BRPI0718812A2 - Processo para a preparação de imatinib e intermediários deste - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE IMATINIB E INTERMEDIÁRIOS DESTE".
Campo técnico da invenção
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-metil-N-3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzenodiamina e análogos deste, intermediários úteis para a síntese de Imatinib, ou 4-[(4-metil-1-pi- perazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]fenil]benzami- da.
Estado da técnica
Mesilato de Imatinib, uma molécula da fórmula 9, é um medica- mento importante utilizado no tratamento da leucemia mielóide crônica.
9
Sua preparação foi primeiro descrita na EP 564409 por Novartis1 e ela é resumida no Esquema 1 seguinte. Este documento não relata os rendimentos das várias operações preparativas.
Esquema 1 Entretanto, a WO 2006/071130 relata que, por esta via sintética, o rendimento total de Imatinib não excede 15%. Além disso, muitas etapas têm processamentos longos e difíceis e, por esta razão, eles não são ade- quados para uma aplicação industrial. Além disso, N,N-dimetilformamida 5 dimetil acetal é um reagente caro, e isto torna esta via sintética não muito economicamente vantajosa. Os problemas listados acima são particularmen- te relevantes para a síntese da 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3- benzenodiamina intermediária da fórmula 8.
O problema técnico a ser resolvido em vista da técnica anterior é portanto fornecer um processo para a preparação de 4-metil-N3-[4-(3- piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzenodiamina e análogos deste que procede com altos rendimentos, é facilmente capaz de ser produzido em escala in- dustrial, e economicamente vantajoso.
Breve descrição da invenção A presente invenção refere-se à preparação de 4-metil-N3-[4-(3-
piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzenodiamina e análogos deste partindo de β- oxo-3-piridinpropanal, um sal deste, ou um enoléter deste, ou do ácido β- oxo-3-piridinapropiônico ou um éster deste.
Descrição detalhada da invenção Foi surpreendentemente descoberto um processo para a prepa-
ração de compostos da fórmula 1
1 em que Ri representa amino, nitro, halógeno, hidróxi, NH(CO)R3, NHR4,
R3 representa 4-(halo-metil)fenila, 4-(hidroximetil)fenila, 4-((4- metilpiperazinil)carbonil)fenila, 4-(alcoxicarbonil)fenila, ou 4-[(4-metil-1-pipe- razinil)metil]fenila, em que alcóxi significa alcóxi C1-C4,
R4 representa um grupo de proteção para o grupo amina, com-
preendendo as etapas de
a) reagir o p-oxo-3-piridinapropanal, um sal deste, ou um eno- léter deste da fórmula 17
o
O—Rji
17
em que R2 representa hidrogênio, alquila CrC4, benzila, ou fenila,
com uma aril guanidina da fórmula 3
15
em que Ri tem o significado descrito acima, para produzir o composto da fórmula 19
19
em que Ri tem o significado precedente, e
b) ciclizar 0 intermediário da fórmula 19 na presença de uma
base.
Ri preferivelmente representa amino, nitro, NH(CO)R3, NHR4, mais preferivelmente amino ou nitro; R2 preferivelmente representa hidrogênio, isopropila, ou n-butila;
R3 preferivelmente representa 4-(clorometil)fenila, ou 4-[(4-metil-
1 -piperazinil)metil]fenila;
R4 preferivelmente representa uma carboxamida, uma solfona- 5 mida, ou um carbamato, mais preferivelmente ele representa um grupo CO- CH3, (CO)OBn, (CO)O-t-Bu, (SO2)Ph, (S02)(4-Me-Ph);
Quando Ri for um grupo NH(CO)R3, em que R3 representa 4- (halo-metil)fenila, 4-(hidroximetil)fenila, 4-((4-metilpiperazinil)carbonil)fenila, 4-(alcoxicarbonil)fenila, em que alcóxi significa alcóxi C1-C4, a síntese descri- 10 ta acima produzirá um intermediário mais avançado na síntese de Imatinib do que o composto de 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzenodia- mina da fórmula 8; tal intermediário será capaz de ser convertido em Imatinib de acordo com os modos conhecidos na literatura (ver WO 2004108699, EP 52853, WO 2005005414, ou Arch. Pharmacal Res., 27(11), 1093-1098 15 (2004)).
