BRPI1009056A2

BRPI1009056A2 - Uso de inecalcitol

Info

Publication number: BRPI1009056A2
Application number: BRPI1009056-8A
Authority: BR
Inventors: Delansorne Rémi; Dufour-Lamartinie Jean-François
Original assignee: Hybrigenics Sa
Priority date: 2009-05-20
Filing date: 2010-05-18
Publication date: 2020-06-02
Also published as: CN102448466A; DE602010000019D1; PT2263677E; HRP20110433T1; EP2263677A1; MX2011012330A; WO2010145903A1; IL216418A0; US20110015276A1; JP2012527424A; PL2263677T3; RU2571490C2; NZ596497A; EP2263677B1; UA105792C2; AU2010261967A1; CA2762458C; US8481514B2; DK2263677T3; ES2363070T3

Abstract

uso de inecalcitol a presente invenção refere-se, portanto, a um método para tratar elou prevenir o reumatismo, a osteoporose, a osteomalácia, a psoríase, as doenças autoimunes tais como a esclerose múltipla ou a diabete de tipo i, a hiperparatireodismo, a hiperplasia benigna da próstata, qualquer tipo de câncer ou qualquer doença significativa relacionada com a vitamina d que compreende a administração de inecalcitol em doses compreendidas entre 1 mg/dia e 100 mg/dia em um paciente humano que dele necessite.

Description

“OSO DE IHECALCITOL*’

Cairo oaJwenção

A vitamina D é um grupo de ptó-hormõnios, cujàs duas formas principals são a vitamina % .(ou ergocalciferol) e a vitamina Ds (op $ colecalciferol). A vitamina B, seus matabólítos e análogos, têm efeitos potentes sobre o cálcio e o metabolismo des fosfetos e pode, portanto, ser usada para a prevenção e o tratamento da deficiência de vitamina D, tal como o raquitismo e outras doenças do plasma e da homeostase mineral óssea, como a osteoporose é a osteomalacia. Além disso, cs receptores dá vitamina O e a W atividade da vitamina D também têm sido documentados em vários outros tecidos e células, onde eles também são conhecidos por estarem envolvidos na proliferação e na diferenciação celular. A vitamina D também afeta o sistema imunològíco peio feto de que os receptores de vitamina 0 estão expressos em varias glóbulos brancos, incluindo os monócitos, os maorófagos e os línfódtos is T e B.

ANTeceOBWS OAIMHÇÂO

Os chamados efeitos nâo-calcâmicos da vitamina D levam a considerar a possibilidade do uso de derivados da vitamina D para várias aplicações terapêuticas, tais como .distúrbios do sistema imunoiôgíco, secreção 20 de hármênios. diferenciação celular ou proliferação celular. Em particular, esses compostos podem ser úteis no tratamento de distúrbios caractenzados por um aumento da proliferação celular, como a psoríase e/ou o câncer. Em particular, a i25(OH)rvitemína D>, o metebõlíto ativo da vitamina O₃ chamado calcilncl é conhecido per inibir a proliferação de muitas linhas de células de 2S câncer de várias origens fo vám e por retardar a progressão de vários xenoenxertos tumorais rn wo. O principal inconvenienté relacionada ao uso desse composto é seu efeito hípercalcêmíoa, o que impede a aplicação de doses fermacoiogicamente ativas. 0s efeitos tóxicos do cateitnol e de todos os análogos da vitamina O são as consequências da hlperoalcernh que leva à mícrocristalizaçâo de cálcio em varies tecidos, ou induzem distúrbios da contratílidade muscular A hipêrcalcemía pode, assim, causar a morte prejudicando a contração do coração (parada cardíaca) ou pelo acumulo de s microcristais de cálcio nos lóbulos renais (Insuficiência renal); A hipercalcemía pode também causar artrite ou catarata (depósitos de microcristaís nas articulações ou nas lentes oculares, respectivamente) ou fraqueza muscular (contrações prejudicadas). É, portanto, de extrema importância que um análogo da vitamina D possa ser usado em ferapiâs sem o risca de induzir ts hipercalcèmia.

