ES2337826T3 - Metodo para la produccion de derivados opticamente activos de acido 3-fenilpropionico y productos de reaccion del mismo. - Google Patents
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Abstract
Método para la producción de compuestos ópticamente activos de la fórmula general I **(Ver fórmula)** donde R1, R2, R3 y R4 representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6-, alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6 o hidroxialcoxi C1-C6-alcoxi- C1-C6, R5 representa alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C8, fenilo o bencilo y A representa hidrógeno o un equivalente catiónico, en el cual - se somete el isómero cis o una mezcla de isómeros cis/trans de compuestos de la fórmula general II **(Ver fórmula)** donde R1 a R5 tiene los significados antes indicados, a una hidrogenación enantioselectiva en presencia de un catalizador quiral de hidrogenación, donde para la hidrogenación se emplea como catalizador un complejo de metal de transición, el cual como ligando abarca por lo menos un compuesto de la fórmula, **(Ver fórmula)** donde RI, RII, RIII y RIV independientemente uno de otro representan alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, y RV, RVI, RVII, RVIII, RIX y RX representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo, alquilen-OH, alquilen-NE1E2, alquilen-SH, alquilen-OSiE3E4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, OH, SH, óxido de polialquileno, polialquilenimina, alcoxi, halógeno, COOH, carboxilato, SO3H, sulfonato, NE1E2, nitro, alcoxicarbonilo, acilo o ciano, donde E1, E2, E3 y E4 son en cada caso radicales iguales o diferentes, elegidos de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo y alquilarilo, para obtener una mezcla de enantiómeros enriquecida en un enantiómero, - se somete la mezcla de enantiómeros obtenida en la hidrogenación a una cristalización mediante la adición de un formador básico de sal en un solvente, para el enriquecimiento adicional en un enantiómero y se aísla la materia sólida así formada enriquecida respecto a un estereoisómero, y - dado el caso se somete el isómero aislado a una adición de protón o un intercambio de catión para obtener el compuesto ópticamente activo de la fórmula I.
Description
Método para la producción de derivados
ópticamente activos de ácido 3-fenilpropiónico y
productos de reacción del mismo.
La presente invención se refiere a un método
para la producción de derivados ópticamente activos de ácido
3-fenilpropiónico, derivados ópticamente activos de
1-cloro-3-fenilpropano
obtenibles de ahí y productos intermedios ópticamente activos
obtenibles en ello.
La síntesis asimétrica, es decir reacciones en
las cuales se genera un grupo quiral a partir de uno proquiral, de
manera que los productos estéreoisoméricos (enantiómeros o
diastereoisómeros) se forman en cantidades desiguales, ha ganado
una inmensa importancia sobre todo en el ámbito de la farmacéutica,
puesto que frecuentemente sólo un determinado isómero ópticamente
activo es terapéuticamente activo. Esto vale también para el
siguiente producto descrito como sintón A
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el cual representa un producto
intermedio importante en la producción del inhibidor de renina
Alisquiren (SPP100). Alisquiren es un inhibidor de renina
altamente efectivo y selectivo, como tal un principio activo
farmacéutico potencialmente importante para el tratamiento de alta
presión sanguínea y enfermedades cardiovasculares relacionadas (J.
M. Wood et al., Biochemical and Biophysical Research
Communications 308 (2003) 698 - 705). Con ello existe una gran
necesidad de rutas efectivas de síntesis a sistemas del tipo del
sintón A o bien sus antípodas
ópticas.
En J. Chem. Soc., Perquin Trans. 1, 1997, S.
1869-1873 se describe la hidrogenación asimétrica de
derivados de ácidos arílicos en presencia de complejos de
rodio-fosfindiamina como catalizadores.
En la WO 02/02500 así como Adv. Synt. Catal.
2003, 345, 160 - 164 se describe la síntesis de ácidos
(R)-2-alquil-3-fenilpropiónicos
como productos intermedios en la producción de sintón A mediante
hidrogenación asimétrica de los correspondientes ácidos
trans-acrílicos según el siguiente esquema
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Una desventaja de este método es la producción
costosa del isómero trans mediante repetidas extracción y
cristalización. Además, el catalizador empleado para la
hidrogenación enantioselectiva a base de un ligando de fosfina con
esqueleto de fenilferrocenilo, hace posible sólo una pequeña
relación de sustrato/catalizador (s/c = 5700) en solamente 95% ee,
de modo que en forma correspondiente tienen que emplearse altas
cantidades de catalizador, por lo que el método se perjudica
económicamente.
De allí que la presente invención basa su
objetivo en poner a disposición un nuevo método para la producción
de derivados ópticamente activos del ácido
3-fenilpropiónico y sus productos subsiguientes, en
particular sintón A, el cual permita una síntesis técnica eficiente
y conveniente en costos. En ello, debería ser posible en particular
emplear como productos intermedios una mezcla de isómeros cis/trans
de derivados de ácido 3-fenilacrílico. Además
debería ser posible alcanzar, en cuanto fuera posible, un alto
rendimiento óptico (\geq 98% ee) con altas relaciones
sustrato/catalizador, es decir bajas cantidades de catalizador (s/c
\geq10000/1).
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Este objetivo se alcanza mediante un método para
la producción de compuestos ópticamente activos de la fórmula
general I
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donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi
C_{1}-C_{6}-, alcoxi
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}-alcoxi
C_{1}-C_{6} o hidroxialcoxi
C_{1}-C_{6}-alcoxi-
C_{1}-C_{6},
R^{5} representa alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{5}-C_{8}, fenilo o bencilo y
A representa hidrógeno o un equivalente
catiónico, en el cual
- se somete el isómero cis o una mezcla de
isómeros cis/trans de compuestos de la fórmula general II
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donde R^{1} a R^{5} tiene los
significados antes indicados, a una hidrogenación enantioselectiva
en presencia de un catalizador quiral de hidrogenación, donde para
la hidrogenación se emplea como catalizador un complejo de metal de
transición, el cual como ligando abarca por lo menos un compuesto de
la
fórmula,
donde
R^{I}, R^{II}, R^{III} y R^{IV}
independientemente uno de otro representan alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, y R^{V}, R^{VI},
R^{VII}, R^{VIII}, R^{IX} y R^{X} representan
independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo,
alquilen-OH,
alquilen-NE^{1}E^{2},
alquilen-SH,
alquilen-OSiE^{3}E^{4}, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, OH, SH, óxido de polialquileno,
polialquilenimina, alcoxi, halógeno, COOH, carboxilato, SO_{3}H,
sulfonato, NE^{1}E^{2}, nitro, alcoxicarbonilo, acilo o ciano,
donde E^{1}, E^{2}, E^{3} y E^{4} son en cada caso radicales
iguales o diferentes, elegidos de entre hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, arilo y alquilarilo,
para obtener una mezcla de enantiómeros
enriquecida en un enantiómero,
- se somete la mezcla de enantiómero obtenida en
la hidrogenación a una cristalización mediante la adición de un
formador básico de sal en un solvente, para el enriquecimiento
adicional en un enantiómero y se aísla la materia sólida así
formada enriquecida respecto a un estereoisómero, y
- dado el caso se somete el isómero aislado a
una adición de protón o un intercambio de catión para obtener el
compuesto ópticamente activo de la fórmula I.
En el marco de la presente invención
"compuestos quirales" son compuestos con por lo menos un centro
quiral (es decir por lo menos un átomo asimétrico, en particular
por lo menos un átomo asimétrico de C o átomo asimétrico de P), con
eje quiral, plano quiral o vuelta helicoidal. El concepto de
"catalizador quiral" abarca catalizadores que exhiben por lo
menos un ligando quiral.
Son "compuestos aquirales" los compuestos
que no son quirales.
Se entiende por un "compuesto proquiral" un
compuesto con por lo menos un centro proquiral. "Síntesis
asimétrica" describe una reacción en la cual a partir de un
compuesto con por lo menos un centro proquiral se genera un
compuesto con por lo menos un centro de quiralidad, un eje de
quiralidad, plano de quiralidad y/o vuelta helicoidal, donde los
productos estereoisoméricos se forman cantidades desiguales.
Son "estereoisómeros" compuestos con la
misma constitución pero diferente ordenamiento atómico en el espacio
tridimensional.
Son "enantiómeros" los estereoisómeros que
se comportan mutuamente como una imagen y su reflejo. El "exceso
de enantiómeros" (exceso enantiomérico, ee) obtenido en una
síntesis asimétrica resulta en ello según la siguiente fórmula:
ee[%] = (R-S)/(R+S) x 100. R y S son los
descriptores del sistema CIP para los dos enantiómeros e
interpretan la configuración absoluta de un átomo asimétrico. El
compuesto enantiomérico puro (ee = 100%) es descrito también como
"compuesto homoquiral".
El método acorde con la invención conduce a
productos que están enriquecidos respecto a un estereoisómero
determinado. El "exceso de enantiómero" (ee) generado es por
regla general de por lo menos 98%.
"Diastereoisómeros" son estereoisómeros que
no son mutuamente enantiómeros.
En lo que sigue, la expresión "alquilo"
abarcan grupos alquilo de cadena recta o ramificada. En ello se
trata preferiblemente de grupos alquilo
C_{1}-C_{20} de cadena recta o ramificada,
preferiblemente grupos alquilo C_{1}-C_{12},
particularmente preferido grupos alquilo
C_{1}-C_{8} y de modo muy particularmente
preferido grupos alquilo C_{1}-C_{6}. En
particular son ejemplos de grupos alquilo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, 2-butilo,
sec.-butilo, tert.-butilo, n-pentilo,
2-pentilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
n-hexilo, 2-hexilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-metilpentilo, 1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo,
1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1-etil-
2-metilpropilo, n-heptilo,
2-heptilo, 3-heptilo,
2-etilpentilo, 1-propilbutilo,
n-octilo, 2-etilhexilo,
2-propilheptilo, nonilo, decilo.
La expresión "alquilo" abarcan también
grupos alquilo sustituidos, los cuales en general pueden portar 1,
2, 3, 4 o 5, preferiblemente 1, 2 o 3 y particularmente preferido 1
sustituyentes elegidos de entre el grupo cicloalquilo, arilo,
hetarilo, halógeno, NE^{1}E^{2}, NE^{1}E^{2}E^{3+}, COOH,
carboxilato, -SO_{3}H y sulfonato.
