ES2338557T3

ES2338557T3 - Derivados de la 2-aminopirimidina utilizados como inhibidores de la raf cinasa.

Info

Publication number: ES2338557T3
Application number: ES04739809T
Authority: ES
Inventors: David Bryant Batt; Timothy Michael Ramsey; Michael Lloyd Sabio
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2003-06-13
Filing date: 2004-06-11
Publication date: 2010-05-10
Anticipated expiration: 2024-06-11
Also published as: PT1635835E; US20060293340A1; EP1635835B1; BRPI0411365A; AU2004246800B2; JP2006527230A; CN1805748A; WO2004110452A1; CA2529090A1; EP1635835A1; AU2004246800A1; MXPA05013349A; PL1635835T3; DE602004024988D1; CN1805748B; ATE454152T1

Abstract

Compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 es un radical fenilo que está sin sustituir o sustituido por un sustituyente o un radical heteroarilo seleccionado de entre un radical tiazolilo, un radical pirazinilo y un radical pirimidinilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido por un sustituyente, o es un grupo 3-piridilo 6 sustituido; y R2 es un grupo fenilo que está sustituido en la posición 3 por flúor, un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular o un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular; en la que los términos "de bajo peso molecular" se refieren a un radical que presenta hasta y comprende un máximo de 7 átomos de carbono; o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de la 2-aminopirimidina utilizados como inhibidores de la RAF cinasa.

Sumario

La presente invención se refiere al descubrimiento que determinados compuestos inhiben la RAF cinasa, una cinasa de la serina/treonina que actúa en la vía de señalización de la MAP cinasa, y a la utilización de los compuestos en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una señalización excesiva de la vía de señalización de la MAP cinasa, por ejemplo, en enfermedades proliferativas tales como determinados tipos de cáncer.

Antecedentes

Las células comunican al núcleo diversos aspectos de su entorno extracelular utilizando diversas vías de transducción de señales. Muchas de estas señales se transmiten con cinasas de proteínas que activan diversos factores mediante la transferencia de grupos fosfato. La interrupción de la transducción de la señal al inhibir la actividad de la cinasa adecuada puede tener como resultado una ventaja clínica tal como se ha demostrado con el imatinib, un inhibidor de la bcr-abl cinasa, que se comercializa como su sal de mesilato bajo la marca de GLEEVEC (en los Estados Unidos) o GLIVEC.

La vía de señalización de la MAP cinasa resulta conocida en la técnica como una de las vías para que los factores de crecimiento envíen desde el entorno extracelular hasta el núcleo celular sus señales para proliferar. Los factores de crecimiento activan los receptores transmembrana que se encuentran en la superficie celular que a su vez inician una cascada en la que se activa la RAS y dirige la RAF cinasa hacia la membrana en la que su activa y a su vez activa la MEK cinasa que a continuación activa la ERK cinasa. La ERK cinasa activada se puede desplazar al núcleo donde activa diversos factores de transcripción genética. Las anomalías en esta vía pueden provocar alteraciones en la transcripción genética, crecimiento celular y contribuye a la oncogénesis al regular negativamente la apoptosis y transmitir señales proliferativas y angiogénicas. Se ha demostrado que los inhibidores de la RAF cinasa bloquean la señalización mediante la vía de señalización de la MAP cinasa.

Se conoce que la familia de la RAF cinasa presenta tres miembros denominados C-RAF, conocidos también como RAF-1, B-RAF y A-RAF. Se ha publicado que la B-RAF cinasa se activa habitualmente mediante una de diversas mutaciones puntuales somáticas del cáncer humano, entre ellas el 59% de las estirpes celulares de melanoma analizadas. Véase, Davies, H. et al., Nature 417, 949-954 (2002). La presente invención se refiere al descubrimiento de una clase de compuestos que inhibe eficientemente uno o más miembros de la familia de la RAF cinasa.

La propiedad inhibidora de la RAF cinasa de los compuestos los convierte en útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas caracterizadas por una vía anómala de señalización de la MAP cinasa, en particular muchos cánceres caracterizados por la superexpresión de la RAF cinasa o una mutación activadora de la RAF cinasa, tal como un melanoma que presenta una B-RAF mutada, especialmente aquella en la que la B-RAF mutada es la mutación V599E. La presente invención proporciona asimismo unos compuestos para tratar otros trastornos caracterizados por una vía anómala de señalización de la MAP cinasa, en particular cuando se ha mutado la B-RAF, por ejemplo nevos nevocítivos que presentan la B-RAF mutada, con los compuestos.

Descripción

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y a su utilización para preparar medicamentos útiles para tratar un paciente que presente una enfermedad caracterizada pos una señalización excesiva mediante la vía de la MAP cinasa, que comprende la administración a un paciente de una cantidad inhibidora efectiva de la RAF cinasa de un compuesto de fórmula (I).

Los compuestos de la presente invención se describen mediante la fórmula (I)

1

en la que R_{1} es un radical fenilo que está sin sustituir o sustituido por un sustituyente o un radical heteroarilo seleccionado de entre un radical tiazolilo, un radical pirazinilo y un radical pirimidinilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido por un sustituyente, o es un 3 piridilo 6-sustituido; y R_{2} es un grupo fenilo que está sustituido en la posición 3 mediante flúor, un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular o un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular; o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En el contexto de la presente descripción, los términos generales utilizados para describir los compuestos de fórmula (I) tienen los siguientes significados, excepto cuando se indique lo contrario.

Los términos "de bajo peso molecular" cuando se refieren a sustituyentes tales como los grupos alquilo, alcoxi, alquiloamina, alquiltio y similares indican un radical que presenta hasta comprender un máximo de 7, especialmente desde 1 hasta comprender un máximo de 4, átomos de carbono, estando los radicales en cuestión sin ramificar o ramificados una o más veces.

La parte alquilo de un grupo alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, mono- o di-alquiloamino de bajo peso molecular, alquiltio de bajo peso molecular y otros sustituyentes con una parte alquilo es especialmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-propilo, isopropilo, metilo o etilo. Dichos sustituyentes alquilo se encuentran sin sustituir o sustituidos por grupos halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alcoxi de bajo peso molecular, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, amino, o mono- o di-alquilamino de bajo peso molecular, excepto cuando se indique lo contrario.

Haloalquilo de bajo peso molecular, haloalquiloxi de bajo peso molecular, haloalquiltio de bajo peso molecular y similares se refieren a sustituyentes que presentan una parte alquilo en la que la parte alquilo se encuentra desde mono- hasta completamente sustituida por un halógeno. Haloalquilo de bajo peso molecular, haloalquiloxi de bajo peso molecular, haloalquiltio de bajo peso molecular y similares se encuentran comprendidos dentro de los grupos alquilo sustituidos de bajo peso molecular, alcoxi sustituidos de bajo peso molecular, alquiltio sustituido de bajo peso molecular y similares.

El halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, más especialmente flúor, cloro o bromo, en particular flúor.

Cualquier referencia a compuestos, sales y similares en plural se ha de comprender siempre que comprende un compuesto, una sal o compuesto similar.

Un radical fenilo es generalmente un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo que está sustituido con un número de sustituyentes comprendido entre 1 y 5, preferentemente 1 ó 2, sustituyentes. Los sustituyentes apropiados comprenden, pero sin limitarse a los mismos, los grupos amino, mono- o di-alquilamino sustituido de bajo peso molecular, en los que los sustituyentes alquilo de bajo peso molecular pueden estar sin sustituir o sustituidos adicionalmente por los sustituyentes indicados anteriormente para los grupos alquilo, halógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo sustituido de bajo peso molecular, hidroxilo, alcoxi de bajo peso molecular, alcoxi sustituido de bajo peso molecular, nitro, ciano, mercapto, alquiltio de bajo peso molecular, haloalquiltio de bajo peso molecular, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, alcanoílo de bajo peso molecular, carbamoílo, y carbamoílo sustituido con N-mono- o N,N-di-alquilo de bajo peso molecular, en el que los sustituyentes alquilo de bajo peso molecular pueden estar sin sustituir o sustituidos adicionalmente.

R_{1} como radical fenilo es especialmente un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo que está sustituido por un sustituyente. Los sustituyentes especialmente preferidos para R_{1} los radical fenilo comprenden los grupos amino, mono- o di-alquilamino de bajo peso molecular, en los que los grupos alquilo se encuentran sin sustituir o sustituidos, halógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo sustituido de bajo peso molecular, hidroxilo, alcoxi de bajo peso molecular, alcoxi sustituido de bajo peso molecular, nitro, ciano, mercapto, alquiltio de bajo peso molecular y alquiltio sustituido de bajo peso molecular.

R_{1} como radical fenilo es especialmente un grupo fenilo que está sin sustituir o sustituido por un sustituyente seleccionado de entre los grupos halógeno, especialmente flúor o cloro; alquilo de bajo peso molecular, especialmente metilo, etilo, propilo o t-butilo; haloalquilo de bajo peso molecular, especialmente trifluometilo; hidroxilo; alcoxi de bajo peso molecular, especialmente metoxi o etoxi; haloalquiloxi de bajo peso molecular, tal como el trifluometoxi o el 1,1,2,2-tetrafluoetiloxi; más especialmente por un sustituyente seleccionado de entre o alquilo de bajo peso molecular sin sustituir o sustituido, especialmente metilo, haloalquilo de bajo peso molecular, tal como trifluometilo, o alcoxi de bajo peso molecular sin sustituir o sustituido, especialmente metoxi y haloalcoxi de bajo peso molecular, especialmente trifluometoxi.

En una forma de realización, el sustituyente se encuentra en la posición que es meta o para con respecto al enlace con el anillo de la pirimidina.

Los radicales fenilo preferidos R_{1} comprenden fenilos sin sustituir y fenilos sustituidos con grupos alcoxi de bajo peso molecular, especialmente en los que el sustituyente alcoxi de bajo peso molecular se encuentra en la posición meta o para con respecto al enlace con el anillo de la pirimidina.

R_{2} como radical fenilo es preferentemente un grupo fenilo que está sustituido en la posición 3 por un sustituyente seleccionado de entre flúor, un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, especialmente difluometilo, trifluometilo, 2,2,2-trifluoetilo o 1,1,2,2-tetrafluoetilo; haloalcoxi de bajo peso molecular, especialmente difluometoxi, trifluometoxi, 2,2,2-trifluoetoxi o 1,1,2,2-tetrafluoetoxi, haloalquiltio de bajo peso molecular, tal como difluometiltio, trifluometiltio, 2,2,2-trifluoetiltio o 1,1,2,2-tetrafluoetiltio. R_{2} es un grupo fenilo sustituido en la posición 3 por un sustituyente seleccionado de entre halo-alquilo sustituido de bajo peso molecular, halo-alcoxi sustituido de bajo peso molecular, halo-alquiltio sustituido de bajo peso molecular y flúor.