Quando Ri é um grupo NH(CO)R3, em que R3 representa 4-[(4- metil-1-piperazinil)metil]fenila, a síntese descrita acima produzirá diretamen- te Imatinib.
A reação de ciclização b) requer o uso de uma base, preferivel- 20 mente selecionada do grupo consistindo em hidróxido de sódio, carbonato de sódio, alcoolatos C1-C4 de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de po- tássio, alcoolatos C1-C4 de potássio, hidróxido de lítio, carbonato de lítio, al- coolatos CrC4 de lítio, hidróxido de césio, carbonato de césio, amônia, e 4- dimetilaminopiridina, mais preferivelmente ela é hidróxido de potássio. A ba- 25 se pode estar ausente na etapa a), ou ela pode estar presente ainda na eta- pa a).
O processo descrito acima compreende a etapa opcional de iso- lamento do intermediário da fórmula 19, contanto que a etapa a) não seja realizada na presença da base utilizada na etapa b); neste caso, o interme- 30 diário 19 é obtido com rendimento e pureza altos. A síntese é preferivelmen- te realizada em um solvente selecionado do grupo consistindo em metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, sulfóxido de dimetila, dimetil formamida, di- metil acetamida, N-metilpirrolidona, tolueno, e misturas destes, mais preferi- velmente isopropanol. A etapa a) é preferivelmente realizada em uma tem- peratura variando entre O0C e 50°C e em um período de tempo entre 2 e 6 horas, e a etapa b) preferivelmente em uma temperatura variando entre 80°C e 140°C e em um período de tempo entre 6 e 24 horas.
Uma modalidade particularmente preferida da invenção é um processo para a preparação de 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3- benzenodiamina da fórmula 8
θ
compreendendo as etapas de a) reagir o sal de sódio do β-οχο-3-piridinapropanal da fórmula
20 (ou um tautômero deste)
o
20
com a (2-metil-5-aminofenil)guanidina da fórmula 21
NH2
21
para produzir o composto da fórmula 22
NH2
22 e b) ciclizar o intermediário da fórmula 22 na presença de uma base.
De fato, a (2-metil-5-aminofenil)guanidina reage com ο β-οχο-3- piridinapropanal mais rápido do que a (2-metil-5-nitrofenil)guanidina.
A seguir da adição de ácido à mistura de sal de sódio do β-οχο- 3-piridinapropanal da fórmula 20 e (2-metil-5-aminofenil)guanidina da fórmu- la 21 na temperatura ambiente, a precipitação do produto da fórmula 22, que pode ser separado por filtração, é obtida.
A 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzenodiamina bru- ta é adequadamente cristalizada a partir de tolueno em um rendimento de 80% e pureza acima de 99% (HPLC). Tal qualidade do produto é utilizada na síntese de Imatinib descrita na EP 564409.
O β-οχο-3-piridinapropanal, ou um enoléter deste, da fórmula 17 é adequadamente gerada pela adição de um ácido ao sal do β-οχο-3- piridinapropanal 18
o
oz
18
em que Z representa um metal alcalino ou alcalino terroso, preferivelmente sódio ou potássio. Quando R2 nos compostos da fórmula 17 for diferente de hidrogênio, o solvente utilizado para sua preparação é o álcool da fórmula R2OH. O ácido é preferivelmente ácido clorídrico ou ácido acético.
O sal de sódio do β-οχο-3-piridinapropanal da fórmula 20 e os análogos deste da fórmula 18 podem ser preparados de acordo com os en- sinamentos da DE 2125310, e podem ser isolados ou utilizados ‘in situ’.
A (2-metil-5-aminofenil)guanidina da fórmula 21 e os análogos deste da fórmula 3 podem ser preparados de acordo com os ensinamentos da WO 2004110452.
Outro objetivo da presente invenção é representado pelos com-
postos da fórmula 19 em que Ri tem o significado descrito acima.
Particularmente preferido é o composto da fórmula 22.
Um outro aspecto da presente invenção consiste em um segun- do processo para a preparação de 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3- benzenodiamina e análogos deste partindo do ácido β-οχο-3-piridinapro- piônico ou um éster deste.