Um grande número de análogos de calcitriol que apresentam uma dissociação dera entre efeitos antiproliferatives e calcemioos foi relatado. Em particular, EP 0 707666 BI revela uma série de análogos de oalcítriol tais como 14-epianálogos, Entre esses I4~epíanáíogos de cafeitriol encontra-se o inecalctol de formula:

Inecaicitol é o nome internacional não proprietária para W-nor9_i1O-se®-14pH-colesta-5(Z)₄7(E)-díen-23-íno-1a_!3h_t254ri0Í-23rina

O inecalcitol ê um derivado sintético de caicitrioi, o metabolite ativo natural de vitamina Dy. Eeíen et at. (Molecular Pharmacology 67, 156620 1573, 2005) e Veriinden at at (Journal of Bone e Minerai Research, volume 10(4), 625-638. 2001) mostraram os efertos antiproliferatives melhorados e caioêmicos sígnificativamente infenores do inecalcitol em comparação com 0 calcitrial. Verlinden et at (Cancer Research 60(10), 2673-2679, 2000) também relaram a atividade vfeç e -fà vivo da inecálcitol na inibição do crescimento das células húmanàs. de câncer de mama. Esse perfil posicionou ò inecalcitol como um candidate a tarmacs eficaz, inicia Imente -.para o tratamento -do câncer.

Considerando ó efeito hipércaícêmlco da vitamina B e seus § análogos. tem sido uma prática comum administrar doses baixas desses compostos, ou uma frequência de administração inferior a uma vez por dia. Como resultado, a vitamina 0 ou seus análogos são administrados em doses geralmente muito inferiores a 200 yg/día e muitas vezes em dias alternados ou uma vez por semana, Em particular, a dose aprovada de çalcitnol pára a deficiência de vitamina D é 0,25 ou 0,5 yg/dia e a dose testada para o calcitrfel no teste clinico de câncer foi 45 yg/paciénte uma vez por semana; ne caso do seucafeitol, a dose testada em testes clínicos de câncer foi 10 yg/dia/paciente;

pata- o etocaícifel em testes clínicos para a hípçrplasía benigna da prostata, a dose testada foi 150 yg/dia/paciente; para c tratamento da hipersecreção de paratormona (hipèrparatiteodísmo), o parícateitol é aprovado a uma dosagem máxima de 2 yg/dia ou 4 yg em dias alternados e o doxercalciferol a uma dosagem máxima 3,5 yg/dia ou 20 pg em dias alternados,

É. portanto, desejável fornecer derivados de vitamina D que sejam menos tóxicos e que possam, portanto, ser administrados em doses ativas ao fermaoologicamente elevadas.

EP 0 707 566 B1 simplesmente menciona uma dose de analog© de vitamina D de 0,1 a 500 yg/g em relação ao peso da formulação tópica a ser aplicada sobre a pele para tratar a psoríase, Verlíndén st at (Cancer Research, supra) simplesmente mencionaram uma dose da ineoalcítol de 80 pg/kg em 26 dias alternados para administração em camundongos e nada dizem a respeito da administráçãõ em pacientes humanos,

Além disso, a fim de alcançar o efeito terapêutico que seja o mais elevado possível a partir do efeito terapêutico, é desejável aumentar as doses adminishadas, sem induzir efeitos colaterais, tais came a hípercalcemia com todas as consequências deletérias descritas acima.

Foi descoberto de modo surpreendente: que o ineoalcitol ê desprovido de efeito hipercalcêmicô em doses garaímente consideradas como § sendo excessivamente tóxicas para todos os outros análogos conhecidos de vitamina D.

PESCmÇÃO RCSÜMjQA OÃ feVgHÇfe

A presente invenção refere-se assim a um método para tratar e/ou prevenir reumatismo» osteoporose, osteomafecia, psonase, doenças 10 aütoimunes tais como esclerose múltipla ou diabete de tipo I, hiperparatíreodismo, hiperplasia benigna da próstata, qualquer tipo de câncer ou qualquer doença associada com a vitamina D, em particular câncer, que compreende a administração de toecalcitol em doses compreendidas entre 1 mg e 100 mg em um paciente humano ou animal que dele necessita.

