ES2912657T3 - Procesos para preparar compuestos de pirrolidina - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina o una sal de la misma que comprende: (a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base; (b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin- 2-ona; (c) hidrogenar la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona; (d) reducir la (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona para producir (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina; y (e) opcionalmente tratar la (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina con ácido para producir una sal de (S)-2,2,4- trimetilpirrolidina.
Description
DESCRIPCIÓN
Procesos para preparar compuestos de pirrolidina
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos N° 62/540.395, presentada el 2 de agosto de 2017.
La base libre de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina y las formas de sal de la misma, la base libre de (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina base libre y las formas de sal de la misma, la (S)-3,5,5-trimetilpirrolidina-2-ona, la (R)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona y la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona son moléculas útiles que pueden usarse en la síntesis de moléculas farmacéuticamente activas, como moduladores de la actividad de CFTR, por ejemplo, las divulgadas en las Publicaciones de PCT N° WO 2016/057572, WO 2018/064632, y WO 2018/107100, incluyendo las siguientes moléculas, que se están siendo investigadas en ensayos clínicos para el tratamiento de la fibrosis quística:
Sin embargo, sigue habiendo una necesidad de procesos más eficientes, convenientes y/o económicos para la preparación de estas moléculas.
En la presente se divulgan procesos para preparar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona, (S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona, (R)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona, (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina y (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina, y sus formas de sal:
(5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona);
((S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona));
((R)-3,5,5-trimet¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona));
((S)-2,2,4-trimetilpirrolidina); y
((R)-2,2,4-tr¡met¡lp¡rrol¡d¡na).
En algunas realizaciones, se divulgan procesos para preparar 5,5-d¡met¡l-3-met¡lenp¡rrol¡d¡n-2-ona.
En algunas realizaciones, la divulgación se refiere a procesos para preparar la base libre de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina o sales de ('S)-2,2,4-tr¡met¡lp¡rrol¡d¡na. En algunas realizaciones, la sal de (S)-2,2,4-tr¡met¡lp¡rrol¡d¡na es clorhidrato de ('S)-2,2,4-tr¡met¡lp¡rrol¡d¡na.
En algunas realizaciones, la divulgación se refiere a procesos para preparar la base libre de (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina o sales de ('R)-2,2,4-trimet¡lp¡rrol¡d¡na. En algunas realizaciones, la sal de (R)-2,2,4-trimet¡lp¡rrol¡d¡na es clorhidrato de ('R)-2,2,4-trimet¡lp¡rrol¡d¡na.
En algunas realizaciones, la divulgación se refiere a procesos para preparar (S)-3,5,5-tr¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona.
En algunas realizaciones, la divulgación se refiere a procesos para (R)-3,5,5-trimet¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona.
En algunas realizaciones, en el Esquema 1 se representa un proceso para preparar (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina y comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piper¡d¡n-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimet¡l-3-met¡lenp¡rrol¡din-2-ona;
(c) hidrogenar 5,5-dimet¡l-3-met¡lenp¡rrol¡din-2-ona para producir (S)-3,5,5-trimetil-p¡rrol¡d¡n-2-ona; y
(d) reducir (S)-3,5,5-trimetil-p¡rrol¡d¡n-2-ona para producir (S)-2,2,4-trimet¡lp¡rrolid¡na.
En algunas realizaciones, se usa una sal de 2,2,6,6-tetrametil-piper¡d¡n-4-ona. Los ejemplos no limitativos de sales incluyen una sal de clorhidrato, una sal de bromhidrato, una sal de sulfato, una sal de fosfato, una sal de fumarato, una sal de oxalato, una sal de maleato, una sal de citrato o una sal de benzoato. En algunas realizaciones, se usa clorhidrato de 2,2,6,6-tetrametil-piper¡d¡n-4-ona. Estas sales pueden prepararse mediante métodos convencionales en la técnica, por ejemplo, tratando la 2,2,6,6-tetrametil-piper¡d¡n-4-ona con un ácido.
En algunas realizaciones, se divulga un proceso para preparar una sal de (S)-2,2,4-trimet¡lp¡rrolid¡na y comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetM-3-metilenpirrolidin-2-ona;
(c) hidrogenar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona;
(d) reducir (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona para producir (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina; y
(e) tratar (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina con ácido para producir una sal de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
En algunas realizaciones, en el Esquema 2 se representa un proceso para preparar (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina y comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona;
(c) hidrogenar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona; y
(d) reducir (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona para producir (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
En algunas realizaciones, se divulga un proceso para preparar una sal de (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina y comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona;
(c) hidrogenar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona;
(d) reducir (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona para producir (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina; y
(e) tratar (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina con ácido para producir una sal de (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
En algunas realizaciones, en el Esquema 3 se representa un proceso para preparar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona y comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base; y
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona.
La reacción de 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona (Compuesto 2 en el esquema 3) o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base en la reacción en (a) genera una mezcla de 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona (Compuesto 3) y 5,5-dimetil-3-metilen-1-(prop-1-en-2-il)pirrolidin-2-ona (Compuesto C), como se muestra en el esquema 3. Para aislar el compuesto 3, los métodos anteriores implicaban la separación del compuesto 3 y el compuesto C, lo que requería tiempo, materiales y solvente adicionales. También dio como resultado bajos rendimientos del compuesto 3, debido a las altas cantidades del subproducto del compuesto C. En un esfuerzo por aumentar el rendimiento del compuesto 3, se descubrió inesperadamente que la mezcla bruta del compuesto 3 y el compuesto C puede tratarse con ácido, como se muestra en la reacción en (b), y el compuesto C se convierte en el compuesto 3. En algunas realizaciones, la reacción de (b) se lleva a cabo sin aislar el o los productos de la reacción de (a). Esto da como resultado un proceso con menos purificaciones y menos dependencia de materiales y solventes, lo que puede proporcionar el compuesto 3 con mayor eficiencia y menor coste.
En algunas realizaciones, en el Esquema 4 se representa un proceso para preparar (S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona y comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona; y
(c) hidrogenar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
En algunas realizaciones, en el Esquema 5 se representa un proceso para preparar (R)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona y comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona; y
(c) hidrogenar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
(a) Reacción de 2.2.6.6-tetrametil-p¡per¡d¡n-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base
En algunas realizaciones, la 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma se hace reaccionar con cloroformo y por lo menos una base. En algunas realizaciones, la por lo menos una base se elige de f-butóxido de potasio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio. En algunas realizaciones, la por lo menos una base es hidróxido de sodio.
En algunas realizaciones, se añaden de 3 a 15 equivalentes molares de por lo menos una base con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona para la reacción en (a). En algunas realizaciones, se añaden de 5 a 12 equivalentes molares de por lo menos una base. En algunas realizaciones, se añaden 7,5 equivalentes molares de por lo menos una base. En algunas realizaciones, se añaden 10 equivalentes molares de dicha por lo menos una base. En algunas realizaciones, se añaden 8 equivalentes molares de hidróxido de sodio.
En algunas realizaciones, la por lo menos una base en la reacción (a) está en forma sólida en por lo menos un solvente anhidro. En algunas realizaciones, el por lo menos un solvente anhidro se elige entre dimetilsulfóxido y alcohol isopropílico.
En algunas realizaciones, la por lo menos una base en la reacción (a) está en forma de una solución acuosa que tiene una concentración que varía del 20% en peso al 80% en peso con respecto al peso total de la solución. En algunas realizaciones, la por lo menos una base es NaOH acuoso al 20% en peso. En algunas realizaciones, la por lo menos una base es NaOH acuoso al 30% en peso. En algunas realizaciones, la por lo menos una base es NaOH acuoso al 40% en peso. En algunas realizaciones, la por lo menos una base es NaOH acuoso al 50% en peso.
En algunas realizaciones, el cloroformo en la reacción (a) está presente en una cantidad que varía entre 1 y 4 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona. En algunas realizaciones, el cloroformo está presente en una cantidad que varía entre 1,5 y 3,5 equivalentes molares con respecto al mol de 2.2.6.6- tetrametilpiperidin-4-ona. En algunas realizaciones, el cloroformo está presente en una cantidad de 1,75 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
En algunas realizaciones, se hace reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo, por lo menos una base y por lo menos un solvente. En algunas realizaciones, el por lo menos un solvente se elige de solventes orgánicos. En algunas realizaciones, el por lo menos un solvente es inmiscible con agua. En algunas realizaciones, el volumen del por lo menos un solvente varía entre 0,1 y 10 equivalentes en volumen con respecto al volumen de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona. En algunas realizaciones, el volumen del por lo menos un solvente varía entre 1 y 4 equivalentes en volumen con respecto al volumen de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona. En algunas realizaciones, el volumen del por lo menos un solvente varía entre 1 y 3 equivalentes en volumen con respecto al volumen de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona. En algunas realizaciones, el volumen del por lo menos un solvente varía entre 1,5 y 2,5 equivalentes en volumen con respecto al volumen de 2.2.6.6- tetrametilpiperidin-4-ona. En algunas realizaciones, el volumen de por lo menos un solvente es de 2 equivalentes en volumen del por lo menos un solvente con respecto al volumen de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona. En algunas realizaciones, el por lo menos un solvente se elige de diclorometano, heptano, cloroformo, trifluorotolueno, tetrahidrofurano (THF) y N-metilpirrolidona (NMP). En algunas realizaciones, el por lo menos un solvente se elige de diclorometano y heptano. En algunas realizaciones, el por lo menos un solvente es diclorometano.
En algunas realizaciones, la reacción (a) se realiza sin por lo menos un solvente.
En algunas realizaciones, la reacción en (a) se realiza sin el uso de catalizador de transferencia de fase. En algunas realizaciones, en la reacción de (a), además del cloroformo y por lo menos una base, se hace reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona con por lo menos un catalizador de transferencia de fase. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige entre sales de tetraalquilamonio y éteres corona como catalizadores de transferencia de fase 18-corona-6 y 15-corona-5. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige entre éteres corona, como catalizadores de transferencia de fase 18-corona-6 y 15-corona-5. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de sales de tetraalquilamonio. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de haluros de tetraalquilamonio. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de cloruro de tributilmetilamonio, bromuro de tetrabutilamonio (TBAB), cloruro de tetrabutilamonio (TBAC), yoduro de tetrabutilamonio (TBAI), hidróxido de tetrabutilamonio (TBAH), cloruro de benciltrimetilamonio, bromuro de tetraoctilamonio (TOAB), cloruro de tetraoctilamonio (TOAC), yoduro de tetraoctilamonio (TOAI), cloruro de trioctilmetilamonio y bromuro de trioctilmetilamonio.
En algunas realizaciones, se añaden a la reacción de (a) de 0,01 equivalentes molares a 0,2 equivalentes molares del por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona. En algunas realizaciones, se añaden de 0,02 equivalentes molares a 0,1 equivalentes molares de dicho por lo
menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona. En algunas realizaciones, se añaden de 0,03 equivalentes molares a 0,06 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona. En algunas realizaciones, se añaden de 0,01 equivalentes molares a 1 equivalente molar, como 0,2 equivalentes molares, 0,4 equivalentes molares, 0,6 equivalentes molares o 0,8 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
(b) Reacción de los productos de la reacción en (a) con ácido para producir 5.5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona
En algunas realizaciones, el ácido de la reacción en (b) se elige de soluciones acuosas de ácidos próticos. En algunas realizaciones, los ácidos próticos se eligen entre ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido tríflico y ácido sulfúrico. En algunas realizaciones, la concentración de dichas soluciones acuosas de ácidos próticos varía de 1 M a 18 M. En algunas realizaciones, la concentración de dichas soluciones acuosas de ácidos próticos varía de 2 M a 10 M. En algunas realizaciones, el ácido de la reacción en (b) se elige de HCl que tiene una concentración que varía de 2 M a 3 M. En algunas realizaciones, el ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 2M. En algunas realizaciones, el ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 2,5 M. En algunas realizaciones, el ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 3M. En algunas realizaciones, se añaden a la reacción de (b) de 0,5 a 10 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona. En algunas realizaciones, se añaden a la reacción de (b) de 1 a 4 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona. En algunas realizaciones, se añaden a la reacción de (b) 1,5 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
En algunas realizaciones, el rendimiento de 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona producido a partir de las reacciones en (a) y (b) varía entre el 40% y el 70% con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-ona. En algunas realizaciones, el rendimiento de la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona producida a partir de las reacciones en (a) y (b) varía del 30% al 80% con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-ona. En algunas realizaciones, el rendimiento de la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona producida a partir de las reacciones en (a) y (b) varía del 50% al 70% con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-ona. En algunas realizaciones, el rendimiento de la 5.5- dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona producida a partir de las reacciones en (a) y (b) varía del 60% al 80% con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-ona.
