ES2338540T3 - Preparacion de acidos bisfosfonicos y sus sales. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de ácidos bisfosfónicos y sus sales con la fórmula (1), **(Ver fórmula)** en la que R1 tienen los significados indicados en la siguiente Tabla 1: **(Ver fórmula)** y en la que M1, M2, M3, y M4 se seleccionan entre H, y un catión monovalente, que comprende la reacción de ácidos con la fórmula R1-CO2H, en la que R1 tiene los significados mencionados anteriormente, con ácidos y tricloruro de fósforo, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 15ºC y 120ºC en un disolvente que consta de uno o una mezcla de líquidos iónicos seleccionados del grupo constituido por: **(Ver fórmula)** en las que cada R puede ser independientemente un grupo alquilo C1-C20 lineal o ramificado, un cicloalquilo que contiene entre 5 y 6 átomos de carbono, alquilenarilo, o arilo; R2 es H o un grupo alquilo C1-C18 lineal o ramificado, X- es un anión seleccionado del grupo constituido por halogenuro, BF4-, PF6- o AlCl4-.

Description

Preparación de ácidos bisfosfónicos y sus sales.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácidos bisfosfónicos y sus sales farmacológicamente activas.
Estado de la técnica
Los ácidos bisfosfónicos y sus sales, que forman el objeto de la presente solicitud de patente son compuestos descritos por la siguiente fórmula estructural:
1
en la que M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4} se seleccionan entre H, y un catión monovalente.
Los siguientes compuestos pertenecen a esta clase de moléculas y se usan en el tratamiento de la osteoporosis (véase Tabla 1) según los diferentes significados que puede adoptar R_{1}.
TABLA 1
2
En lo que respecta a los procedimientos de síntesis, estos compuestos se sintetizan partiendo del ácido carboxílico correspondiente según el esquema de síntesis que aparece en el Diagrama 1.
3
Partiendo del ácido, por salificación posterior de los protones ácidos, se pueden obtener las diversas sales.
Un problema encontrado habitualmente en la preparación de estos compuestos es la formación, durante la reacción, de masas muy densas que no se pueden agitar, que hacen que la síntesis industrial de estas sustancias sea problemática.
En la bibliografía se han publicado diversos documentos que describen técnicas de síntesis de los compuestos listados en la Tabla 1.
El documento US 4621077, que se refiere al ácido alendrónico y al ácido neridrónico, describe el uso de clorobenceno como disolvente en la síntesis. La aplicación de esta técnica da lugar a la obtención de masas sólidas y que no se pueden agitar en el transcurso de la reacción. Otra serie de patentes (US4407761, US4 32 7 03 9, US4304734, US4267108, US4054598) contempla el uso de clorobenceno como disolvente de reacción, pero en estos casos también se encuentran de nuevo con los inconvenientes descritos anteriormente.
Los documentos US4922007, US5019651 y US5510517, así como J. Org. Chem. 60, 8310, (1995), contemplan el uso de ácido metanosulfónico como disolvente de reacción. Esto hace posible obtener masas que se pueden agitar en el transcurso de la reacción. No obstante, esta técnica, como se informa en J. Org. Chem. 60, 8310, (1995), conlleva riesgos de seguridad ya que ese disolvente da lugar a reacciones incontrolables en las condiciones de reacción, cuando la temperatura de las mezclas reaccionantes sobrepasa los 85ºC.
El documento WO 9834940 emplea polialquilenglicoles como disolventes de reacción para la síntesis de ácido alendrónico; no obstante, estos disolventes tienen un coste elevado y son difíciles de eliminar del producto final, dado su elevado punto de ebullición.
En el documento WO 0049026, partiendo de un derivado nitrógeno-protegido del ácido \beta-aminopropiónico para evitar los problemas conocidos de agitabilidad de la mezcla de reacción, se hace uso de ácido ortofosfórico como medio de reacción. La derivación del producto de partida en cualquier caso convierte el procedimiento de síntesis en algo difícil de manejar y supone la necesidad de introducir etapas adicionales para la protección y desprotección.