A presente invenção refere-se também .ao Inécalcitoí para uso para tratar e/óu prevenir reumatismo, osteoporose. osteomalâcla, pserlase, doenças autolmunes tais corno esclerose múitipla ou diabete do tipo I, hiperpamtíreodismp, hiperplasia benigna da próstata, qualquer tipo de câncer du qualquer doença associada com a vitamina D, em particular câncer, para administração em doses compreendidas entre 1 mg é 100 mg em um paciente humano ou animal que dele necessita.,

A referida dose de administração está de preferência compreendida entre 1.5 mg e 20 mg.

De acordo com um mudo de realização preferido, o método da 2$ presente invenção compreende administrar inécalcitoí em doses compreendidas entre 1,5 mg e 20 mg para o tratamento e/ou prevenção dos distúrbios acima, em particular qualquer tipo de câncer, sem induzir calcemia aumentada· no paciente tratado.

De acordo com outro modo de realização, o método dá presente invenção pode compreender a administração das referidas doses de ínecalcítol, a uma frequência compreendida entre de três em três dias até três vezes por dia, tais como de três em três dias, em dias alternados (qod), uma vez por dia s (qd), duas vezes por dia (bid) ou três vezes por dia (tíd). De preferência, a administração pode ser feita em dias alternados, uma vez por dia ou duas vezes por dia..

De acordo com outro modo de realização, o método da presente invenção compreende também a administração de um ou mais ingredientes iõ ativos, escolhidos entre os agentes anticsteoporóticos, os agentes imunomaduiatórios, os agentes antMnflamatÔrios, os agentes antipsoríaticos, as agentes anti-hormonais, os agentes antiproliferatívos ou os agentes anticãncer.

De preferência, o referido agente anticâncer é escolhido entra os is derivados taxoides, em particular paclitaxel ou docetaxel, uu um derivado dé platina èm particular carboplatina, oxaliplatin ou satraplatína. A referida administração pode ser simultânea, separada ou sequencial com a administração do inecalcitok

De acordo com outro modo cte realização, o método da presente 2Q invenção destina-sé a tratar várias formas de cãncerss, incluindo tumores ou leucemlas, Cânceres de mama, próstata., pulmão, colo, bexiga, cérebro, éstômagd, rim, fígado, ovário, boca, pele, intestino, cânceres uterino, da cabeça e pescoço, da garganta e do sangue estão incluídas aqui, em particular o câncer de próstata.

De acordo com outro modo do realização, o método da presente invenção destina-se a tratar distúrbios híperprolíferativos não cancerosos da pele, em particular a psoríase, por administração de ínecalcítol em dose elevado, sozinho ou em combinação com tratamentos sistêmioos orais ou parantemis da psoríase exisfentés ho mercado ou em desenvolvimento, tafe como acitrétina e retinoides em gerai, ciclusporina, vodosporina, sirolimus, tacrolimus. metotrexato e imunosupressares ou imunomoduladoms am geral alefacept, etanercept, inflixímabe -adalimurnabe, certofeumab, golimumab e 5 terapêuticas com o anti-Fator de necrose tumoral alfa em gerai, terapêuticás com ustekinumab, briakinumab e anfhinterleueinas em geral, apremilást, inibidores da MAP Kinase, agonistas de adenosina A3 e similares (Melnikova, Nature reviews drug discover/2009, 8, 767-768).

De acordo com outra modo de realização, o método da presente to invenção é para tratar os sintomas, prevenir recaídas ou prolongar remissões da esclerose múltipla, por administração de inecaictól em dose atevada, sozinho ou em combinação com tratamentos sistêmicos orais ou parentaís da esclerose múltipla existentes ao mercado ou em desenvolvimento, tais como os interferons alfa e beta e suas diversas ísoformas, mitoxantrona, laquinimod, is fingoiimod e imunossupressores ou imunomoduladores em geral, natafizumab, dadizumab, oopáxona, cládnbina, teriflunomida e similares.

O ineoalcitoí pode ser administrado de preferência por via oral.

De acordo com outro objeto, a presente invenção refere-se ígualmente aos métodos de tratamento supramenoiunados que compreendem 20 a administração de inecaWol com um veículo ou excipiente farmaneuticamente aceitável a um paciente que dele necessita.

