente para causar una mejora en una
afección clínicamente significativa del huésped, tal como un
adenoma
recurrente.
recurrente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente formulación puede estar en una forma
farmacéutica oral sólida, por ejemplo, comprimido, cápsula,
pastilla para chupar, chicle o polvo a granel. El comprimido, la
cápsula o la pastilla para chupar puede contener adecuados
aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes,
colorantes, agentes saboreadores, agentes inductores del
deslizamiento y agentes de fusión, que son conocidos por los
expertos en la técnica.
La presente formulación también puede estar en
una forma farmacéutica líquida que incluye suspensiones y
emulsiones. La forma líquida de dosificación puede contener, por
ejemplo, adecuados disolventes, conservantes, agentes emulsivos,
agentes suspensivos, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión y
agentes saboreadores, que son conocidos por los expertos en la
técnica.
Se prefiere administrar la composición de la
presente invención en forma de comprimidos; sin embargo, se puede
usar cualquier forma de administración.
La forma farmacéutica sólida puede tener una
película de revestimiento para proteger los ingredientes frente a
la humedad, el oxígeno o la luz y para enmascarar cualquier aspecto
o sabor no deseable. Entre los agentes de revestimiento adecuados
figuran celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa,
copolímero metacrílico y goma laca. Se puede emplear un
revestimiento entérico así como agentes colorantes para
identificación y, si se desea, la forma sólida se puede pulir con
una composición cerosa tal como cera carnauba.
Por ejemplo, son bien conocidos en la técnica
comprimidos como complemento de calcio que comúnmente contienen
fosfato tricálcico o una mezcla de fosfato tricálcico con fosfato
dicálcico, un aglutinante tal como celulosa microcristalina, un
agente desintegrante tal como glicolato de almidón sódico o
croscamelosa sódica y un lubricante tal como estearato magnésico
(véase, por ejemplo, Kanig y otros, publicación de PCT nº. WO
81/02521; y Gerard, publicación de Solicitud de Patente Europea nº.
54333, publicada el 23 de junio de 1982). El fosfato cálcico puede
ser de calidad compactada comercial. Stauffer Chemical Company, de
Westport, Conn. USA, comercializa una calidad compactada adecuada
de fosfato tricálcico como TRI-TAB RTM que contiene
aproximadamente 37,5% en peso de calcio elemental.
Se han descrito en patentes varias formulaciones
de calcio. Por ejemplo, la patente U.S. nº. 5.817.351 describe
bebidas líquidas para complementar calcio dietético. Las bebidas de
esta invención usan glicerofosfato cálcico como fuente de calcio,
acidulantes, vitamina C y, opcionalmente, vitamina D. La patente
U.S. nº. 5.780.081 da a conocer un alimento fortificado que
contiene una cantidad fortificante de un complejo de calcio y un
polisacárido hidrolizable. La patente U.S. nº. 5.766.330 da cuenta
de un procedimiento para formar un polvo seco de sales de calcio
insolubles y proteína a partir de una composición acuosa, por
ejemplo, para uso en complementos de la dieta alimenticia. La
patente U.S. nº. 5.698.222 proporciona un complemente de calcio en
forma sólida que contiene glicerofosfato cálcico, vitamina D y
vitamina C. La patente U.S. nº. 5.469.506 proporciona una fuente
concentrada de calcio biodisponible que contiene (a) calcio soluble,
(b) un componente ácido comestible y (c) azúcar. La patente U.S.
nº. 4.851.221 proporciona un complemento líquido de calcio de
mezclas fácilmente solubles de ácido cítrico y uno o varios
compuestos de calcio seleccionados entre el grupo constituido por
hidróxido cálcico, carbonato cálcico y óxido cálcico, que se pueden
usar, por ejemplo, como polvo para hacer una bebida
"instantánea". La patente U.S. nº. 4.781.925 da a conocer un
comprimido complemento de calcio que contiene fosfato tricalcico
con croscamelosa sódica como desintegrante y laurilsulfato
sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
En la práctica de la invención se puede usar
cualquier régimen de dosificación que consista en la administración
de una dosis de calcio elemental. Como se ha indicado antes,
preferiblemente el calcio se administra oralmente, pero se puede
emplear cualquier vía de administración. Análogamente, en una
realización específica de más adelante, el compuesto de calcio se
administra dos veces al día, tres veces al día, con cada comida,
etc. Alternativamente se puede usar una forma de liberación
sostenida que pueda proporcionar la administración de una
composición que comprende el compuesto de calcio con una frecuencia
inferior a la diaria.