R_{2} es en particular 3-trifluometilfenilo.

Un radical heteroarilo es especialmente un anillo aromático de 5 a 7 miembros que comprende entre 1 y 3 heteroátomos seleccionado de entre N, O y S. El radical heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o más, especialmente de uno a tres, por ejemplo uno, sustituyentes idénticos o distintos. Los sustituyentes preferidos en radicales heteroarilo son aquellos seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, por ejemplo, flúor o cloro; amino sustituido con mono- o di-alquilo de bajo peso molecular en el que los grupos alquilo se encuentran sin sustituir o sustituidos por halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alcoxi de bajo peso molecular, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un radical heterocíclico o un radical heteroarilo; un alquilo de bajo peso molecular, tal como metilo o etilo; un haloalquilo de bajo peso molecular, tal como trifluometilo; un alcoxi de bajo peso molecular, tal como metoxi o etoxi; un haloalcoxi de bajo peso molecular, por ejemplo, trifluometoxi; un alquiltio de bajo peso molecular, tal como metilmercapto, un haloalquiltio de bajo peso molecular, tal como trifluometiltio, un radical heteroarilo, un alquileno heteroarilo de bajo peso molecular, un radical heterocíclico o un alquileno heterocíclico de bajo peso molecular.

El alquileno heteroarilo de bajo peso molecular y el alquileno heterocíclico de bajo peso molecular son sustituyentes de la fórmula alquileno het-C_{1}-C_{4} en la que het es un radical heteroarilo o heterocíclico.

R_{1} como radical heteroarilo es especialmente un radical tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo o 3-piridilo 6-sustituido, especialmente un radical 2-tiazolilo, 2-pirazinilo, 5-pirimidinilo.

Preferentemente, R_{1} como radical heteroarilo es en particular un radical 3-piridilo 6-sustituido.

Un radical heterocíclico es especialmente un anillo aromático con cinco o seis miembros que presenta 1 ó 2 heteroátomos seleccionado de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo heterociclo puede estar total o parcialmente saturado, y está sin sustituir o sustituido, especialmente por un o alquilo de bajo peso molecular sin sustituir o sustituido. Los radicales heterocíclico comprenden los grupos morfilino, tiomorfilino, piperidinilo, piperazinilo, y similares.

Las sales son especialmente las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Dichas sales se forman, por ejemplo, mediante compuestos de fórmula I que presentan un átomo de nitrógeno básico como sales de adición ácida, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos aptos son, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, tales como el ácido clorhídrico; el ácido sulfúrico; o el ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos aptos son, por ejemplo, los ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido octanoico, el ácido decanoico, el ácido dodecanoico, el ácido glicólico, el ácido láctico, el ácido 2-hidroxibutírico, el ácido glucónico, el ácido glucosa-monocarboxílico, el ácido fumárico, el ácido succínico, el ácido adípico, el ácido pimélico, el ácido subérico, el ácido azelaico, el ácido málico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido glucárico, el ácido galactárico, aminoácidos, tales como el ácido glutámico, el ácido aspártico, la N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, la N-acetilasparagina, la N-acetilcisteína, el ácido pirúvico, el ácido acetoacético, la fosfoserina, el ácido 2- ó 3-glicerofosfórico, el ácido maleico, ácido hidroximaleico, el ácido metilmaleico, el ácido ciclohexanocarboxílico, el ácido benzoico, el ácido salicílico, el ácido 1- ó 3-hidroxinaftil-2-carboxílico, el ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, el ácido 2-fenoxibenzoico, el ácido 2-acetoxibenzoico, el ácido 4-aminosalicílico, el ácido ftálico, el ácido fenilacético, el ácido glucurónico, el ácido galacturónico, el ácido metano- o etano-sulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido etano-1,2-disulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido 2-naftalenosulfónico, el ácido 1,5-naftalenodisulfónico, el ácido N-ciclohexilsulfámico, el ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos, tales como el ácido ascórbico.

Para el aislamiento o la purificación es asimismo utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Únicamente las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (opcionalmente en forma de composiciones farmacéuticas) se utilizan terapéuticamente y, por lo tanto, éstas son las preferidas.

Considerando la estrecha relación entre los nuevos compuestos en forma libre y en forma de sus sales, que comprenden asimismo aquellas sales que se pueden utilizar como productos intermedios, por ejemplo en la purificación de los nuevos compuestos o en su identificación, tanto anteriormente como posteriormente en la presente memoria cualquier referencia a los compuestos libres se ha de comprender asimismo que comprende las sales correspondientes del modo apropiado y ventajoso.

Una forma de realización preferida de los compuestos de fórmula I son aquellos compuestos en los que R_{1} se selecciona de entre un radical fenilo, un radical tiazolilo, un radical pirazinilo, un radical pirimidinilo o un radical 3-piridilo 6-sustituido; especialmente aquellos en los que R_{2} es flúor-fenilo (fenilo sustituido por flúor), un haloalquilfenilo de bajo peso molecular, un haloalcoxifenilo de bajo peso molecular o un haloalquiltiofenilo de bajo peso molecular; más particularmente aquellos en los que la parte alquilo de los sustituyentes haloalquilfenilo de bajo peso molecular, haloalcoxifenilo de bajo peso molecular o haloalquiltiofenilo de bajo peso molecular está de mono-sustituida a completamente sustituida por flúor, tal como el 2-fluoroetilo, el trifluometilo o el pentafluoetilo.

Se describen los compuestos de fórmula II

2

en los que n es 0, 1 ó 2; A_{1}, A_{2} y A_{3} son C, o A_{1} y A_{2} son C y A_{3} es N, o A_{1} y A_{3} son N y A_{2} es C, o A_{1} es C y A_{2} y A_{3} son N;

R_{3} es -NR_{5}R_{6}, un halógeno, -O-R_{8}, -S-R_{8}, o un grupo alquilo de bajo peso molecular que se encuentra sin sustituir o sustituido por un halógeno, un hidroxilo, un alcoxi de bajo peso molecular, -NR_{7}R_{8}, o un radical heteroarilo o heterocíclico unido al anillo de carbono;

R_{4} es un amino, un amino mono- o di-sustituido con un alquilo de bajo peso molecular, en el que los grupos alquilo se encuentran sin sustituir o sustituidos por un halógeno o un grupo alcoxi de bajo peso molecular; un halógeno, un grupo alquilo de bajo peso molecular, un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, un grupo alcoxi de bajo peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular, un grupo hidroxilo, un grupo alcanoílo de bajo peso molecular, un grupo carbamoílo, un carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de bajo peso molecular o un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular;

R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8}, son independientemente hidrógeno, un radical heteroarilo o heterocíclico unido a un anillo de carbono, un grupo alquilo de bajo peso molecular, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquil alquileno C_{3}-C_{8} de bajo peso molecular, un grupo alquilo de bajo peso molecular que está sustituido por un hidroxilo, un grupo alcoxi de bajo peso molecular, un radical heteroarilo, un radical heterocíclico, un amino, un grupo mono- o di-alquilamino de bajo peso molecular o R_{5} y R_{6} y/o R_{7} y R_{8} junto con el nitrógeno forman un radical heteroaromático o heterocíclico;

R_{8} es un radical heterocíclico, un radical heteroaromático, un grupo alquileno heteroarilo de bajo peso molecular, un grupo alquileno heterocíclico de bajo peso molecular, un grupo alquilo de bajo peso molecular o un grupo alquilo de bajo peso molecular que está sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de bajo peso molecular o -NR_{7}R_{8};

o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Cuando R_{3} es un grupo alquilo de bajo peso molecular sustituido por un radical heteroarilo o heterocíclico unido a un anillo de carbono, el grupo alquilo de bajo peso molecular se une a un átomo de carbono del radical heteroarilo o heterocíclico, por ejemplo, el 3-(4-piridil)propilo o el 4-piperidinilmetilo.

Cuando R_{5}-R_{8} es un radical heteroarilo o heterocíclico unido a un anillo de carbono, el nitrógeno del amino se enlaza directamente con el carbono de un anillo del radical heteroarilo o heterocíclico, por ejemplo cuando -NR_{5}R_{6} es 4-piridilamino o 4-piperidinilamino.

Por lo menos un sustituyente R_{4} se encuentra preferentemente en la posición meta con respecto al grupo carbonilo.

Los sustituyentes R_{4} se seleccionan especialmente de entre un halógeno, especialmente flúor o cloro; más particularmente flúor, un grupo amino sustituido con un mono- o di-alquilo de bajo peso molecular, especialmente dimetilamino o dietilamino; un grupo alquilo de bajo peso molecular, especialmente metilo o etilo; un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, especialmente difluometilo, trifluometil, 2,2,2-trifluoetilo, o 1,1,2,2-tetrafluoetilo; un grupo alcoxi de bajo peso molecular, especialmente metoxi o etoxi; un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular, especialmente difluometoxi, trifluometoxi, 2,2,2-trifluoetoxi y 1,1,2,2-tetrafluoetoxi, un grupo alquiltio de bajo peso molecular, tal como el metilmercapto, un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular, tal como difluometiltio, trifluometiltio, 2,2,2-trifluoetiltio, o 1,1,2,2-tetrafluoroetiltio.

R_{4} es especialmente uno o dos sustituyentes idénticos o distintos seleccionados de entre un grupo halo-alquilo sin sustituir o sustituido de bajo peso molecular, un grupo halo-alcoxi sin sustituir o sustituido de bajo peso molecular, un grupo halo-alquiltio sin sustituir o sustituido de bajo peso molecular y un halógeno, especialmente flúor o cloro.