Descrição Dstalmada da Invenção

Quando usado aqui, o inecafâtòl fefem-sé ao inecalçitçl ou seus sais faimaceuticamente aceitáveis,

2S A identificação dos sujeitos que precisam de tratamento das doenças e afecções aqui decantas é parfeítamente compatível com a habilidade e o conhecimento do técnico nu assunto, Um técnico no assunto pode identificar prontãmente, por maio de testes clínicos, exame físico, testas genéticos e história mèdicartamiliar os sujeitos que precisam de tal tratamento, Uma quantidade terapeuticamente eficaz pede ser prontamente determinada pelo médico diagnosticador ençarregado, tal corno um técnico no assunto, peto uso de técnicas qenvendmals e pela observação des resultados s obtidos em condições análogas, Para a determinação da quantidade terapeuticamente eficaz, uma séne de fatores é considerada peto díagnosticador encarregado, incluindo sem, porém se limitar: a aparência de sujeito: seu tamanho, idade e saúde geral; a doença especifica envolvida; o grau de envolvimento ou a gravidade da doença; a resposta do sujeito to individual; o composto particular administrado; o modo de administração; a biodisponibilidade característica da preparação administrada; o regime de dose escolhido; o uso de medicação concomitante; e outras circunstâncias importantes,

A quantidade de ineçalcrtofi que é necessária para obter ã efeito biologico desejado, vai variar em função de uma série de fatores, Incluindo a dosagem de férmaco a ser administrada, o tipo de doença, õ estada da doença do paciente e a via de administração, “Farmaceufeaniente ou “farmaceuticamente aceitável* refere-se a entidades moleculares e composições que não produzem uma reação 20 adversa, alérgica ou outras reações desfavoráveis quando administradas em um animal, ou um ser humano, quando for apropriado.

Tal como utilizado aqui veiculo farmaceuticamente aceitável” compreende quaisquer díluentes, ãdjuvanfes, excípíentes, ou veículos, O uso de tais veículos para substâncias ativas farmacêuticas é também bem 2S conhecida na arte.

Nó contexto da presente invenção, o termo “tratar” ou “tratamento”, tal como utilizado aqui, significa reverter, aliviar, inibir a evolução de, ou prevenir o distúrbio ou afecçâo ao qual esse termo se aplica, pu um ou mais sintomas de tal distúrbio ou afecção.

“Quantidade terapeuticamènte eficaz*' significa uma quantidade de um ccmpostu/rnedicamento dè acordo com a presente invenção eficaz em produzir o efeito terapêutico desejado.

s Dá acordo com a presente invenção, o termo 'paciento, ou paciente que dele necessita*. designa um mamífero humano ou não-humanp afetado ou propenso a ser afetado por reumatismo, osteoporose. ostecmalácia., psoríase, doenças autoimunes tais como esclerose múltipla ou diabete de tipo I, hipéqparatíreodismo, híperplasia benigna da prâstate, qualquer tipb de câncer ló Ou qualquer doença associada com a vitamina D. De preferência, o paciente é um ser humano.

Em termos gerais, a dosagem preferida da dose a ser administrada vai provavelmente depender de variáveis tais como o tipo e a extensão da evolução da doença ou distúrbio, do estado de saúde geral do 15 paciente particular, da eficácia biológica relativa do composto escolhida e da formulação do composto exeipiente é de sua via administração e setó gerálmente superior a 1 mg/día por paciente.

O Inecalcítol é suscetível de ser administrado em formas de dosagem unitária, em que o termo foose unitária em que uma dose única que 2d é suscetível de ser administrada em um paciente e que pode ser prontamente manuseada e embalada, permanecendo como uma dose unitária física e quimícamente estável que compreende tanto o composto ativo em sL ou como uma composição farmaceuticamente aceitáveL

O inecalcítol pode ser formatado em composições farmacêuticas 25 por mistura nem um ou mais excipiçntes farmaceuticamsnte aceitáveis.