(c) Hidrogenación de 5.5-d¡met¡l-3-met¡lenp¡rrolid¡n-2-ona para producir (S)- o (ff)-3.5.5-trimetil-pirrolidin-2-ona
En algunas realizaciones, la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona se hidrogena para producir (S)- o (R)-3.5.5- trimetil-pirrolidin-2-ona.
En algunas realizaciones, la hidrogenación comprende hacer reaccionar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona con por lo menos un catalizador y gas hidrógeno para producir (S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador se elige de metales del grupo del platino. Como se usa en la presente, el término "grupo del platino" significa rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio y platino. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador se elige de catalizadores de hidrogenación de rutenio, catalizadores de hidrogenación de rodio y catalizadores de hidrogenación de iridio.
En algunas realizaciones, la hidrogenación comprende hacer reaccionar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona con por lo menos un catalizador y gas hidrógeno para producir (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador se elige de catalizadores de hidrogenación de rutenio, catalizadores de hidrogenación de rodio y catalizadores de hidrogenación de iridio.
El por lo menos un catalizador puede ser heterogéneo u homogéneo. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador es heterogéneo. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador es homogéneo. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador comprende platino. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador comprende rodio, rutenio o iridio. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador emplea por lo menos un ligando. En algunas realizaciones, el por lo menos un ligando es quiral. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador emplea por lo menos un ligando que contiene fósforo.
En algunas realizaciones, la hidrogenación es enantioselectiva. La hidrogenación enantioselectiva puede realizarse usando un ligando quiral. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador emplea por lo menos un ligando que contiene fósforo quiral. En algunas realizaciones, el por lo menos un ligando que contiene fósforo quiral es una difosfina terciaria quiral. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador emplea por lo menos un ligando atropisomérico, como BINAP, Tol-BINAP, T-BINAP, H8-BINAP, Xyl-BINAP, DM-BINAP o MeOBiphep. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador emplea por lo menos un ligando basado en segphos, como segphos, dm-segphos o dtbm-segphos. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador emplea por lo menos un ligando basado en ferrocenilo quiral como Josiphos, Walphos, Mandyphos o Taniaphos. Los ejemplos no
limitativos de BINAP incluyen (RH+M1,1'-Binaftaleno-2,2'-dMl)bis(difenilfosfina), (RM+)-2,2-Bis(difenilfosfino)-1,1 -binaftaleno ((R)-(+)-BINa P), (S)-(-)-(1,1'-Binaftaleno-2,2l-diil)bis(difenilfosfina), y (SH-)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftaleno ((s)-(-)-BINAP)). Un ejemplo no limitativo de Tol-BINAP es (RH+)-2,2'-Bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo. Los ejemplos no limitativos de T-BINAP incluyen (S)-(-)-2,2'-p-tolil-fosfino)-1,1'-binaftilo, (S)-Tol-BINAP. Los ejemplos de H8-BINAP incluyen (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfospino)-5,5|,6,6|,7,7',8,8|-octahidro-1,1|-binaftilo, [(1R)-5,5',6,6',7,7|,8,8|-octahidro-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diil]bis[difenilfosfina], y (SH-)-2,2|-Bis(difenilfospino)-5,5|,6,6|,7,7|,8,8-od:ahidro-1,1|-binaftilo, [(1S)-5,5|,6,6|,7,7|,8,8|-octahidro-[1,1|-binaftaleno]-2,2|-diil]bis[difenilfosfina]. Los ejemplos no limitativos de DM-BINAP incluyen (R)-(+)-1,1|-Binaftaleno-2,2|-diil)bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfina] y (R)-(+)-2,2|-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1|-binaftilo. Un ejemplo no limitativo de Xyl-BINAP es (RJ-(+)-XylBINAP y SJ-(+)-XylBINAP disponible de Takasago International Corp. Los ejemplos no limitativos de MeOBiphep incluyen (RH6,6|-Dimetoxibifenil-2,2-diil)bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)íosfina, (SH6,6|-Dimetoxibifenil-2,2-diil)bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfina, (RH6,6|-Dimetoxibifenil-2,2-diil)bis[bis(3,5-di- terc-butilfenil)fosfina], (SH6,6-Dimetoxibifenil-2,2-diil)bis[bis(3,5-di-terc-butilfenil)fosfina], (RH6,6|-Dimetoxibifenil-2,2-diil)bis{bis[3,5-diisopropil-4-(dimetilamino)fenil]fosfina}, (S)-(6,6|-Dimetoxibifenil-2,2|-diil)bis{bis[3,5-diisopropil-4-(dimetilamino)fenil]fosfina}, (R)-(6,6|-Dimetoxibifenil-2,2|-diil)bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfina], (SH6,6-Dimetoxibifenil-2,2|-diil)bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfina], (R)-(6,6|-Dimetoxibifenil-2,2|-diil)bis[bis(4-metilfenil)fosfina], (S)-(6,6|-Dimetoxibifenil-2,2|-diil) bis[bis(4-metilfenil)fosfina], (R)-(6,6|-Dimetoxibifenil-2,2|-diil)bis[bis(3,4,5-trimetoxifenil)fosfina], (S)-(6,6-Dimetoxibifenil-2,2|-diil)bis[bis(3,4,5-trimetoxifenil)fosfina], (R)-(6,6|-Dimetoxibifenil-2,2|-diil)bis(di-2-furilfosfina), (S)-(6,6|-Dimetoxibifenil-2,2|-diil)bis(di-2-furilfosfina), (R)-(6,6|-Dimetoxibifenil-2,2|-diil)bis(diisopropilfosfina), (S)-(6,6-Dimetoxibifenil-2,2|-diil)bis(diisopropilfosfina), (R)-(+)-(6,6|-Dimetoxibifenil-2,2|-diil)bis(difenilfosfina), y (SH-M6,6-Dimetoxibifenil-2,2|-diil)bis(difenilfosfina). Los ejemplos no limitativos de segphos incluyen (R)-(+)-5,5-Bis(difenilfosfino)-4,4|-bi-1,3-benzodioxol (o [4(R)-(4,4|-bi-1,3-benzodioxol)-5,5|-diil]bis[difenilfosfina]) y (S)-(-)-5,5-Bis(difenilfosfino)-4,4|-bi-1,3-benzodioxol. Los ejemplos no limitativos de dtbm-segphos incluyen (R)-(-)-5,5’-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4-bM,3-benzodioxol (o [(4RH4,4-bM,3-benzodioxol)-5,5-diil]bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfina]) y (SH+)-5,5|-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4-bM,3-benzodioxol. Los ejemplos de dm-segphos incluyen (SH+)-5,5|-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4-bi-1,3 -benzodioxol y (RH+)-5,5-Bis[di(3,5-xilil)fosfino]-4,4-bi-1,3-benzodioxol (o [(4 RH4,4-bi-1,3-benzodioxol)-5,5-diil]bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfina]). Ejemplos no limitativos de ligandos basados en ferrocenilo quirales pueden encontrarse en la US 2015/0045556. Los ejemplos no limitativos de ligandos basados en ferrocenilo quirales incluyen:
Ċ
y
En algunas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de por lo menos un ligando quiral. En algunas realizaciones, el por lo menos un ligando quiral se elige de ligandos de fosfina, BINOL, TADDOL, BOX, DuPhos, DiPAMP, BINAP, Tol-BINAP, T-BINAP, H8-BINAP, DM-BINAP, Xyl-BINAP, MeOBiphep, DIOP, PHOX, PyBox, SALENs, SEGPHOS, DM-SEGPHOS, DTBM-SEGPHOS, JOSIPHOS, MANDYPHOS, WALPHOS, tAn IAPHOS, sPHOS, xPHOS, SPANphos, Triphos, Xantphos, y ligandos Chiraphos. En algunas realizaciones, el por lo menos un ligando quiral es un ligando SEGPHOS. En algunas realizaciones, el por lo menos un ligando quiral es un ligando MANDYPHOS. En algunas realizaciones, el por lo menos un ligando quiral es un MANDYPHOS SL-M004-1 disponible, por ejemplo, de Solvias. En algunas realizaciones, el por lo menos un ligando quiral se elige de los siguientes:
En algunas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de por lo menos un metal de transición. En algunas realizaciones, el por lo menos un metal de transición se elige de los metales del grupo platino. En algunas realizaciones, el por lo menos un metal de transición se elige de rodio, rutenio, renio y paladio. En algunas realizaciones, el por lo menos un metal de transición es rutenio. En algunas realizaciones, el por lo menos un metal de transición es rodio.
En algunas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de por lo menos un catalizador elegido de: [Rh(nbd)Clh; [Rh(COD)2OC(O)CF3]; [Rh(COD)(Ligando A)BF4 [Rh(COD)(Ligando B)BF4 [Rh(COD)(Ligando C)BF4 ; y [Rh(COD)(Ligando D)BF, en donde c Od es 1,5-ciclooctadieno; El ligando A es:
El ligando B es:
El ligando C es
y el ligando D es
En algunas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de por lo menos un catalizador elegido de:
[Ru(COD)2Me-alilo)2]BF4 , [RuCl(p-cimeno){(R)-segphos}]Cl; [RuCl(p-cimeno){(R)-binap}]Cl; R^OAc^fRJ-binap];
[NH2Me2][{RuCl[(R;-binap]MM-Cl)3]; [RuCl(p-cimeno){(R)-Xyl-binap}]Cl; [NH2Me2][{RuCl[('R)-Xyl-binap]}2(|J-Cl)3];
[RuCl(p-cimeno){(R)-H8-binap}]Cl; [NH2Me2][{RuCl[(R)-H8-binap]}2(Ml-Cl)3]; [NH2Me2][{RuCl[(R,)-segphos]}2(M-Cl)3];
[NH2Me2][{RuCl[fR^-dm-segphos]}2(p-Cl)3]; [RuCl(p-cimeno){(R)-dtbm-segphos}]Cl, en donde p-cimeno es 1-metil-4-(propan-2-il)benceno, Me-alilo es 2-metilalilo y OAC es acetato. En algunas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de [RuCl(p-cimeno){(R)-segphos}]Cl. En algunas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de [Ru(COD)2Me-alil)2]BF4. En algunas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de [RuCl(p-cimeno){(R)-segphos}]Cl; [RuCl(p-cimeno){(R)-binap}]Cl; y/o [NH2Me2][{RuCl[(R)-segphos]}2(M-Cl)3].
En algunas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de por lo menos un catalizador preparado in situ con un precursor metálico y un ligando. En algunas realizaciones, el por lo menos un ligando se elige de los ligandos quirales expuestos anteriormente. En algunas realizaciones, el por lo menos un ligando se elige de:
En algunas realizaciones, por lo menos un precursor de metal se elige de [Rh(nbd)Cl]2 [Rh(COD)2OC(O)CF3]; [Rh(COD)(Ligando A)BF^ [Rh(COD)(Ligando B)BF^ [Rh(COD)(Ligando C)BF4;
[Rh(COD)(Ligando D)BF4, [Ru(COD)(OC(O)CF3)2], [Ru(COD)Me-alilo)2], [Rh(COD)(Ligando A)BF4;
[Rh(COD)(Ligando B)BF4; [Rh(COD)(Ligando C)BF4, y[Rh(COD)(Ligando D)BF.
En algunas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo a una temperatura de 10° C a 70° C. En algunas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo a una temperatura de 30° C a 50° C. En algunas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo a 45° C. En algunas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo a 30° C.
Reacción (d) - reducción de (S)- o (ft)-3.5.5-trimetil-pirrolidin-2-ona para producir una base libre o sales de (S)- o (R)-2,2,4- trimetilpirrolidina, respectivamente
En algunas realizaciones, el proceso divulgado comprende reducir (S)- o (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona para producir (S)- o (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina, respectivamente. En algunas realizaciones, la reducción se realiza en presencia de por lo menos un agente reductor. En algunas realizaciones, el por lo menos un agente reductor es un hidruro. En algunas realizaciones, el hidruro se elige de hidruro de litio y aluminio, deuteruro de litio y aluminio, hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico, y borano. En algunas realizaciones, se añaden 1-2 equivalentes de hidruro. En algunas realizaciones, el agente reductor es hidruro de litio y aluminio.
En algunas realizaciones, la reducción se lleva a cabo de 40° C a 100° C. En algunas realizaciones, la reducción se lleva a cabo de 40° C a 80° C. En algunas realizaciones, la reducción se lleva a cabo de 50° C a 70° C. En algunas realizaciones, la reducción se lleva a cabo a 68° C.