Se describen los compuestos de fórmula (III)

3

en la que

n es 0, 1 ó 2;

R_{3} es -NR_{5}R_{6}, un halógeno, -O-R_{8}, -S-R_{8}, o un grupo alquilo de bajo peso molecular que se encuentra sin sustituir o sustituido por un halógeno, un hidroxilo, un grupo alcoxi de bajo peso molecular, -NR_{7}R_{8}, o un radical heteroarilo o heterocíclico unido a un anillo de carbono;

R_{4} es un grupo amino, un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo de bajo peso molecular, en el que los grupos alquilo se encuentran sin sustituir o sustituidos por un halógeno o un grupo alcoxi de bajo peso molecular; un halógeno, un grupo alquilo de bajo peso molecular, un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, un grupo alcoxi de bajo peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular, un hidroxilo, un grupo alcanoílo de bajo peso molecular, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de bajo peso molecular o un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular;

R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8}, son independientemente hidrógeno, un radical heteroarilo o heterocíclico unido a un anillo de carbono, un grupo alquilo de bajo peso molecular, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquil alquileno C_{3}-C_{8} de bajo peso molecular, un grupo alquilo de bajo peso molecular que está sustituido por un hidroxilo, un grupo alcoxi de bajo peso molecular, un radical heteroarilo, un radical heterocíclico, un amino, un grupo mono- o di-alquilamino de bajo peso molecular o R_{5} y R_{6} o R_{7} y R_{8} junto con el nitrógeno forman un radical heteroaromático o heterocíclico;

R_{8} es un radical heterocíclico, un radical heteroaromático, un grupo alquileno heteroarilo de bajo peso molecular, un grupo alquileno heterocíclico de bajo peso molecular, un grupo alquilo de bajo peso molecular o un grupo alquilo de bajo peso molecular que está sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de bajo peso molecular o -NR^{7}R^{8};

o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Entre los compuestos de fórmula III, las formas de realización preferidas comprenden aquellos compuestos en los que R_{4} es un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, por ejemplo, trifluometilo, un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular, por ejemplo, trifluometoxi, o un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular, por ejemplo, trifluometiltio, especialmente aquellos en los que un sustituyente R_{4} se encuentra en la posición 3 (meta) con respecto al enlace con el grupo carbonilo. En una forma de realización especialmente preferida, el sustituyente R_{4} se selecciona de entre los grupos 3-trifluometilo, 3-trifluometoxi y 3-trifluometiltio, especialmente 3-trifluometilo.

Las formas de realización adicionales preferidas de los compuestos de fórmula III comprenden aquellos compuestos en los que R_{3} es -NR_{5}R_{6} y uno de R_{5} y R_{6} es un grupo alquilo de bajo peso molecular sustituido por -NR_{7}R_{8} y R_{7} y R_{8} junto con el nitrógeno forman un radical heteroaromático o heterocíclico; especialmente en el que radical heteroaromático o heterocíclico se selecciona de entre los grupos morfilino, tiomorfilino, piperazinilo, piperidinilo y piridilo.

Las formas de realización adicionales preferidas de los compuestos de fórmula III comprenden aquellos compuestos en los que -NR_{5}R_{6} es un radical heteroarilo o heterocíclico, especialmente piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, 4-hodroxopiperidinol, morfilino y tiomorfilino.

Las formas de realización adicionales preferidas de los compuestos de fórmula III comprenden aquellos compuestos en los que R_{8} es un grupo alquilo de bajo peso molecular o un grupo alquilo de bajo peso molecular sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de bajo peso molecular, especialmente metoxi o etoxi; por ejemplo aquellos compuestos en los que R, es 2-metoxietoxi, 3-metioxipropiloxi, 3-etoxipropiloxi, 3-metoxipropiltio o 2-hidroxipropiltio.

Las formas de realización adicionales preferidas de los compuestos de fórmula III comprenden aquellos compuestos en los que R_{8} es un radical heteroarilo o heterocíclico, tales como aquellos compuestos en los que R_{3} es 3-piridiloxi o 1-metil-piperidin-4-iloxi.

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En particular en los compuestos de fórmula III, el sustituyente R_{3} se encuentra en la posición 6 del anillo de la piridina al que se une.

4

en la que los sustituyentes y las preferencias son las mismas indicadas anteriormente para los compuestos de fórmula III.

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En otra forma de realización particularmente preferida, el sustituyente R_{3} se encuentra en la posición 6 del anillo de la piridina al que se une y el sustituyente R_{4} se une a la posición 3 del anillo fenilo. De este modo, se describen los compuestos de fórmula (IIIb)

5

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Se describen los compuestos de fórmula IV

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6

en la que

n es 0, 1 ó 2;

R_{3} es hidrógeno, -NR_{5}R_{6}, un halógeno, -O-R_{8}, -S-R_{8}, o un grupo alquilo de bajo peso molecular que se encuentra sin sustituir o sustituido por un halógeno, un hidroxilo, un grupo alcoxi de bajo peso molecular, -NR_{7}R_{8}, o un radical heteroarilo o heterocíclico unido a un anillo de carbono;

R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8}, son independientemente hidrógeno, un radical heteroarilo o heterocíclico unido a un anillo de carbono, un grupo alquilo de bajo peso molecular, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquil alquileno C_{3}-C_{8} de bajo peso molecular, un grupo alquilo de bajo peso molecular que está sustituido por un hidroxilo, un grupo alcoxi de bajo peso molecular, un radical heteroarilo, un radical heterocíclico, un amino, un grupo mono- o di-alquilamino de bajo peso molecular o R_{5} y R_{6} o R_{7} y R_{8} que junto con el nitrógeno forman un radical heteroaromático o heterocíclico;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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En los compuestos de fórmula (IV), por lo menos un sustituyente R_{4} se encuentra preferentemente en la posición del anillo fenilo que es meta con respecto al grupo carbonilo. R_{4} es preferentemente un grupo alquilo de bajo peso molecular, especialmente metilo o etilo; un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, especialmente difluometilo, trifluometilo, 2,2,2-trifluoetilo, o 1,1,2,2-tetrafluoetilo; un grupo alcoxi de bajo peso molecular, especialmente metoxi o etoxi; un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular, especialmente difluometoxi, trifluometoxi, 2,2,2-trifluoetoxi, y 1,1,2,2-tetrafluoetoxi, un grupo alquiltio de bajo peso molecular, tal como un grupo metilmercapto, un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular, tal como difluometiltio, trifluometiltio, 2,2,2-trifluoetiltio o 1,1,2,2-tetrafluoroetiltio. En una forma de realización preferida de los compuestos de fórmula IV, R_{3} es un grupo alquilo de bajo peso molecular, preferentemente un grupo alquilo de bajo peso molecular que se encuentra en la posición 3 del anillo de la piperazina.

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Los compuestos de fórmula (V) son:

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7

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en la que

n es 0, 1 ó 2;

R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8}, son independientemente hidrógeno, un radical heteroarilo o heterocíclico unido a un anillo de carbono, un grupo alquilo de bajo peso molecular, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquil alquileno C_{3}-C_{8} de bajo peso molecular, un grupo alquilo de bajo peso molecular que está sustituido por un hidroxilo, un grupo alcoxi de bajo peso molecular, un radical heteroarilo, un radical heterocíclico, un amino, un grupo mono- o di-alquilamino de bajo peso molecular o R_{5} y R_{6} o R_{7} y R_{8} junto con el nitrógeno forman un radical heteroaromático o heterocí-
clico;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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En los compuestos de fórmula (V), por lo menos un sustituyente R_{4} se encuentra preferentemente en la posición del anillo fenilo que es meta con respecto al grupo carbonilo. R_{4} es preferentemente alquilo de bajo peso molecular, especialmente metilo o etilo; un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, especialmente difluometilo, trifluometilo, 2,2,2-trifluoetilo o 1,1,2,2-tetrafluoetilo; un grupo alcoxi de bajo peso molecular, especialmente metoxi o etoxi; un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular, especialmente difluometoxi, trifluometoxi, 2,2,2-trifluoetoxi y 1,1,2,2-tetrafluoetoxi, un grupo alquiltio de bajo peso molecular, tal como el grupo metilmercapto, un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular, tal como difluometiltio, trifluometiltio, 2,2,2-trifluoetiltio o 1,1,2,2-tetrafluoroetiltio.

En una forma de realización preferida de los compuestos de fórmula (V), R_{3} es un grupo alquilo de bajo peso molecular o un grupo alcoxi de bajo peso molecular, especialmente en el que el sustituyente se encuentra en la posición meta o para con respecto al enlace con el anillo de la pirimidina.

El paciente es un mamífero, generalmente un ser humano, que padece una enfermedad caracterizada por una señalización excesiva mediante la vía de la MAP cinasa. Ello se puede determinar mediante el estado de activación de anticuerpos específicos para los miembros de la vía mediante procedimientos tales como la inmunotransferencia de tipo Western o por immunohistoquímica. Dichos procedimientos resultan conocidos para los expertos en la materia.

En general, la enfermedad caracterizada por una señalización excesiva mediante la vía de la MAP cinasa es una enfermedad proliferativa, en particular un cáncer caracterizado por una actividad aumentada de la RAF cinasa, por ejemplo uno en que se superexprese la B- o la C-RAF cinasa natural, o que exprese una RAF cinasa mutada activadora, por ejemplo una B-RAF cinasa mutada. Los cánceres en los que se ha detectado una RAF cinasa mutada comprenden el melanoma, el cáncer colorrectal, el cáncer de ovarios, los gliomas, los adenocarcinomas, los sarcomas, el cáncer de mama y el cáncer de hígado. La B-RAF cinasa mutada es especialmente predominante en muchos
melanomas.

Según la presente invención, se puede tomar una muestra de tejido enfermo de un paciente, por ejemplo, mediante una biopsia o resección, y analizarla para determinar si el tejido produce una RAF cinasa mutada, tal como una B-RAF cinasa mutada, o superexpresa una RAF cinasa natural, tal como una B- o C-RAF cinasa natural. Si la prueba indica que se produce una RAF cinasa mutada o que se sobreproduce una RAF cinasa en el tejido enfermo, se trata el paciente mediante la administración de una cantidad inhibidora de la RAF efectiva o con un compuesto inhibidor de la RAF descrito en la presente memoria.

Sin embargo, resulta posible asimismo regular por disminución la vía de señalización de la MAP cinasa con un compuesto inhibidor de la RAF cinasa si otra cinasa de la cascada es la causa de la señalización excesiva de la vía. De este modo, la presente invención se refiere además al tratamiento de una enfermedad caracterizada por la señalización excesiva en la vía de señalización de la MAP cinasa que se atribuya a una causa distinta de una mutación activadora o a una superexpresión de una RAF cinasa.

Las muestras tisulares se analizan mediante procedimientos generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, las mutaciones B-RAF se detectan mediante PCR de alelos específicos, DHPLC, espectroscopia de masas y la superexpresión B- o C-RAF naturales detectadas mediante análisis por inmunoquímica, inmunofluorescencia o inmunotransferencia de tipo Western. Un procedimiento particularmente útil de detección de mutaciones en la B-RAF es el procedimiento basado en la reacción en cadena de la polimerasa descrito en el Ejemplo D1. Se utilizan unos procedimientos similares para determinar si otras cinasas de la cascada son mutantes o se superexpresan.

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Generalmente, la mutación en la B-RAF cinasa es una de las descritas en el artículo citado de Davies et al. Dichas mutaciones se resumen en la Tabla 1.