El documento US 5792885 sintetiza ácido pamidrónico a partir de un derivado nitrógeno-protegido del ácido y- aminobutírico, en hidrocarburos aromáticos como disolventes de reacción. Este procedimiento presenta los mismos inconvenientes ilustrados para el procedimiento descrito en el documento WO 0049026.
El documento WO 0110874 contempla el uso de anhídrido metanosulfónico como disolvente para producir ácido alendrónico, pero el elevado coste del disolvente hace que el procedimiento sea difícil de aplicar a nivel industrial.
El documento WO 0157052, ejemplo 2 describe:
``Bisfosforilación de 3-PAA HCl para dar ácido 1-hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-1,1-bisfosfónico
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de 5 equivalentes de ácido fosforoso, 1,5 equivalentes de clorhidrato de piridina y 3-PAA se funde junta hasta que se forma un fundido uniforme (80-90ºC). A continuación se añaden 2,1 equivalentes de piridina. La reacción se enfría a 70ºC aproximadamente y se añaden lentamente 2 equivalentes de PCl3. La mezcla se calienta a 70ºC aproximadamente durante 3,5 horas. Se añade agua y HCl, la reacción se hidroliza durante 30 minutos aproximadamente a 45 minutos aproximadamente a 75ºC para dar risedronato después de la cristalización en ácido acuoso/IPA.''
Problema técnico
Así, se tenía la necesidad de disponer de un procedimiento general para la preparación de los compuestos descritos en la Tabla 1 que no presentara los inconvenientes de los procedimientos conocidos en la materia.
\newpage
Resumen de la invención
El presente solicitante ahora ha descubierto de manera inesperada que, usando como disolventes de reacción en la síntesis de los compuestos descritos en el Diagrama 1 los denominados líquidos iónicos de las fórmulas siguientes es posible convertir los materiales en bruto en los productos deseados, evitando los inconvenientes de los procedimientos conocidos en la técnica anterior:
5
en las que cada R puede ser independientemente H, un grupo alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, un cicloalquilo que contiene entre 5 y 6 átomos de carbono, alquilenarilo, o arilo; R_{2} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{18} lineal o ramificado, X^{-} es un anión seleccionado del grupo constituido por halogenuro, BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-} o AlCl_{4}^{-}. El cloruro de tributilamonio es particularmente preferido, que se funde a 60ºC aproximadamente.
Además, el disolvente usado es económicamente ventajoso y fácil de recuperar y de reciclar.
En consecuencia, lo que forma el objeto de la presente invención son procedimientos para la preparación de los principios activos descritos en la Tabla 1, que comprenden la reacción de los materiales en bruto apropiados con ácido fosforoso y tricloruro de fósforo, el tratamiento posterior con agua ácida y el posible tratamiento final con una disolución acuosa de un hidróxido de un metal alcalino, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en líquidos iónicos a una temperatura de entre 15ºC y 120ºC.
Descripción detallada la invención
M_{1}-M_{4} se seleccionan preferentemente entre los cationes de los metales alcalinos, H, cationes de aminas alifáticas o cicloalifáticas, y más preferentemente son sodio y/o H.
La temperatura a la que los disolventes iónicos anteriormente mencionados son líquidos preferentemente está entre 20ºC y 100ºC.
Además los disolventes son fáciles de preparar con procedimientos de tipo convencional, no crean problemas de seguridad en la medida en que no provocan reacciones incontrolables, y además proporcionan la indudable ventaja de que se pueden recuperar y reutilizar para diversos ciclos de producción.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustraciones no limitantes del procedimiento que forma el objeto de la presente invención.