Foi surpreendentemente descoberto um processo para a prepa- ração de compostos da fórmula V
Ri
1'
em que Ri representa nitro, amino, halógeno, hidróxi, NH(CO)R3, NHR4,
X representa hidrogênio, cloro, bromo, iodo, hidróxi, ou OR5,
R3 representa 4-(halo-metil)fenila, 4-(hidroximetil)fenila, 4-((4- metilpiperazinil)carbonil)fenila, 4-(alcoxicarbonil)fenila, ou 4-[(4-metil-1-pipe- razinil)metil]fenila, em que alcóxi significa alcóxi CrC4,
R4 representa um grupo de proteção para o grupo amina,
R5 representa um grupo de ativação para o grupo hidroxila,
compreendendo a reação do ácido p-oxo-3-piridinapropiônico ou um éster deste da fórmula 2
em que R2 representa hidrogênio, alquila C1-C4, benzila, ou fenila, com uma aril guanidina da fórmula 3
3
em que Ri tem o significado descrito acima.
Ri preferivelmente representa nitro, amino, NH(CO)R3, NHR4, mais preferivelmente nitro ou amino;
X preferivelmente representa hidrogênio, cloro, bromo, ou hidró-
xi;
R2 preferivelmente representa metila, etila, ou isopropila;
R3 preferivelmente representa 4-(clorometil)fenila, ou 4-[(4-metil-
1 -piperazinil)metil]fenila;
R4 preferivelmente representa uma carboxamida, uma sulfona-
mida, ou um carbamato, mais preferivelmente ele representa um grupo CO- CH3, (CO)OBn, (CO)O-t-Bu, (SO2)Ph, (S02)(4-Me-Ph);
R5 preferivelmente representa um éster carboxílico ou sulfônico, mais preferivelmente um grupo -CO-alquil(Ci-C4), ou -SO2Re, em que R6 é selecionado de metila, trifluorometila, fenila, 4-metilfenila, 4-nitrofenila, 4- bromofenila. Um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compos- tos da fórmula 1 ’
1'
em que Ri tem o significado precedente, e X representa cloro, bromo, iodo, hidróxi, ou OR5.
X preferivelmente representa cloro, bromo, ou hidróxi.
Quando X representa um grupo hidroxila, o composto da fórmula V (indicado acima na forma enólica) pode estar sob uma forma cetônica tau- tomérica.
Uma modalidade particularmente preferida da invenção é um processo para a preparação de 6-hidróxi-N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)- 2-pirimidina amina da fórmula 4
OH NO2
4
compreendendo a reação do β-οχο-3-piridina propionato de etila 5
O O
OEt
5
com (2-metil-5-nitrofenil)guanidina da fórmula 6.
6
A reação é preferivelmente realizada em um solvente seleciona- do do grupo consistindo em dimetilformamida, N-metilpirrolidona, isopropa- nol, éter 2-metoxietílico, sulfóxido de dimetila, mais preferivelmente em N- 10 metilpirrolidona, em uma temperatura preferivelmente variando entre 100°C e 160°C e em um período de tempo preferivelmente variando entre 6 e 18 horas.
A reação é promovida usando-se temperaturas altas, que permi- tem o progresso da condensação e a separação por destilação do álcool, água, e os subprodutos que se formam durante a reação.
O ácido β-οχο-3-piridinapropiónico ou um éster deste da fórmula
2 é preferivelmente utilizado em uma razão molar variando entre 1,2:1 e 2:1 em relação a aril guanidina da fórmula 3. O β-οχο-3-piridina propionato de etila 5 e, por analogia, os com- postos da fórmula 2 podem ser preparados de acordo com os ensinamentos da Arch. Pharm., 291, 12-22 (1958) e J. Am. Chem. Soc., 63, 490-492 (1941).
Operando-se de acordo com a presente invenção é possível ob-
ter a 6-hidróxi-N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidina amina da fór- mula 4 em um rendimento acima de 70% e com uma pureza acima de 95%. Tal produto é utilizado na síntese de 6-cloro-N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3- piridil)-2-pirimidina amina descrita aqui abaixo.
O processo descrito acima compreende a etapa de halogenação
opcional de modo a preparar os compostos da fórmula V, em que X repre- senta cloro, bromo, ou iodo, e Ri tem o significado precedente, compreen- dendo a reação dos compostos da fórmula 1’, em que X representa hidroxila, ou OR5, e R5 tem o significado precedente, com um agente halogenante.