En el sentido de la presente invención, la
expresión "alquileno" representa grupos alcanodiilo de cadena
recta o ramificada con preferiblemente 1 a 6, en particular 1 a 4
átomos de carbono. Para esto cuentan metileno (-CH_{2}-), etileno
(-CH_{2}-CH_{2}-), n-propileno
(-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-),
isopropileno (-CH_{2}-CH(CH_{3})-)
etc.
En el sentido de la presente invención, la
expresión "cicloalquilo" abarca grupos cicloalquilo sustituidos
así como también no sustituidos, preferiblemente grupos
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, como ciclopentilo,
ciclohexilo o cicloheptilo, los cuales en el caso de una
sustitución en general pueden portar 1, 2, 3, 4 o 5, preferiblemente
1, 2 o 3 y particularmente preferido 1 sustituyentes, elegidos
preferiblemente de entre el grupo de los sustituyentes denominados
como alquilo.
La expresión "heterocicloalquilo", en el
sentido de la presente invención, abarca grupos cicloalifáticos
saturados con en general 4 a 7, preferiblemente 5 o 6 átomos en el
anillo, en los cuales 1 o 2 de los átomos de carbono del anillo son
reemplazados por heteroátomos, elegidos preferiblemente de entre los
elementos oxígeno, nitrógeno y azufre y los cuales pueden estar
sustituidos dado el caso, donde en el caso de una sustitución, estos
grupos heterocicloalifáticos pueden portar 1, 2 o 3,
preferiblemente 1 o 2, particularmente preferido 1 sustituyentes
elegidos de entre alquilo, arilo, COOR^{f}, COO^{-}M^{+} y
NE^{1}E^{2}, preferiblemente alquilo. Como ejemplos de tales
grupos heterocicloalifáticos se mencionan pirrolidinilo,
piperidinilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, morfolidinilo,
tiazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, piperazinilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,
dioxanilo.
En el sentido de la presente invención, la
expresión "arilo" abarca grupos arilo no sustituidos así como
también sustituidos y representa preferiblemente fenilo, toluilo,
xililo, mesitilo, naftilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo o
naftacenilo, particularmente preferido fenilo o naftilo, donde en el
caso de una sustitución estos grupos arilo en general pueden portar
1, 2, 3, 4 o 5, preferiblemente 1, 2 o 3 y particularmente preferido
1 sustituyentes elegidos de entre el grupo de alquilo, alcoxi,
carboxilo, carboxilato, -SO_{3}H, sulfonato, NE^{1}E^{2},
alquilen-NE^{1}E^{2}, nitro, ciano o
halógeno.
En el sentido de la presente invención, la
expresión "hetarilo" abarca grupos heterociclo aromáticos
sustituidos o no sustituidos, preferiblemente los grupos piridilo,
quinolinilo, acridinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo,pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, purinilo,
indazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,3,4-triazolilo y carbazolilo, donde estos grupos
heterociclo aromáticos, en el caso de una sustitución, en general
pueden portar 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos de entre el grupo de
alquilo, alcoxi, acilo, carboxilo, carboxilato, -SO_{3}H,
sulfonato, NE^{1}E^{2}, alquilen-NE^{1}E^{2}
o halógeno.
De modo correspondiente, las aclaraciones de
arriba a las expresiones "alquilo", "cicloalquilo",
"arilo", "heterocicloalquilo" y "hetarilo" son
válidas para las expresiones "alcoxi", "cicloalcoxi",
"ariloxi", "heterocicloalcoxi" y "hetariloxi".
En el sentido de la presente invención, la
expresión "acilo" representa grupos alcanoilo o aroilo con en
general 2 a 11, preferiblemente 2 a 8 átomos de carbono,
preferiblemente representa los grupos acetilo, propanoilo,
butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo,
2-etilhexanoilo, 2-propilheptanoilo,
benzoilo o naftoilo.
Los grupos NE^{1}E^{2} representa
preferiblemente N,N-dimetilamino,
N-etil-N-metilamino,
N,N-dietilamino, N,N-dipropilamino,
N,N-diisopropilamino,
N,N-di-n-butilamino,
N,N-di-t.-butilamino,
N,N-diciclohexilamino o N,
N-difenilamino.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo e yodo,
preferiblemente flúor, cloro y bromo.
Se entiende por un equivalente catiónico un
catión monovalente o una correspondiente fracción positiva de carga
sencilla de un catión polivalente. Preferiblemente se emplean
metales alcalinos, en particular iones Na^{+}, K^{+}, Li^{+}
o iones -onio como iones amonio, mono-, di-, tri-,
tetraalquilamonio, fosfonio, tetraalquilfosfonio o
tetraarilfosfonio.
Preferiblemente, los radicales R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representan independientemente uno de otro,
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo y tert.-butilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, como metoxi, etoxi,
n-propiloxi o isopropiloxi, o alcoxi
C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4},
como metoxietoxi, etoxietoxi,
metoxi-n-propiloxi,
etoxi-n-propiloxi.
Preferiblemente R^{1} y R^{4} representan
hidrógeno y R^{2} y R^{3} son, independientemente uno de otro,
elegidos de entre los radicales adecuados y preferidos antes
mencionados, diferentes de hidrógeno.
Preferiblemente R^{2} representa
metoxi-n-propiloxi y R^{3}
representa metoxi.
El radical R^{5} representa preferiblemente
alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo
C_{3}-C_{6} ramificado y en particular
isopropilo.
De modo particularmente preferido A representa
hidrógeno o un catión derivado de amoníaco, aminas primarias,
metales alcalinos, y metales alcalinotérreos. En particular A
representa H^{+}, NH4^{+} o Li^{+}.
En una forma especial de operar, el método
acorde con la invención sirve para la producción en alta pureza
óptica de "sintón ácido A" de la siguiente fórmula
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en particular con un valor ee de
por lo menos 98% (* =
estereocentro).
El método acorde con la invención hace posible
la producción de compuestos ópticamente activos de la fórmula
general I, como se describió antes, provenientes del isómero cis o
preferiblemente de una mezcla de isómeros de compuestos de la
fórmula general II. Se emplea preferiblemente una mezcla de isómeros
cis/trans de compuestos de la fórmula general II, la cual contiene
isómero cis en una cantidad de por lo menos 40%, preferiblemente en
exceso. Preferiblemente la mezcla de isómeros empleada para la
hidrogenación contiene entonces el isómero cis en una cantidad de
por lo menos 50% en peso, particularmente preferido por lo menos 60%
en peso y en particular por lo menos 70% en peso, referido al peso
total de isómeros cis y trans.
Es un rasgo característico del método acorde con
la invención, que en la mezcla de isómeros empleada para la
hidrogenación enantioselectiva de compuestos de la fórmula general
II, también está presente el isómero trans en cantidades no
despreciables. De modo ventajoso, el método hace posible con esto la
producción de compuestos ópticamente activos de la fórmula general
I, provenientes de mezclas de isómeros cis/trans de compuestos de
la fórmula general II, como son por ejemplo obtenibles de compuestos
precursores mediante eliminación común 1,2, preferiblemente con una
cierta estereoselectividad cis. Preferiblemente, la mezcla de
isómeros cis/trans empleada para la hidrogenación de compuestos de
la fórmula general II contiene el isómero trans en una cantidad de
por lo menos 1% en peso, particularmente preferido por lo menos 5%
en peso y en particular por lo menos 10% en peso, referido al peso
total del isómero cis y trans.
De modo ventajoso, el método acorde con la
invención hace posible la producción de compuestos de la fórmula I
provenientes de mezclas de isómeros cis/trans en calidades de pureza
técnica. Con esto puede en general renunciarse a la costosa etapa
de purificación antes de la hidrogenación. Preferiblemente, las
preparaciones de mezclas de isómeros cis/trans empleadas contienen
por lo menos 80% en peso, particularmente preferido por lo menos
85% en peso, de isómeros cis y trans, referido al peso total de las
preparaciones. Otros componentes presentes son por ejemplo
solventes así como reactantes, productos intermedios y subproductos
de pasos precedentes de reacción.
Para la hidrogenación se emplea preferiblemente
un catalizador quiral de hidrogenación, el cual es capaz de
hidrogenar la mezcla de isómeros cis/trans empleada con preferencia
al isómero cuya configuración absoluta corresponde a la del isómero
(R) del sintón ácido A. Se prefiere, aunque no es decisivo, un
valor particularmente alto ee en la etapa de la hidrogenación
asimétrica puesto que según el método acorde con la invención,
ocurre un enriquecimiento enantiomérico adicional en la subisguiente
etapa de cristalización. Sin embargo, se encontró de modo
sorpresivo que con los catalizadores quirales de hidrogenación
descritos en lo que sigue, a base de bisfosfano planoquiral con
esqueleto de ciclofano, pueden hidrogenarse tanto el isómero cis
como también el isómero trans en alta pureza óptica hasta dar el
enantiómero deseado, es decir con valores ee de en cada caso por lo
menos 50% (por ejemplo por lo menos 70%). Con el empleo de mezclas
de isómeros cis/trans con un contenido cis de por lo menos 70% en
peso (referido al peso total de isómeros cis y trans) se alcanzan
por regla general valores ee de por lo menos 80%, en un contenido
cis de 100% se alcanzan por regla general valores ee de por lo
menos 90%.
De acuerdo con la invención, para la
hidrogenación se emplea como catalizador un complejo de metal de
transición, el cual abarca como ligando por lo menos un compuesto
de la fórmula
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donde
R^{I}, R^{II}, R^{III} y R^{IV}
independientemente uno de otro representan alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, y R^{V}, R^{VI},
R^{VII}, R^{VIII}, R^{IX} y R^{X} independientemente uno de
otro representan hidrógeno, alquilo, alquilen-OH,
alquilen-NE^{1}E^{2},
alquilen-SH,
alquilen-OSiE^{3}E^{4}, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, OH, SH, óxido de polialquileno,
polialquilenimina, alcoxi, halógeno, COOH, carboxilato, SO_{3}H,
sulfonato, NE^{1}E^{2}, nitro, alcoxicarbonilo, acilo o ciano,
donde E^{1}, E^{2}, E^{3} y E^{4} en cada caso significan
radicales iguales o diferentes, elegidos de entre hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, arilo y alquilarilo.