Ejemplo 1A Formación del disolvente de reacción (cloruro de tributilamonio)
Un reactor de 3 l equipado con una trampa Dean-Stark y un embudo de goteo se cargó con 150 ml de tolueno y 334, 3 g de tributilamina. La disolución se enfrió a 25-30ºC y desde el embudo de goteo se añadieron 152,6 ml de ácido clorhídrico acuoso al 33%, mientras se controla que la temperatura no sobrepase los 40ºC. La disolución homogénea así obtenida a continuación se destila en condiciones de vacío (50 mm de Hg) hasta que la temperatura interna alcanza los 80ºC y no se destila más líquido del reactor. La mezcla así obtenida consta de cloruro de tributilamonio y está lista para su uso en las reacciones de formación posteriores de ácidos bisfosfónicos.
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Ejemplo 1B Preparación de alendronato sódico
A la fase líquida obtenida en el Ejemplo 1, mantenida a 70ºC, se le añadieron 79,5 g de ácido fosforoso y a continuación 100 g de ácido \gamma-aminobutírico. La temperatura de la mezcla se llevó a 60ºC, y desde el embudo de goteo se le añadieron 266,4 g de tricloruro de fósforo durante un intervalo de una hora aproximadamente, manteniendo la temperatura interna entre 60ºC y 65ºC. Posteriormente, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante dos horas a 60ºC, y a continuación se enfrió a 20ºC. Se añadieron 410 ml de agua desionizada, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 40ºC. Al final de la adición, la temperatura se llevó hasta 90ºC y se mantuvo en estas condiciones durante 2 horas. Después de enfriar a 10ºC, se añadieron 1093 ml de hidróxido sódico acuoso al 30% a la mezcla de reacción, hasta que el pH final es de 11-12. La capa superior resultante, que consta de tributilamina, se separó. La tributilamina posteriormente se puede tratar con ácido clorhídrico acuoso, como se describe en el Ejemplo 1A, para volver a obtener cloruro de tributilamonio como disolvente de reacción.
La fase acuosa se trata con ácido clorhídrico acuoso al 33% para llevar el pH de la disolución a 4,3 \pm 0,1. A continuación la fase acuosa se añade por goteo sobre 7000 ml de metanol con agitación, provocando la separación de un precipitado pesado, que a continuación se filtra y se lava con 500 ml de metanol.
Se obtienen 1366 g de alendronato sódico en bruto, que a continuación se disuelven a 75ºC en 3600 ml de agua desionizada. A continuación la disolución se filtra a 75ºC y se deja cristalizar enfriando lentamente, hasta que la mezcla alcanza 5ºC. El sólido cristalino obtenido se filtra y se lava con 2 x 100 ml de agua desionizada y a continuación se seca a 50ºC durante 12 horas para obtener 97,8 g de alendronato sódico (31% de rendimiento).
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Ejemplo 2 Preparación de ácido zoledrónico
20 g de cloruro de tributilamonio, preparados como en el Ejemplo 1A, se pusieron en un matraz de 100 ml equipado con refrigerante, agitador magnético, embudo de goteo y termómetro. El sólido se fundió a 60ºC, y a continuación se añadieron 3,2 g de ácido fosforoso y 5,0 g de ácido 2-(1-imidacil)-acético. A continuación la temperatura de la mezcla se llevó hasta 65-70ºC, y desde el embudo de goteo se añadieron lentamente 10,9 g de PCl_{3}. Una vez la adición se hubo completado, la mezcla se llevó a 80ºC y se mantuvo en esas condiciones durante dos horas, al final de las cuales se añadieron 20 ml de agua desionizada. La mezcla se llevó a 90ºC y se mantuvo en esas condiciones durante 2 horas. A continuación se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron 50 ml de NaOH al 33% a la mezcla, hasta que se alcanzó un pH de la mezcla \geq 12. Las dos fases que se habían formado se separaron, y se añadieron 20 ml de tolueno a la fase inferior acuosa, agitando la mezcla durante 15 minutos. Una vez más las fases se separaron, y la fase acuosa se llevo a pH 1 con la adición de HCl al 33%. A continuación la disolución acuosa se añadió por goteo sobre 300 ml de metanol. El sólido que precipita se filtró y se lavó con 50 ml de metanol.