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TABLA 1

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8

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Por lo tanto, la presente invención se refiere en particular a los compuestos de fórmula (I), útiles como medicamentos para tratar una enfermedad caracterizada por una B-RAF cinasa mutada activada, que comprende la detección de una mutación en el gen o proteína de la B-RAF cinasa en una muestra tisular procedente de un paciente y la utilización de un compuesto de fórmula I para preparar un medicamento para tratar al paciente.

Un aspecto importante de la presente invención comprende aquellos casos en los que la B-RAF cinasa mutada presenta una mutación descrita en la Tabla 1, especialmente la mutación V599E.

Un aspecto particularmente importante de la presente invención comprende aquellos casos en los que la enfermedad es un melanoma y la B-RAF cinasa mutada presenta una mutación descrita en la Tabla 1, especialmente la mutación V599E.

Por consiguiente, la presente invención comprende compuestos para tratar una enfermedad caracterizada por la B-RAF cinasa mutada, que comprende detectar una mutación en el gen de la B-RAF cinasa seleccionado de entre G1388A, G1388T, G1394C, G1394A, G1394T, G1403C, G1403A, G1753A, T1782G, G1783C, C1786G, T1787G, T1796A y TG1796-97AT, o mutación correspondiente de la proteína de la RAF cinasa, en una muestra tisular procedente de un paciente y tratar al paciente con un compuesto inhibidor de la B-RAF cinasa efectivo descrito en la presente memoria.

La presente invención se refiere además a compuestos para inhibir la RAF cinasa, que comprende poner en contacto la RAF cinasa con un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V). Preferentemente, la RAF cinasa es una B- o C-RAF cinasa, o una RAF cinasa mutada, especialmente una B-RAF cinasa mutada, en particular la mutación V599E. La RAF cinasa se puede encontrar aislada o en un ambiente celular.

Los compuestos de fórmula I (o los N-oxides de los mismos) presentan unas propiedades farmacológicas valiosas, tal como se ha descrito anteriormente.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con otros antineoplásicos, tales como compuestos que inhiban la angiogénesis tumoral, por ejemplo, los inhibidores de la proteasa, los inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, inhibidores de la cinasa del receptor del factor del crecimiento endotelial vascular y similares; fármacos citotóxicos, tales como antimetabolitos, como los antimetabolitos análogos de la purina y la pirimidina; agentes antimitóticos como fármacos estabilizadores de los microtúbulos y alcaloides antimitóticos; complejos de coordinación de platino; antibióticos antitumorales; agentes alquilantes, tales como el nitrógeno, mostazas y nitrosoureas; agentes endocrinos, tales como los adrenocorticoesteroides, andrógenos, antiandrógenos, estrógenos, antiestrógenos, inhibidores de la aromatasa, agonistas de la hormona de liberación de la gonadotropina y análogos de la somatostatina y compuestos que se dirigen a un enzima o receptor que se superexpresa y/o se implica de algún otro modo en una vía metabólica específica que se sobrerregula en la célula tumoral, por ejemplo inhibidores de la fosfodiesterasa del ATP y el GTP, inhibidores de la proteína cinasa, tales como los inhibidores de la serina, la treonina y la tirosina cinasa, por ejemplo, la tirosina cinasa de la proteína de Abelson y diversos factores de crecimiento, sus receptores e inhibidores de la cinasa, tales como los inhibidores de la cinasa del receptor del crecimiento epidérmico, inhibidores de la cinasa del receptor del factor del crecimiento endotelial vascular, inhibidores del factor del crecimiento de los fibroblastos, inhibidores del factor del crecimiento insulinoide e inhibidores de la cinasa del receptor del factor del crecimiento procedente de los trombocitos y similares; inhibidores de la metionina aminopeptidasa, inhibidores de la proteasoma, inhibidores de la ciclooxigenasa, por ejemplo, inhibidores de la ciclooxigenasa-1 ó -2, e inhibidores de la histona desacetilasa.

El compuesto de la presente invención se puede administrar junto con radioterapia, inmunoterapia, un tratamiento quirúrgico o combinaciones de los mismos. Es asimismo posible el tratamiento para mantener el estado de un paciente tras la remisión de un tumor o incluso un tratamiento quimiopreventivo, por ejemplo en el caso de pacientes de riesgo.

Los compuestos según la presente invención están destinados no únicamente al tratamiento (preventivo y, preferentemente, terapéutico) de los seres humanos, sino al tratamiento de otros animales homeotermos, por ejemplo en animales de utilidad comercial, por ejemplo roedores, tales como ratones, conejos o ratas, o cobayas.

En general, la presente invención se refiere asimismo a la utilización de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) en la inhibición de la actividad de la RAF cinasa.

Los compuestos de la presente invención se administran preferentemente como un principio activo en una composición farmacéutica. Se prefiere una composición farmacéutica apta para administrar a un animal homeotermo, especialmente un ser humano o un mamífero de utilidad comercial, que padece una enfermedad caracterizada por una vía anómala de señalización de la MAP cinasa especialmente, una enfermedad tumoral, más particularmente un melanoma, que comprende un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la que se encuentran presentes grupos formadores de sales, en una cantidad efectiva en la inhibición de la RAF cinasa, en particular una RAF cinasa mutada, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se prefiere asimismo una composición farmacéutica para el tratamiento preventivo o, especialmente, terapéutico de enfermedades tumorales y otras enfermedades proliferativas en un animal homeotermo, especialmente un ser humano o un animal de utilidad comercial, que requiera dicho tratamiento, especialmente que padezca dicha enfermedad, que comprende un nuevo compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo en una cantidad que resulta efectiva preventivamente o, especialmente, terapéuticamente contra dichas enfermedades.

Las composiciones farmacéuticas comprenden entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 95% del principio activo, unas formas farmacéuticas que se presentan en dosis unitaria que comprenden preferentemente entre aproximadamente el 20% y aproximadamente 90% del principio activo, y unas formas farmacéuticas que no se encuentran como dosis unitaria y que comprenden preferentemente entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 20% del principio activo. Las formas farmacéuticas unitarias son, por ejemplo, grageas, comprimidos, ampollas, viales, supositorios o cápsulas. Otras formas farmacéuticas son, por ejemplo, ungüentos, pomadas, pastas, espumas, tinturas, barras de labios, gotas, aerosoles, dispersiones, etc. Constituyen unos ejemplos las cápsulas que comprenden entre aproximadamente 0,05 g y aproximadamente 1,0 g del principio activo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de un modo conocido de por sí, por ejemplo mediante procedimientos de mezcla, granulación, formación de electuarios, disolución o liofilización.

Se utilizan preferentemente las disoluciones del principio activo, además de suspensiones o dispersiones, especialmente disoluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotónicas que, en el caso de, por ejemplo, las composiciones liofilizadas que contienen el principio activo solo o junto con un excipiente, por ejemplo manitol, se pueden prepara antes de su utilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o disoluciones amortiguadoras, y se preparan de un modo conocido de por sí, mediante unos procedimientos de disolución o liofilización convencionales. Dichas disoluciones o suspensiones pueden comprender unas sustancias que aumenten la viscosidad, tales como la carmelosa sódica, la carmelosa, el dextrano, la polivinilpirrolidona o gelatina, o solubilizantes, por ejemplo el Tween 80 [polioxietileno (20) sorbitan monooleato; marca comercial de ICI Americas, Inc, EE. UU.].

Las suspensiones en aceite comprenden como componente aceitoso los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos habituales para inyecciones. Se han de mencionar entre los mismos especialmente los ésteres líquidos de ácidos grasos, que comprenden como componente ácido un ácido graso de cadena larga con un número de átomos de carbono comprendido entre 8 y 22, especialmente entre 12 y 22, por ejemplo el ácido láurico, el ácido tridecílico, el ácido mirístico, el ácido pentadecílico, el ácido palmítico, el ácido margárico, el ácido esteárico, el ácido araquídico, el ácido behénico o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo el ácido oleico, el ácido eláidico, el ácido erúcico, el ácido brasídico o el ácido linoleico, opcionalmente con la adición de antioxidantes, por ejemplo la vitamina E, el \beta-caroteno o el 3,5-di-terc-butilo-4-hidroxitolueno. El componente alcohólico de dichos ésteres de ácidos grasos presenta un máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol mono- o polihídrico, por ejemplo un alcohol mono-, di- o trihídrico, por ejemplo el metanol, el etanol, el propanol, el butanol o el pentanol o sus isómeros, pero especialmente el glicol y el glicerol. Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos que se pueden mencionar son, por lo tanto: el oleato de etilo, el miristato de isopropilo, el palmitato de isopropilo, el "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietilenglicerol de Gattefossé, París), el "Labrafil M 1944 CS" (glicéridos poliglicosilados insaturados preparados por alcohólisis de aceite de pepitas de albaricoque y compuestos por ésteres de glicéridos y polietilenglicol; Gattefossé, Francia), "Labrasol" (glicéridos poliglicosilados saturados preparados por alcohólisis de TCM y compuestos por ésteres de glicéridos y polietilenglicol; Gattefosse, Francia) y/o el "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados que presentan una cadena larga comprendida entre C_{8} y C_{12} de Huls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales, tales como el aceite semilla de algodón, el aceite de almendra, el aceite de oliva, el aceite de ricino, el aceite de sésamo, el aceite de soja y, más especialmente, el aceite de cacahuete.

La preparación de las composiciones inyectables se realiza del modo habitual en unas condiciones estériles, como la introducción de las mismas, por ejemplo, en ampollas o viales y el sellado de los recipientes.

Se pueden obtener composiciones farmacéuticas para la administración oral, por ejemplo, combinando el principio activo con uno o más excipientes sólidos, granulando la mezcla resultante, cuando resulte adecuado, y procesando la mezcla o los gránulos, si se pretende de este modo, cuando resulte apropiado mediante la adición de excipientes adicionales, para obtener núcleos de comprimidos o grageas.

Los excipientes aptos son especialmente sustancias de relleno, tales como glúcidos, por ejemplo lactosa, sacarosa, maltitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato de calcio, asimismo aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa sódica y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se pretende de este modo, desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, asimismo el almidón carboximetílico, la polivinilpirrolidona reticulada, el ácido algínico o una sal del mismo, tal como el alginato sódico. Algunos excipientes adicionales son especialmente acondicionadores del flujo y lubricantes, por ejemplo el ácido silícico, el talco, el ácido esteárico o sales de los mismos, tales como el estearato magnésico o cálcico y/o el macrogol, o derivados de los mismos.

Los núcleos de las grageas se pueden proporcionar con los revestimientos apropiados, opcionalmente entéricos, utilizándose entre otros disoluciones glucídicas concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, macrogol y/o dióxido de titanio, o disoluciones de revestimientos en disolventes orgánicos apropiados o mezclas de disolventes o, para la preparación de los revestimientos entéricos, disoluciones de preparaciones apropiadas de celulosa, tales como de ftalato de acetilcelulosa o de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los revestimientos de los comprimidos o grageas, por ejemplo para su identificación o para indicar dosificaciones distintas del principio activo.