Preferiblemente los radicales R^{I}, R^{II},
R^{III} y R^{IV} enlazados al átomo de fósforo son elegidos
independientemente uno de otro de entre radicales arilo sustituidos
y no sustituidos. Preferiblemente son radicales fenilo, los cuales
pueden exhibir 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1, 2, o 3, en particular
1 o 2 sustituyentes, los cuales son elegidos preferiblemente de
entre alquilo, alcoxi, halógeno, SO_{3}H, sulfonato,
NE^{1}E^{2}, alquilen-NE^{1}E^{2},
trifluorometilo, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo y ciano.
En los sustituyentes del fenilo, alquilo representa preferiblemente
alquilo C_{1}-C_{4} y en particular metilo,
etilo, isopropilo y tert.-butilo, alcoxi representa preferiblemente
alcoxi C_{1}-C_{4} y en particular_{ }metoxi,
alcoxicarbonilo representa preferiblemente alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}. Se prefieren particularmente los
radicales R^{I}, R^{II}, R^{III} y R^{IV} elegidos de entre
fenilo, toluilo, metoxifenilo, metoxixililo o xililo, en particular
entre fenilo o xililo. Preferiblemente R^{I} a R^{IV}
representan todos fenilo o todos toluilo o todos metoxifenilo o
todos xililo o todos metoxixililo. Los radicales toluilo exhiben el
grupo metilo preferiblemente en posición 4 respecto al átomo de
fósforo. Los radicales metoxifenilo exhiben el grupo metoxi
preferiblemente en posición 4 respecto al átomo de fósforo. Los
radicales xililo exhiben los grupos metilo preferiblemente en
posición 3 y 5 respecto al átomo de fósforo. Los radicales
metoxixililo exhiben los grupos metoxi preferiblemente en la
posición 4 y en ello exhiben preferiblemente los grupos metilo en
posición 3 y 5 respecto al átomo de fósforo.
Preferiblemente por lo menos uno de los
radicales R^{V}, R^{VI} y R^{VII} y/o uno de los radicales
R^{VIII}, R^{IX} y R^{X} representan un radical diferente de
hidrógeno y el resto de radicales representan hidrógeno.
Preferiblemente el(los) radical(es)
diferente(s) de hidrógeno es(son) elegido(s) de
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquilen
C_{1}-C_{4}-OH, alquilen
C_{1}-C_{4}- OSi(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilen
C_{1}-C_{4}-OC(alquilo)_{3}
y alquilen C_{1}-C_{4}-
OC(arilo)_{3}.
En una forma preferida de operar, los radicales
R^{V} a R^{X} representan todos hidrógeno. En otra forma
preferida de operar, uno de los radicales R^{V}, R^{VI} y
R^{VII} y/o uno de los radicales R^{VIII}, R^{IX} y R^{X}
es elegido de entre los radicales de las fórmulas
CH_{2}OSi(CH(CH_{3})_{2})_{3},
CH_{2}OH, OCH_{3}, CH_{2}OC(CH_{3})_{3} y
CH_{2}OC(C_{6}H_{5})_{3}, en particular entre
los radicales de las fórmulas
CH_{2}OSi(CH(CH_{3})_{2})_{3},
CH_{2}OH, OCH_{3} y
CH_{2}OC(C_{6}H_{5})_{3}.
Como ligandos de bisfosfano planoquirales con
esqueleto de ciclofano, son particularmente preferidos los ligandos
de las siguientes fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Fen = Fenil, Tol = 4-Metilfenil,
Xilo = 3,5-Dimetilfenil, Ani =
4-Metoxifenil, MeOxil =
3,5-Dimetil-4-metoxi-
fenil.
fenil.
Son conocidas por los expertos
paraciclofanfosfinas quirales adecuadas y son obtenibles
comercialmente por ejemplo de Johnson Mattey Catalysts.
La asignación del descriptor quiral "R" a
los ligandos reproducidos ocurrió de manera coincidente con P. J.
Pye y K. Rossen, Tetrahedron: Asymmetry 9 (1998), S. 539 - 541 y
corresponde a la descripción comercial de estos
ligandos.
ligandos.
Para la hidrogenación enantioselectiva se emplea
preferiblemente un complejo de un metal del grupo secundario VIII
del sistema periódico, con por lo menos uno de los compuestos de
bisfosfano planoquirales antes mencionados con esqueleto de
ciclofano como ligando. Preferiblemente, el metal de transición es
elegido de entre Pd, Pt, Ru, Rh, Ni e Ir. Se prefieren
particularmente catalizadores a base de Rh, Ru y Ir. En particular,
se prefieren catalizadores de Rh.
Se obtienen los complejos de
fosfina-metal en la forma conocida por los expertos
(por ejemplo Uson, Inorg. Chim. Acta 73, 275 1983,
EP-A-0 158 875,
EP-A-437 690) mediante reacción de
la fosfina con complejos de los metales, los cuales contienen
ligandos lábiles o hemilábiles. Con esto, pueden emplearse como
fuentes de metales, complejos como Pd_{2}
(dibencilidenacetona)_{3}, Pd(Oac)_{2},
[Rh(COD)Cl]_{2},
[Rh(COD)_{2})]X, Rh(acac)(CO)_{2},
RuCl_{2}(COD), Ru(COD)(metalil)_{2},
Ru(Ar)Cl_{2}, Ar = arilo, tanto no sustituido como
también sustituido, [Ir(COD)Cl]_{2},
[Ir(COD)_{2}]X, Ni(alil)X. En
lugar de COD (= 1,5-ciclooctadieno) puede también
emplearse NBD (= norbornadieno). Se prefieren
[Rh(COD)Cl]_{2},
[Rh(COD)_{2})]X, Rh (acac)(CO)_{2},
RuCl_{2}(COD), Ru(COD)(metalil)_{2},
Ru(Ar)Cl_{2}, Ar = arilo, tanto no sustituido como
también sustituido, [Ir (COD)Cl]_{2} y
[Ir(COD)_{2}]X así como el correspondiente
sistema con NBD como reemplazo de COD. Son particularmente
preferidos [Rh(COD)_{2})]X y
[Rh(NBD)_{2})]X.
X puede ser cada uno de los aniones conocidos
por los expertos, generalmente utilizables en la síntesis
asimétrica. Son ejemplos de X, halógenos como Cl^{-}, Br^{-},
I^{-}, BF_{4}^{-}, ClO_{4}^{-}, SbF_{6}^{-},
PF_{6}^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-}, BAr_{4}^{-}. Son
preferidos para X BF_{4}^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-},
SbF_{6}^{-}, ClO_{4}^{-}, en particular BF_{4}^{-} y
CF_{3}SO_{3}^{-}.
Los complejos de fosfina-metal,
como es conocido por los expertos, pueden ser generados ya sea in
situ antes de la verdadera reacción de hidrogenación en el
recipiente de reacción, o pueden ser también generados por
separado, aislados y a continuación empleados. En ello, puede
suceder que se ligue por lo menos una molécula de solvente en el
complejo fosfina-metal. Los solventes comunes (por
ejemplo metanol, dietiléter, diclorometano) son conocidos por los
expertos para la producción de complejos.
Como es conocido por los expertos, los complejos
fosfina-metal o bien
fosfina-metal-LM representan
precatalizadores con por lo menos un ligando lábil o hemilábil, a
partir del cual se genera el verdadero catalizador bajo las
condiciones de hidrogenación.
Como solventes para la reacción de hidrogenación
son adecuados todos los solventes conocidos por los expertos para
la hidrogenación asimétrica. Son solventes preferidos los
alquilalcoholes pequeños como metanol, etanol, isopropanol, así
como tolueno, TF, acetatos. En el método acorde con la invención es
particularmente preferido el empleo de metanol como solvente.
Por regla general, la hidrogenación acorde con
la invención es llevada a cabo a una temperatura de -20 a 200ºC,
preferiblemente a 0 a 150ºC y de modo particularmente preferido 20 a
120ºC.
Para el método de hidrogenación acorde con la
invención, la presión de hidrógeno puede variar en un rango entre
0,1 bar y 325 bar. Se obtienen muy buenos resultados en un rango de
presión de 1 a 300 bar, preferiblemente 5 a 250 bar.
El método acorde con la invención hace posible
preferiblemente la hidrogenación enantioselectiva en relaciones
sustrato/catalizador (s/c) de por lo menos 1000 : 1, particularmente
preferido por lo menos 10000 : 1 y en particular 30000 : 1. En
ello, con relaciones sustrato/catalizador de 30000 : 1 se logran de
manera ventajosa valores ee de por lo menos 80% (con el empleo de
una mezcla de isómeros cis/trans, la cual contiene por lo menos 70%
de isómero cis, referido al peso total de isómeros cis y trans).
Esta es una ventaja decisiva respecto a los catalizadores de
hidrogenación empleados en los métodos conocidos.
Los catalizadores de hidrogenación antes
descritos (o bien -precatalizadores) pueden también ser
inmovilizados de una manera adecuada, por ejemplo mediante
adsorción, injerto, unión sobre grupos funcionales adecuados como
grupos ancla, etc., sobre un soporte adecuado como por ejemplo sobre
vidrio, gel de sílice, resinas sintéticas, soportes de polímero,
etc.. Ellos son entonces adecuados también para el empleo como
catalizadores en fase sólida. De modo ventajoso, según este método
baja más el consumo del catalizador. Los catalizadores antes
descritos son adecuados también para una ejecución continua de la
reacción, por ejemplo después de inmovilización, como se describió
antes, en forma de catalizadores en fase sólida.
En una forma preferida de operar, la
hidrogenación ocurre de manera continua. La hidrogenación continua
puede suceder en una o preferiblemente en varias zonas de reacción.