El ejemplo siguiente tiene fines ilustrativos y
no ha de interpretarse como limitativo de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Algunos recientes estudios epidemiológicos han
sugerido que la complementación de calcio puede aumentar el riesgo
de cáncer de próstata. Para investigar esta cuestión en un estudio
aleatorizado, los solicitantes han investigado la asociación entre
el riesgo de cáncer de próstata y la aplicación del tratamiento en
un gran ensayo de quimioprevención doble ciego de la
complementación de carbonato cálcico para la prevención de adenomas
de intestino grandes. El tratamiento fue para 4 años en dos grupos
aleatorizados: placebo o 1200 mg de calcio elemental (como
carbonato).
carbonato).
En el Calcium Polyp Prevention Study, del que se
obtuvieron los datos para este estudio, participaron 6 centros
clínicos: Cleveland Clinic Foundation,
Dartmouth-Hitchcock Medical Centre, University of
Southern California/Southern California Permanent Medical Group,
University of Iowa, University of Minnesota y University of North
Carolina. El centro coordinador fue Dartmouth. Los comités de
cuestiones humanas de cada centro aprobaron el protocolo de
estudio; un comité independiente de seguridad y control de datos
revisó el estudio cada medio
año.
año.
Los pacientes elegidos tenían una edad de menos
de 80 años, con buena salud, y sin histora de polipopsis familiar,
cáncer grande invasivo de intestino, síndromes de mala absorción, o
cualquier otra afección que pueda empeorar por calcio
complementado. Los solicitantes pretendían aleatorizar 860 sujetos
que tuvieran como mínimo 80% de potencia para detectar una
reducción del 25% en la manifestación de cáncer de próstata.
Se revisaron los datos de 2.918 pacientes
aparentemente elegibles. No se pudo establecer contacto con 233,
1.086 declinaron la participación, se encontró que 510 no eran
elegibles y 1 paciente no se incorporó por razones desconocidas.
Después de un consentimiento informado, los restantes 1.118
pacientes comenzaron un período de tres meses con placebo para
evaluar la adhesión al régimen de estudio de un comprimido dos veces
al día con las comidas. Después del período de prueba, 930
pacientes habían tomado como mínimo 80% de los comprimidos
prescritos, y que deseaban continuar con el estudio, y se consideró
que eran apropiados para aleatorización. De éstos, 671
participantes hombres participaron en el estudio de cáncer de
próstata. Se asignaron estos sujetos a calcio o placebo usando
números al azar generados usando ordenador, con bloqueo por parte
del centro de estudio. De los 671, se aleatorizaron 326 a placebo y
345 a calcio. Los comprimidos de estudio contenían 3000 mg de
carbonato cálcico (1200 mg de calcio elemental) o un placebo de
celulosa/sacarosa de aspecto similar. El ensayo era triple ciego;
ninguno de los sujetos o el equipo del estudio fue informado de las
asignaciones al tratamiento de los
sujetos.
sujetos.
En el momento de iniciar el estudio y el momento
de cada una de las dos colonoscopias de seguimiento, se obtuvieron
muestras de sangre venosa en tubos exentos de minerales. Se almacenó
suero inicialmente a -20ºC o menos, pendientes del envío a
Dartmouth para almacenar a -70ºC hasta el análisis. Al iniciar y al
final del estudio, también se evaluó la dieta de los sujetos con un
cuestionario de la frecuencia validada de alimento (Block y otros,
Am. J. Epidemiol. 124:453-69, 1986). Cada 6 meses se
enviaron cuestionarios a los pacientes en cuanto a su adhesión a
los agentes de estudio; el uso de medicamentos, fármacos
dispensables sin receta y complementos nutritivos y la presencia de
síntomas, enfermedades hospitalizaciones. El reclutamiento en el
estudio comenzó en noviembre de 1988 y finalizó en abril de 1992.