Al sólido filtrado se le añadieron 70 ml de agua desionizada, y la mezcla se calentó a 80ºC y se mantuvo en estas condiciones durante 1 hora. A continuación la disolución se enfrió a temperatura ambiente. Precipitó un sólido blanco, que se filtró y se lavó con 20 ml de agua desionizada para obtener 4,2 g del producto deseado, que se secó a 50ºC sobre vacío durante 6 horas. El peso del producto seco es de 2,8 g.
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Ejemplo 3 Preparación de ácido risedrónico
Se sigue el mismo procedimiento de preparación que el descrito en el Ejemplo 3, usando 5,4 g de ácido 2-(3-piridil)-acético en lugar de ácido 2-(1-imidacil)-acético; se obtienen 3,5 g del producto deseado.
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Ejemplo 4 Preparación de pamidronato sódico
Se sigue el mismo procedimiento de preparación que el descrito en el Ejemplo 1, usando 86,4 g de ácido \beta-aminopropiónico en lugar de ácido \gamma-aminobutírico; se obtienen 81,5 g del producto deseado.

Claims (4)

1. Un procedimiento para la preparación de ácidos bisfosfónicos y sus sales con la fórmula (1),
6
en la que R_{1} tienen los significados indicados en la siguiente Tabla 1:
7
y en la que M_{1}, M_{2}, M_{3}, y M_{4} se seleccionan entre H, y un catión monovalente, que comprende la reacción de ácidos con la fórmula R_{1}-CO_{2}H, en la que R_{1} tiene los significados mencionados anteriormente, con ácidos y tricloruro de fósforo, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 15ºC y 120ºC en un disolvente que consta de uno o una mezcla de líquidos iónicos seleccionados del grupo constituido por:
8
en las que cada R puede ser independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, un cicloalquilo que contiene entre 5 y 6 átomos de carbono, alquilenarilo, o arilo; R_{2} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{18} lineal o ramificado, X^{-} es un anión seleccionado del grupo constituido por halogenuro, BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-} o AlCl_{4}^{-}.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura a la cual los disolventes iónicos anteriormente mencionados son líquidos está entre 20ºC y 100ºC.
3. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque M_{1}-M_{4} se seleccionan entre cationes de un metal alcalino, H o los cationes de aminas alifáticas o cicloalifáticas.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque M_{1}-M_{4} se seleccionan entre H y/o sodio.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040052843A1 (en) * 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
KR100897837B1 (ko) * 2001-12-24 2009-05-15 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 분말 또는 과립 물질의 압착된 환상체 내에 싸인 활성성분의 코어 정제를 갖는 제형과, 이의 제조 방법 및 툴링
KR100681282B1 (ko) * 2002-05-17 2007-02-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 특정 희석제를 사용하는 비스포스폰산 및 그 염의 제조방법
US20040230076A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-18 Revital Lifshitz-Liron Process for purification of zoledronic acid
US20050054616A1 (en) 2003-07-03 2005-03-10 Judith Aronhime Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation
WO2005063717A1 (en) * 2003-12-26 2005-07-14 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of zoledronic acid
EP1571152B1 (en) * 2004-03-03 2007-08-08 CHEMI S.p.A. Amorphous 3-Pyridil-1-Hydroxyethyliden-1,1-Biphosphonic acid monosodium salt and process for the preparation thereof .