As composições podem ser administradas de modo apropriado em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na arte farmacêutica, por exemplo, tal come descrito em The Sçrencé e Pracfioe of Pharmacy, 20^ ed,; Gennaro, A< R,₍

Ed/ Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. As doses unitárias usuais para administração oral dos análogos de vitamina D são cápsulas gehtinosas motes que contêm triglie®rídeos de cadeia média a partir de õteo de coco fraóíonado, em que o composto é dissolvido tal como, por exemplo, calcltnol, doxemalciforol ou paricalcital.

Breve Descrição das Fsuuras a Figura 1 ilustra concentrações plasmáiicas médias vs. tempo, obtidas durante um estudo de toxlcologia de 9 mesés com inècafctol w administrado oralmente uma vez por dia realizado em macacos machos adultas.

Figura 2 ilustra concentrações plasmâtiças médias vs. tempo, obtidas durante um estudo de toxicologia de 2 semanas com inecateítol administrado oraimente duas vezes por dia realteado em macacos adultos 15 juvenis.

A Figura 3 ilustra os perfis fãrmacecinétíoõs médios obtidos com 300, 600 e 1000 pg de ínecalcitol administrado oralmente em pacientes humanos.

A Figura 4 ilustra os pedis farmacoolnétícos médios obtidos com 2 2G e 4 mg de inecalcltoi admmsstrado oralmente em pacientes humanos.

EXãWLOS

Os exemplos a seguir são dados como Ilustrações representativas nâo limitatívas da presente invenção.

ExMLOi

Estudo Toxicolôgicq e ToxiGociHÉricp pe 9 Meses co^ teCÀLciroL Apmwstrado ORAWBm Uma Vez por Oi a w Macacos

Durante um estudo toxioológico de 9 meses em macacos Cynomolgus adultos por administração oral diária de InecalsiM não foram

X observados hipércateemia-nem efeitos tóxicos, mesmo na dosa mais elevada testada de 1,8 miligramas (mg) p ar d Ia por macaco, apesar exposição de pico consistentemente elevada para o mecalcítol nu sangue, Na figura 1, as concentrações plasmàticas médias de ineoalcitol são plotadas vs, tempo no primeiro dia do estudo e próximo a seu fim. no dia 272, Os perfis toxicocinêtícos médios podem ser quasè sobrepostos, com um pico médio dé aproximadamente 1,2 ng/ml obtido 15 minutos após a ingestão oral e um desaparecimento consistente da drçulação dentro de 4 horas. Doses mais elevadas, não testadas na estudo, pedem também ser desprovidas de w hiperoalcemia e de efeitos tóxicas uma vez que a dose máxima tolerada não fói atingida. Na tabela a seguir, os níveis de cálcio no plasma (em mmnis/L, m ± s.e.m.) em diferentes pontos de tempo durante o estuda não mostraram qualquer diferença entre os macacos do grupo de controle e os macacos

tratadas.
Dia do Estudo	Dia -12	DiaSS	DU17S \| PlaZSS \|
Controles (n ~ 6)	2.40 0,02	2,594 0,06	2,40 ±0,05 \| 2.53 ±0.-03· \|
Tratados (n ~ 8)	2,541 0.11	2.53 43.03	2,49 ±0,05 \| 2,51 ±0.05 \|
		Exs^plo2

Estudo Τοχιαουόαιαο e TcxtoccmêTica cs 2 Smahas com teCAUCiTOç

AoMteteTRADC Orauiente Duas Vezes por Oiá ém Macacos

Durante um estuda toxicologies de 2 semanas em macacos

Cynomolgus adultos por administração oral diária de Inecalcitol, não foram 20 observadas hípercalcemía nem efeitos tóxicos, mesma na dose mais elevada testada de 2 x 1,S miligrama (mg) por dia, apesar de uma exposição muito frequente muito prolongada a níveis musto elevados de inecalcitriol na plasma, Na figura 2, as concentrações plasmàticas médias de inecalcitol são plotadas vs, tempo no primeira d Ia de tratamento cum duas administrações sucessivas 25 de inacalctol por volta das 8 da manhã e 7 heras da tarde, ou seja, cerca dé 11 horas de diferenças. Doh pioos praticamenta idênticos foram observas atingindo 2,75 ng/ml e 2,50 ng/mi respectívámentè. Em ambos os çásos, os níveis de iaecalcitrtol voltaram aos níveis basais dentro de 4 horas. Na tabela a segoír, os níveis de cáfcío no plasma (in mmols/L, média ± s.e.m,) foram 5 monitorados nos mesmos 4 animais durante doas semanas antes e por duas semanas durante o período de tratamento. Não foram observadas alterações significativas de oakm no plasma. ________________________ i Dia do Estudo | Dia «13 | Dia >6 j Dia 7 I Dia 13_____ j Ca no Rasma j 2,65 ± W | 2.61 i 0g[ 2,68 ± Pg L ..^E^{a 0)12}iMBSâl