Pueden formarse varias zonas de reacción en varios reactores o
mediante ámbitos espacialmente diferentes dentro de un reactor. En
el empleo de varios reactores puede en cada caso tratarse de
reactores iguales o diferentes. Estos pueden exhibir en cada caso
características de mezclado iguales o diferentes y/o están
subdivididos una o varias veces mediante estructuras internas. Los
reactores pueden estar conectados a voluntad uno a otro, por ejemplo
en paralelo o en serie.
Para la hidrogenación, los expertos conocen
reactores adecuados de presión fija. Entre ellos cuentan los
reactores generales comunes para reacciones
gas-líquido, como por ejemplo reactores de tubos,
reactores de haz de tubos, recipientes con agitación, reactores de
circulación de gas, columnas de burbujas, etc., los cuales dado el
caso pueden estar llenados o subdivididos mediante estructuras
internas.
Se prefiere un método para la hidrogenación
continua, en el cual
- i)
- En una primera zona de reacción se alimenta una mezcla de isómeros de compuestos de la fórmula general II e hidrógeno y reacciona en presencia de un catalizador quiral de hidrogenación hasta dar una conversión parcial,
- ii)
- se toma una corriente de la primera zona de reacción y se hidrogena en por lo menos otra zona de reacción.
En una primera forma preferida de operar, se
emplea un reactor para la ejecución del antes mencionado método de
hidrogenación continua en cascada, el cual exhibe dos o más de dos
zonas de reacción, lo cual es llevado a cabo por estructuras
internas. En estas estructuras internas puede tratarse por ejemplo
de láminas perforadas, cuerpos rellenos, empaquetados o
combinaciones de ellos. En una segunda forma preferida de operar,
para la ejecución del método de hidrogenación continuo en cascada
antes mencionado se emplea un sistema de reacción que consiste en
dos reactores conectados en serie.
En general, la temperatura para la hidrogenación
está en todas las zonas de reacción en un rango de aproximadamente
10 a 200ºC, preferiblemente 20 a 150ºC. En caso de desearse, en la
segunda zona de reacción puede ajustarse otra zona de reacción,
preferiblemente a una temperatura más alta que la primera zona de
reacción, o bien en la zona subsiguiente de reacción una
temperatura más alta que la de la zona de reacción precedente, por
ejemplo para alcanzar un rendimiento lo más completo posible en la
hidrogenación. En todas las zonas de reacción, ésta ocurre
preferiblemente a una presión de hidrógeno en un rango de
aproximadamente 1 a 300 bar, preferiblemente 5 a 250 bar. En caso
de desearse, en la segunda o bien una siguiente zona de reacción
puede ajustarse una presión de hidrógeno más alta que en la primera
o bien en una zona de reacción precedente.
El volumen de reactor y/o el tiempo de
residencia de la primera zona de reacción se elige de modo que en
general reacciona por lo menos aproximadamente el 10% de la mezcla
de isómeros alimentada. Preferiblemente, el rendimiento en la
primera zona de reacción, referido a la mezcla de isómeros
alimentada, asciende a por lo menos 80%.
Para la recuperación del calor de reacción
generado durante la hidrogenación exotérmica puede dotarse la
primera y/o la(s) siguiente(s) zona(s) de
reacción con un dispositivo de enfriamiento. La recuperación del
calor de reacción puede ocurrir mediante enfriamiento de un flujo
circulante externo o mediante enfriamiento interno en por lo menos
una de las zonas de reacción. Para el enfriamiento interno pueden
emplearse los dispositivos comunes para ello, en general módulos de
cuerpos huecos, como tubos Field, serpentines de tubos, placas de
intercambio térmico, etc. En tanto la mezcla de reacción hidrogenada
en la segunda o en una subsiguiente zona de reacción exhiba sólo
una fracción tan pequeña de compuestos que pueden ser hidrogenados,
tal que el calor de reacción presente en la reacción no sea
suficiente, para mantener la temperatura deseada en la zona de
reacción puede también ser necesario un calentamiento de la segunda
o una subsiguiente zona de reacción. Esto puede ocurrir de manera
análoga a la recuperación del calor de reacción antes descrita,
mediante calentamiento de un flujo circulante externo o mediante
calentamiento interno en la zona de reacción. En una operación
adecuada, para el temperado de la segunda o una subsiguiente zona
de reacción se emplea el calor de reacción de la primera o bien una
zona de reacción precedente.
Además, para el calentamiento de los reactantes
puede emplearse el calor de reacción retirado de la mezcla de
reacción. En una modificación especial del método, se emplea una
cascada de dos reactores conectados en serie, donde la reacción en
el segundo reactor es ejecutada de manera adiabática. En el marco de
la presente invención, este concepto es entendido en el sentido
técnico y no en el sentido físicoquímico. De este modo, debido a la
reacción exotérmica de hidrogenación la mezcla de reacción
experimenta un aumento en la temperatura con el paso a través del
segundo reactor. Se entiende por conducción adiabática de la
reacción, un procedimiento en el cual la cantidad de calor liberada
en la hidrogenación es recuperada de la mezcla de reacción en el
reactor y no se aplica ningún enfriamiento mediante dispositivos
para el efecto. Con ello se retira el calor de reacción con la
mezcla de reacción desde el segundo reactor, prescindiendo de una
fracción residual, la cual es desprendida del reactor hacia los
alrededores por conducción y radiación natural del calor.
Para la disminución del gradiente de temperatura
en todas las zonas de reacción, en el empleo de un enfriamiento
externo puede retirarse el flujo de alimentación de los posreactores
hacia el intercambiador de calor externo. Con ello baja la
temperatura de entrada del posreactor hacia la temperatura de salida
del intercambiador de calor y la temperatura de salida del reactor
principal está por debajo. Con ello, se baja la temperatura de
salida de la subsiguiente zona de reacción.
En una forma de operar, en por lo menos una de
las zonas empleadas de reacción o en la totalidad del sistema de
reacción, puede ocurrir un mezclado adicional. Un mezclado adicional
es particularmente ventajoso, cuando la hidrogenación ocurre
mediante grandes tiempos de residencia de la mezcla de reacción.
Para el mezclado pueden por ejemplo emplearse los flujos
introducidos en la zona de reacción, en lo que se introducen estos
en las respectivas zonas de reacción por dispositivos adecuados de
mezclado, como toberas. Para el mezclado también pueden emplearse
corrientes conducidas en un circuito externo desde las respectivas
zonas de reacción. En una forma especial de operación, el sistema
de reactor exhibe un espacio de gas, el cual saca un flujo en forma
de gas y, dado el caso después de temperado en un intercambiador de
calor, se dosifica nuevamente la mezcla líquida de reacción (método
de ciclo de gas) por un dispositivo adecuado de mezclado,
preferiblemente una tobera. La succión del gas del circuito desde
el espacio de gas ocurre preferiblemente mediante el dispositivo de
mezcla, el cual está conformado como un
eyector.
eyector.
La alimentación del hidrógeno necesario para la
hidrogenación puede ocurrir en la primera zona de reacción así como
adicionalmente en la(s) siguiente(s). Preferiblemente,
la alimentación de hidrógeno ocurre sólo en la primera zona de
reacción.
El producto de la hidrogenación puede ser
sometido, antes del enriquecimiento en enantiómero, a una operación
de separación de uno o varios pasos, donde se obtiene por lo menos
una corriente que contiene la mayor cantidad del producto de
hidrogenación y, dado el caso, adicionalmente una corriente que
contiene el catalizador de hidrogenación. Con esto, el producto de
la hidrogenación puede ser sometido ante todo a un desgasificado
para aislar el exceso de hidrógeno. La fase líquida resultante, la
cual contiene el producto de hidrogenación, el catalizador así como
dado el caso el solvente empleado, puede entonces ser separada
nuevamente según métodos conocidos por los expertos. Entre ellos se
cuenta la separación térmica mediante destilación o una separación
por extracción.
Para el posterior acondicionamiento, se somete
la mezcla de enantiómeros obtenida en la hidrogenación a una
cristalización de enriquecimiento en enantiómeros mediante adición
de un formador básico de sales. Son formadores básicos de sales
adecuados las aminas comunes asimétricas conocidas por los expertos,
como por ejemplo (R)-fenetilamina. Mediante el
empleo de tales aminas asimétricas se alcanzan por regla general
valores ee de aproximadamente 99,5%. De modo sorprendente, se
encontró que para la cristalización de enriquecimiento en
enantiómeros también pueden emplearse como formadores de sales,
compuestos básicos aquirales. Preferiblemente, éstos son elegidos
de entre amoníaco, aminas primarias como metilamina, etilamina,
n-propilamina, isopropilamina,
n-butilamina, n-pentilamina,
n-hexilamina, ciclohexilamina, hidróxidos alcalinos
como KOH, NaOH, LiOH, e hidróxidos alcalinotérreos como
Ca(OH)_{2} y Mg(OH)_{2}.
Preferiblemente, la cristalización de
enriquecimiento en enantiómeros ocurre desde un solvente que es
elegido entre solventes orgánicos, preferiblemente solventes
orgánicos miscibles en agua, mezclas de solventes así como mezclas
de solventes orgánicos miscibles en agua y agua. Son solventes
orgánicos adecuados los alcoholes monovalentes, como metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, ciclohexanol; polioles, como etilenglicol
y glicerina; éteres y glicoléteres, como dietiléter, dibutiléter,
anisol, dioxano, tetrahidrofurano, mono-, di-, tri- y
polialquilenglicoléter; cetonas como acetona, butanona,
ciclohexanona; mezclas de los solventes antes mencionados así como
mezclas de solventes individuales o varios de los solventes
mencionados con agua. Como solventes se prefieren particularmente
alcanoles y mezclas de alcanoles-agua y
especialmente isopropanol y mezclas de isopropanol-
agua.
agua.
En una forma adecuada de proceder, el producto
de la hidrogenación de enriquecimiento en enantiómero puede ser
disuelto o suspendido en el solvente y a continuación puede
adicionarse el formador de sales como disolución en el mismo o en
un solvente diferente o en forma sólida. Así es posible por ejemplo
disolver el producto de la hidrogenación en una cantidad de
solvente suficiente para la total disolución y a continuación añadir
una solución acuosa de formador de sales. En una forma preferida de
operar se disuelve el producto de hidrogenación en isopropanol y a
continuación se le añade una solución acuosa de amoníaco. Es
adecuada por ejemplo una solución acuosa de amoníaco al 20 a 30%.