EP1930011B1 (en) 2004-08-23 2011-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline form of ibandronate sodium
PL199215B1 (pl) * 2004-12-28 2008-08-29 Politechnika Gdanska Sposób wytwarzania kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydylo)etylidenobisfosfonowego] oraz jego soli monosodowej dwu i pół wodnej
US8071574B2 (en) 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
AR054673A1 (es) * 2005-07-28 2007-07-11 Gador Sa Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende
CN101262856A (zh) * 2005-09-12 2008-09-10 雷迪博士实验室有限公司 唑来膦酸的结晶三水合物
WO2007083240A2 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bisphosphonic acids
WO2007125521A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic form of zoledronic acid and processes for their preparation
JP5354858B2 (ja) * 2006-05-09 2013-11-27 株式会社Ａｄｅｋａ スルホンアミド化合物の金属塩を含有するポリエステル樹脂組成物
WO2007132478A2 (en) 2006-05-11 2007-11-22 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of pure risedronic acid or salts
EP1923394A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-21 Sandoz A/S Reagent and use thereof for the production of bisphosphonates
US20100317859A1 (en) * 2007-05-16 2010-12-16 Actavis Group Ptc Ehf Process for the Preparation of Risedronate Sodium
WO2009050731A2 (en) * 2007-06-20 2009-04-23 Alkem Laboratories Ltd Novel process for preparing risedronic acid
US8080323B2 (en) * 2007-06-28 2011-12-20 Kennametal Inc. Cutting insert with a wear-resistant coating scheme exhibiting wear indication and method of making the same
KR100877667B1 (ko) * 2007-06-28 2009-01-08 보령제약 주식회사 리세드로네이트의 제조 방법
JP5258370B2 (ja) * 2008-05-08 2013-08-07 ダイト株式会社 リセドロン酸の工業的製造方法
PL213599B1 (pl) 2008-10-31 2013-03-29 Politechnika Gdanska Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego
EP2192126B1 (en) 2008-11-26 2013-03-27 Synthon B.V. Process for making zoledronic acid
US20100130746A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 Martin Kas Process for Making Zoledronic Acid
CA2769633C (en) * 2009-07-31 2017-06-06 Thar Pharma, Llc Crystallization method and bioavailability
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
WO2011016738A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa A process for the synthesis of 1-hydroxy-3-(n-methylpentylamino) propylidene bisphosphonic acid monosodium salt, monohydrate
US8882740B2 (en) * 2009-12-23 2014-11-11 Stryker Trauma Gmbh Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
WO2017208070A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Grünenthal GmbH Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis
CN106632483B (zh) * 2016-12-20 2018-11-16 隋妍蕾 一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3262971A (en) * 1962-10-12 1966-07-26 Monsanto Res Corp Phosphorus compounds
DE1250439B (de) 1965-03-30 1967-09-21 The Procter & Gamble Company, Cincinnati, Ohio (V. St. A.) Verfahren zur Herstellung von Äthan - 1 - hydroxy - 1,1-diphosphonsäure
DE2534391C2 (de) 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2745083C2 (de) 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE2943498C2 (de) 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
DE3016289A1 (de) 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
US4304734A (en) 1980-10-16 1981-12-08 Vysoka Skola Chemicko-Technologicka 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
SU1719405A1 (ru) 1985-07-02 1992-03-15 Институт Химической Кинетики И Горения Со Ан Ссср Способ получени высших 1-оксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот или их смесей, или солей
DE3700772A1 (de) * 1987-01-13 1988-07-21 Inst Khim Kinetiki I Gorenija Verfahren zur herstellung von i-funktionellsubstituierten alkyliden-i,i-diphosphonsaeuren und deren gemischen
US4922007A (en) 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
US5019651A (en) 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof
US5510517A (en) 1993-08-25 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids
KR100192215B1 (ko) 1996-09-03 1999-06-15 강재헌 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법
CA2197267C (en) 1997-02-11 2000-02-08 Yong Tao Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
EP1169326B1 (en) 1999-02-17 2004-07-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing alendronic acid
ES2153794B1 (es) 1999-08-06 2001-10-16 Medichem Sa Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada.
PE20011065A1 (es) * 2000-02-01 2001-11-21 Procter & Gamble Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales
GB0115824D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Rhodia Cons Spec Ltd Improved solvent systems

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