En algunas realizaciones, el agente reductor es gas hidrógeno. En algunas realizaciones, la reducción se lleva a cabo en presencia de uno o más catalizadores y gas de hidrógeno. En algunas realizaciones, la reducción se lleva a cabo en presencia de uno o más catalizadores metálicos y gas de hidrógeno. En algunas realizaciones, la reducción se lleva a cabo en condiciones de hidrogenación catalítica en presencia de uno o más catalizadores y gas de hidrógeno. En algunas realizaciones, el catalizador se elige de Pt, Co, Sn, Rh, Re y Pd. En algunas realizaciones, la reducción se lleva a cabo en presencia de gas de hidrógeno y uno o más catalizadores elegidos de Pt, Co, Sn, Rh, Re y Pd. En algunas realizaciones, la reducción se lleva a cabo en presencia de gas de hidrógeno y uno o más catalizadores monometálicos o bimetálicos elegidos de Pt, Pd, Pt-Re, Pt-Co, Pt-Sn, Pd-Re y Rh-Re. Puede usarse cualquier cantidad adecuada de tales catalizadores para la reducción. En algunas realizaciones, puede usarse del 0,1% en peso al 5% en peso de tales catalizadores. En algunas realizaciones, tales catalizadores se usan en uno o más materiales de soporte seleccionados de TiO2, SiO2 , AfeO3 (por ejemplo, theta-A^O3 o gamma-Al2O3), y zeolita. En algunas realizaciones, la reducción se lleva a cabo en presencia de gas de hidrógeno y uno o más catalizadores monometálicos o bimetálicos elegidos de Pt-Sn en TiO2 (o Pt-Sn/ TiO2), Pt-Re en TiO2 (o Pt-Re/ TiO2), Pt en TiO2 (o Pt/ TiO2), Rh en TiO2 (o Rh/ TiO2), Rh-Re en TiO2 (o Rh-Re/ TiO2), Pt-Sn en theta-A^O3 (o Pt-Sn/ theta-A^O3), Pt-Sn
en SÍO2 (o Pt-Sn/ SÍO2), y Pt-Sn en TÍO2 (o Pt-Sn/ TÍO2). En algunas realizaciones, la reducción se lleva a cabo en presencia de gas de hidrógeno y uno o más catalizadores monometálicos o bimetálicos elegidos de 4% en peso de Pt-2 % en peso de Sn en TiO2 (o 4% en peso de Pt-2% en peso de Sn/TiO2), 4% en peso de Pt-2% en peso de Re en TiO2 (o 4% en peso de Pt-2% en peso de Re/TiO2), 4% en peso de Pt en TO 2 (o 4% en peso de Pt/TiO2), 4% en peso de Rh en TO 2 (o 4% en peso de Rh/TiO2), 4% en peso de Rh-2% de Re en TO 2 (o 4% en peso de Rh-2% en peso de Re/TiO2), 4% en peso de Pt-2% en peso de Sn en theta-AhO3 (o 4% en peso de Pt-2% en peso de Sn/theta-AhOa), 4% en peso de Pt-2% en peso de Sn en SiO2 (o 4% en peso de Pt-2% en peso de Sn/ SO 2), 2% en peso de Pt-0,5% en peso de Sn en SO2 (o 2% en peso de Pt-0,5% en peso de Sn/ SO 2), 2% en peso de Pt-0,5% en peso de Sn en TO 2 (o 2% en peso de Pt-0,5% en peso de Sn/ TO 2), y 2% en peso de Pt-8% en peso de Sn en TO 2 (o 2% en peso de Pt-8% en peso de Sn/ TO 2).
En algunas realizaciones, el agente reductor se inactiva después de la reacción. En algunas realizaciones, el agente reductor se inactiva con sulfato de sodio. En algunas realizaciones, el agente reductor se ianctiva con agua y luego con 15% en peso de KOH en agua.
En algunas realizaciones, el producto del paso de reducción con un hidruro se trata adicionalmente con ácido para producir una sal.
En algunas realizaciones, el ácido se elige de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido cítrico, un ácido tartárico (por ejemplo, ácido L- o D-tartárico o ácido dibenzoiltartárico), un ácido málico (por ejemplo, ácido L- o D-málico), un ácido maleico (por ejemplo, ácido L- o D-maleico, ácido 4-bromo-mandélico o ácido 4-bromo-mandélico), un ácido tartranílico (por ejemplo, ácido L- o D-tartranílico, ácido (2,3)-2'-metoxi-tartranílico), un ácido mandélico (por ejemplo, ácido L- o D-mandélico, ácido 4-metil-mandélico, ácido O-acetilmandélico o ácido 2-cloromandélico), un ácido tartárico (por ejemplo, ácido L- o D-mandélico, ácido di-ptoluoiltartárico, ácido di-p-anisoiltartárico), ácido acético, ácido alfa-metoxi-fenilacético, un ácido láctico (por ejemplo, ácido L- o D-láctico, ácido 3-feniláctico), una fenilalanina (por ejemplo, /V-acetil-fenilalanina, Boc-homofenilalanina o Boc-fenilalanina), un ácido glutámico (por ejemplo, ácido L- o D-glutámico o ácido piroglutámico), hidrato de fencifos, clocifos, ácido alcanforsulfónico, ácido canfórico, anisifós, ácido 2-fenilpropiónico, N-acetil-leucina, fosfato BINAP, N-acetil-prolina, ácido a-hidroxiisovalérico, ácido fenilsuccínico y/o naproxeno.
En algunas realizaciones, las reacciones de reducción y tratamiento con ácido se realizan sin aislamiento del producto de reducción. En algunas realizaciones, la (R)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona se hace reaccionar con un hidruro y luego con un ácido para producir una sal de (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina. En algunas realizaciones, la (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona se hace reaccionar con un hidruro y luego con un ácido para producir una sal de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
En algunas realizaciones, el producto del paso de reducción (por ejemplo, (S)- o (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina) se aísla antes del paso de tratamiento con ácido. En algunas realizaciones, la (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina se trata con un ácido para producir una sal de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina. En algunas realizaciones, la (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina se trata con un ácido para producir una sal de (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
En el Esquema 1 anterior, el anillo de piperidona del Compuesto 2 se contrae y se añade ácido para promover la formación predominantemente del Compuesto 3. El grupo olefina del Compuesto 3 se hidrogena en presencia de ligandos quirales para producir el Compuesto 4S en la configuración (S). El grupo carbonilo del Compuesto 4S se reduce para formar el Compuesto iS. La configuración (S) del Compuesto 4S se conserva en el Compuesto 1S. En el Esquema 2 anterior, el anillo de piperidona del Compuesto 2 se contrae y se añade ácido para promover la formación predominantemente del Compuesto 3. El grupo olefina del Compuesto 3 se hidrogena en presencia de ligandos quirales para producir el Compuesto 4R en la configuración (R). El grupo carbonilo del Compuesto 4R se reduce para formar el Compuesto 1R. La configuración (R) del Compuesto 4R se retiene en el Compuesto 1R.
En algunas realizaciones, el Compuesto 2 está disponible comercialmente. En algunas realizaciones, la contracción del anillo de piperidona del Compuesto 2 para proporcionar pirrolidina del Compuesto 3 se lleva a cabo en presencia de NaOH y cloruro de tributilmetilamonio. En algunas realizaciones, la reacción se trata adicionalmente con ácido clorhídrico para promover predominantemente el Compuesto 3.
En algunas realizaciones, el Compuesto 3 experimenta hidrogenación enantioselectiva en presencia de catalizadores de rutenio quirales con ligandos de fosfina.
En algunas realizaciones, el Compuesto 4S o 4R se reduce con hidruro de litio y aluminio. En algunas realizaciones, el Compuesto 4S o 4R se reduce con deuteruro de aluminio y litio.
A menos que se indique lo contrario, también se pretende que las estructuras representadas en la presente incluyan compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los Compuestos 1S, 1R, 3, 4S y 4R, en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con
deuterio o tritio, o uno o más átomos de carbono se reemplazan con un carbono enriquecido con 12C o 14C, están dentro del alcance de esta invención. En algunas realizaciones, los compuestos 1S, 1R, 3, 4S y 4R, en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con deuterio se preparan mediante los métodos descritos en la presente. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, sondas en ensayos biológicos o compuestos con perfil terapéutico mejorado.
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas. Lo siguiente representa un listado de realizaciones que ilustran la invención.
1. Un proceso para preparar (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina o una sal de la misma que comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona;
(c) hidrogenar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona;
(d) reducir (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona para producir (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina; y
(e) opcionalmente tratar (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina con ácido para producir una sal de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
2. El proceso de acuerdo con la realización 1, que comprende además tratar la (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina con HCl para generar clorhidrato de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
3. El proceso de acuerdo con la realización 1o 2, en donde dicha por lo menos una base se elige de f-butóxido de potasio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio.
4. El proceso de acuerdo con la realización 1o 2, en donde dicha por lo menos una base es hidróxido de sodio.
5. El proceso de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde se añaden de 3 a 15 equivalentes molares de dicha por lo menos una base con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona para la reacción en (a).
6. El proceso de acuerdo con la realización 5, en donde se añaden de 5 a 12 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
7. El procedimiento de acuerdo con la realización 5, en donde se añaden 7,5 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
8. El proceso de acuerdo con la realización 5, en donde se añaden 10 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
9. El proceso de acuerdo con la realización 5, en donde se añaden 8 equivalentes molares de hidróxido de sodio.
10. El proceso de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde dicha por lo menos una base añadida para la reacción en (a) está en forma de una solución acuosa que tiene una concentración que varía del 20% en peso al 80% en peso con respecto al peso total de dicha solución acuosa.
11. El proceso de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 20% en peso.
12. El proceso de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 40% en peso.
13. El proceso de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 50% en peso.
14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-13, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad que varía de 1 a 4 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona. 15. El proceso de acuerdo con la realización 14, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad que varía de 1,5 a 3,5 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
16. El procedimiento de acuerdo con la realización 14, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad de 1,75 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-16, en donde dicha 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4ona o una sal de la misma se hace reaccionar con cloroformo, por lo menos una base y por lo menos un catalizador de transferencia de fase.
18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-17, en donde por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de sales de tetraalquilamonio y éteres corona.
19. El proceso de acuerdo con la realización 18, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de sales de tetraalquilamonio.
20. El proceso de acuerdo con la realización 18, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de haluros de tetraalquilamonio.
21. El proceso de acuerdo con la realización 18, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de cloruro de tributilmetilamonio, bromuro de tributilmetilamonio, bromuro de tetrabutilamonio (TBAB), cloruro de tetrabutilamonio (TBAC), yoduro de tetrabutilamonio (TBAI), hidróxido de tetrabutilamonio (TBAH), cloruro de benciltrimetilamonio, bromuro de tetraoctilamonio (TAOB), cloruro de tetraoctilamonio (TAOC), yoduro de tetraoctilamonio (TAOI), cloruro de trioctilmetilamonio y bromuro de trioctilmetilamonio.
22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 17-21, en donde se añaden de 0,01 equivalentes molares a 0,2 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona a la reacción en (a).
23. El procedimiento de acuerdo con la realización 22, en donde se añaden de 0,02 equivalentes molares a 0,1 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2.2.6.6- tetrametilpiperidin-4-ona.
24. El proceso de acuerdo con la realización 23, en donde se añaden de 0,03 equivalentes molares a 0,06 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2.2.6.6- tetrametilpiperidin-4-ona.
25. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-24, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de soluciones acuosas de ácidos próticos.
26. El proceso de acuerdo con la realización 25, en donde dichos ácidos próticos se eligen de ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido tríflico y ácido sulfúrico.
27. El proceso de acuerdo con la realización 25, en donde la concentración de dichas soluciones acuosas de ácidos próticos varía de 1 M a 18 M.
28. El proceso de acuerdo con la realización 27, en donde la concentración de dichas soluciones acuosas de ácidos próticos varía de 2 M a 10 M.
29. El proceso de acuerdo con la realización 28, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl que tiene una concentración que varía de 2 M a 3 M.
30. El proceso de acuerdo con la realización 29, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 2M.
31. El proceso de acuerdo con la realización 29, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 2,5 M.
32. El proceso de acuerdo con la realización 29, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 3M.
33. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-32, en donde se añaden a la reacción de (b) de 0,5 a 10 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
34. El procedimiento de acuerdo con la realización 33, en donde se añaden a la reacción de (b) de 1 a 4 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
35. El procedimiento de acuerdo con la realización 33, en donde se añaden a la reacción de (b) 1,5 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
36. El proceso de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde el rendimiento de la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona producida a partir de las reacciones en (a) y (b) varía del 40% al 70% con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
37. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-36, en donde dicha reacción de hidrogenación en (c) comprende hacer reaccionar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona con por lo menos un catalizador y gas de hidrógeno para producir (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
38. El procedimiento de acuerdo con la realización 37, en donde dicho catalizador se elige de catalizadores de hidrogenación de rutenio, catalizadores de hidrogenación de rodio y catalizadores de hidrogenación de iridio. 39. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-38, en donde dicha reacción reductora en (d) comprende hacer reaccionar (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona con un hidruro para producir (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
40. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-38, en donde dicha reacción reductora en (d) comprende hacer reaccionar (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona con un catalizador e hidrógeno para producir (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
41. El proceso de la realización 40, en donde el catalizador es Pt-Sn/ TO 2, Pt-Re/ TO 2, Pt/ TO 2 , Rh/ TO 2 , Rh-Re/ TiO2, Pt-Sn/ theta-AhOa, Pt-Sn/ SO 2 o Pt-Sn/ TO 2.