En otra forma preferida de operar, se disuelve el producto de
hidrogenación en isopropanol y se le añade LiOH sólido y a
continuación se agita la suspensión resultante. Por ejemplo, un
tiempo suficiente de agitación está en el rango de aproximadamente
10 minutos a 12 horas, preferiblemente 20 minutos a 6 horas, en
particular 30 minutos a 3
horas.
horas.
La temperatura en la cristalización de
enriquecimiento en enantiómeros está en general en el rango entre el
punto de fusión y el punto de ebullición del solvente o bien mezcla
de solventes empleados. En una forma adecuada de operar, la
temperatura puede ser aumentada y/o disminuida una o varias veces en
el curso de la cristalización, para iniciar la formación del
cristal y/o para completar la precipitación del enantiómero
deseado.
De modo ventajoso, el sólido aislado después de
la cristalización para enriquecimiento en enantiómero exhibe un
valor ee de por lo menos 98%, particularmente preferido de por lo
menos 99% y en particular mayor a 99,5%.
En caso de desearse, los compuestos aislados
durante la cristalización para el enriquecimiento de enantiomeros
pueden ser sometidos a una adición de protón o a un intercambio
catiónico. De este modo es por ejemplo posible, para la adición de
protón para obtener un compuesto ópticamente activo de la fórmula I,
donde A representa hidrógeno, poner en contacto el producto de la
cristalización con un ácido adecuado, preferiblemente un ácido
mineral, como HCl, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4}. En una forma
adecuada del procedimiento, se disuelve o suspende el producto de
la cristalización en agua y a continuación mediante adición de ácido
se ajusta el valor de pH hasta aproximadamente 0 a 4,
preferiblemente aproximadamente 1. Para aislar el ácido libre es
posible extraer la solución o suspensión acidificada con un solvente
orgánico adecuado, por ejemplo un éter, como metilbutiléter, un
hidrocarburo o mezcla de hidrocarburos como por ejemplo un alcano,
como pentano, hexano, heptano, o una mezcla de alcanos, ligroina o
éter de petróleo, o hidrocarburos aromáticos, como tolueno. Un
agente de extracción preferido es el tolueno. En esta forma del
procedimiento puede obtenerse de forma casi cuantitativa el ácido,
donde también permanece el valor ee
obtenido.
obtenido.
En una forma preferida de operar, el método
acorde con la invención hace posible la producción de compuestos
ópticamente activos de la fórmula I con la siguiente configuración
absoluta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} a R^{5} y A tienen
los significados antes indicados. Con ello, el método acorde con la
invención es adecuado de manera particularmente ventajosa para la
fabricación de productos intermedios, los cuales adecuados para la
elaboración ulterior de sintón A y derivados de sintón
A.
La invención hace posible la producción de
compuestos ópticamente activos de la fórmula general III
donde R^{1} a R^{5} exhiben los
significados antes indicados y Hal representa Cl, Br o I,
donde
- mediante la adición de un protón, se
transforma en el ácido un compuesto de la fórmula general I, como se
definió antes, para el caso de que A no represente un catión
metálico o protón,
- se somete el ácido, obtenido dado el caso
después de la adición de un protón o una sal metálica del mismo, a
una reducción para obtener un alcohol de la fórmula general IV,
donde R^{1} a R^{5} tienen los
significados antes indicados
y
- se somete el alcohol de la fórmula IV a una
halodeshidroxilación para obtener el compuesto ópticamente activo
de la fórmula III.
Para la reducción, se emplea el compuesto de la
fórmula I preferiblemente en forma del ácido libre. Para transformar
los compuestos de la fórmula I en el ácido libre, donde A
representa un equivalente catiónico diferente de protones, puede
procederse como se describió antes. Para ello, preferiblemente se
pone en contacto el compuesto de la fórmula I con un ácido mineral,
como HCl, H_{2}SO_{4} o H_{3}PO_{4}. Preferiblemente, la
adición de protón al compuesto de la fórmula I ocurre en un medio
acuoso. El aislamiento del ácido libre ocurre preferiblemente con
un solvente orgánico adecuado, preferiblemente mediante extracción
con solvente que no es miscible en agua o sólo es poco miscible en
agua. Son solventes adecuados por ejemplo los éteres, como el
dietiléter, metilbutiléter y metil-tert.-butiléter,
los hidrocarburos antes mencionados o mezclas de hidrocarburos,
sustancias aromáticas como tolueno, así como sustancias aromáticas
halogenadas, como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano. Preferiblemente, el
aislamiento y/o purificación del ácido ocurre mediante extracción
de una fase orgánica que contiene el ácido, con una fase acuosa. En
tal forma de proceder, puede obtenerse el ácido como se describió
previamente casi cuantitativamente, donde así mismo se mantiene el
valor obtenido ee.
Para la reducción de los compuestos de la
fórmula I, donde A representa un protón o un catión metálico, son
adecuados principalmente los reactivos comunes para reducir ácidos
carboxílicos hasta alcoholes, como hidruros complejos, así como
métodos de hidrogenación catalítica con hidrógeno molecular. En J.
March, Advanced Organic Chemistry,
4ª edición, editorial John Wiley & Sons (1992), p. 1212 así como tabla 19.5, p. 1208, se describen métodos y condiciones de reacción adecuados, de lo cual se hace aquí referencia. Preferiblemente se emplean hidruros complejos, como LiAlH_{4}, AlH_{3}, LiAlH (OCH_{3})_{3}, LiAlH(O-t.-C_{4}H_{9})_{3}, (i.-C_{4}H_{9})_{2}AlH (= DIBALH), NaAl(C_{2}H_{5})_{2}H_{2}, NaAl(CH_{3}OC_{2}H_{4}O)_{2}H_{2} (= vitruro), etc.
4ª edición, editorial John Wiley & Sons (1992), p. 1212 así como tabla 19.5, p. 1208, se describen métodos y condiciones de reacción adecuados, de lo cual se hace aquí referencia. Preferiblemente se emplean hidruros complejos, como LiAlH_{4}, AlH_{3}, LiAlH (OCH_{3})_{3}, LiAlH(O-t.-C_{4}H_{9})_{3}, (i.-C_{4}H_{9})_{2}AlH (= DIBALH), NaAl(C_{2}H_{5})_{2}H_{2}, NaAl(CH_{3}OC_{2}H_{4}O)_{2}H_{2} (= vitruro), etc.
La transformación del alcohol de la fórmula
general IV obtenido en la reducción, en un halogenuro de alquilo
puede ocurrir según métodos comunes conocidos por los expertos. En
J. March, Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, editorial John
Wiley & Sons (1992), pp. 431 - 433 se describen métodos
adecuados, de lo cual se hace aquí referencia. Para la
halodehidroxilación se emplean preferiblemente un haloácido, como
HCl, HBr, HI, o un halogenuro inorgánico, como SOCl_{2},
PCl_{5}, PCl_{3}, POCl_{3}, etc. Preferiblemente se transforma
el alcohol en el correspondiente cloruro de alquilo (Hal = Cl). En
una forma particularmente preferida de operar del método acorde con
la invención, en ello se trata del sintón A.
El compuesto de la fórmula III puede, en caso de
desearse, ser sometido a una purificación final según métodos
comunes conocidos por los expertos, por ejemplo mediante separación
por cristalización a partir de un solvente adecuado.
De modo adecuado, el método acorde con la
invención puede ser empleado como parte de una síntesis total para
la producción de sintón A y derivados de sintón A. De allí que es
objetivo de la invención un método, como se definió antes, en el
cual
a) se hace reaccionar un aldehído aromático de
la fórmula general V
donde R^{1} a R^{4} tiene los
significados indicados antes, con un éster carbónico de la fórmula
general
VI
(VI)R^{5}-CH_{2}-COOR^{7}
donde R^{5} tiene los
significados indicados en la reivindicación 1 y R^{7} representa
alquilo, cicloalquilo, arilo o alquilarilo, para obtener compuestos
de la fórmula general
VII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) se transforma el grupo hidroxilo
de los compuestos de la fórmula VII en un mejor grupo saliente y se
somete a una eliminación para obtener compuestos de la fórmula
general
VIII
c) se someten los compuestos de la
fórmula VIII a una hidrólisis del éster para obtener compuestos de
la fórmula general
II
d) los compuestos de la fórmula II
son sometidos a una hidrogenación enantioselectiva en presencia de
un catalizador quiral de hidrogenación empleado de acuerdo con
invención, para obtener una mezcla de enantiómeros enriquecida en
un
enantiómero,
e) se somete la mezcla de enantiómeros obtenida
en la hidrogenación en la etapa d) a una posterior cristalización
para enriquecimiento de enantiómeros mediante la adición de un
formador básico de sales en un solvente y se aísla la materia
sólida formada en ello, enriquecida respecto a un
estereoisómero,
f) dado el caso, el isómero aislado en la etapa
e) es sometido a la adición de protón o a un intercambio catiónico
para obtener el compuesto ópticamente activo de la fórmula I,
g) para el caso en que en el compuesto de la
fórmula I el radical represente un equivalente catiónico diferente
de hidrógeno y cationes metálicos, éste es sometido a una adición de
protón,
h) el ácido o la sal metálica del mismo son
sometidos a una reducción para obtener un alcohol de la fórmula
general IV
y
i) el alcohol de la fórmula IV es sometido a una
halodehidroxilación para obtener el compuesto ópticamente activo de
la fórmula III
Los compuestos ópticamente activos de la fórmula
general I obtenidos como productos intermedios según el método
acorde con la invención
donde R^{1} a R^{5} tienen los
significados antes indicados y A representa un catión derivado del
amoníaco, aminas primarias, metales alcalinos y metales
alcalinotérreos, son nuevos y así mismo objetivo de la invención.
Preferiblemente, R^{5} en los compuestos de la fórmula I
representa un radical alquilo C_{3}-C_{8}
ramificado y en particular_{ }isopropilo. Los compuestos acordes
con la invención exhiben preferiblemente la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, se trata de compuestos donde A
representa NH4^{+} o Li^{+}.