El seguimiento terminó en diciembre de 1996.
Para resumir la asociación entre cáncer de
próstata y tratamiento asignado se usaron curvas de supervivencia
de Kaplan-Meier así como relaciones de probabilidad
(RP) y IC de 95% calculadas mediante regresión logística con ajuste
por edad, centro clínico y calcio dietético de la línea de base. Las
RP se calcularon para un período desde la aleatorización al final
del tratamiento y, para acomodar posibles retrasos en la detección
de cáncer y/o los efectos latentes del tratamiento, para el período
desde la aleatorización al final del tratamiento más 12 meses (esto
es, 5
años).
años).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aleatorizaron 671 sujetos masculinos cuyas
características se resumen en la Tabla 1; no había diferencias
apreciables entre los dos grupos de tratamiento en cuanto a
características demográficas, características dietéticas, historia
de adenomas o historia de próstata. La ingestión dietética diaria de
calcio a la entrada del estudio (877 + 437 mg por día) era similar
en los dos grupos de estudio e inferior a tres cuartos de la
cantidad suministrada posteriormente como complementos por la
intervención en el estudio. Menos de 3% de los sujetos tomaban
complementos de calcio al comienzo del ensayo; todos estuvieron de
acuerdo en interrumpirlo durante el estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La adhesión según el propio paciente al régimen
de estudio disminuyó gradualmente durante el ensayo (Tabla 2). A
pesar de ello, incluso durante el cuarto año, el 80% de los sujetos
vivos tomó agentes del estudio en 90-100% del
tiempo y otro 7% los tomó durante 50-89% del tiempo.
Del uso del complemento de calcio se dio cuenta al menos una vez
por sólo 19 (2%) de los pacientes (9, placebo; 10, calcio).
\vskip1.000000\baselineskip
Después de 4 años de seguimiento, se había
diagnosticado cáncer de próstata a 22 hombres (8 del grupo de
calcio; 14 del grupo de placebo; chi cuadrado, p = 0,15) y, después
de 5 años, a 32 hombres (11 de calcio y 21 de placebo, chi cuadrado
p = 0,05). Las curvas de Kaplan-Meier para los
grupos de calcio y placebo eran casi idénticas en los dos primeros
años de seguimiento. En el año tres, sin embargo, las curvas eran
marcadamente divergentes con una incidencia menor en el grupo de
calcio. El ensayo del orden logarítmico para el período de
seguimiento total de cinco años era estadísticamente significativo,
p-0,05. La relación de probabilidad ajustada para
calcio durante el período de tratamiento de cuatro años era 0,54 (IC
de 95%, 0,22-1,30). Con el año adicional de
seguimiento, la relación de probabilidad ajustada entre los
asignados a calcio era <0,43 (IC de 95%,
0,20-0,94).
\vskip1.000000\baselineskip
En este ensayo clínico aleatorizado, la
asignación a calcio se asoció con una reducción estadísticamente
significativa del riesgo de cáncer de próstata. La reducción del
riesgo era moderada, pero era más perceptible el tercer año después
del comienzo del tratamiento, como lo revela la divergencia de las
curvas de Kaplan-Meier. No había indicación de un
efecto mayor entre los sujetos con la ingestión dietética de calcio
de la línea de base baja o de ingestión alta de grasa. La
intervención se aceptaba bien y sin toxicidad.
Estos hallazgos son notables dadas las
dificultades de la epidemiología dietética. Los efectos de la
ingestión de calcio probablemente se confunden con factores tales
como la ingestión de calorías, grasa y fosfato dietéticos y,
quizás, uso de complementos de vitaminas/minerales, aspirina u otros
agentes con efectos anticancerígenos. Además, el error de medición
inherente a la estimación dietética tendería a oscurecer cualquier
asociación entre la ingestión de calcio y el riesgo de
neoplasia.