42. El proceso de acuerdo con la realización 39, en donde dicha reacción reductora comprende hacer reaccionar 1-2 equivalentes molares de hidruro con respecto al mol de (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
43. El procedimiento de acuerdo con la realización 39 o 40, en donde dicho hidruro se elige de hidruro de litio y aluminio, hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico, y borano.
44. Un proceso para preparar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona que comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base; y
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona.
45. El proceso de acuerdo con la realización 42, en donde dicha por lo menos una base se elige de f-butóxido de potasio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio.
46. El proceso de acuerdo con la realización 42, en donde dicha por lo menos una base es hidróxido de sodio.
47. El proceso de acuerdo con la realización 42, en donde se añaden de 3 a 15 equivalentes molares de dicha por lo menos una base con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona para la reacción en (a).
48. El proceso de acuerdo con la realización 45, en donde se añaden de 5 a 12 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
49. El procedimiento de acuerdo con la realización 45, en donde se añaden 7,5 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
50. El proceso de acuerdo con la realización 45, en donde se añaden 10 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
51. El proceso de acuerdo con la realización 45, en donde se añaden 8 equivalentes molares de hidróxido de sodio.
52. El proceso de acuerdo con la realización 42, en donde dicha por lo menos una base añadida para la reacción en (a) está en forma de una solución acuosa que tiene una concentración que varía del 20% en peso al 80% en peso con respecto al peso total de dicha solución acuosa.
53. El proceso de acuerdo con la realización 42, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 20% en peso.
54. El proceso de acuerdo con la realización 42, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 40% en peso.
55. El proceso de acuerdo con la realización 42, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 50% en peso.
56. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 42-53, en donde dicho cloroformo está presente
en una cantidad que varía de 1 a 4 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
57. El proceso de acuerdo con la realización 54, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad que varía de 1,5 a 3,5 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
58. El procedimiento de acuerdo con la realización 54, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad de 1,75 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
59. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 42-56 y 189, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de sales de tetraalquilamonio y éteres corona.
60. El proceso de acuerdo con la realización 57, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de sales de tetraalquilamonio.
61. El proceso de acuerdo con la realización 57, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de haluros de tetraalquilamonio.
62. El proceso de acuerdo con la realización 57, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase en la reacción en (a) se elige de cloruro de tributilmetilamonio, bromuro de tributilmetilamonio, bromuro de tetrabutilamonio (TBAB), cloruro de tetrabutilamonio (TBAC), yoduro de tetrabutilamonio (TBAI), hidróxido de tetrabutilamonio (TBAH), cloruro de benciltrimetilamonio, bromuro de tetraoctilamonio (TOAB), cloruro de tetraoctilamonio (TOAC), yoduro de tetraoctilamonio (TOAI), cloruro de trioctilmetilamonio y bromuro de trioctilmetilamonio.
63. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 57-60, en donde se añaden de 0,01 equivalentes molares a 0,2 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona a la reacción en (a).
64. El procedimiento de acuerdo con la realización 61, en donde se añaden de 0,02 equivalentes molares a 0,1 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2.2.6.6- tetrametilpiperidin-4-ona.
65. El procedimiento de acuerdo con la realización 61, en donde se añaden de 0,03 equivalentes molares a 0,06 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2.2.6.6- tetrametilpiperidin-4-ona.
66. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 42-63, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de soluciones acuosas de ácidos próticos.
67. El proceso de acuerdo con la realización 64, en donde dichos ácidos próticos se eligen de ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido tríflico y ácido sulfúrico.
68. El proceso de acuerdo con la realización 64, en donde la concentración de dichas soluciones acuosas de ácidos próticos varía de 1 M a 18 M.
69. El proceso de acuerdo con la realización 66, en donde la concentración de dichas soluciones acuosas de ácidos próticos varía de 2 M a 10 M.
70. El proceso de acuerdo con la realización 67, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl que tiene una concentración que varía de 2 M a 3 M.
71. El proceso de acuerdo con la realización 68, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 2M.
72. El proceso de acuerdo con la realización 68, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 2,5 M.
73. El proceso de acuerdo con la realización 68, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 3M.
74. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 42-71, en donde se añaden a la reacción de (b) de 0,5 a 10 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
75. El procedimiento de acuerdo con la realización 72, en donde se añaden a la reacción de (b) de 1 a 4 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
76. El procedimiento de acuerdo con la realización 72, en donde se añaden a la reacción de (b) 1,5 equivalentes
molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
77. El proceso de acuerdo con la realización 42, en donde el rendimiento de la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona producida a partir de las reacciones en (a) y (b) varía del 40% al 70% con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
78. Un proceso para preparar (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina o una sal de la misma que comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona;
(c) hidrogenar la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona;
(d) reducir la (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona para producir (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina; y
(e) opcionalmente tratar la (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina con ácido para producir una sal de (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
79. El proceso de acuerdo con la realización 76, que comprende además el tratar la (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina con HCl para generar clorhidrato de (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
80. El proceso de acuerdo con la realización 76 o 77, en donde dicha por lo menos una base se elige de tbutóxido de potasio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio.
81. El proceso de acuerdo con la realización 76 o 77, en donde dicha por lo menos una base es hidróxido de sodio.
82. El proceso de acuerdo con la realización 76 o 77, en donde se añaden de 3 a 15 equivalentes molares de dicha por lo menos una base con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona para la reacción en (a). 83. El proceso de acuerdo con la realización 80, en donde se añaden de 5 a 12 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
84. El procedimiento de acuerdo con la realización 80, en donde se añaden 7,5 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
85. El proceso de acuerdo con la realización 80, en donde se añaden 10 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
86. El proceso de acuerdo con la realización 80, en donde se añaden 8 equivalentes molares de hidróxido de sodio.
87. El proceso de acuerdo con la realización 76 o 77, en donde dicha por lo menos una base añadida para la reacción en (a) está en forma de una solución acuosa que tiene una concentración que varía del 20% en peso al 80% en peso con respecto al peso total de dicha solución acuosa.
88. El proceso de acuerdo con la realización 76 o 77, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 20% en peso.
89. El proceso de acuerdo con la realización 76 o 77, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 40% en peso.
90. El proceso de acuerdo con la realización 76 o 77, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 50% en peso.
91. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 76-88, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad que varía de 1 a 4 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
92. El proceso de acuerdo con la realización 89, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad que varía de 1,5 a 3,5 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
93. El procedimiento de acuerdo con la realización 89, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad de 1,75 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
94. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 76-91, en donde dicha 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma se hace reaccionar con cloroformo, por lo menos una base y por lo menos un
catalizador de transferencia de fase.
95. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 76-92, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de sales de tetraalquilamonio y éteres corona.
96. El proceso de acuerdo con la realización 93, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de sales de tetraalquilamonio.
97. El procedimiento de acuerdo con la realización 94, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de haluros de tetraalquilamonio.
98. El proceso de acuerdo con la realización 95, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de cloruro de tributilmetilamonio, bromuro de tributilmetilamonio, bromuro de tetrabutilamonio (TBAB), cloruro de tetrabutilamonio (TBAC), yoduro de tetrabutilamonio (TBAI), hidróxido de tetrabutilamonio (TBAH), cloruro de benciltrimetilamonio, bromuro de tetraoctilamonio (TOAB), cloruro de tetraoctilamonio (TOAC), yoduro de tetraoctilamonio (TOAI), cloruro de trioctilmetilamonio y bromuro de trioctilmetilamonio.
99. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 76-96, en donde se añaden de 0,01 equivalentes molares a 0,2 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona a la reacción en (a).
100. El proceso de acuerdo con la realización 97, en donde se añaden de 0,02 equivalentes molares a 0,1 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2.2.6.6- tetrametilpiperidin-4-ona.
101. El proceso de acuerdo con la realización 98, en donde se añaden de 0,03 equivalentes molares a 0,06 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2.2.6.6- tetrametilpiperidin-4-ona.
102. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 76-99, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de soluciones acuosas de ácidos próticos.
103. El proceso de acuerdo con la realización 100, en donde dichos ácidos próticos se eligen de ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido tríflico y ácido sulfúrico.
104. El proceso de acuerdo con la realización 100, en donde la concentración de dichas soluciones acuosas de ácidos próticos varía de 1 M a 18 M.
105. El proceso de acuerdo con la realización 102, en donde la concentración de dichas soluciones acuosas de ácidos próticos varía de 2 M a 10 M.
106. El proceso de acuerdo con la realización 103, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl que tiene una concentración que varía de 2 M a 3 M.
107. El proceso de acuerdo con la realización 103, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 2M.
108. El proceso de acuerdo con la realización 103, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 2,5 M.
109. El proceso de acuerdo con la realización 103, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 3M.
110. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 76-107, en donde se añaden de 0,5 a 10 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona a la reacción en (b).
111. El proceso de acuerdo con la realización 108, en donde se añaden a la reacción de (b) de 1 a 4 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
112. El proceso de acuerdo con la realización 109, en donde se añaden a la reacción de (b) 1,5 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
113. El proceso de acuerdo con la realización 76 o 77, en donde el rendimiento de la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona producida a partir de las reacciones en (a) y (b) varía del 40% al 70% con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
114. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 76-111, en donde dicha reacción de hidrogenación en (c) comprende hacer reaccionar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona con por lo menos un catalizador y gas de hidrógeno para producir (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
115. El proceso de acuerdo con la realización 112, en donde dicho catalizador se elige de catalizadores de hidrogenación de rutenio, catalizadores de hidrogenación de rodio y catalizadores de hidrogenación de iridio. 116. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 76-113, en donde dicha reacción reductora en (d) comprende hacer reaccionar (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona con un hidruro para producir (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
117. El proceso de acuerdo con la realización 114, en donde dicha reacción reductora comprende hacer reaccionar 1-2 equivalentes molares de hidruro con respecto al mol de (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
118. El proceso de acuerdo con la realización 114 o 115, en donde dicho hidruro se elige de hidruro de litio y aluminio, hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico, y borano.
119. Un proceso para preparar (S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona que comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona; y
(c) hidrogenar la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
120. El proceso de acuerdo con la realización 117, en donde dicha por lo menos una base se elige de t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio.
121. El proceso de acuerdo con la realización 117, en donde dicha por lo menos una base es hidróxido de sodio.
122. El proceso de acuerdo con la realización 117, en donde se añaden de 3 a 15 equivalentes molares de dicha por lo menos una base con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona para la reacción en (a).
123. El proceso de acuerdo con la realización 120, en donde se añaden de 5 a 12 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
124. El proceso de acuerdo con la realización 120, en donde se añaden 7,5 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
125. El proceso de acuerdo con la realización 120, en donde se añaden 10 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
126. El proceso de acuerdo con la realización 120, en donde se añaden 8 equivalentes molares de hidróxido de sodio.
127. El proceso de acuerdo con la realización 120, en donde dicha por lo menos una base añadida para la reacción en (a) está en forma de una solución acuosa que tiene una concentración que varía del 20% en peso al 80% en peso con respecto al peso total de dicha solución acuosa.
128. El proceso de acuerdo con la realización 117, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 20% en peso.
129. El proceso de acuerdo con la realización 117, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 40% en peso.
130. El proceso de acuerdo con la realización 117, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 50% en peso.
131. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 117-128, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad que varía de 1 a 4 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
132. El proceso de acuerdo con la realización 129, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad que varía de 1,5 a 3,5 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
133. El proceso de acuerdo con la realización 129, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad de 1,75 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
134. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 117-131 y 190, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de sales de tetraalquilamonio y éteres corona.
135. El proceso de acuerdo con la realización 132, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de sales de tetraalquilamonio.
136. El proceso de acuerdo con la realización 132, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de haluros de tetraalquilamonio.
137. El proceso de acuerdo con la realización 132, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase en la reacción en (a) se elige de cloruro de tributilmetilamonio, bromuro de tributilmetilamonio, bromuro de tetrabutilamonio (TBAB), cloruro de tetrabutilamonio (TBAC), yoduro de tetrabutilamonio (TBAI), hidróxido de tetrabutilamonio (TBAH), cloruro de benciltrimetilamonio, bromuro de tetraoctilamonio (TOAB), cloruro de tetraoctilamonio (TOAC), yoduro de tetraoctilamonio (TOAI), cloruro de trioctilmetilamonio y bromuro de trioctilmetilamonio.
138. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 117-135, en donde se añaden de 0,01 equivalentes molares a 0,2 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona a la reacción en (a).