Los aldehídos aromáticos de la fórmula V
empleados como reactantes en la etapa a) son obtenibles
comercialmente o pueden ser producidos según métodos comunes,
conocidos por los expertos. En una forma adecuada de operar para la
producción de "sintón A", puede por ejemplo someterse la
función hidroxi de
3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(isovainillina) a una formación de éter para obtener
3-(3-metoxipropoxi)-4-metoxibenzaldehído
como compuesto de la fórmula V.
Para la reacción de aldehídos aromáticos con
ésteres carbónicos, sobre los cuales en el sentido de una reacción
aldólica poseen átomos ácidos de hidrógeno, se describen condiciones
adecuadas del método por ejemplo en J. March, Advanced Organic
Chemistry, 4ª edición, editorial John Wiley & Sons (1992), pp.
944 - 951, sobre lo cual se hace aquí referencia. Por regla
general, la reacción ocurre en presencia de una base fuerte, la cual
es elegida preferiblemente de entre alcoholatos de metales
alcalinos, como etanolato de sodio, etanolato de potasio,
tert.-butanolato de potasio, hidruros de metales alcalinos, como
hidruro de sodio, amidas secundarias como amida de litio,
diisopropilamida de litio, etc. La reacción ocurre preferiblemente
en un rango de temperatura de -80 a +30ºC, en particular de -60 a
+20ºC. Son solventes adecuados por ejemplo los éteres, como
dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano, compuestos aromáticos, como
benceno, tolueno y xileno, etc.
Así mismo, en principio es conocida la
deshidratación en la etapa b) de la reacción. Preferiblemente la
transformación del grupo hidroxilo en un mejor grupo saliente
ocurre mediante la reacción con un ácido sulfónico o un derivado
del mismo, como ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico,
ácido metilsulfónico, ácido trifluorometilsulfónico o un derivado
del mismo, como por ejemplo un halogenuro. En una forma preferida de
operar, la deshidratación ocurre en un solvente capaz de formar con
agua un azeótropo de bajo punto de ebullición, como benceno o
preferiblemente tolueno. La eliminación del agua formada durante la
reacción puede entonces ocurrir mediante destilación de azeótropo
(remoción), según métodos comunes conocidos por los expertos. En
esta forma de proceder es posible emplear el ácido capaz de formar
el grupo saliente, sólo en cantidades catalíticas. Se encontró que
mediante esta forma de proceder se obtienen de manera ventajosa
mezclas de isómeros cis/trans de compuestos de la fórmula VIII, los
cuales contienen el isómero cis en exceso.
En principio se conocen métodos para la
hidrólisis de ésteres carbónicos (etapa c)) hasta dar el
correspondiente ácido carbónico o sales del mismo y se describen
por ejemplo en J. March, Advanced Organic Chemistry, 4ª edición,
editorial John Wiley & Sons (1992), pp. 378 - 383, sobre lo que
se hace aquí referencia. En principio, la hidrólisis de los ésteres
puede ocurrir por la vía ácida o por la básica.
En relación con las etapas d) a i) del método,
en las precedentes formas de operar se hace referencia en toda la
extensión, a condiciones adecuadas y preferidas del método.
En las figuras 1 y 2 se representan y son
aclaradas en lo que sigue, modificaciones ventajosas de la etapa de
hidrogenación del método acorde con la invención, considerando una
operación continua de la reacción del método acorde con la
invención.
La figura 1 muestra la representación
esquemática de una cascada de reactores de dos etapas adecuada para
la ejecución del método de hidrogenación, donde por razones de
claridad en la representación se omiten los detalles que no son
relevantes para la aclaración. La instalación abarca un primer
reactor de hidrogenación (1) y un segundo reactor de hidrogenación
(8). El reactor de hidrogenación (1) es operado como reactor de
circulación y al reactor de hidrogenación (8) es operado como
reactor de tubos de flujo adiabático. Por la tubería (2) se
introduce hidrógeno gaseoso a presión en el reactor (1), y por la
tubería (3) se introduce en el reactor (1) una solución del
compuesto que se va a hidrogenar. Cuando el catalizador no está
presente en la solución de reactantes, él es conducido por otra
tubería (10) bien sea directamente al reactor o antes de la bomba
de circulación. Por la tubería (4) y la bomba (5) se descarga un
producto del reactor (1), se enfría en el intercambiador de calor
(6) y se divide en dos corrientes parciales (7a) y (7b). La
corriente parcial (7a) es conducida nuevamente como corriente de
circulación al reactor (1). La distribución característica de
tiempos de residencia en el reactor (1) depende esencialmente del
flujo bombeado (7a). A través de la tubería (7b) se conduce el
segundo flujo parcial hasta que se ha completado la hidrogenación en
el reactor (8). El flujo de descarga (4) puede contener disuelto o
en forma de gas partes por ejemplo de hidrógeno. En una forma
alternativa de operar, se conduce el flujo (4) a un recipiente
separador de gases y las partes en forma de gas son conducidas por
la tubería independiente (11) al reactor (8). En otra forma
alternativa de operar, la carga del reactor (8) con hidrógeno no
ocurre sobre una alimentación en forma de gas retirada del reactor
(1), sino con hidrógeno fresco sobre una tubería independiente. El
producto de hidrogenación abandona el reactor (8) por la
tubería
(9).
(9).
La figura 2 muestra la representación
esquemática de un reactor adecuado para la ejecución del método de
hidrogenación, de dos compartimentos de hidrogenación, donde
nuevamente por razones de claridad en la representación se omiten
los detalles que no son relevantes para la aclaración de la
invención. El reactor abarca dos compartimientos de hidrogenación
(1) y (2), los cuales son operados en retromezcla. El compartimiento
(1) es operado como reactor de serpentín de chorro. En el
compartimiento (2) ocurre la hidrogenación bajo condiciones
cuasi-adiabáticas. Mediante la bomba de circulación
(5) se toma una corriente de evacuación del compartimiento (1) y se
conduce conjuntamente con el gas hidrógeno (3) a través del
intercambiador de calor (6) a la tobera reguladora de flujo (9). En
caso de necesidad, puede conducirse hidrógeno gaseoso por la tubería
(10) hacia la tobera (9). El flujo de expulsión de la tobera (9) es
limitado mediante la chapa de rebote (11). La conducción hacia el
posreactor (2) ocurre a través de una abertura de fondo con por lo
menos un hueco (13). Para mejorar el mezclado puede emplearse una
circulación de gas (12) mediante el uso de un eyector (9). El
producto de hidrogenación es retirado del espacio de líquido del
compartimiento (2) por la tubería (14).
Se aclara la invención mediante los siguientes
ejemplos no limitantes.
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Ejemplo
1
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A una solución de 88,5 g de diisopropilamina en
300 ml de tetrahidrofurano se añadieron a -50ºC por goteo 544 ml de
una solución al 15% de n-butillitio en hexano, 98,2
g de isovalerato de metilo en 45 ml de tetrahidrofurano y 170 g de
4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-benzaldehído
en 75 ml de tetrahidrofurano. Se dejó calentar la solución
resultante en un período de 2 h hasta temperatura ambiente y se
agitó por 1 h adicional a esta temperatura. A continuación se
añadieron gota a gota 300 ml de agua a la solución de reacción, se
ajustó a 1 el valor de pH con HCl concentrado, se separaron las
fases y a continuación se extrajo la fase acuosa dos veces con 300
ml de tolueno. Se juntaron las fases orgánicas y se evaporó el
solvente en un evaporador rotativo. Se recibió el residuo en 500 ml
de tolueno, se le añadieron 6 g de ácido
p-toluensulfónico y a continuación se calentó por
3,5 h en el separador de agua bajo reflujo. Se lavó la mezcla de
reacción con 150 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y 300 ml de
agua, se secó sobre sulfato de sodio y se retiró el solvente en el
evaporador rotativo. Se obtuvieron 242 g de producto.
Se analizó el producto de reacción mediante
HPLC según el siguiente método:
- \quad
- Columna: Waters Symmetry C18 5 \mum, 250 x 4,6 mm.
- \quad
- Eluyente: A) H_{3}PO_{4} al 0,1% vol en agua, B) H_{3}PO_{4} al 0,1% vol en CH_{3}CN.
- \quad
- Gradiente (referido al eluyente B): 0 min (35%) 20 min (100%) 30 min (100%) 32 min (35%).
- \quad
- Flujo: 1 ml/min, temperatura: 20ºC, volumen de inyección: 5 \mul.
- \quad
- Detección: Detector UV a 205 nm, AB = 4 nm.
Mediante este método eluyó el éster cis a 15,7
min, el éster trans a 16,2 min, el ácido cis a 10,6 min, el ácido
trans a 10,9 min y el aldehído aromático empleado como reactante a
7,9 min.
El producto obtenido contenía 69,1% de éster
cis, 21,0% de éster trans, 0,8% de aldehído, no se asignaron
componentes residuales (% de la superficie de los picos del
HPLC).
La hidrólisis de la mezcla de ésteres obtenida
puede ocurrir de acuerdo con métodos comunes, por ejemplo con KOH
en una mezcla etanol/agua.
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Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
En un autoclave de acero de 300 ml había 30,1 g
de la mezcla de ácidos cis/trans obtenida después de la hidrólisis
de los ésteres en 55,4 g de metanol bajo atmósfera de gas protector.
Después de la adición de 2,05 mg de
(R)-fanefos-Rh-(COD)BF_{4}
x 1 (C_{2}H_{5})_{2}O se hidrogenó por 12 h a una
presión de hidrógeno de 200 bar y una temperatura de 100ºC. Después
de 12 h, la hidrogenación era cuantitativa. El exceso de enantiómero
del producto fue de 83%.
El análisis tanto del producto de la
hidrogenación como también de la subsiguiente cristalización
(ejemplos 3 y 4) ocurrió por medio de HPLC de acuerdo con el
siguiente método:
- \quad
- Columna: QUIRALPAK AD-H (250 x 4,6 mm).
- \quad
- Eluyente: mezcla de 950 ml de n-heptano, 50 ml de etanol y 2 ml de ácido trifluoroacético.
- \quad
- Flujo: 1,0 ml/min, temperatura de la columna 25ºC, volumen de inyección 25 \mul.
- \quad
- Detección: detector UV a 225 nm.