Los datos de este estudio sugieren que el
carbonato cálcico puede tener una acción preventiva frente al cáncer
de próstata. Los datos sugieren también que la actividad
quimiopreventiva puede ser ejercida también por otras composiciones
que contienen calcio (por ejemplo, citrato cálcico, clorofosfato
cálcico, fosfato cálcico, hidróxido cálcico y otras sales
cálcicas). Puesto que la toxicidad de este agente simple y barato
parece ser mínima, y dado que puede aportar otros beneficios (por
ejemplo, reducción del riesgo de osteoporosis,
(Dawson-Hughes y otros, N. Engl. J. Med., 1997,
337: 670-676) el balance en cuanto a
beneficio-riesgo probablemente es favorable. Sin
embargo, antes de poder hacer hacer con seguridad una recomendación
general en cuanto a una complementación a gran escala, sería
deseable confirmar estos hallazgos y documentar el balance de
riesgo/beneficio en diversos grupos de población.
Claims (29)
1. Uso de calcio elemental en la fabricación de
un medicamento para reducir el riesgo de cáncer de próstata, en el
que la administración del medicamento consiste en administrar una
dosis de calcio elemental a un sujeto que lo necesita.
2. Uso de calcio elemental en la fabricación de
un medicamento para reducir el riesgo de cáncer de próstata, en el
que el medicamento se prepara para una administración que consiste
en administrar una dosis de calcio elemental a un sujeto que lo
necesita.
3. Calcio elemental para uso en un procedimiento
de reducir el riesgo de cáncer de próstata, procedimiento que
consiste en administrar una dosis de calcio elemental a un sujeto
que lo necesita.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o
el calcio elemental de la reivindicación 3, en el que el riesgo de
cáncer de próstata tiene una relación de probabilidad ajustada de
0,43 a 0,54 con un intervalo de confianza de 95%.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o
el calcio elemental de la reivindicación 3, en el que la dosis de
calcio elemental se administra durante más de dos años.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o
el calcio elemental de la reivindicación 3, en el que la dosis de
calcio elemental varía de 1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día.
7. Uso de calcio elemental de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que la dosis de calcio elemental varía de 1
mg/kg/día a 50 mg/kg/día.
8. Uso de calcio elemental de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que la dosis de calcio elemental es de
aproximadamente 20 mg/kg dos veces al día.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o
el calcio elemental de la reivindicación 3, en el que la dosis de
calcio elemental es de 1200 mg a 2400 mg.
10. Uso de calcio elemental de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que la dosis de calcio elemental es de
aproximadamente 600 mg dos veces al día.
11. Uso o calcio elemental de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que la dosis de calcio elemental es de 1200
mg una vez al día.
12. Uso o calcio elemental de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que la dosis de calcio elemental es de 1200
mg dos veces al día.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2,
o el calcio elemental de la reivindicación 3, en el que el calcio
elemental se proporciona en un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por carbonato cálcico, citrato cálcico, hidróxido
cálcico, fosfato cálcico (incluidos fosfato tricálcico y fosfato
dicálcico), clorofosfato cálcico o combinaciones de los mismos.
14. Uso o calcio elemental de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que el calcio elemental se proporciona
como carbonato cálcico.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2,
o el calcio elemental de la reivindicación 3, en el que la dosis de
calcio elemental se administra con las comidas.
16. Uso de carbonato cálcico en la fabricación
de un medicamento para reducir el riesgo de cáncer de próstata.