139. El proceso de acuerdo con la realización 136, en donde se añaden de 0,02 equivalentes molares a 0,1 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2.2.6.6- tetrametilpiperidin-4-ona.
140. El proceso de acuerdo con la realización 137, en donde se añaden de 0,03 equivalentes molares a 0,06 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2.2.6.6- tetrametilpiperidin-4-ona.
141. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 117-138, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de soluciones acuosas de ácidos próticos.
142. El proceso de acuerdo con la realización 139, en donde dichos ácidos próticos se eligen de ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido tríflico y ácido sulfúrico.
143. El proceso de acuerdo con la realización 139, en donde la concentración de dichas soluciones acuosas de ácidos próticos varía de 1 M a 18 M.
144. El proceso de acuerdo con la realización 141, en donde la concentración de dichas soluciones acuosas de ácidos próticos varía de 2 M a 10 M.
145. El proceso de acuerdo con la realización 142, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl que tiene una concentración que varía de 2 M a 3 M.
146. El proceso de acuerdo con la realización 143, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 2M.
147. El proceso de acuerdo con la realización 143, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 2,5 M.
148. El proceso de acuerdo con la realización 143, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 3M.
149. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 117-146, en donde se añaden a la reacción de 0,5 a 10 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona en (b). 150. El proceso de acuerdo con la realización 147, en donde se añaden a la reacción de (b) de 1 a 4 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
151. El proceso de acuerdo con la realización 148, en donde se añaden a la reacción de (b) 1,5 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
152. El proceso de acuerdo con la realización 117, en donde el rendimiento de la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona producida a partir de las reacciones en (a) y (b) varía del 40% al 70% con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
153. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 117-150, en donde dicha reacción de hidrogenación en (c) comprende hacer reaccionar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona con por lo menos un catalizador y gas de hidrógeno para producir S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
154. El proceso de acuerdo con la realización 151, en donde dicho catalizador se elige de catalizadores de hidrogenación de rutenio, catalizadores de hidrogenación de rodio y catalizadores de hidrogenación de iridio. 155. Un proceso para preparar (RJ-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona que comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona; y
(c) hidrogenar la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir ('RJ-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
156. El proceso de acuerdo con la realización 153, en donde dicha por lo menos una base se elige de f-butóxido de potasio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio.
157. El proceso de acuerdo con la realización 153, en donde dicha por lo menos una base es hidróxido de sodio.
158. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 153-155, en donde se añaden de 3 a 15 equivalentes molares de dicha por lo menos una base con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona para la reacción en (a).
159. El proceso de acuerdo con la realización 156, en donde se añaden de 5 a 12 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
160. El proceso de acuerdo con la realización 156, en donde se añaden 7,5 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
161. El proceso de acuerdo con la realización 156, en donde se añaden 10 equivalentes molares de dicha por lo menos una base.
162. El proceso de acuerdo con la realización 153, en donde se añaden 8 equivalentes molares de hidróxido de sodio.
163. El proceso de acuerdo con la realización 156, en donde dicha por lo menos una base añadida para la reacción en (a) está en forma de una solución acuosa que tiene una concentración que varía del 20% en peso al 80% en peso con respecto al peso total de dicha solución acuosa.
164. El proceso de acuerdo con la realización 153, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 20% en peso.
165. El proceso de acuerdo con la realización 153, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 40% en peso.
166. El proceso de acuerdo con la realización 153, en donde dicha por lo menos una base es NaOH acuoso al 50% en peso.
167. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 153-164, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad que varía de 1 a 4 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
168. El proceso de acuerdo con la realización 165, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad que varía de 1,5 a 3,5 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
169. El proceso de acuerdo con la realización 165, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad de 1,75 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
170. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 153-167 y 191, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de sales de tetraalquilamonio y éteres corona.
171. El proceso de acuerdo con la realización 168, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de sales de tetraalquilamonio.
172. El proceso de acuerdo con la realización 168, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de haluros de tetraalquilamonio.
173. El proceso de acuerdo con la realización 168, en donde dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase en la reacción en (a) se elige de cloruro de tributilmetilamonio, bromuro de tributilmetilamonio, bromuro de tetrabutilamonio (TBAB), cloruro de tetrabutilamonio (TBAC), yoduro de tetrabutilamonio (TBAI), hidróxido de tetrabutilamonio (TBAH), cloruro de benciltrimetilamonio, bromuro de tetraoctilamonio (TOAB), cloruro de tetraoctilamonio (TOAC), yoduro de tetraoctilamonio (TOAI), cloruro de trioctilmetilamonio y bromuro de trioctilmetilamonio.
174. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 153-171, en donde se añaden de 0,01 equivalentes molares a 0,2 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona a la reacción en (a).
175. El proceso de acuerdo con la realización 172, en donde se añaden de 0,02 equivalentes molares a 0,1 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2.2.6.6- tetrametilpiperidin-4-ona.
176. El proceso de acuerdo con la realización 172, en donde se añaden de 0,03 equivalentes molares a 0,06 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2.2.6.6- tetrametilpiperidin-4-ona.
177. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 153-174, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de soluciones acuosas de ácidos próticos.
178. El proceso de acuerdo con la realización 175, en donde dichos ácidos próticos se eligen de ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido tríflico y ácido sulfúrico.
179. El proceso de acuerdo con la realización 175, en donde la concentración de dichas soluciones acuosas de ácidos próticos varía de 1 M a 18 M.
180. El proceso de acuerdo con la realización 175, en donde la concentración de dichas soluciones acuosas de ácidos próticos varía de 2 M a 10 M.
181. El proceso de acuerdo con la realización 178, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl que tiene una concentración que varía de 2 M a 3 M.
182. El proceso de acuerdo con la realización 179, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 2M.
183. El proceso de acuerdo con la realización 179, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 2,5 M.
184. El proceso de acuerdo con la realización 179, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl 3M.
185. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 153-182, en donde se añaden a la reacción de 0,5 a 10 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona en (b). 186. El proceso de acuerdo con la realización 183, en donde se añaden a la reacción de (b) de 1 a 4 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
187. El proceso de acuerdo con la realización 183, en donde se añaden a la reacción de (b) 1,5 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
188. El proceso de acuerdo con la realización 153, en donde el rendimiento de la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona producida a partir de las reacciones en (a) y (b) varía del 40% al 70% con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
189. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 153-186, en donde dicha reacción de hidrogenación en (c) comprende hacer reaccionar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona con por lo menos un
catalizador y gas de hidrógeno para producir (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
190. El proceso de acuerdo con la realización 187, en donde dicho catalizador se elige de catalizadores de hidrogenación de rutenio, catalizadores de hidrogenación de rodio y catalizadores de hidrogenación de iridio. 191. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 42-56, en donde dicha 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona o una sal de la misma se hace reaccionar con cloroformo, por lo menos una base y por lo menos un catalizador de transferencia de fase.
192. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 117-131, en donde dicha 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona o una sal de la misma se hace reaccionar con cloroformo, por lo menos una base y por lo menos un catalizador de transferencia de fase.
193. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 153-167, en donde dicha 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona o una sal de la misma se hace reaccionar con cloroformo, por lo menos una base y por lo menos un catalizador de transferencia de fase.
194. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-24, en donde se hace reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo, por lo menos una base y por lo menos un solvente.
195. El proceso de acuerdo con la realización 192, en donde el por lo menos un solvente se elige de solventes orgánicos.
196. El proceso de acuerdo con la realización 193, en donde el por lo menos un solvente se elige de diclorometano, heptano, cloroformo, trifluorotolueno, tetrahidrofurano (THF) y N-metilpirrolidona (NMP).
197. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 42-63 y 189, en donde la 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona o una sal de la misma se hace reaccionar con cloroformo, por lo menos una base y por lo menos un solvente.
198. El proceso de acuerdo con la realización 195, en donde el por lo menos un solvente se elige de solventes orgánicos.
199. El proceso de acuerdo con la realización 196, en donde por lo menos un solvente se elige de diclorometano, heptano, cloroformo, trifluorotolueno, tetrahidrofurano (THF) y N-metilpirrolidona (NMP).
200. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 76-99, en donde se hace reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo, por lo menos una base y por lo menos un solvente.
201. El proceso de acuerdo con la realización 198, en donde el por lo menos un solvente se elige de solventes orgánicos.
202. El proceso de acuerdo con la realización 199, en donde el por lo menos un solvente se elige de diclorometano, heptano, cloroformo, trifluorotolueno, tetrahidrofurano (THF) y N-metilpirrolidona (NMP).
203. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 117-38 y 190, en donde la 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona o una sal de la misma se hace reaccionar con cloroformo, por lo menos una base y por lo menos un solvente.
204. El proceso de acuerdo con la realización 201, en donde el por lo menos un solvente se elige de solventes orgánicos.
205. El proceso de acuerdo con la realización 202, en donde el por lo menos un solvente se elige de diclorometano, heptano, cloroformo, trifluorotolueno, tetrahidrofurano (THF) y N-metilpirrolidona (NMP).
206. El proceso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 153-174 y 191, en donde la 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona o una sal de la misma se hace reaccionar con cloroformo, por lo menos una base y por lo menos un solvente.
207. El proceso de acuerdo con la realización 204, en donde el por lo menos un solvente se elige de solventes orgánicos.
208. El proceso de acuerdo con la realización 205, en donde el por lo menos un solvente se elige de
diclorometano, heptano, cloroformo, trifluorotolueno, tetrahidrofurano (THF) y N-metilpirrolidona (NMP).
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Reacción de (a) y (b): Síntesis de 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona
Ejemplo
Se cargaron 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona (50,00 g, 305,983 mmol, 1,000 equiv), cloruro de tributilmetilamonio (2,89 g, 3,0 ml, 9,179 mmol, 0,030 equiv), cloroformo (63,92 g, 43,2 ml, 535,470 mmol, 1,750 equiv) y DCM (diclorometano) (100,0 ml, 2,00 vol) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1000 ml equipado con un agitador superior. La mezcla de la reacción se agitó a 300 rpm y se añadió gota a gota NaOH al 50% en peso (195,81 g, 133,2 ml, 2447,863 mmol, 8000 equivalentes) (a través de un embudo de adición) durante 1,5 h mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25° C con un baño de acetona/agua intermitente. La mezcla de la reacción se agitó a 500 rpm durante 18 h y se monitorizó por GC (3% de piperidinona sin reaccionar después de 18 h). La suspensión se diluyó con DCM (100,0 ml, 2,00 vol) y H2O (300,0 ml, 6,00 vol) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (100,0 ml, 2,00 vol). Las fases orgánicas se combinaron y se añadió ácido clorhídrico 3 M (16,73 g, 153,0 ml, 458,974 mmol, 1,500 equiv). La mezcla se agitó a 500 rpm durante 2 h. La conversión se completó después de aproximadamente 1 h. La fase acuosa se saturó con NaCl, se añadió H2O (100,0 ml, 2,00 vol) para ayudar a reducir la emulsión y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (100,0 ml, 2,00 vol) dos veces. Se añadió H2O (100,0 ml, 2,00 vol) para ayudar con la separación de la emulsión. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar 32,6 g (85%) del compuesto bruto (3) como un sólido grumoso naranja pálido. El bruto se recristalizó en iPrOAc (acetato de isopropilo) caliente (90° C) (71,7 ml, 2,2 vol. de bruto), se enfrió a 80° C y se añadieron ~50 mg del compuesto cristalino (3) para la siembra. La cristalización comenzó a 77° C, la mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se envejeció durante 2 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con iPrOAc/heptano 50/50 (20,0 ml, 0. 40 vol) dos veces y se secó durante la noche en el horno de vacío a 40° C para proporcionar el producto deseado (23,70 g, 189,345 mmol, rendimiento del 62%).) como un sólido cristalino de color arena blanca. 1H NMR (400 MHz, CDCla, 7.26 ppm) 87.33 (bs, 1H), 5.96-5.95 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 1H), 2.6 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H).
Síntesis 1B:
1. En atmósfera de nitrógeno, se añadieron 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona (257,4 kg, 1658,0 mol, 1,00 eq.), cloruro de tributilmetilamonio (14,86 kg, 63,0 mol, 0,038 eq.), cloroformo (346,5 kg, 2901,5 mol, 1,75 eq.) y DCM (683,3 kg) a un reactor de esmalte de 500 l. La reacción se agitó a 85 rpm y se enfrió a 15~17° C. La solución de hidróxido de sodio al 50% en peso (1061,4 kg, 13264,0 mol, 8,00 eq.) se añadió gota a gota durante 40 h mientras se mantenía la temperatura entre 15 y 25° C. La mezcla de la reacción se agitó y se monitorizó por GC. ii. La suspensión se diluyó con DCM (683,3 kg) y agua (1544,4 kg). La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM (683,3 kg). Las fases orgánicas se combinaron, se enfriaron a 10° C y luego se añadió ácido clorhídrico 3 M (867,8 kg, 2559,0 mol, 1,5 eq.). La mezcla se agitó a 10~15° C durante 2 h. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM (683,3 kg x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 (145,0 kg) durante 6 h. El sólido se filtró y se lavó con DCM (120,0 kg). El filtrado se agitó con carbón activo (55 kg) durante 6 h. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida (30~40° C, -0,1 MPa). Luego se añadió acetato de isopropilo (338 kg) y la mezcla se calentó a 87~91° C, se agitó durante 1 h. Luego, la solución se enfrió a 15° C en 18 h y se agitó durante 1 ha 15° C. El sólido se recogió por filtración, se lavó con acetato de isopropilo/hexano al 50% (80,0 kg x 2) y se secó durante la noche en el horno de vacío a 50° C para proporcionar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona como un sólido blanquecino, rendimiento del 55%.