En este método eluyó el isómero cis (reactante)
a 22,3 min, el isómero trans (reactante) a 30,7 min, el enantiómero
(S) (producto) a 11,7 min y el enantiómero (R) (producto) a 14,0
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disolvieron 95,6 g de un producto de
hidrogenación crudo obtenido según el ejemplo 2 en 750 ml de
isopropanol y se les añadieron con agitación 44,2 ml de una
solución de amoníaco al 25%.
Después de 10 min pudo observarse una formación
de cristales. A continuación se dejó agitando por 3 h a temperatura
ambiente, se enfrió la solución de cristales a -10ºC y se aislaron
los cristales mediante filtración. Se lavó la materia sólida
obtenida dos veces con 100 ml de éter de petróleo
\hbox{y se
secó durante la noche a 30ºC en la cámara de secado.}
Se obtuvo la sal de amonio con un rendimiento de
78% referido al producto crudo empleado, con un valor ee de
98,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disolvieron 0,5 g de un producto crudo de
hidrogenación obtenido según el ejemplo 2, en 5 ml de isopropanol,
se les añadieron 40 mg de LiOH y se agitó la suspensión resultante
por 1 h adicional a temperatura ambiente. Se aislaron mediante
filtración los cristales resultantes y se lavó la materia sólida dos
veces con 2 ml de éter de petróleo frío y se secó durante la noche
a 30ºC
\hbox{en la cámara de secado. Se obtuvieron 0,3 g de
cristales (60%) con un valor ee de 97,5%.}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
La sal de amonio obtenida en el ejemplo 3 fue
disuelta en 500 ml de agua y se ajustó a 1 el valor de pH mediante
adición de 30 ml de HCl concentrado. Se extrajo la fase acuosa dos
veces en cada caso con 250 ml de tolueno, se lavaron las fases
orgánicas combinadas con agua desmineralizada y a continuación se
concentró el solvente en un evaporador rotativo hasta 150 ml.
Después de una agitación por 10 minutos a temperatura ambiente se
observó formación de cristales. A continuación se agitó por 3 h más
a temperatura ambiente, se enfrió la solución de cristales a -10ºC
y se aislaron los cristales mediante filtración. La materia sólida
resultante fue lavada dos veces con en cada caso 100 ml de éter de
petróleo frío y se secó durante la noche a 30ºC en la cámara de
secado. Se obtuvieron 69,3 g de sintón ácido A como materia sólida
blanca en un rendimiento de 99% y con un valor ee de 98,9%.
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Ejemplo
6
En un recipiente de acero fino de 1m^{3} se
colocaron 68,4 kg de diisopropilamina y 155 kg de tetrahidrofurano
(TF) y se enfriaron a -50ºC. Después se dosificaron uno tras de otro
274 kg de una solución al 15% de n-butillitio en
hexano, 72,7 kg de isovalerato de metilo, 30 kg de TF, y 139 kg de
4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-benzaldehído
seguidos de 30 kg TF, donde se mantuvo la temperatura por debajo de
-30ºC. Después de terminada la alimentación se calentó el reactor
con 10 K/h a 20ºC. En un recipiente de acero/esmalte de 2,5 m^{3}
se colocaron 500 L de agua totalmente desmineralizada, el contenido
del recipiente de acero fino fue llevado a 20ºC y recipiente de
acero fino fue lavado con 88 kg TF. Después se ajustó a 1 el valor
de pH mediante adición de 200 kg HCl al 31% y se separaron las
fases. La fase orgánica superior fue colocada en un recipiente de
acero/esmalte de 1 m^{3} que al que se le hizo vacío paso a paso
hasta 400 mbar y se separó por destilación el TF. Después de la
adición de 585 kg de tolueno y 5,4 kg de ácido
p-toluensulfónico en 12 L de agua desmineralizada se
destiló el azeótropo tolueno/agua del contenido del recipiente,
hasta que pasó tolueno puro. Después del enfriamiento a 20ºC se
lavó el contenido del recipiente con 200 L de solución saturada de
NaHCO_{3} y 200 L de agua y se empleó la fase orgánica
directamente en el ejemplo 7. La solución cruda de producto al 28%
contenía 160 kg de mezcla de isómeros cis-trans
(3.2:1).
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Ejemplo
7
En un recipiente de acero fino de 2 m^{3} se
reunieron las soluciones de producto de dos partidas de la etapa
anterior (ejemplo 6) y se destiló en gran parte el tolueno a una
presión de 150 mbar. A una temperatura interior de 80ºC se
añadieron 720 kg de NaOH al 25% y se destiló 6 h hasta alcanzar una
temperatura interior de 115ºC. Se enfrió el contenido del
recipiente a 60ºC y se dejó decantar para la separación de fases.
Después de la separación de 500 L de una fase acuosa clara se
añadieron a la fase orgánica marrón en el recipiente 630 kg de agua
y 300 kg de tolueno y se agitó a 60ºC por 30 minutos. A continuación
se evacuaron 1100 L de una fase acuosa y se descartó la fase
orgánica. Se extrajo la fase acuosa dos veces con 300 kg de tolueno.
Se añadieron entonces 590 kg de tolueno a la fase acuosa en un
recipiente de acero/esmalte de 2,5 m^{3}, se acidificó mediante
adición de 105 kg de ácido sulfúrico al 75% y se agitó
adicionalmente por 30 minutos. Se separaron las fases y se extrajo
nuevamente la fase acuosa con 590 kg de tolueno. Se juntaron las
fases orgánicas y se lavaron con 700 kg de agua desmineralizada. Se
calentó la fase orgánica lavada a 150 mbar hasta ebullición y se
separó por destilación el tolueno, hasta que la temperatura de cola
era 120ºC. Se diluyó el lodo remanente mediante adición de 350 kg
\hbox{de metanol. Se obtuvieron 302 kg de ácido como mezclas de
isómeros cis-trans (3.2:1).}
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Ejemplo
8
En un autoclave de acero de 3,5 m^{3} se
colocaron 486 kg de la mezcla de ácidos cis/trans obtenida de manera
análoga al ejemplo 7 en 1118 kg de metanol bajo atmósfera de gas
protector. Después de la adición de una solución de 64,3 g de
(R)-fanefos-Rh-(COD)BF_{4}
en metanol, se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 200 bar y
una temperatura de 75ºC. Después de 14 h la hidrogenación fue
cuantitativa. El exceso de enantiómeros del producto fue de
86%.
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Ejemplo
9
En un recipiente de acero fino de 2 m^{3} se
llenaron 1000 kg de una solución al 25% del producto de
hidrogenación de la etapa del ejemplo 8 y se destiló en gran parte
el metanol a una presión de 600 mbar. Al lodo remanente se
añadieron 1000 kg de isopropanol y a 50ºC se añadieron 57 kg de una
solución acuosa de amoníaco al 25%. Después de terminar la
alimentación se agitó por 30 minutos más 50ºC, a continuación se
enfrió a 10 K/h hasta 0ºC y se agitó por 1 h a 0ºC. Se centrifugó el
licor de cristales en 4 porciones en una centrífuga de
descortezado, los cristales fueron nuevamente lavados con en cada
caso 100 kg de isopropanol y fueron evacuados con una humedad
residual de aproximadamente 60%.
Se disolvieron los cristales en un recipiente de
acero/esmalte de 2 m^{3} en 800 kg de agua y se cubrió con 400 kg
de tolueno. A 30ºC se añadieron 120 L de una solución 31% de HCl y
se agitó adicionalmente por 30 minutos. Después de la separación de
fases, se extrajo nuevamente la fase acuosa con 400 kg de tolueno,
se juntaron las fases orgánicas y se lavaron con 300 kg de agua
desmineralizada. A presión normal se destinaron 500 L de tolueno.
Se obtuvieron 205 kg de ácido sintón A en una solución al 28% en
tolueno con un valor ee de 99,2%.
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Ejemplo
10
En un autoclave de acero de 300 ml se colocaron
30 g de la mezcla de ácidos cis/trans obtenida después de la
hidrólisis de ésteres según el ejemplo 1, en 59 g de metanol bajo
atmósfera de gas protector. Después de la adición de 3,8 mg de
(R)-fanefos-Rh-(COD)BF_{4},
se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 80 bar y una temperatura
de 90ºC. Después de 20 h la hidrogenación fue cuantitativa. El
exceso de enantiomero del producto fue de 83%.
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Ejemplo
11
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En un autoclave de acero de 300 ml se colocaron
30 g de la mezcla de ácidos cis/trans obtenida después de la
hidrólisis de ésteres análoga al ejemplo 1 en 62 g de metanol bajo
atmósfera de gas protector. Después de la adición de 5,0 mg de
(R)-(ligando C)-Rh-(NBD) BF_{4} se hidrogenó a una
presión de hidrógeno de 80 bar y una temperatura de 90ºC. Después
de 20 h la hidrogenación fue cuantitativa. El exceso de enantiómero
del producto fue de 83%.
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Ejemplo
12
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En un autoclave de acero de 300 ml se colocaron
30 g de la mezcla de ácidos cis/trans obtenida después de la
hidrólisis de ésteres análoga al ejemplo 1, en 60 g de metanol bajo
atmósfera de gas protector. Después de adición de 4,7 mg de
(ligando D)-Rh-(COD) BF_{4} se hidrogenó a una
presión de hidrógeno de 200 bar y una temperatura de 100ºC. Después
de 8 h la hidrogenación fue cuantitativa. El exceso de enantiomero
del producto fue de 83%.
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Ejemplo
13
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En un autoclave de acero de 300 ml se colocaron
40 g de la mezcla de ácidos cis/trans obtenida después de la
hidrólisis de ésteres análoga al ejemplo 1 en 40 g de metanol bajo
atmósfera de gas protector. Después de la adición de 6,0 mg de
(ligando E)-Rh-(COD) BF_{4} se hidrogenó a una
presión de hidrógeno de 80 bar y una temperatura de 90ºC. Después
de 12 h la hidrogenación fue cuantitativa. El exceso de enantiómero
del producto fue de 80%.