Uma modalidade particularmente preferida da invenção é um
processo para a preparação de 6-cloro-N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidina amina da fórmula 7
7
compreendendo a reação de 6-hidróxi-N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidina amina com um agente halogenante.
O agente halogenante é preferivelmente selecionado do grupo
consistindo em oxicloreto fosforoso, tricloreto fosforoso, pentacloreto fosfo- roso, cloreto de tionila, oxibrometo fosforoso, tribrometo fosforoso, penta- brometo fosforoso, e triiodeto fosforoso, mais preferivelmente ele é oxicloreto fosforoso.
A reação é promovida pelo uso de uma base, preferivelmente
selecionada do grupo consistindo em hidróxido de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, bicarbo- nato de potássio, hidróxido de césio, carbonato de césio, bicarbonato de cé- sio, mais preferivelmente carbonato de potássio, preferivelmente adicionado em quantidades de 1 a 3 equivalentes.
A reação é preferivelmente realizada em um solvente seleciona- do de tolueno e xileno, ou na ausência de um solvente, mais preferivelmente na ausência de um solvente. A reação é preferivelmente realizada em uma temperatura variando entre 20°C e 100°C e em um período de tempo entre 3 e 18 horas.
A reação é promovida pelo uso do agente halogenante em ex- cesso em relação ao composto da fórmula 1’, preferivelmente em uma razão molar entre 8:1 e 20:1; tal excesso de reagente promove o progresso da re- ação, e ele pode ser subsequentemente recuperado por destilação em pres- são reduzida.
O composto da fórmula 1’, em que X representa cloro, bromo, ou iodo, pode ser purificado por cristalização ou esmagamento a partir de um ou mais solventes preferivelmente selecionados do grupo consistindo em água, tolueno, xileno, acetato de etila, acetato de isopropila e isopropanol, mais preferivelmente a partir de água e tolueno.
Operando-se de acordo com a presente invenção, é possível obter cloridreto de 6-cloro-N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidina a- mina bruto em rendimento quantitativo e com pureza acima de 75%. Tal qua- lidade de produto é utilizada na síntese de N-(2-metil-5-aminofenil)-4-(3- piridil)-2-pirimidina amina descrita aqui abaixo.
O processo descrito acima compreende a etapa de redução op- cional de modo a preparar os compostos da fórmula 1’, em que X representa hidrogênio, e Ri tem o significado precedente, compreendendo a reação dos compostos da fórmula V, em que X representa cloro, bromo, ou iodo, ou -0S02R6, em que R6 tem o significado precedente, com um agente redutor.
Quando Ri representa um grupo nitro, a redução permite realizar concomitantemente a remoção do halógeno do anel de pirimidina e a redu- ção do grupo nitro ao amino do anel benzênico. Uma modalidade particular- mente preferida da invenção é um processo para a preparação de 4-metil- N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzenodiamina da fórmula 8
NH2
8
compreendendo a reação da 6-cloro-N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidina amina da fórmula 7 com um agente redutor.
O agente redutor é preferivelmente selecionado do grupo consis- tindo em hidrogênio, ciclo-hexadieno, formiato de amônio, dicloreto de esta- nho, estanho, cloreto de níquel, níquel, hidreto de lítio alumínio, hidreto de alumínio sódico, hidrossulfito de sódio, mais preferivelmente ele é hidrogê- nio. No caso da utilização de hidrogênio, ciclo-hexadieno, e formiato de a- mônio, a reação é realizada na presença de um catalisador, preferivelmente com base em paládio ou níquel, mais preferivelmente selecionado do grupo consistindo em paládio em carbono, paládio em sulfato de bário, e paládio em carbonato de cálcio. O catalisador é preferivelmente utilizado em quanti- dades entre 0,02 e 0,1 em mol em relação ao composto a ser reduzido. A reação é preferivelmente realizada na presença de uma base, preferivelmen- te selecionada do grupo consistindo em trietilamina, piridina, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio, car- bonato de potássio, bicarbonato de potássio, hidróxido de césio, carbonato de césio, bicarbonato de césio, mais preferivelmente ela é trietilamina.
A redução é preferivelmente realizada em um solvente selecio- nado do grupo consistindo em etanol, metanol, isopropanol, acetato de etila, acetato de isopropila, tetra-hidrofurano e dimetilformamida, mais preferivel- mente em etanol, ela é preferivelmente realizada em uma temperatura vari- ando entre 20 e 80°C e em um período de tempo entre 2 e 18 horas.