Ejemplo 2. Reacción (c): Síntesis de (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona a partir de 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona
Ejemplo 2A: uso de catalizador Rh
Paso 1: preparación de la formación del catalizador Rh: en un matraz Schlenk de 3 l, se desgasificó 1,0 l de tetrahidrofurano (THF) con una corriente de argón. Se añadieron ligano Mandyphos SL-M004-1 (1,89 g) y [Rh(nbd)Cl]2 (98%, 0,35 g) (dímero de cloronorbornadieno rodio(I)). La solución de catalizador naranja resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente para formar una solución de catalizador.
Paso 2:Se cargó un autoclave de acero inoxidable de 50 l con 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona (6,0 kg, Compuesto (3)) y THF (29 l). El autoclave se selló y la suspensión resultante se enjuagó con nitrógeno (3 ciclos a 10 bar) y luego se liberó de la presión. A continuación, se añadió la solución de catalizador del Paso 1. El autoclave se enjuagó con nitrógeno sin agitación (3 ciclos a 5 bar) e hidrógeno (3 ciclos a 5 bar). La presión se fijó en 5 bar y se conectó un depósito de 50 l. Después de 1,5 h con agitación a 1000 rpm y sin captación de hidrógeno, el reactor se enjuagó de nuevo con nitrógeno (3 ciclos a 10 bar) con agitación y se añadió solución de catalizador adicional. El autoclave se enjuagó de nuevo con hidrógeno con el procedimiento descrito anteriormente ( 3 x 5 bar N2, 3 x 5 bar H2) y se ajustó a 5 bar. Después de 2 h, se liberó la presión, el autoclave se enjuagó con nitrógeno (3 ciclos a 5 bar) y la solución de producto se descargó en un barril en línea de 60 l. El autoclave se cargó de nuevo con THF (5 l) y se agitó a 1200 rpm durante 5 min. La solución de lavado se añadió a la mezcla de la reacción.
Paso 3: Las soluciones combinadas se transfirieron a un reactor de 60 l. El barril en línea se lavó con 1 l de THF que también se añadió al reactor. Se eliminaron 20 l de THF por evaporación a 170 mbar y 40° C. Se añadieron 15 l de heptano. Se continuó la destilación y el solvente eliminado se reemplazó continuamente por heptano hasta que el contenido de THF en el residuo fue del 1% p/p (determinado por NMR). La mezcla de la reacción se calentó a 89° C (solución turbia) y se enfrió lentamente de nuevo (rampa: 14° C/h). Se realizaron varios ciclos de calentamiento y enfriamiento alrededor de 55 a 65° C. La suspensión blanquecina se transfirió a un filtro de presión agitado y se filtró (almohadilla de ECTFE, d = 414 mm, 60 my, tiempo de filtración = 5 min). Se transfirieron 10 l del licor madre de vuelta al reactor para lavar los cristales de las paredes del reactor y la lechada obtenida también se añadió al filtro. El sólido recogido se lavó con 2 x 2,5 l de heptano, se descargó y se dejó secar en el evaporador rotatorio a 40° C y 4 mbar para obtener el producto, (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona; 5,48 Kg (91%), 98,0% ee. Síntesis 2B: Uso de Catalizador Ru
La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita anteriormente en el Ejemplo 2A, excepto por el uso de un catalizador de Ru en lugar de un catalizador de Rh.
Se disolvió el compuesto (3) (300 g) en THF (2640 g, 10 vol) en un recipiente. En un recipiente separado, se preparó una solución de [RuCl(p-cimeno){(R)-segphos}]Cl (0,439 g, 0,0002 eq) en THF (660 g, 2,5 Vol). Las soluciones se premezclaron in situ y se pasaron a través de un reactor de flujo pistón (PFR). El caudal de la solución de Compuesto (3) fue de 1,555 ml/min y para la solución de catalizador de Ru fue de 0,287 ml/min. El tiempo de residencia en el PFR fue de 4 horas a 30° C, con una presión de hidrógeno de 4,5 MPa. Una vez completada la reacción, el solvente THF se eliminó por destilación para dar un residuo bruto. Se añadió heptano (1026 g, 5 vol) y la mezcla resultante se calentó a 90° C. La mezcla se sembró con 0,001 eq. de semillas del Compuesto 4S. La mezcla se enfrió a -15° C a 20° C/h. Después de enfriarse, se añadió heptano (410 g, 2 vol) y el producto sólido se recuperó por filtración. El producto resultante se secó en un horno de vacío a 35° C para dar (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona (281,77 g, 98,2% ee, 92% de rendimiento).
Ejemplo 2C: Mediciones analíticas
Se realizó el método HPLC quiral analítico para la determinación de la conversión, quimioselectividad y exceso enantiomérico de los productos de los Ejemplos 2Ay 2B bajo las siguientes condiciones: Instrumento: Agilent Chemstation 1100; Columna: Phenomenex Lux 5u Celulosa-2, 4,6 mm x 250 mm x 5 um, LHS6247; Solvente: Heptano/iPrOH (90:10); Flujo: 1,0 ml/min; Detección: UV (210 nm); Temperatura: 25° C; Concentración de la muestra: 30 pl de solución de reacción evaporada, disuelta en 1 ml; heptano/iPrOH (80/20); Volumen de inyección: 10,0 pl, Tiempo de ejecución 20 min; Tiempos de retención: 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona: 13,8 min, (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona: 10,6 min y (R)-3,5, 5-trimetil-pirrolidin-2-ona: 12,4 min.
Ejemplo 3: ntesis alternativa de -3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona a partir de 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona
Se pesó mandyphos (0,00479 mmol, 0,12 eq) en un vial de GC. En un vial separado, se pesó Ru(Me-alilo)2 (COD) (16,87 mg, 0,0528 mmol) y se disolvió en dCm (1328 |jl). En otro vial se disolvieron HBF4 'Et2O (6,6 |jl) y BF3 -Et2O (2,0 jl) en DCM (240 jl). Al vial de GC que contenía el ligando se le añadió, bajo un flujo de argón, la solución de Ru(Me-alilo)2(COD) (100 jl; 0,00399 mmol, 0,1eq) y la solución de HBF4-Et2O/BF3-Et2O (20 jl; 1 eq HBF4 'Et2O y BF3 'Et2O catalítico). Las mezclas resultantes se agitaron bajo un flujo de argón durante 30 minutos. Se añadió 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona (5 mg, 0,0399 mmol) en EtOH (1 ml). Los viales se colocaron en el aparato de hidrogenación. El aparato se enjuagó con H2 (3x) y se cargó con 5 bares de H2. Después de reposar durante 45 minutos, el aparato se colocó en un baño de aceite a una temperatura de 45° C. Las mezclas de la reacción se agitaron durante la noche bajo H2. Se diluyeron 200 j l de la mezcla de la reacción con MeOH (800 jl) y se analizó la conversión y el ee. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 86.39 (s, 1H), 2.62 (ddq, J = 9.9, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 12.4, 8.6, 0.8 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 12.5, 9.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Método analítico IPC para hidrogenación asimétrica
Ejemplo 4. Síntesis de clorhidrato de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina a partir de (Sj-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona
Ejemplo 4A:
Se cargó THF anhidro (100 ml) en un reactor seco de 750 ml y la temperatura de la camisa se ajustó a 50° C. Una vez que el contenido del recipiente estuvo a 50° C, se añadieron gránulos de LiAlH4 (10 g, 263 mmol, 1,34 eq.). La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se añadió gota a gota una solución de (4S) (25 g, 197 mmol) en THF anhidro (100 ml) durante 45 minutos, manteniendo la temperatura entre 50-60° C. Una vez se hubo completado la adición, la temperatura de la camisa se aumentó a 68° C y la reacción se agitó durante 18,5 h. La mezcla de la reacción se enfrió a 30° C y luego se añadió gota a gota solución saturada de sulfato de sodio (20,9 ml) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 40° C. Se observó un vigoroso desprendimiento de hidrógeno y la mezcla de la reacción se espesó pero permaneció mezclable. La mezcla se diluyó hacia el final de la adición. La mezcla se enfrió a 20°C, se diluyó con iPrOAc (100 ml) y se agitó durante 10 minutos adicionales. Luego se drenó la suspensión y se recogió a través de la válvula de salida inferior, lavando con iPrOAc adicional (50 ml). La suspensión recogida se filtro a través de una almohadilla de Celite en un embudo de vidrio sinterizado bajo succión y lavado con iPrOAc (2x50 ml).
El filtrado se transfirió de nuevo al reactor limpio y se enfrió a 0° C bajo nitrógeno. Luego, se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (49,1 ml, 197 mmol, 1 eq.) durante 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. Se formó un precipitado blanco. Luego, se reconfiguró el reactor para la destilación, se aumentó la temperatura de la camisa a 100° C y se llevó a cabo la destilación del solvente. Se añadió i-PrOAc adicional (100 ml) durante la concentración, después de haber recogido >100 ml de destilado. Se continuó la destilación hasta que se recogieron ~250 ml de destilado total, luego se colocó una trampa Dean-Stark y se continuó el reflujo durante 1 hora. No se observó que se acumulara agua. La mezcla de la reacción se enfrió a 20° C y se filtró con succión bajo nitrógeno. El sólido filtrado se lavó con /-ProAc (100 ml), se secó bajo succión en nitrógeno, luego se transfirió a un plato de vidrio y se secó en un horno de vacío a 40° C con sangrado de nitrógeno. El compuesto (1S)^HCl se obtuvo como un sólido blanco (24,2 g, 82%).
Síntesis 4B:
Un reactor de 120 l revestido de vidrio se cargó con gránulos de LiAlH4 (2,5 kg 66 mol, 1,2 equiv.) y THF seco (60 l) y se calentó a 30° C. A la suspensión resultante se cargó (S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona (7,0 kg, 54 mol) en THF (25 l) durante 2 horas mientras se mantenía la temperatura de la reacción entre 30 y 40° C. Después de la adición completa, la temperatura de la reacción se aumentó a 60-63° C y se mantuvo durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió a 22° C y se tomaron muestras para comprobar que se había completado, luego se inactivó cuidadosamente con la adición de EtOAc (1,0 l, 10 moles, 0,16 eq) seguido de una mezcla de THF (3,4 l) y agua (2,5 kg, 2,0 eq) seguido luego de una mezcla de agua (1,75 kg) con hidróxido de sodio acuoso al 50% (750 g, 2 eq de agua con 1,4 eq de hidróxido de sodio con respecto al aluminio), seguido de 7,5 l de agua (6 eq de inactivación "Fieser"). Una vez se hubo completado la adición, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se eliminó por filtración y se lavó con THF (3 x 25 l). El filtrado y los lavados se combinaron y trataron con 5,0 l (58 moles) de HCl acuoso al 37% (1,05 equiv.) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30° C. La solución resultante se concentró por destilación al vacío hasta una lechada en dos lotes de partes iguales en el evaporador Buchi de 20 l. Se cargó isopropanol (8 l) y la solución se reconcentró hasta casi la sequedad mediante destilación al vacío. Se añadió isopropanol (4 l) y el producto se suspendió calentando a aproximadamente 50° C. La destilación del isopropanol continuó hasta que el contenido de agua por KF fue de <0,1%. Se añadió metil tertbutil éter (6 l) y la suspensión se enfrió a 2-5° C. El producto se recogió por filtración y se enjuagó con 12 l de metil tercbutil éter y se secó con un flujo fuerte de nitrógeno y se secó adicionalmente en un horno de vacío (55° C/300 torr/sangrado de N2) para proporcionar ('S/)-2,2,4-trimet¡lp¡rrol¡d¡na-HCl ((1S)^HCl) como un sólido cristalino blanco (6,21 kg, 75% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.34 (s, 2H), 3.33 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, , 3H).