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Ejemplo
14
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En un autoclave de acero de 300 ml se colocaron
40 g de la mezcla de ácidos cis/trans obtenida después de la
hidrólisis de ésteres análoga al ejemplo 1, en 40 g de metanol bajo
atmósfera de gas protector. Después de la adición de 5,9 mg de
(ligando F)-Rh-(COD) BF_{4} (como solución en
metanol) se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 80 bar y una
temperatura de 90ºC. Después de 12 h la hidrogenación fue
cuantitativa. El exceso de enantiómero del producto fue de 82%.
\newpage
Ejemplo
15
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En un autoclave de acero de 300 ml se colocaron
40 g de la mezcla de ácidos cis/trans obtenida después de la
hidrólisis de ésteres análoga al ejemplo 1, en 40 g de metanol bajo
atmósfera de gas protector. Después de la adición de 5,3 mg de
(ligando G)-Rh-(COD) BF_{4} se hidrogenó a una
presión de hidrógeno de 80 bar y una temperatura de 90ºC. Después
de 16 h la hidrogenación fue cuantitativa. El exceso de enantiómero
del producto fue de 81%.
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Ejemplo
16
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En un autoclave de acero de 300 ml se colocaron
40 g de la mezcla de ácidos cis/trans obtenida después de la
hidrólisis de ésteres análoga al ejemplo 1, en 40 g de metanol bajo
atmósfera de gas protector. Después de la adición de 5,5 mg de
(ligando H)-Rh-(COD) BF_{4} se hidrogenó a una
presión de hidrógeno de 80 bar y una temperatura de 90ºC. Después
de 16 h la hidrogenación fue cuantitativa. El exceso de enantiómero
del producto fue de 82%.
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Ejemplo
17
En un recipiente de acero/esmalte de 1 m^{3}
se colocaron 200 kg de un producto crudo sintón A con un contenido
de 89,1% en peso (determinado por HPLC) y un ee de 97,2% a 50ºC, con
400 kg de metanol y se enfrió a 30ºC. Después de inocular con
cristales de sintón A puro se enfrió a una tasa de 10 K/h hasta
-10ºC y el mosto resultante de cristales fue filtrado sobre un
filtro del proceso, lavado con aproximadamente 100 kg de metanol
frío y secado al vacío. Se obtuvieron 144 kg de sintón A como
cristales blancos con un contenido de 99,5% en peso. El exceso de
enantiómero fue de 99,8%.
Claims (19)
1. Método para la producción de compuestos
ópticamente activos de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
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donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi
C_{1}-C_{6}-, alcoxi
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi
C_{1}-C_{6} alquilo_{
}C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}-alcoxi
C_{1}-C_{6} o hidroxialcoxi
C_{1}-C_{6}-alcoxi-
C_{1}-C_{6},
R^{5} representa alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{5}-C_{8}, fenilo o bencilo y
A representa hidrógeno o un equivalente
catiónico, en el cual
- se somete el isómero cis o una mezcla de
isómeros cis/trans de compuestos de la fórmula general II
donde R^{1} a R^{5} tiene los
significados antes indicados, a una hidrogenación enantioselectiva
en presencia de un catalizador quiral de hidrogenación, donde para
la hidrogenación se emplea como catalizador un complejo de metal de
transición, el cual como ligando abarca por lo menos un compuesto de
la
fórmula,
donde
R^{I}, R^{II}, R^{III} y R^{IV}
independientemente uno de otro representan alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, y R^{V}, R^{VI},
R^{VII}, R^{VIII}, R^{IX} y R^{X} representan
independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo,
alquilen-OH,
alquilen-NE^{1}E^{2},
alquilen-SH,
alquilen-OSiE^{3}E^{4}, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, OH, SH, óxido de polialquileno,
polialquilenimina, alcoxi, halógeno, COOH, carboxilato, SO_{3}H,
sulfonato, NE^{1}E^{2}, nitro, alcoxicarbonilo, acilo o ciano,
donde E^{1}, E^{2}, E^{3} y E^{4} son en cada caso radicales
iguales o diferentes, elegidos de entre hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, arilo y alquilarilo,
para obtener una mezcla de enantiómeros
enriquecida en un enantiómero,
- se somete la mezcla de enantiómeros obtenida
en la hidrogenación a una cristalización mediante la adición de un
formador básico de sal en un solvente, para el enriquecimiento
adicional en un enantiómero y se aísla la materia sólida así
formada enriquecida respecto a un estereoisómero, y
- dado el caso se somete el isómero aislado a
una adición de protón o un intercambio de catión para obtener el
compuesto ópticamente activo de la fórmula I.
2. Método según la reivindicación 1, donde para
la hidrogenación se emplea una mezcla de isómeros cis/trans, la
cual contiene por lo menos 50% en peso, preferiblemente por lo menos
60% en peso, en particular por lo menos 70% en peso del isómero
cis.
3. Método según una de las reivindicaciones
precedentes, donde para la hidrogenación se emplea una mezcla de
isómeros cis/trans, la cual contiene por lo menos 1% en peso,
preferiblemente por lo menos 5% en peso, en particular por lo menos
10% en peso del isómero trans.
4. Método según la reivindicación 1, donde
R^{I}, R^{II}, R^{III} y R^{IV} representan
independientemente uno de otro fenilo, toluilo, metoxifenilo,
xililo o metoxixililo.
5. Método según una de las reivindicaciones 1 a
4, donde uno de los radicales R^{V}, R^{VI} y R^{VII} y/o uno
de los radicales R^{VIII}, R^{IX} y R^{X} representan un
radical diferente de hidrógeno y el(los) radical(es)
diferente(s) de hidrógeno es(son) elegido(s) de
entre alquilo C_{1}-C_{6},
alquilen-C_{1}-C_{4}-OH,
alquilen-
C_{1}-C_{4}-OSi(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilen-
C_{1}-C_{4}-OC(alquilo)_{3}
y alquilen C_{1}-C_{4}
-OC(arilo)_{3}.
6. Método según una de las reivindicaciones 1 a
5, donde el catalizador exhibe por lo menos un ligando, el cual es
elegido de entre los compuestos de las fórmulas
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7. Método según una de las reivindicaciones 1 a
6, donde el catalizador exhibe por menos un ligando, el cual es
elegido de entre los compuestos de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. Método según una de las reivindicaciones
precedentes, donde la hidrogenación ocurre de manera continua.
9. Método según la reivindicación 8, en el
cual
- i)
- en una primera zona de reacción se alimenta una mezcla de isómeros de compuestos de la fórmula general II e hidrógeno, y reaccionan en presencia de un catalizador quiral de hidrogenación hasta dar una conversión parcial,
- ii)
- se extrae un flujo de la primera zona de reacción y es hidrogenado en por lo menos otra zona de reacción.
10. Método según una de las reivindicaciones
precedentes, donde el formador de sales empleado para la
cristalización es elegido de entre compuestos básicos
aquirales.
11. Método según la reivindicación 10, donde el
formador de sales es elegido de entre amoniaco, aminas primarias,
hidróxidos alcalinos e hidróxidos alcalinotérreos.
12. Método según una de las reivindicaciones 10
u 11 donde para la cristalización, como formador de sal se emplean
amoníaco o LiOH y como solvente se emplea isopropanol.
13. Método según una de las reivindicaciones
precedentes, donde la materia sólida aislada después de la
cristalización exhibe un valor ee de por lo menos 98%.
14. Método según una de las reivindicaciones
precedentes, donde se obtiene un compuesto ópticamente activo de la
fórmula I con la siguiente configuración absoluta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} a R^{5} y A tienen
los significados indicados en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Método para la producción de compuestos
ópticamente activos de la fórmula general III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} a R^{5} tienen los
significados indicados en la reivindicación 1 y Hal representa Cl,
Br o I, en el
que
a) un aldehído aromático de la fórmula general
V
donde R^{1} a R^{4} tienen los
significados indicados en la reivindicación 1, reacciona con un
éster carbónico de la fórmula general
VI
(VI)R^{5}-CH_{2}-COOR^{7}
donde R^{5} tiene los
significados indicados en la reivindicación 1 y R^{7} representa
alquilo, cicloalquilo, arilo o alquilarilo, para obtener compuestos
de la fórmula general
VII,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
b) en los compuestos de la fórmula
VII el grupo hidroxilo es transformado en un mejor grupo saliente y
se somete a una eliminación para obtener compuestos de la fórmula
general
VIII
c) se someten los compuestos de la
fórmula general VIII a una hidrólisis de éster para obtener
compuestos de la fórmula general
II
d) se someten los compuestos de la
fórmula II a una hidrogenación enantioselectiva en presencia de un
catalizador quiral de hidrogenación, como se definió una de las
reivindicaciones 1 o 4 a 7, para obtener una mezcla de enantiómeros
enriquecida en un
enantiómero,
e) la mezcla de enantiomeros obtenida en la
hidrogenación en la etapa d) es sometida a una cristalización de
enriquecimiento en enantiomeros adicional, mediante adición de un
formador básico de sales en un solvente y se aísla la materia
sólida obtenida en ello, enriquecida respecto a un
estereoisómero,
f) dado el caso el isómero aislado en la etapa
e) es sometido a la adición de un protón o un intercambio catiónico
para obtener el compuesto ópticamente activo de la fórmula I,
g) para el caso de que el radical A en el
compuesto de la fórmula I represente un equivalente catiónico
diferente de hidrógeno y de cationes metálicos, éste es sometido a
la adición de un protón,
h) el ácido o la sal metálica del mismo son
sometidos a una reducción para obtener un alcohol de la fórmula
general IV
y
i) el alcohol de la fórmula IV es sometido a una
halodeshidroxilación para obtener el compuesto ópticamente activo
de la fórmula III
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto ópticamente activo de la fórmula
general I
donde R^{1} a R^{5} tienen los
significados indicados en la reivindicación 1 y A representa un
catión derivado de amoníaco, aminas primarias, metales alcalinos y
metales
alcalinotérreos.
17. Compuesto según la reivindicación 16 donde
R^{5} representa un radical alquilo
C_{3}-C_{8} ramificado, en particular
isopropilo.
18. Compuesto según una de las reivindicaciones
16 o 17 de la fórmula
19. Compuesto según una de las reivindicaciones
16 a 18, donde A representa NH_{4}^{+} o Li^{+}.
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