Estudo de Determinação da Dose e de Tolerância Clínica do Inecalcitol em 10 COMSINAÇÃO COM UM^ REGIME OE DOCETAXEL^PREONISONÃ EM PACIENTES COM CÂNCER DE PRÔMATA PEFIWÂRtoS Â HORMONOTERARA (HRPC)

3.1 JfeTODQS

Dosagens orais crescentes de ínecalcitol foram combinadas em quimioterapia em pacientes com HRPC virgens de tratamento. A segurança foi is avaliada em grupos de 3-6 pacientes que receberam inecateitol em dias alternados (qod) ou diariamente (qdj em um ciclo de 21 dias em combinação com docetaxel intravenoso (75mg/m2 q3w) e prednisona oral (5 mg bid)· pacientes (pts) receberam até seis ciclos salvo toxicidade ináçeítãvel ou evolução da doença. Q parâmetro primário a toxicidade íimtante de dose (DLT) .20 definida como hiperçaícemia de grau 3 no primeiro cicio. A calcemía, a creatininemia e contagens sanguíneas completas foram avaliadas semanalmente; bioquímica, eletrocardiograma e antígeno específico da próstata (PSA) de 3 em 3 semanas. O parâmetro de eficácia finai foi ao PSA definida como um declínio 630% dentro de um período de 3 meses.

O ineçáicitol foi administrado nos pacientes em cápsulas gelatinosas moles de diferentes tamanhos, formas e potências dependendo do nível de dose estudado: yma, duas ou quatro cápsulas de 40 pg (tamanho 11, forma oblonga) por administração de 40, 80 ou 160 pg/dla, respestivàmenté; très ou seis oápsulàs de 100 pg (tamanho 4., forma redonda) para administração de 306 ou 000 pgfoia, raspectivamente; cinco cápsulas de 200 δ pg (tamanho 7.5, forma ovai) para administração de 1.000 gg/dia; cinco cápsulas de 400 pg (tamanho 14, forma oblonga) para administração de 2 mg/dia e quatro cápsulas de 1 mg (tamanho 14, forma oblonga) para administração de 4 mgfoia. Em todas as cápsulas, o inécafeitol estava presente no conteúdo de preenchimento como uma solução em triglicerideos de cadeia m média a partir de Oleo de caco fracionada em diferentes concentrações dependendo da potência das cápsulas.

3.2 RESULTADOS Cmsos

Oito níveis de dose: 40 pg (qd), 80 pg (qod,qd), 180 pg (qod,qd), 300 pg (qoriqd), 600 pg (qod,qd), 1,000 pg (qod,q< 2 mg (qd) e 4 mg (qd) ι:δ foram avaliados; 50 pacientes foram tratados: 47 pacientes completaram 6 ciclos. A idade média foi de 71 anos [faixa, 49*87], mediana do escore de Gleason (Gs) 7 e mediana do PSA 35,7 ng/ml [faixa, 0.9-062.4]. Não foi relatado nenhum caso de calcemía aumentada. Os eventos mais adversos (AE) foram G1< astenia (22 pacientes), constipação (15 pacientes), diarréia (13 20 pacientes). Os AEs (eventos adversos) G3-4 foram neutropenia (36 pacientes) linfopania (12 pacientes), astenia (3 pacientes), arrítmia (2 pacientes), deterioração da saúde geral (3 pacientes) e diarréia (1 paciente). Todos esses AEs foram relacionados com o docetexel e nenhum com o inecaleitoi. Dos 42 pacientes que foram avaliados para a resposta ao PSA durante o período de 3 25 meses de tratamento, 35 (83¾) mostram um declínio de PSA de mails de 30%.