Síntesis 4C:
Con agitación mecánica eficiente, se calentó una suspensión de gránulos de LiAlH4 (100 g 2,65 mol; 1,35 eq.) en THF (1 l; 4 eq. vol.) a una temperatura de 20° C-36° C (calor de mezclado). Se añadió una solución de (S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona (250 g; 1,97 mol) en THF (1 l; 4 eq. vol.) a la suspensión durante 30 min mientras se permitía que la temperatura de reacción aumentase a ~60° C. La temperatura de la reacción se aumentó hasta casi el reflujo (~68° C) y se mantuvo durante aproximadamente 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió por debajo de 40° C y se inactivó cuidadosamente con la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de Na2SO4 (209 ml) durante 2 h. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con /-PrOAc (1 l), y se mezcló concienzudamente. El sólido se eliminó por filtración (almohadilla de Celite) y se lavó con /-PrOAc (2 x 500 ml). Con refrigeración externa y manto de N2 , el filtrado y los lavados se combinaron y se trataron con la adición gota a gota de HCl 4 M anhidro en dioxano (492 ml; 2,95 mol; 1 equiv.) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20° C. Una vez se hubo completado la adición (20 min), la suspensión resultante se concentró calentando a reflujo (74-85° C) y eliminando el destilado. La suspensión se rellenó con /-PrOAc (1 l) durante la concentración. Después de recoger aproximadamente 2,5 l de destilado, se colocó una trampa DeanStarky se eliminó azeotrópicamente cualquier agua residual. La suspensión se enfrió por debajo de 30° C cuando el sólido se recogió por filtración bajo un manto de N2. El sólido se seca con succión de N2 y se seca adicionalmente en un horno de vacío (55° C/300 torr/sangrado de N2) para proporcionar 261 g (89% de rendimiento) de (SJ-2,2,4-trimetilpirrolidina^HCl((1S)^HCl) como un sólido cristalino blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.34 (s, 2H), 3.33 (dd, J= 11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J= 11.4, 8.6 Hz, 1H), 2.50 -2.39 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 69.55 (d, J = 44.9 Hz, 2H), 3.52 (ddt, J = 12.1, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 2.94 (dq, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 2.70-2.51 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.58- 1.47 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Síntesis 4D:
Se desgasificó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas de 1 l tres veces. Se cargó una solución 2 M de LiAlH4 en THF (100 ml) mediante transferencia con cánula. Se añadió gota a gota (S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona (19,0 g) en THF (150 ml) a través de un embudo de adición durante 1,5 horas a 50-60° C, lavando con THF (19 ml). Una vez completada la adición, la reacción se agitó a 60° C durante 8 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por GC mostró que quedaba <1% de material de partida. Se añadió lentamente agua desionizada (7,6 ml) al matraz de reacción a 10-15° C, seguido de hidróxido de potasio al 15% (7,6 ml). Se añadió acetato de isopropilo (76 ml), la mezcla se agitó durante 15 minutos y se filtró, lavando con acetato de isopropilo (76 ml). El filtrado se cargó en un matraz de fondo redondo de cuatro bocas de 500 ml limpio y seco y se enfrió a 0-5°C. Se añadió ácido clorhídrico al 36% (15,1 g, 1,0 eq.) manteniendo la temperatura por debajo de 20° C. Se llevó a cabo la destilación del solvente, rellenando con acetato de isopropilo (190 ml) para dejar un volumen residual de ~85 ml. Análisis de Karl Fischer = 0,11% p/p H2O. Se añadió MTBE (metil terc-butil éter) (19 ml) a 20-30° C y los sólidos se filtraron bajo nitrógeno a 15-20° C, lavando con acetato de isopropilo (25 ml) y secando al vacío a 40-45° C para dar clorhidrato de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina bruto como un sólido cristalino blanco (17,4 g, 78% de rendimiento). Pureza por GC = 99,5%. Contenido de agua = 0,20% p/p. La GC quiral dio un ee del 99,0% (S). Contenido de rutenio = 0,004 ppm. Contenido de litio = 0,07 ppm. Se cargó una porción del clorhidrato de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina bruto seco (14,3 g) en un matraz de fondo redondo de cuatro bocas limpio y seco de 250 ml con isopropanol (14,3 ml) y la mezcla se mantuvo a 80-85° C (reflujo) durante 1 hora para dar una solución trasparente. La solución se dejó enfriar hasta 50° C (los sólidos precipitaron al enfriar), luego se añadió MTBE (43 ml) y la suspensión se mantuvo a 50-55° C (reflujo) durante 3 horas. Los sólidos se filtraron a 10° C, lavando con MTBE (14 ml) y secando al vacío a 40° C para dar clorhidrato de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina recristalizado ((1S)^HCl) como un sólido cristalizado blanco (13,5 g, 94% de rendimiento tras la recristalización, 73% de rendimiento). Pureza por GC = 99,9%. Contenido de agua = 0,11% p/p. 99,6% ee (GC quiral) (S). Contenido de rutenio = 0,001 ppm. Contenido de litio = 0,02 ppm.
Síntesis 4E:
Se cargó un reactor con hidruro de litio y aluminio (LAH) (1,20 equiv.) y 2-MeTHF (2-metiltetrahidrofurano) (4,0 vol), y se calentó a una temperatura interna de 60° C mientras se agitaba para dispersar el LAH. Se preparó una solución de (S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona (1,0 equiv) en 2-MeTHF (6,0 vol) y se agitó a 25° C para disolver completamente la (S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona. La solución de (S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona se añadió lentamente al reactor mientras se mantenía manejable la emisión de gases, seguido de enjuagado del embudo de adición con 2-MeTHF (1,0 vol) y añadirlo al reactor. La reacción se agitó a una temperatura interna de 60 ± 5° C durante no más de 6 h. La temperatura interna se ajustó a 5 ± 5° C y se aumentó la velocidad de agitación. Se preparó una solución de agua (1,35 equiv.) en 2-MeTHF (4,0 v) y se añadió lentamente al reactor mientras la temperatura interna se mantenía a 25° C o menos. Se cargó lentamente agua adicional (1,35 equiv.) en el reactor mientras la temperatura interna se mantenía a 25°C o menos. Se añadió hidróxido de potasio (0,16 equiv.) en agua (0,40 vol) al reactor durante no menos de 20 min mientras la temperatura se mantenía a 25° C o menos. Los sólidos resultantes se eliminaron por filtración y el reactor y la torta se lavaron con 2-MeTHF (2 x 2,5 vol). El filtrado se transfirió de nuevo a un recipiente con camisa, se agitó y la temperatura se ajustó a 15 ± 5° C. Se añadió lentamente HCl acuoso concentrado (35-37%, 1,05 equiv.) al filtrado mientras se mantenía la temperatura a 25° C o menos y se agitó durante no menos de 30 min. Se aplicó vacío y la solución se destiló hasta un total de 4,0 volúmenes mientras se mantenía la temperatura interna a 55° C o menos, luego se añadió 2-MeTHF (6,00 vol) al recipiente. La destilación se repitió hasta que el análisis de Karl Fischer (KF) < 0,20% p/p H2O. Se añadió isopropnalo (3,00vol) y la temperatura se ajustó a 70° C (65-75° C) para lograr una solución homogénea, y se agitó durante no menos de 30 minutos a 70° C. La solución se enfrió a 50° C (47-53° C) durante 1 hora y se agitó durante no menos de 1 h, mientras la temperatura se mantenía a 50° C (47-53° C). La lechada resultante se enfrió a -10° C (-15 a -5° C) linealmente durante no menos de 12 h. La lechada se agitó a -10° C durante no menos de 2 h. Los sólidos se aislaron mediante filtración o centrifugación y se lavaron con una solución de 2-MeTHF (2,25 vol) e IPA (isopropanol) (0,75 vol). Los sólidos se secaron al vacío a 45 ± 5° C durante no menos de 6 h para proporcionar clorhidrato de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina ((1S)^HCl).
Ejemplo 5: Selecciones de catalizadores de transferencia de fase (PTC) para la síntesis de 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona
Se probaron varios PTC como se describe a continuación:
Se cargaron 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona (500,0 mg, 3,06 mmol, 1,0 eq.), PTC (0,05 eq.) y cloroformo (0,64 g, 0,4 ml, 5,36 mmol, 1,75 eq.) en un vial equipado con una barra de agitación magnética. El vial se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución de hidróxido de sodio al 50% en peso (0,98 g, 24,48 mmol, 8.0 eq.) durante 2 min. La mezcla de la reacción se agitó hasta que se hubo completado según se evaluó por análisis de GC. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM (2,0 ml, 4,0 v) y H2O (3,0 ml, 6,0 v). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (1,0 ml, 2,0v). Las fases orgánicas se combinaron y se añadió ácido clorhídrico 2 M (0,17 g, 2,3 ml, 4,59 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de la reacción se agitó hasta completarse y se evaluó por HPLC. La fase acuosa se saturó con NaCl y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con dCm (1,0 ml, 2.0 v) dos veces, las fases orgánicas se combinaron y se añadieron 50 mg de bifenilo en 2 ml de MeCN como estándar interno de HPLC. El rendimiento de la solución se evaluó por HPLC. Los resultados de la reacción se resumen en la siguiente tabla:
Ejemplo 6: Selecciones de solventes para la síntesis de 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona
Se probaron varios solventes y cantidades como se describe a continuación:
Se cargaron 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona (500,0 mg, 3,06 mmol, 1,0 eq. ("material de partida")), hidróxido de tetrabutilamonio (0,12 g, 0,153 mmol, 0,050 eq), cloroformo (0,64 g, 0,4 ml, 5,36 mmol, 1,75 eq.) y solvente (2v o 4v, como se muestra a continuación) en un vial equipado con una barra de agitación magnética. El vial se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución de hidróxido de sodio al 50% en peso (0,98 g, 24,48 mmol, 8,0 eq.) durante 2 min. La mezcla de la reacción se agitó hasta que se hubo completado y se evaluó mediante análisis de GC. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM (2,0 ml, 4,0v) y H2O (3,0 ml, 6,0v). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (1,0 ml, 2,0v). Las fases orgánicas se combinaron y se añadió ácido clorhídrico 2 M (0,17 g, 2,3 ml, 4,59 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de la reacción se agitó hasta que se hubo completado, se evaluó por HPLC. La fase acuosa se saturó con NaCl y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (1,0 ml, 2,0 v) dos veces, las fases orgánicas se combinaron y se añadieron 50 mg de bifenilo en 2 ml de MeCN como estándar interno de HPLC. El rendimiento de la solución se evaluó por HPLC. Los resultados de la reacción se resumen en la tabla siguiente:
Ejemplo 7: Selecciones de bases para la síntesis de 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona
En este experimento, se probaron varias concentraciones de NaOH como se describe a continuación:
1 hidróxido de tetrabutilamonio 0.05 e .
Se cargaron 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona (500,0 mg, 3,06 mmol, 1,0 eq. ("material de partida"), hidróxido de tetrabutilamonio (0,12 g, 0,153 mmol, 0,050 eq) y cloroformo (0,64 g, 0,4 ml, 5,36 mmol, 1,75 eq.) en un vial equipado con una barra de agitación magnética. El vial se enfrió en un baño de hielo, y se añadió una solución de una cantidad de % en peso de hidróxido de sodio como se muestra en la Tabla a continuación en agua (0,98 g, 24,48 mmol, 8,0 eq.) gota a gota durante 2 min. La mezcla de la reacción se agitó hasta que se hubo completado y se evaluó mediante análisis de GC. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM (2,0 ml, 4,0 v) y H2O (3,0 ml, 6,0 v). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (1,0 ml, 2,0v). Las fases orgánicas se combinaron y se añadió ácido clorhídrico 2 M (0,17 g, 2,3 ml, 4,59 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de la reacción se agitó hasta que se hubo completado, evaluado por HPLC. La fase acuosa se saturó con NaCl y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (1,0 ml, 2,0 v) dos veces, las fases orgánicas se combinaron y se añadieron 50 mg de bifenilo en 2 ml de MeCN como estándar interno de HPLC. El rendimiento de la solución se evaluó por HPLC. Los resultados de la reacción se resumen en la tabla siguiente:
Ejemplo 8: Síntesis de catalizador de transferencia de fase (PTC) de 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona
Se probaron varias cantidades de PTC como se describe a continuación: hidróxido de tetrabutilamonio (0,01 eq.), TBAB (0,01 eq.), cloruro de tributilmetilamonio (0,01 eq.), hidróxido de tetrabutilamonio (0,02 eq.), TBAB (0,02 eq.), cloruro de tributilmetilamonio (0,02 eq.), hidróxido de tetrabutilamonio (0,03 eq.), TBAB (0,03 eq.), cloruro de tributilmetilamonio (0,03 eq.).