Las composiciones farmacéuticas para la administración oral comprenden asimismo las cápsulas de gelatina dura y cápsulas herméticas blandas que consisten en gelatina y un plastificante, tales como el glicerol o el sorbitol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener el principio activo en forma de gránulos, por ejemplo mezclados con sustancias de relleno, tales como el almidón de maíz, aglutinantes y/o deslizantes, tal como el talco o el estearato magnésico, y opcionalmente estabilizadores. En las cápsulas blandas, el principio activo se disuelve o suspende preferentemente en excipientes líquidos apropiados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o macrogoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etilenglicol o propilenglicol, siendo igualmente posible añadir estabilizadores y detergentes, por ejemplo del tipo de los ésteres de ácidos grasos y el polioxietilensorbitan.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para al administración rectal son, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación del principio activo con una base de supositorio. Las bases aptas para los supositorios son, por ejemplo, triglicéridos natural o sintéticos, hidrocarburos de parafinas, macrogoles o alcanoles de alto peso molecular.

Para la administración parenteral existen disoluciones apropiadas, especialmente, acuosas de un principio activo en forma hidrosoluble, por ejemplo en forma de sal hidrosoluble, o suspensiones inyectables acuosas que comprenden sustancias para aumentar su viscosidad, por ejemplo la carmelosa sódica, el sorbitol y/o el dextrano y, si se pretende de este modo, estabilizadores. El principio activo, opcionalmente junto con excipientes, se puede presentar asimismo en forma de liofilizado y se puede disponer en una disolución antes de la administración parenteral mediante la adición de los disolventes apropiados.

Las disoluciones utilizadas, por ejemplo, para la administración parenteral se pueden utilizar asimismo como disoluciones para la venoclisis.

Los conservantes preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tales como el ácido ascórbico, o microbicidas, tal como el ácido sórbico o el ácido benzoico.

La presente invención se refiere especialmente a compuestos para tratar uno de las patologías que se caracterizan por una vía anómala de señalización de la MAP cinasa, especialmente una enfermedad sensible a la inhibición de la RAF cinasa, especialmente una enfermedad tumoral correspondiente. Los compuestos de fórmula I (o un N-óxido de los mismos) se pueden administrar preventivamente o terapéuticamente como tales o en forma de composiciones farmacéuticas, preferentemente en una cantidad efectiva contra las enfermedades mencionadas, a un animal homeotermo, por ejemplo un ser humano, que requiera dicho tratamiento, utilizándose los compuestos especialmente en forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un peso corporal de aproximadamente 70 kg, se administra una dosis diaria de entre aproximadamente 0,1 g y aproximadamente 5 g, preferentemente entre aproximadamente 0,5 g y aproximadamente 2 g, de un compuesto de la presente invención.

La dosificación, composición y preparación preferidas de las formulaciones farmacéuticas (medicamentos) para utilizar en cada caso particular se han descrito anteriormente.

Los compuestos de la presente invención se preparan utilizando procedimientos conocidos por los expertos ordinarios en la materia según los esquemas generales de las reacciones que se describen a continuación.

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Etapa 1

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Se calienta una mezcla de I y II a 85ºC. Tras agitar durante la noche, la mezcla se enfría en primer lugar en aire y a continuación en un baño de hielo y agua y se filtra. El sólido resultante se lava bien con éter y se seca para obtener el producto III.

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Preparación del producto intermedio común VII

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Se carga níquel Raney a una disolución desgasificada del producto VI in metanol (100 ml) y se cubrió con hidrógeno (60 psi). La mezcla se agita durante la noche y se filtra. La concentración al vacío produce VII como un sólido de color marrón.

Reacción de III y VII

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Los productos III y IV se disuelven in 2-propanol calentando a aproximadamente 85ºC. Tras agitar durante 24 horas, la mezcla se enfría y se filtra. El sólido resultante se lava bien con éter y se seca para obtener el producto V.

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Etapa final

El producto V se hace reaccionar con ácido benzoico apropiadamente sustituido o un haluro del ácido benzoico en unas condiciones estándar para producir la benzamida final.

Los compuestos de fórmula VII y VIII se describen como productos intermedios para la preparación de los compuestos de fórmulas (I), II, II, III, III(a), III(b) IV y V.

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Esquema de síntesis alternativo

El esquema de síntesis alternativo describe la síntesis de un producto intermedio común para la preparación de los compuestos de fórmula III en los que R_{4} es 3-trifluometilo. Un experto en la materia tiene la capacidad de sustituir diversos materiales iniciales a fin de preparar los compuestos de la presente invención.

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El compuesto de fórmula 8 es un producto intermedio para la preparación de los compuestos de fórmula III, III(a) y III(b).

Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención sin limitar el alcance de la misma.

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Ejemplo 1

N-[4-metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida

Una mezcla de 4-metil-N*3*-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina (0,17 g, 0,60 mmoles), ácido 3-trifluometil benzoico (0,12 g, 0,63 mmoles), BOP (0.32 g, 0,72 mmoles) y DIEA (0,4 ml, 2,16 mmoles) se agita en 2.5 ml de DMF a temperatura ambiente, en nitrógeno durante la noche. Tras 17,5 horas de agitación, se añaden 20 ml de agua desionizada al precipitado. El producto y la mezcla se dejan agitándose a temperatura ambiente durante 45 minutos. A continuación se filtran a través de un embudo de Buchner, se trituran con 10.0 ml de CH_{3}OH, se agitan durante 15 minutos, se filtran de nuevo, se lavan con 10,0 ml de CH_{3}OH y se secan. 0,11 g de N-[4-Metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometilbenzamida se obtiene como un sólido amarillo.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,41 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 8,29 (br m, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 3,15 Hz), 7,96 (br m, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 3,16 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 7,88 Hz), 7,56 (dd, 1H, J_{1} = 8,35 Hz, J_{2} = 2,45 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 4,39 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 2,22 (s, 3H).

API-MS m/z 456,1 ([M + H]^{+}, calculado 456,1)

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Ejemplo 2

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida

Una mezcla de 4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina (0,36 g, 1,30 mmoles), ácido 3-trifluometilbenzoico (0,26 g, 1,36 mmoles), BOP (0,69 g, 1,56 mmoles) y DIEA (0,8 ml, 4,68 mmoles) se agita en 5.0 ml de DMF a temperatura ambiente, en nitrógeno durante la noche. Se añaden 50 ml de agua desionizada al precipitado resultante. La mezcla se deja agitándose a temperatura ambiente durante 45 minutos y a continuación se filtra a través de un embudo Buchner, se tritura con 25,0 ml de CH_{3}OH, se agita durante 15 minutos, se filtra de nuevo, se lava con 25,0 ml de CH_{3}OH y se seca. Se obtienen 0,41 g de N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida como un sólido de color amarillo pálido.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,45 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,63 (d, 1H, J = 5,39 Hz), 8,31 (br m, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 2,37 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 8,08 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 4,87 Hz), 7,50 (dd, 1H, J_{1} = 8,67 Hz, J_{2} = 2,17 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 7,59 Hz), 2,26 (s, 3H).

API-MS m/z 451,1 ([M + H]^{+}, calculado 451,1)

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Ejemplo 3

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzamida

Una mezcla de 4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina (0,55 g, 1.98 mmoles), ácido 3-(1,1,2,2-Tetrafluoro-etoxi)-benzoico (0,50 g, 2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,25 ml, 7,14 mmoles) se agita en 10,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añaden 50 ml de agua desionizada al precipitado resultante. La suspensión resultante se deja agitándose a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se filtra a continuación a través de un embudo Buchner, se tritura con 20,0 ml de CH_{3}OH, se agita durante 15 minutos, se filtra de nuevo, se lava con 20,0 ml de CH_{3}OH y se seca. Se obtuvieron 0,71 g de N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzamida como un sólido de color amarillo pálido.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,36 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,62 (d, 2H, J = 5,13 Hz), 8,15 (br m, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 8,33 Hz), 7,86 (br m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,86 (t, 1H, J = 52,4 Hz), 2,26 (s, 3H).

API-MS m/z 499,4 ([M + H]^{+}, calculado 499,4)

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Ejemplo 4

3-Difluometoxi-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida

Una mezcla de 4-Metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmoles), ácido 3-(2,2-Difluoro-etoxi)-benzoico (0,39 g, 2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,25 ml, 7,14 mmoles) se agita en 10,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 50 ml de agua desionizada al precipitado. La suspensión resultante se deja agitándose a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se filtra a continuación a través de un embudo Buchner, se tritura con 20,0 ml de CH_{3}OH, se agita durante 15 minutos, se filtra de nuevo, se lava con 20,0 ml de CH_{3}OH y se seca. Se obtienen 0,79 g de 3-3-difluometoxi-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida como un sólido de color amarillo pálido.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,29 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J1 = 5,45 Hz, J2 = 1,82 Hz), 8,14 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,61 Hz), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H, J1 = 7,62 Hz, J2 = 2,77 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 74,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 2,25 (s3, H).

API-MS m/z 449,3 ([M + H]^{+}, calculado 449,4)

16

Ejemplo 5

3-Dimetilamino-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida

Una mezcla de 4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmoles), ácido 3-dimetilamino-benzoico (0,34 g, 2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,25 ml, 7,14 mmoles) se agita en 10,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añaden 50 ml de agua desionizada al precipitado. La suspensión resultante se deja agitándose a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se filtra a continuación a través de un embudo Buchner, se tritura con 20,0 ml de CH_{3}OH, se agita durante 15 minutos, se filtra de nuevo, se lava con 20,0 ml de CH3OH y se seca. Se obtienen 0,64 g de 3-dimetilamino-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida se obtiene como un sólido de un color blanco cremoso.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,09 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 5,45 Hz,), 8,14 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 5,52 Hz), 7,50 (dd, 1H, J_{1} = 8,47 Hz, J_{2} = 2,31 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 8,08 Hz, J = 8,08 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,92 (dd, 1H, J_{1} = 8,48 Hz, J_{2} = 2,31 Hz), 2,97 (s, 6H), 2,25 (s, 3H).

API-MS m/z 426,1 ([M + H]^{+}, calculado 426,2)

17

Ejemplo 6

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzamida

Una mezcla de 4-Metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmoles), ácido 3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ácido benzoico (0,46 g, 2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,25 ml, 7,14 mmoles) se agita en 10,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añaden 50 ml de agua desionizada al precipitado. La suspensión resultante se deja agitándose a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se filtra a continuación a través de un embudo Buchner, se tritura con 25,0 ml de CH_{3}OH, se agita durante 15 minutos, se filtra de nuevo, se lava con 25,0 ml de CH_{3}OH y se seca. Se obtienen 0,63 g de N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzamida se obtiene como un sólido de color amarillo claro.