17. Carbonato cálcico para uso en la reducción
de cáncer de próstata.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, o
el carbonato cálcico de la reivindicación 17, en el que la dosis de
carbonato cálcico es de 20 a 80 mg/kg dos veces al día.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en
el que la dosis de carbonato cálcico es de aproximadamente 40 mg/kg
dos veces al día.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, o
el carbonato cálcico de la reivindicación 17, en el que la dosis de
carbonato cálcico es de aproximadamente 1500 mg dos veces al
día.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, o
el carbonato cálcico de la reivindicación 17, en el que la dosis de
carbonato cálcico es de aproximadamente 3000 mg una vez al día.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, o
el carbonato cálcico de la reivindicación 17, en el que la dosis de
carbonato cálcico es de aproximadamente 3000 mg dos veces al
día.
23. Uso de calcio elemental y uno o varios
minerales y/o vitamina D en la fabricación de un medicamento para
reducir el riesgo de cáncer de próstata, consistiendo la
administración del medicamento en administrar una dosis de calcio
elemental y una dosis de uno o varios minerales y/o vitamina D a un
sujeto que lo necesita, estando presente la vitamina D en el
intervalo entre 50 U.I. y 800 U.I. y siendo el único o los varios
minerales uno o varios entre los de boro, cobre, magnesio,
manganeso y zinc.
24. Uso de calcio elemental en la fabricación de
un medicamento para reducir el riesgo de cáncer de próstata,
consistiendo la administración del medicamento en administrar una
dosis de calcio elemental en combinación con una dosis de uno o
varios minerales y/o vitamina D a un sujeto que lo necesita, estando
presente la vitamina D en el intervalo entre 50 U.I. y 800 U.I. y
siendo el único o los varios minerales uno o varios entre los de
boro, cobre, magnesio, manganeso y zinc.
25. Uso de uno o varios minerales y/o vitamina D
en la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo de
cáncer de próstata, consistiendo la administración del medicamento
en administrar una dosis de uno o varios minerales y/o vitamina D
en combinación con una dosis de calcio elemental a un sujeto que lo
necesita, estando presente en el medicamento la vitamina D en el
intervalo entre 50 U.I. y 800 U.I. y siendo el único o los varios
minerales uno o varios entre los de boro, cobre, magnesio, manganeso
y zinc.
26. Uso de calcio elemental y uno o varios
minerales y/o vitamina D en la fabricación de un medicamento para
reducir el riesgo de cáncer de próstata, preparándose el medicamento
para una administración que consiste en administrar una dosis de
calcio elemental y una dosis de uno o varios minerales y/o vitamina
D a un sujeto que los necesita, estando presente en el medicamento
la vitamina D en el intervalo entre 50 U.I. y 800 U.I. y siendo el
único o los varios minerales uno o varios entre los de boro, cobre,
magnesio, manganeso y zinc.
27. Uso de calcio elemental en la fabricación de
un medicamento para reducir el riesgo de cáncer de próstata,
preparándose el medicamento para una administración que consiste en
administrar una dosis de calcio elemental en combinación con una
dosis de uno o varios minerales y/o vitamina D a un sujeto que los
necesita, estando la dosis de la vitamina D en el intervalo entre
50 U.I. y 800 U.I. y siendo el único o los varios minerales uno o
varios entre los de boro, cobre, magnesio, manganeso y zinc.
28. Uso de uno o varios minerales y/o calcio
elemental en la fabricación de un medicamento para reducir el
riesgo de cáncer de próstata, preparándose el medicamento para una
administración que consiste en administrar una dosis de uno o
varios minerales y/o vitamina D en combinación con una dosis de
calcio elemental a un sujeto que los necesita, estando presente en
el medicamento la vitamina D en el intervalo entre 50 U.I. y 800
U.I. y siendo el único o los varios minerales uno o varios entre
los de boro, cobre, magnesio, manganeso y zinc.
29. Calcio elemental y uno o varios minerales
y/o vitamina D para uso en un procedimiento para reducir el riesgo
de cáncer de próstata, procedimiento que consiste en administrar una
dosis de calcio elemental y una dosis de uno o varios minerales y/o
vitamina D a un sujeto que los necesita, estando la dosis de la
vitamina D en el intervalo entre 50 U.I. y 800 U.I. y siendo el
único o los varios minerales uno o varios entre los de boro, cobre,
magnesio, manganeso y zinc.
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