Se cargaron 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona (500,0 mg, 3,06 mmol, 1,0 eq. ("material de partida")), PTC (0,12 g, 0,153 mmol, 0,050 eq) y cloroformo (1,75 eq.) en un vial equipado con una barra de agitación magnética. El vial se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución de hidróxido de sodio al 50% en peso (0,98 g, 24,48 mmol, 8,0 eq.) durante 2 min. La mezcla de la reacción se agitó hasta que se hubo completado, evaluado por análisis de GC. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM (2,0 ml, 4,0 v) y H2O (3,0 ml, 6,0 v). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (1,0 ml, 2,0v). Las fases orgánicas se combinaron y se añadió ácido clorhídrico 2 M (0,17 g, 2,3 ml, 4,59 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de la reacción se agitó hasta que se hubo completado, evaluado por HPLC. La fase acuosa se saturó con NaCl y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (1,0 ml, 2,0 v) dos veces, las fases orgánicas se combinaron y se añadieron 50 mg de bifenilo en 2 ml de MeCN como estándar interno de HPLC. El rendimiento de la solución se evaluó por HPLC. Los resultados de la reacción se resumen en la tabla siguiente:
Ejemplo 9. Preparación de clorhidrato de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona
tres bocas de 500 ml purgado con nitrógeno equipado con condensador. Se añadió IPA (300 ml, 10 vol) al matraz y la mezcla se calentó a 60° C hasta que se disolvió.
A la solución a 60° C se le añadió HCl 5-6 M en IPA (40 ml, 214,7 mmol, 1,1 eq) durante 10 min y la suspensión resultante se agitó a 60° C durante 30 min y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se filtró al vacío y se lavó con IPA (3 x 60 ml, 3 x 2 vol). El sólido de color crema se secó en el filtro al vacío durante 10 min.
La torta húmeda se cargó en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 l purgado con nitrógeno
equipado con condensador. Se añadió IPA (450 ml, 15 vol) al matraz y la suspensión se calentó a 80° C hasta que se disolvió. La mezcla se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante 3 horas y la suspensión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La suspensión se filtró al vacío, se lavó con IPA (60 ml, 2 vol) y se secó en el filtro al vacío durante 30 min. El producto resultante se secó en un horno de vacío a 40° C durante el fin de semana para dar un sólido cristalino blanco, 21,4 g, 64% de rendimiento.
Ejemplo 10. Síntesis de clorhidrato de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina a partir de (S) -3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona
Cada reactor se cargó con (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona en THF, H2 y el catalizador que se muestra en la tabla siguiente. El reactor se calentó a 200° C y se presurizó a 60 bares y se dejó reaccionar durante 12 horas. El análisis de GC mostró que se produjo (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina en las columnas indicadas con "+".
Se hizo fluir una solución al 2,5% de (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona en THF a 0,05 ml/min en un reactor de lecho compacto precompactado con catalizador de 2% de Pt-0,5% de Sn/SiO2 inmovilizado sobre gel de sílice. También se hizo fluir gas de H2 al reactor de lecho compacto a 20 ml/min. La reacción se llevó a cabo a 130° C bajo una presión de 80 bares con una WHSV (Velocidad espacial horaria de peso) de 0,01-0,02 h-1. La alimentación del producto se recogió en un tanque por lotes y se convirtió en HCl de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina en modo por lotes: se añadió ácido clorhídrico al 36% (1,1 eq.) manteniendo la temperatura por debajo de 20° C. Se llevó a cabo la destilación del solvente, rellenando con acetato de isopropilo (4v), para dejar un volumen residual de 5v. Análisis de Karl Fischer <0,2% p/p H2O. Se añadió MTBE (metil terc-butil éter) (1v) a 20-30° C y los sólidos se filtraron bajo nitrógeno a 15-20° C, lavando con acetato de isopropilo (1,5v) y secando al vacío a 40° C-45° C para dar clorhidrato de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina como un sólido cristalino blanco (74,8% de rendimiento, 96,1% de ee).
Síntesis alternativa
Se hizo fluir una solución al 2,5% de (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona en THF a 0,05 ml/min en un reactor de lecho compacto precompactado con catalizador de 4% de Pt-2% de Sn/TiO2 inmovilizado sobre gel de sílice. También se hizo fluir gas H2 al reactor de lecho compacto a 20 ml/min. La reacción se llevó a cabo a 200° C bajo una presión de 50 bares con una WHSV (Velocidad espacial horaria de peso) de 0,01-0,02 h-1. La alimentación del producto se recogió en un tanque por lotes y se convirtió en HCl de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina en modo por lotes: se añadió ácido clorhídrico al 36% (1,1 eq.) manteniendo la temperatura por debajo de 20° C. Se llevó a cabo la destilación del solvente, rellenando con acetato de isopropilo (4v), para dejar un volumen residual de 5v. Análisis de Karl Fischer < 0,2% p/p H2O. Se añadió MTBE (metil terc-butil éter) (1v) a 20-30° C y los sólidos se filtraron bajo nitrógeno a 15-20° C, se lavaron con acetato de isopropilo (1,5v) y se secaron al vacío a 40° C-45° C para dar clorhidrato de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina como un sólido cristalino blanco (88,5% de rendimiento, 29,6% de ee). Síntesis alternativa
Se hizo fluir una solución al 2,5% de (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona en THF a 0,05 ml/min en un reactor de lecho compacto precompactado con catalizador de 2% de Pt-0,5% de Sn/TiO2 inmovilizado sobre gel de sílice. También se hizo fluir gas H2 al reactor de lecho compacto a 20 ml/min. La reacción se llevó a cabo a 150° C bajo una presión de 50 bares con una WHSV (Velocidad espacial horaria de peso) de 0,01-0,02 h-1. La alimentación del producto se recogió en un tanque por lotes y se convirtió en HCl de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina en modo por lotes: se añadió ácido clorhídrico al 36% (1,1 eq.) manteniendo la temperatura por debajo de 20° C. Se llevó a cabo la destilación del solvente, rellenando con acetato de isopropilo (4v), para dejar un volumen residual de 5v. Análisis de
Karl Fischer < 0,2% p/p H2O. Se añadió MTBE (metil terc-butil éter) (1v) a 20-30° C y los sólidos se filtraron bajo nitrógeno a 15-20° C, se lavaron con acetato de isopropilo (1,5v) y se secaron al vacío a 40° C-45° C para dar clorhidrato de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina como un sólido cristalino blanco (90,9% de rendimiento, 98,0% de ee). Síntesis alternativa
Se hizo fluir una solución al 2,5% de (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona en THF a 0,03 ml/min en un reactor de lecho compacto precompactado con catalizador de 2% de Pt-8% de Sn/TiO2 inmovilizado sobre gel de sílice. También se hizo fluir gas H2 al reactor de lecho compacto a 40 ml/min. La reacción se llevó a cabo a 180° C bajo una presión de 55 bar con un tiempo de residencia de 6 min. La alimentación del producto se recogió en un tanque por lotes y se convirtió en HCl de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina en modo por lotes: se añadió ácido clorhídrico al 36% (1,1 eq.) manteniendo la temperatura por debajo de 20° C. Se llevó a cabo la destilación del solvente, rellenando con acetato de isopropilo (4v), para dejar un volumen residual de 5v. Análisis de Karl Fischer < 0,2% p/p H2O. Se añadió MTBE (metil terc-butil éter) (1v) a 20-30° C y los sólidos se filtraron bajo nitrógeno a 15-20° C, se lavaron con acetato de isopropilo (1,5v) y se secaron al vacío a 40° C-45° C para dar clorhidrato de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina como un sólido cristalino blanco (90,4% de rendimiento, 96,8% de ee).
Claims (22)
1. Un proceso para preparar (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina o una sal de la misma que comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona;
(c) hidrogenar la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona;
(d) reducir la (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona para producir (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina; y
(e) opcionalmente tratar la (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina con ácido para producir una sal de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
2. Un proceso para preparar (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina o una sal de la misma que comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona;
(c) hidrogenar la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona;
(d) reducir la (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona para producir (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina; y
(e) opcionalmente tratar la (R)-2,2,4-trimetilpirrolidina con ácido para producir una sal de (R) -2,2,4-trimetilpirrolidina.
3. Un proceso para preparar (S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona que comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona; y
(c) hidrogenar la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
4. Un proceso para preparar (R)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona que comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base;
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona; y
(c) hidrogenar la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona para producir (R)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
5. Un proceso para preparar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona que comprende:
(a) hacer reaccionar 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo y por lo menos una base; y
(b) hacer reaccionar los productos de la reacción en (a) con un ácido para producir 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además tratar la (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina con HCl para generar clorhidrato de (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicha por lo menos una base se elige de f-butóxido de potasio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio, opcionalmente en donde dicha por lo menos una base es hidróxido de sodio.
8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde se añaden de 3 a 15 equivalentes molares de dicha por lo menos una base con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona para la reacción en (a).
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que:
(i) se añaden de 5 a 12 equivalentes molares de dicha por lo menos una base; o
(ii) se añaden 7,5 equivalentes molares de dicha por lo menos una base; o
(iii) se añaden 10 equivalentes molares de dicha por lo menos una base; o
(iv) se añaden 8 equivalentes molares de hidróxido de sodio.
10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicha por lo menos una base añadida para la reacción en (a) está en forma de una solución acuosa que tiene una concentración que varía del 20% en peso al 80% en peso con respecto al peso total de dicha solución acuosa.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicha por lo menos una base es:
(i) NaOH acuoso al 20% en peso; o
(ii) NaOH acuoso al 40% en peso; o
(iii) NaOH acuoso al 50% en peso.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicho cloroformo está presente en una cantidad que varía de 1 a 4 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona, en donde opcionalmente dicho cloroformo está presente en una cantidad:
(i) que varía de 1,5 a 3,5 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona; o (ii) de 1,75 equivalentes molares con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde dicha 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma se hace reaccionar con cloroformo, por lo menos una base y por lo menos un catalizador de transferencia de fase.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde por lo menos un catalizador de transferencia de fase se elige de:
(i) sales de tetraalquilamonio y éteres corona; o
(ii) sales de tetraalquilamonio; o
(iii) haluros de tetraalquilamonio; o
(iv) cloruro de tributilmetilamonio, bromuro de tributilmetilamonio, bromuro de tetrabutilamonio (TBAB), cloruro de tetrabutilamonio (TBAC), yoduro de tetrabutilamonio (TBAI), hidróxido de tetrabutilamonio (TBAH), cloruro de benciltrimetilamonio, bromuro de tetraoctilamonio (TAOB), cloruro de tetraoctilamonio (TAOC), yoduro de tetraoctilamonio (TAOI), cloruro de trioctilmetilamonio y bromuro de trioctilmetilamonio.
15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-14, en donde se añaden de 0,01 equivalentes molares a 0,2 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona a la reacción en (a), opcionalmente en donde:
(i) se añaden de 0,02 equivalentes molares a 0,1 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona; o
(ii) se añaden de 0,03 equivalentes molares a 0,06 equivalentes molares de dicho por lo menos un catalizador de transferencia de fase con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de soluciones acuosas de ácidos próticos, en donde opcionalmente:
(i) dichos ácidos próticos se eligen de ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido tríflico y ácido sulfúrico; o (ii) la concentración de dichas soluciones acuosas de ácidos próticos varía de 1 M a 18 M, opcionalmente de 2 M a 10 M, opcionalmente en donde dicho ácido de la reacción en (b) se elige de HCl que tiene una concentración que varía de 2 M a 3 M, opcionalmente HCl 2 M, HCl 2,5 M o HCl 3 M.
17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde se añaden a la reacción de (b) de 0,5 a 10 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona, opcionalmente en donde:
(i) se añaden a la reacción de (b) de 1 a 4 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona; o
(ii) se añaden a la reacción de (b) 1,5 equivalentes molares de dicho ácido con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el rendimiento de la 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona producida a partir de las reacciones en (a) y (b) varía del 40% al 70% con respecto al mol de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.
19. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 6-18, en donde dicha reacción de hidrogenación en (c) comprende hacer reaccionar 5,5-dimetil-3-metilenpirrolidin-2-ona con por lo menos un catalizador y gas de hidrógeno para producir (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona, opcionalmente en donde dicho
catalizador se elige de catalizadores de hidrogenación de rutenio, catalizadores de hidrogenación de rodio y catalizadores de hidrogenación de iridio.
20. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-19, en donde dicha reacción reductora en (d) comprende hacer reaccionar (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona con un hidruro para producir (S)-2,2,4-trimetilpirrolidina.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde:
(i) dicha reacción reductora comprende hacer reaccionar 1-2 equivalentes molares de hidruro con respecto al mol de (S)-3,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona; o
(ii) dicho hidruro se elige de hidruro de litio y aluminio, hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico, y borano.
22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en donde se hace reaccionar 2,2,6,6 tetrametil-piperidin-4-ona o una sal de la misma con cloroformo, por lo menos una base y por lo menos un solvente, opcionalmente en donde el por lo menos un solvente se elige de solventes orgánicos, opcionalmente de diclorometano, heptano, cloroformo, trifluorotolueno, tetrahidrofurano (THF) y N-metilpirrolidona (NMP).
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