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,21 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s,2H), 8,62 (d, 1H, J = 4,82 35 Hz), 8,15 (br m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H, J_{1} =8,05 Hz, J_{2} = 2,15 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 4,86 (q, 2H,J = 8,8 Hz), 2,25 (s, 3H).

API-MS m/z 481,3 ([M + H]^{+}, calculado 481,1)

18

Ejemplo 7

\global\parskip0.900000\baselineskip

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-5 3-trifluometilsulfanil-benzamida

Una mezcla de 4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmoles), ácido 3-trifulometilsulfanil-benzoico (0,46 g, 2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,25 ml, 7,20 mmoles) se agita en 6,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 50 ml de agua al precipitado. El producto y la mezcla se dejan agitándose a temperatura ambiente durante una hora y se filtran a continuación a través de un embudo Buchner, se secan al aire y se trituran con 10,0 ml de CH_{3}OH durante 45 minutos y se secan. Se obtienen 0,78 g de N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-5 3-trifluometilsulfanil-benzamida como un sólido amarillo.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,40 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,62 (d, 1H, J = 5,38 Hz), 8,30 (br m, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 8,1 5 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,72 (t, 1H, J = 8,06 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 5,38 Hz), 7,50 (dd, 1H, J_{1} = 8,44 Hz, J_{2} = 2,29 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,44 Hz), 2,26 (s, 3H).

API-MS m/z 483,1 ([M + H]^{+}, calculado 483,1)

19

Ejemplo 8

N-{3-[4-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenil}-3-trifluometil-benzamida

Una mezcla de N*3*-[4-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-4-metilo-benceno-1,3-diamina (0,29 g, 0,95 mmoles), ácido 3-trifluometil-benzoico (0,19 g, 0,99 mmoles), BOP (0,50 g, 1,14 mmoles) y DIEA (0,6 ml, 3,42 mmoles) se agita en 5,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 50 ml de agua al precipitado. El producto y la mezcla se dejan agitándose a temperatura ambiente durante una hora y se filtran a continuación a través de un embudo Buchner, se secan al aire y se trituran con 6,0 ml de CH_{3}OH durante 45 minutos y se secan. Se obtienen 0,38 g de N-{3-[4-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenil}-3-trifluometil-benzamida como un sólido amarillo.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,43 (s, 1H), 8,40 (d, 2H, J = 5,21 Hz), 8,31 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 7,89 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,1 1 (m, 2H, br),7,96 (d, 1H, J = 8,35 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 7,72 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 5,21 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,35 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,99 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).

API-MS m/z 479,2 ([M + H]^{+}, calculado 479,2)

20

Ejemplo 9

N-[4-metil-3-(4-fenil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida

Una mezcla de 4-metil=N*3*-(4-fenil-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina (0,50 g, 1,81 mmoles), ácido 3-trifluometil-benzoico (0,36 g, 1,90 mmoles), BOP (0,96 g, 2,17 mmoles) y DIEA (1,25 ml, 6,51 mmoles) se agita en 6,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 50 ml de agua al precipitado. El producto y la mezcla se dejan agitándose a temperatura ambiente durante una hora, se filtran a continuación a través de un embudo Buchner, se secan al aire y se trituran con 10,0 ml de CH_{3}OH durante 45 minutos y se secan. Se obtienen 0,27 g de un sólido amarillo. Dicho producto se tritura de nuevo con 5,0 ml de CH_{3}OH durante 1 hora, se filtra y se seca. Se obtienen 0,12 g de N-[4-metil-3-(4-fenil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida como un sólido de color amarillo pálido.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,43 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 4,94 Hz), 8,30 (m, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 7,40 Hz), 8,13-8,16 (m, 2H), 8,09 (d, 1H, J = 2,19), 7,97 (d, 1H, J = 7,11 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 7,66 Hz), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 2,26 (s, 3H).

API-MS m/z 449,3 ([M + H]^{+}, calculado 449,4)

21

Ejemplo 10

N-{3-[4-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-metilo-fenilo}-3-trifluometil-benzamida

Una mezcla de N*3*-[4-(3-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-4-metilo-benceno-1,3-diamina (0,40 g, 1,30 mmoles), ácido 3-trifluometil-benzoico (0,26 g, 1,36 mmoles), BOP (0,69 g, 1,56 mmoles) y DIEA (0,8 ml, 4,68 mmoles) se agita en 5,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 50 ml de agua al precipitado. La mezcla se deja agitándose a temperatura ambiente durante una hora. A continuación se filtran a través de un embudo de Buchner, se seca al aire y se tritura con 10,0 ml 40 de CH_{3}OH durante 45 minutos y se seca. Se obtienen 0,34 g de N-{3-[4-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenilo}-3-trifluometil-benzamida como un sólido de un color blanco cremoso.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,43 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,48 (d, 1 H, J = 4,94 Hz), 8,30 (m,1H), 8,27 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 8,11 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 7,39 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 8,02 Hz), 7,71-7,67 (br m, 2H), 7,51 (dd, 1 H, J_{1} = 8,41 Hz, J_{2} = 2,00 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8,20 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 5,21 Hz), 7,07 (d, 1H, J_{1} = 8,40 Hz, J_{2} = 2,40 Hz), 3,74 (s, 3H) 2,26 (s, 3H).

API-MS m/z 479,2 ([M + H]^{+}, calculado 479,2)

22

Ejemplo 11

3-Dietilamino-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida

Una mezcla de 4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmoles), ácido 3-dietilamino-benzoico (0,48 g, 2,08 mmoles), HCI, BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,7 ml, 9,50 mmoles) se agita en 6,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 50 ml de agua al precipitado. La suspensión resultante se deja agitándose a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de la reacción se filtra a continuación a través de un embudo de Buchner, se seca al aire y se tritura con 10,0 ml de CH_{2}OH durante 1 hora y se seca. Se obtienen 0,87 g de 3-dietilamino-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida como un sólido de color amarillo pálido.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,07 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,62 (d, 1H, J = 4,78 Hz), 8,17 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 5,76 Hz), 7,50 (dd, 1H, J_{1} = 8,19 Hz, J_{2} = 2,16 Hz), 7,29-7,21 (br m, 2,H), 7,17-7,11 (br m, 2H), 6,84 (dd, 1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 2,44 Hz), 3,39 (q, 4H, J = 5,99 Hz), 2,25 (s,3H), 1,11 (t, 6H, J = 6,99 Hz).

API-MS m/z 454,1 ([M + H]^{+}, calculado 454,2)

23

Ejemplo 12

N-4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenilo-3-trifluometoxi-benzamida

Una mezcla de 4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmoles), ácido 3-trifluometoxi-benzoico (0,43 g, 2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,25 ml, 7,20 mmoles) se agita en 6,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 50 ml de agua al precipitado. La mezcla se deja agitándose a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se filtra a continuación a través de un embudo Buchner, se seca al aire y se tritura con 10,0 ml de CH_{3}OH durante 45 minutos y se seca. Se obtienen 0,91 g de N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometoxi-benzamida como un sólido de color amarillo pálido.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,37 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,62 (d, 1H, J = 5,24 Hz), 8,16 (m, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,09), 7,93 (br s, 1H),7,69 (t, 1H, J = 8,02 Hz), 7,63 (d, 1H, 5,15 Hz), 7,60 (br d, 1H, J = 8,48 Hz),7,50 (dd, 1H, J_{1} = 8,1 7 Hz, J_{2} = 2,12 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 2,26 (s, 3H).

API-MS m/z 467,2 ([M + H]^{+}, calculado 467,1)

24

Ejemplo 13

\global\parskip1.000000\baselineskip

N-{3-[4-(3-etil-pirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenilo}-3-trifluometil-benzamida

Una mezcla de N*3*-[4-(3-etil-pirazin-2-il)-pirimidin-2-il]-4-metilo-benceno-1,3-diamina (0,25 g, 0,82 mmoles), 3-trifluometil-ácido benzoico (0,16 g, 0,86 mmoles), BOP (0,43 g, 0,98 mmoles) y DIEA (0,5 ml, 2,95 mmoles) se agita in 3,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 50 ml de agua al precipitado. La suspensión resultante se deja agitándose a temperatura ambiente durante una hora. Se filtra a continuación a través de un embudo Buchner, se seca al aire y se tritura con 2,0 ml de CH_{3}OH durante 1 hora y se seca. Se obtienen 0,18 g de N-{3-[4-(3-etil-pirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenilo}-3-trifluometil-benzamida como un sólido de un color blanco crema.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,40 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 2,34 Hz), 8,56 (m, 2H), 8,28 (m, 30 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 2,30 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 7,36 Hz), 7,53 (dd, 1H, J_{1} = 8,82 Hz, J_{2} = 2,30 Hz), 7,23 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 5,8 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,01 (t, 3H, J = 8,7 Hz).

API-MS m/z 479,5 ([M + H]^{+}, calculado 479,5)

\vskip1.000000\baselineskip

25

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Ejemplo 14

N-(4-metil-3-{4-[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida

La N-(3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenil)-3-trifluometil-benzamida (500 mg, 1,03 mmoles) se agita en 5 ml de 3-morfolin-4-il-propilamina a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua. El precipitado amarillo se recoge por filtración, se tritura con diclorometano y éter dietílico y se seca al vacío. Se obtiene un sólido blanco (275 mg, rendimiento 45,2%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,43 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,80, 2H), 8,1 0 (d, J = 2,26, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,02,8,29 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 13,19 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (t, J = 5,27 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 3,57-3,54 (m, 4H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,40-2,25 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 1,68 (m, 2H)

API-MS m/z 592,3 ([M + H]^{+}, calculado 592,3)

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26

Ejemplo 15

N-(4-metil-3-(4-[6-(3-piridin-4-ilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino)-fenil)-3-trifluometil-benzamida

N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenilo}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) y piridin-4-ilamina (0,5 g, 5,3 mmoles) se disuelven in 1 ml de DMSO a temperatura ambiente, a continuación se calientan hasta 110ºC y se agitan durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua. El precipitado se recoge por filtración, se tritura con diclorometano y metanol y se seca al vacío. Se obtiene un sólido blanco (8,5 mg, rendimiento 15,2%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,49 (s, 1H), 9,33 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 9,1 0 (s, 1H), 8,91 (d, J = 7,54 Hz,2H), 8,875-8,80 (m, 3H), 8,59 (d, J = 4,90, 1H), 8,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 30 7,56 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,29, 1,88 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H).