J, FàRMACOOINÉTICA do fogÇAtÓITOL έΜ pACrnCTS ç<w HltFO

A. administração orai do ínecalcitol em doses de 300 pg (qod.qd), 800 pg (qod,qd), 1000 pg (qod,qd), 2 mg (qd) ou 4 mg (qd) em pacientes > &

* X humanos com câncer de prõstàta resistentes â hurmonerapia não induzem qualquer hipercaícemia ou efeito tóxico. A figura 3 mostra os perfis farmaeocinéticos médios obtidos nos 3 primeiros níveis de 300, 600 e 1000 qg> O mecaisítoí foi testado como por oromatografia líquida seguida por § espectometda de massa ém tandem (LC/MS/MS). A 300 ug, os valores dé pico mal são detestáveis acima do limite inferior de quantificação obtido pelo método LC/MS/MS, isto é, 10 pg/mi (0,01 ngfmfe A 600 yg e 1000 yg_s os valores médios de pico atingiram em torno de 35 e 45 pg/ml (0,035 @ 0,045 ng/ml) a 90 e 45 minutos, respectivamente» A Figura 4 mostra os perfis w fármacocinéticos médios cem 2 mg e 4 mg de inecaicitol: os valores médios dé pico atingiram em tomo de 70 s 280 pg/ml (0,07 e 0,26 ng/ml) a 90 e 45 .rmnutes respectívamente, Mos quatro perfis farmacoclnétíços obtidos entre 600 pg e 4 mg, o desaparecimento do ínecaicitol foi regular com uma meia-vida aproximada compreenda entre Te 1,5 horas.

Claims

1. USO DE INÉCALCIT0L. caracterizado peto fato de ser na fabricação de um medicamente para tratar e/ou prevenir reumatismo, cstepporose, osteomalacia, psctoase, doenças autóimunes tais como esclerose 6 múltipla ou diabete de tipo L híperparatireodismc, hiperplasia benigna da próstata, qualquer tipo de canw ou qualquer doença associada com a vitamina D, sendo que o iaecaícitol está presente entre 1 mg e WO mg.

1. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peto fato de que n Inecaícitol está presente entre 1,5 mg e 20 mg.

10 3. USO, de acordo com a reMndieaçáo 1 ou 2, caracterizado pelo fato do medicamento nao induzir simultaneamente caicemía aumentada no paciente tratado.

4. USO, de acorde uma das reivindicações de 1 a 3, cáractenzadc pelo fato de que compreende a administração dás referidas 1§ doses de Inecaictol, a uma frequência escolhida entre de três em três dias, em dias alternados (qad), uma véz por dia (qd), duas vezes por dia (bid) s três vezes por dia (ild) .

5. USO de acordo uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizadò pelo fato de que á administração é realizada a uma frequência so escolhida entre em dias alternados, uma vez por dia e duas vezes por día>

6 USO; de acorda uma das reMndtoações de 1 a 6, caracterizada peto fato de que o medicamento também compreende outros ingredientes ativos escolhidos entre agentes antiusteoporàtto0s_s agentes imunomodulatônos, agentes aniPtoflamatòrios, agentes antipsoríattoos. agentes 25 anti-hormonais agentes antiprcliferativos e agentes anttoãncer,

7, USO, de acordo uma das reivindicações de 1 a < caracterizado peto fato de que a refund a outra(s) adminlstraçâordes) e t^do.) simultâneaCs), separada(s) ou eequencial(ais) com a de toecalcítol

8. USO, de acordo uma das reivindicações de 1 a 7 caracterizado pelo feto ser pare tratar cànceres, tumores ou leucefeia»

9. USO, de acorde uma das reivindicações de 1 a 8 caracterizadè pelo feto do medicamento ser oral.

5

10. USO, de acordo uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato ser para tratar psonase.

11. USO, de acordo uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo feto ser para tratar esclerose múltipla,

12. USO_} de acordo uma das reivindicações de 1 a 11.

W caracterizado pelo fato ser para tratar híperparatireodismo.

13. USO, de acordo uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato ser. para tratar híperplasia benigna da ptòstata.