API-MS m/z 542,4 ([M + H]^{+}, calculado 542,5)

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260

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Ejemplo 16

N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil-3-difluometoxi-benzamida (160 mg, 0,331 mmoles) se agita en 2 ml de 2-amino-etanol a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la fase orgánica combinada. El residuo oscuro se tritura con a mezcla de diclorometano y éter dietílico y metanol y se seca al vacío. Se obtiene un sólido de color amarillo claro (66 mg, rendimiento 39,3%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,31 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,65 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 9,61, 2,64 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,45 (ddd, J = 27,97, 8,01, 1,79 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,23-7,12 (m, 3H), 6,56 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 4,71 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 5,27 Hz, 1H), 3,53 (q, J = 5,77 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H)

API-MS m/z 507,2([M + H]^{+}, calculado 507,2)

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27

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Ejemplo 17

N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida

N*3*-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-4,N*1*-dimetil-benceno-1,3-diamina (1,34 g, 4,298 mmoles), ácido 3-trifluometil-benzoico (0,8575 g, 4,51 mmoles), BOP (2,28 g, 5,16 mmoles) se disuelven in 10 ml de DMF. A continuación se añade DIEA (2,8 ml, 15,47 moles) por encima de la mezcla y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla oscura de la reacción se diluye con agua. El precipitado se lava con agua, carbonato sódico saturado, agua y metanol frío. El producto resultante es un sólido amarillo (1,66 g, rendimiento 80%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,44 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,57-8,50 (m, 2H), 8,28 (d, J = 11,68 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,97 (d, 7,91 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H)

API-MS m/z 484,37, 486,45 ([M + H]^{+}, [(M + 2)+H]^{+}, calculado 483,12, 486,12)

28

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Ejemplo 18

N-{3-[4-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida

N*3*-[4-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-4-metilo-benceno-1,3-diamina (0,2 g, 0,6242 mmoles), ácido 3-trifluometil-benzoico (0,1246 g, 0,655 mmoles), BOP (0,331 g, 0,749 mmoles) se disuelven in 5 ml de DMF. Se añade DIEA (0,4 ml, 2,247 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla oscura de la reacción se diluye con agua. El precipitado se somete a cromatografía en gel de sílice con hexanos de acetato de etilo al 80%. El producto resultante es un sólido amarillo (180 mg, rendimiento 61%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,44 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,42 Hz, 2H), 8,21 (dd, J = 9,04, 2,26 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,10, 2,07 Hz, 1H), 55 7,28-7,19 (m, 2H), 6,68 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 3,09 (s, 6H), 2,23 (s, 3H)

API-MS m/z, 493,5 ([M + H]^{+}, calculado 493,5)

29

Ejemplo 19

N-(3-{4-[6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluometil-benzamida

Se añade NaH (90,9 mg, 2,27 mmoles, 60%) a la disolución de 2-metoxi-etanol (78,6 mg, 1,033 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se mantiene agitándose a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,1033 mmoles). La mezcla de la reacción se continúa agitando a temperatura ambiente durante otras 4 horas. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el precipitado se filtra para obtener un sólido blanco (64 mg, 100%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,44 (s, 1H), 8,95-8,85 (m, 2H), 8,55-8,35 (m,2H), 8,30-8,24 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 4,43 25 (t, J = 4,52 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 4,52 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)

API-MS m/z 524,5 ([M + H]^{+}, calculado 524,5

30

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Ejemplo 20

N-(4-metil-3-{4-[6-(2-metoxi-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluometil-benzamida

La N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenilo}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 g de 1-metil-piperazina a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el precipitado amarillo se recoge por filtración. Tras secar al vacío, se obtiene un sólido blanco (55 mg, rendimiento 97,2%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,44 (s, 1H), 8,95-8,85 (m, 2H), 8,55-8,35 (m,2H), 8,30-8,24 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 4,43 50 (t, J = 4,52 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 4,52 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)

API-MS m/z 524,5 ([M + H]^{+}, calculado 524,5

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Ejemplo 21

N-{4-metil-3-[4-(6-metilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluometil-benzamida

La N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 2 ml de metilamina (2 M en THF) a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el precipitado amarillo se recoge por filtración. Tras secar al vacío, se obtiene un sólido blanco (31 mg, rendimiento 63%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,44 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,35-8,24 (m, 3H), 8,15-8,05 (m, 2H), 7,97 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,10, 2,07 Hz, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,10-7,00 (m, 1H), 6,49 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 4,52 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H)

API-MS m/z 479,2 ([M + H]^{+}, calculado 479,2

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Ejemplo 22

N-{3-[4-(6-ciclopropilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida

La N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de ciclopropilamina a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua. El precipitado se recoge por filtración y se recristaliza en éter. Tras secar al vacío, se obtiene un sólido blanco (6 mg, rendimiento 11,5%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,44 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,35-8,24 (m, 3H), 8,19 (dd, J = 8,85, 2,45 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,10, 1,70 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 0,76-0,68 (m, 2H), 0,48-0,40 (m, 2H)

API-MS m/z 505,3 ([M + H]^{+}, calculado 505,2

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Ejemplo 23

N-{3-[4-(6-ciclopentilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida

La N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de ciclopentilamina a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua. El precipitado se recoge por filtración y se recristaliza a partir de éter. Tras secar al vacío, se obtiene un sólido blanco (27 mg, rendimiento 49,2%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,44 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,36-8,24 (m, 3H), 8,13-8,04 (m, 2H), 7,97 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,28, 1,88 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H),7,11-7,04 (m, 1H), 6,48 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 4,21-4,05 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,75-1,35 (m 6H)

API-MS m/z 533,3 ([M + H]^{+}, calculado 533,2

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Ejemplo 24

N-{4-metil-3-[4-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluometil-benzamida

La N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de tiomorfolina a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el precipitado se recoge por filtración. Tras secar al vacío, se obtiene un sólido blanco (50 mg, rendimiento 87,9%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,44 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,32-8,20 (m, 3H), 8,07 (d, J = 1,88 Hz, 1H),7,96 (d, J = 7,16 Hz,1H), 7,78 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,10, 2,07 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,11-7,04 (m, 1H), 6,91 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 4,25-3,94 (m, 4H), 2,65-2,56 (m, 4H), 2,23 (s, 3H)

API-MS m/z 551,5 ([M + H]^{+}, calculado 551,3

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Ejemplo 25

N-{4-metil-3-[4-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluometil-benzamida

La N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de morfolina a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el precipitado se recoge por filtración. Tras secar al vacío, se obtiene un sólido blanco (46 mg, rendimiento 83,3%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,44 (s, 1H), 8,89 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,32-8,20 (m, 3H), 8,08 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,96 (d, J =7,53 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,29, 2,26 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 3,75-3,65 (m, 4H), 3,60-3,5 (m, 4H), 2,23 (s, 3H)

API-MS m/z 535,5 ([M + H]^{+}, calculado 535,3

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Ejemplo 26

N-{3-[4-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida

La N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de piperidin-4-ol a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el precipitado se recoge por filtración. Tras secar al vacío, se obtiene un sólido blanco (54 mg, rendimiento 98,4%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,44 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,43-8,18 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 7,96 (d, J =7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,47, 0,94 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 6,90 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 4,75-4,69 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 2H), 3,79-3,66 (m, 1H), 3,29-3,15 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,42-1,20 (m, 2H);

API-MS m/z 549,5 ([M + H]^{+}, calculado 549,3

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Ejemplo 27

N-(3-{4-[6-(3-Di-propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metilo-fenil)-3-trifluometil-benzamida

La N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de N*1*,N*1*-dietil-propano-1,3-diamina a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el precipitado se recoge por filtración. Tras secar al vacío, se obtiene un sólido blanco (80 mg, rendimiento 100%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,50 (s, 1H), 8,76 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,32-8,25 (m, 3H), 8,13-8,05 (m, 2H), 7,96 (d, J =7,53 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,1 0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,10, 1,70 Hz, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,50 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 3,33-3,23 (m, 2H), 2,5-2,35 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 1,03-0,85 (m, 6H)

API-MS m/z 578,6 ([M + H]^{+} calculado 578,4

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Ejemplo 28

N-[4-metil-3-(4-{6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida

La N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de C-piridin-4-il-metilamina a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua. El precipitado se recoge por filtración y se lava con éter. Tras secar al vacío, se obtiene un sólido blanco (30 mg, rendimiento 52,4%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,42 (s, 1H), 8,73 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,46 (d, J = 6,03 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 3,27 Hz, 1H), 8,31-8,23 (m, 2H), 8,1 3 (dd, J = 8,67, 2,26 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,82-7,69 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,29, 2,26 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,65, 2H), 7,24-7,15 (m, 2H), 6,61 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,65 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H)

API-MS m/z 556,5 ([M + H]^{+}, calculado 5565

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Ejemplo 29

N-(3-{4-[6-(2-metoxi-etilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metilo-fenil)-3-trifluometil-benzamida

La N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de 2-metoxi-etilamina a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el precipitado se recoge por filtración y se lava con éter. Tras secar al vacío, se obtiene un sólido amarillo es (65 mg, rendimiento 66,9%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,42 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,35-8,25 (m, 3H), 8,13-8,05 (m, 2H), 7,96 (d, J =7,96 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,10, 2,07 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 3H), 6,56 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 3,48-3,43 (m, 4H), 3,26 (s, 3H),3,17 (d, J = 5,27 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H)

API-MS m/z 523,5 ([M + H]^{+}, calculado 523,5

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Ejemplo 30

N-(3-{4-r6-(2-hidroxi-propilsulfanil)-piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamino)-4-metilo-fenil)-3-trifluometil-benzamida

La N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de 1-mercapto-propan-2-ol en presencia de carbonato potásico a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua. El precipitado se recoge por filtración y se lava con éter. Tras secar al vacío, se obtuvo un sólido (11 mg, rendimiento 20%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,44 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,35-8,25 (m, 3H), 8,08 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,28, 1,88 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 4,99 (br, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H),3,22 (d, J = 6,02 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,02 Hz, 3H)

API-MS m/z 540,4 ([M + H]^{+}, calculado 540,5

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41

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Ejemplo 31

N-(4-metil-3-{4-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida

N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles), piridin-3-ol (98,7 mg, 1,03 mmoles), 18-corona-6 (20 mg), KOH (56 mg) se agitan en 1 ml de tolueno a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua. El precipitado se recoge por filtración y se purifica adicionalmente mediante TLC preparatoria (acetato de etilo al 100%). Tras secar al vacío, se obtiene un sólido blanco (11,3 mg, rendimiento 26,2%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,44 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 8,67,2,64 Hz, 1H), 8,53-8,45 (m, 3H), 8,30-8,22 (m, 2H), 8,08 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,96 (d, J =7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,69 (dq, J = 8,38, 1,38 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H); 7,37 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 2,23 (s, 3H)

API-MS m/z 543,3 ([M + H]^{+} calculado 543,3

42

Ejemplo 32

N-(4-metil-3-{4-[6-(1-metilo-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida

Se añade NaH (90,9 mg, 2,27 mmoles, 60%) a la disolución de 1-metil-piperidin-4-ol (119 mg, 1,033 mmoles) en 2 ml de DMF a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}-3-trifluometil-benzamida (50 mg, 0,1033 mmoles). La mezcla de la reacción se continúa agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se obtiene el precipitado por filtración y se continúa purificando mediante TLC preparatoria (acetato de etilo al 60%/hexanos). Tras secar al vacío, se obtiene un producto sólido (50 mg, rendimiento 86,3%).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm) 10,44 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 8,88 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 8,85, 2,45 Hz, 1H), 8,48-8,24 (m, 2H), 8,11 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,96 (d, J =7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,28, 1,88 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 5,1-5,0 (m, 1H), 2,71-2,59 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,3-2,1 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,75-1,59 (m, 2H)

API-MS m/z 563,4 ([M + H]^{+}, calculado 563,5

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Ejemplo 33

N-[3-([4,5']bipirimidinil)-2-ilamino]-4-metil-fenil]-3-trifluometil-benzamida

Una mezcla de N*3*-[4,5']bipirimidinil-2-il-4-metil-benceno-1,3-diamina (0,23 g, 0,83 mmoles), ácido 3-trifulometilbenzoico (0,16 g, 0,87 mmoles), BOP (0,44 g, 1,00 mmoles) y DIEA (0,5 ml, 3,00 mmoles) se agita en 3,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 40 ml de agua al precipitado. La suspensión resultante se deja agitándose a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtra a continuación a través de un embudo Buchner, se tritura dos veces con 5,0 ml de CH_{3}OH y se seca. Se obtiene un sólido marrón. Se purifica la disolución mediante cromatografía flash utilizando 1:5 EtOAc:Hexano -> 1:11 EtOAc:Hexano. Se retira el disolvente al vacío. Se obtienen 0,14 g de N-[3-([4,5']bipirimidinil-2-ilamino)-4-metilo-fenil]-3-trifluometil-benzamida como un sólido amarillo.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,50 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,05 (d,1H, J = 3,78 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 4,16 25 Hz), 8,46-8,27 (m, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 7,14 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 6,7 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 3,96 Hz), 7,64-7,43 (m, 2H), 7,36-7,20 (m, 1H), 2,29 (s, 3H).

API-MS m/z 451,2 ([M + H]^{+} calculado 451,1)

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Ejemplo 34

3-Fluoro-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-5-trifluometil-benzamida

Una mezcla de 4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmoles), 3-fluoro-5-trifluometil-ácido benzoico (0,43 g, 2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,25 ml, 7,20 mmoles) se agita en 9,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 25 ml de agua es al precipitado. La suspensión resultante se deja agitándose a temperatura ambiente durante una hora. Se filtra a continuación a través de un embudo Buchner, se seca al aire y se tritura con 10,0 ml de CH_{3}OH durante 1 hora y se seca. Se obtienen 0,80 g de 3-fluoro-N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-5-trifluometil-benzamida como un sólido de color amarillo pálido.

^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm) 10,49 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,62 (d, 2H, J = 4,81 Hz), 8,10-8,20 (m, 3H), 7,96 (d, 1H, J = 8,66 Hz), 7,63 (d, 1H,J = 4,78 Hz), 7,48 (dd, 1 H, J_{1} =8,46 Hz, J_{2} = 2,05 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 2,26, (s, 3H).

API-MS m/z 469,1 ([M + H]^{+}, calculado 469,1)

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45

Actividad biológica

Las proteínas B-Raf, C-Raf y V599E B-Raf activas con una secuencia humana se purifican a partir de células de insectos utilizando el sistema de baculovirus como vectores de expresión. Se analiza la inhibición de la Raf en microplacas de 96 pocillos revestidas con I\kappaB-\alpha y se bloquea en SuperBlock. La fosforilación del I\kappaB-\alpha en serina 36 se detecta utilizando un anticuerpo específico del fosfo-I\kappaB-\alpha (Cell Signaling 9246), un anticuerpo secundario conjugado de fosfatasa alcalina e IgG anti-ratón (Pierce 31320), y un sustrato de fosfatasa alcalina, ATTOPHOS (Promega, #S101).

Cada uno de los compuestos de los ejemplos 1 a 34 inhibe la C-RAF natural con una CI_{50} comprendida entre 0,01 y 0,7 micromoles/litro y/o la B-RAF natural con una CI_{50} comprendida entre 0,04 y 1,5 micromoles/litro y/o la B-RAF mutada (V599E) con una CI_{50} comprendida entre 0,006 y 1,6 micromoles/litro.

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Ejemplo D1

Detección de la mutación T1796A en el gen de la B-Raf humano

Iniciador de la detección:: GATTTGGTCTAGCTACAGA

Segundo iniciador:: GACTTTCTAGTAACTCAGCAG

Se aísla el ADN genómico a partir de células humanas de una estirpe celular de melanoma utilizando un kit de ADN genómico para mamíferos GENELUTE (Sigma cat # GI N 350). Se realizan las reacciones de PCR en una máquina de PCR (MJ Research, modelo PTC100) en un volumen total de 50 microlitros utilizando un kit PCR Core de Roche (cat # 1578 553). La mezcla de la reacción de la PCR contiene 5 microlitros de una disolución amortiguadora de la reacción 10X, 1 microlitro de dNTP 10 mM, entre 100 y 1000 ng del molde de ADN, 0,5 microlitros de la Taq polimerasa (2,5 a 5 unidades), 1 microlitro de una provisión de 31 uM de cada iniciador.

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Las condiciones de la PCR son las siguientes:

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Tras la amplificación, se mezclaron 8 microlitros de la mezcla de la reacción de la PCR con 2 microlitros de disolución amortiguadora con la carga de la muestra de ácido nucleico [BioRad cat # 161-0767]. La muestra de 10 microlitros se carga en un gel de agarosa al 1,5% [GIBCO-BRL cat # 15510-027] que contenía 0,3 ug/ml de bromuro de etidio [Pierce cat # 17898]. Los estándares de peso molecular [100 pares de bases de la cadena de ADN de Invitrogen cat # 10380-012] se cargan en un carril adyacente. Se separa el ADN mediante electroforesis en una disolución amortiguadora de TAE (Tris-acetato 0,04 M, ácido edético 0,01 M. ácido acético glacial 0,02 M a un pH 8,4) [Roche cat # 1666690]. Las condiciones de electroforesis son 120 voltios durante 30 a 40 minutos. Tras la separación se expone el gel a la luz UV y se toma una fotografía en un sistema de documentación
Alphalmager2000.

Generalmente, se detectan dos bandas en el gel. La banda que migra con una mayor velocidad se desplaza por delante del marcador de 100 pares de bases y representa los iniciadores. El ADN que se obtiene de la amplificación específica por PCR del T1796A mutante presenta un tamaño previsto de 152 pares de bases y migra a una zona entre el estándar de 100 pares de bases y el estándar de 200 pares de bases, tal como se ha previsto. El producto de la amplificación por PCR se confirma mediante la secuenciación. La presencia del producto de la amplificación por PCR demuestra que la mutación T1796A se encuentra presente en el molde de ADN. La falta del producto de amplificación de la PCR demuestra que la mutación no se encuentra en la muestra tisular.

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Se detectan otras mutaciones de la B-RAF mediante este procedimiento utilizando el iniciador de la detección y el segundo iniciador que se indican para cada mutación en las tablas siguientes:

47

Referencias citadas in la descripción

La presente lista de referencias citadas por el solicitante se presenta únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque la recopilación de las referencias se ha realizado muy cuidadosamente, no se pueden descartar errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes declina toda responsabilidad en este sentido.

Publicaciones que no corresponden a patentes citadas en la descripción

\bulletDavies, H. et al. Nature, 2002, vol. 417, 949-954 [0004]

Claims

1. Compuesto de fórmula (I)

48

en la que

R_{1} es un radical fenilo que está sin sustituir o sustituido por un sustituyente o un radical heteroarilo seleccionado de entre un radical tiazolilo, un radical pirazinilo y un radical pirimidinilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido por un sustituyente, o es un grupo 3-piridilo 6 sustituido; y R_{2} es un grupo fenilo que está sustituido en la posición 3 por flúor, un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular o un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular;

en la que los términos "de bajo peso molecular" se refieren a un radical que presenta hasta y comprende un máximo de 7 átomos de carbono;

o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que R_{1} es un radical fenilo, 2-tiazolilo, 2-pirazinilo, 5-pirimidinilo o 3-piridilo.

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3. Compuesto de fórmula según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en

N-[4-metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzamida;

3-Difluometoxi-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometilsuIfanilbenzamida;

N-{3-[4-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-fenilo-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida;

N-{3-[4-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometoxi-benzamida;

N-{3-[4-(3-etil-pirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifIuometil-benzamida;

N-(4-metil-3-{4-[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-(4-metil-3-{4-[6-(piridin-4-ilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

3-Difluometoxi-N-(3-{4-[6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-etil-fenil)-benzamida;

N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-{3-[4-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-pirmidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-(3-{4-[6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifIuometil-benzamida;

N-(4-metil-3-{4-[6-(4-metilo-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-{4-metil-3-[4-(6-metilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-{3-[4-(6-ciclopropilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-{3-[4-(6-ciclopentilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-{4-metil-3-[4-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-{4-metil-3-[4-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-{3-[4-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida

N-(3-{4-[6-(3-dietilamino-propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-{6-[(piridin-4-ilmetil-amino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-(3-{4-[6-(2-metoxi-etilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metilo-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-(3-{4-[6-(2-hidroxi-propilsulfanil)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metilo-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-(4-metil-3-{4-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-(4-metil-3-14-[6-(1-metilo-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino)-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-[3-([4,5']biprimidinil-2-ilamino)-4-metilo-fenil]-3-trifluometil-benzamida; y

3-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-5-trifluometil-benzamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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4. 3-dimetilamino-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. 3-Di-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

6. Composición farmacéutica apta para la administración a un animal homeotermo que padece una enfermedad tumoral caracterizada por una vía anómala de señalización de la MAP cinasa, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una cantidad que resulta efectiva en la inhibición de la RAF cinasa, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizar en un paciente que presente una enfermedad caracterizada por una señalización excesiva a través de la vía de la MAP cinasa.