O composto da fórmula 1’ utilizado como um reagente, em que X representa cloro, bromo, ou iodo, pode ser usado como a base livre, ou co- mo um sal. A adição da base descrita acima permite neutralizar o ácido que se forma durante a reação, e solubilizar o reagente da fórmula 1’, se este estiver na forma de sal.
O composto da fórmula V obtido pela redução, em que X repre- senta hidrogênio, é adequadamente purificado por cristalização, preferivel- 5 mente a partir de tolueno ou metanol. Operando-se de acordo com a presen- te invenção, é possível obter 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3- benzenodiamina bruta da fórmula 8 em rendimento e pureza altos. A 4-metil- N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzenodiamina bruta é adequadamente purificada por recristalização a partir de tolueno ou metanol em um rendi- 10 mento de 80% e pureza acima de 99% (HPLC). Tal qualidade de produto é utilizada na síntese de Imatinib descrita na EP 564409.
Alternativamente, a etapa de redução pode ser realizada antes da etapa de halogenação. Neste caso o processo descrito acima compreen- de a etapa de redução opcional de modo a preparar os compostos da fórmu- 15 Ia 1’, em que Ri representa um grupo amino e X representa hidróxi ou OR5, e R5 tem o significado precedente, compreendendo a reação dos compostos da fórmula V, em que R1 representa um grupo nitro, com um agente redutor. Entretanto, de modo a preparar o composto 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2- pirimidinil]-1,3-benzenodiamina da fórmula 8, será necessário que uma outra 20 etapa de redução siga a etapa de halogenação de modo a remover o grupo X.
Quando R1 representa um grupo NHR4, em que R4 representa um grupo de proteção para o grupo amina, ou X representa um grupo OR5, em que R5 representa um grupo de ativação para o grupo hidroxila, será ne- 25 cessário levar em considerar outras etapas de introdução e remoção dos grupos de proteção ou ativação de modo a obter o composto de 4-metil-N3- [4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzenodiamina da fórmula 8. Em particular, o processo de síntese para os compostos da fórmula 1’, em que X represen- ta um grupo -OSO2R6, e Re tem o significado precedente, compreende a re- 30 ação dos compostos da fórmula 1’, em que X representa hidróxi, com um agente de sulfonilação, preferivelmente R6SO2Y, em que Y representa cloro, bromo, iodo, -OSO2R6. Quando Ri for um grupo NH(CO)R3, em que R3 representa 4- (halo-metil)fenila, 4-(hidroximetil)fenila, 4-((4-metilpiperazinil)carbonil)fenila, 4-(alcoxicarbonil)fenila, em que alcóxi significa alcóxi C1-C4, a síntese descri- ta acima produzirá um intermediário mais avançado na síntese de Imatinib 5 comparado ao composto de 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benze- nodiamina da fórmula 8.
Quando Ri for um grupo NH(CO)R3, em que R3 representa 4-[(4- metil-1-piperazinil)metil]fenila, a síntese descrita acima produzirá diretamen- te Imatinib.
Um outro aspecto da presente invenção consiste em um terceiro
processo para a preparação de 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3- benzenodiamina e análogos deste partindo do ácido β-οχο-3-piridinapro- piônico ou um éster deste.
Foi surpreendentemente descoberto um processo para a prepa- ração de compostos da fórmula 1
1
em que Ri representa nitro, amino, halógeno, hidróxi, NH(CO)R3, NHR4,
R3 representa 4-(halo-metil)fenila, 4-((4-metilpiperazinil)carbonil) fenila, 4-(hidroximetil)fenila, 4-(alcoxicarbonil)fenila, ou 4-[(4-metil-1-piperazi- nil) metil]fenila, em que alcóxi significa alcóxi CrC4.
R4 representa um grupo de proteção para o grupo amina, com-
preendendo as etapas de:
a) reagir o ácido β-οχο-3-piridinapropiônico ou um éster deste
da fórmula 2
0γΧλ’· em que R2 representa hidrogênio, alquila CrC4, benzila, ou fenila,
com um ortoformiato da fórmula HC(OR7)3, em que R7 represen- ta alquila C1-C4, benzila, ou fenila, para produzir o enoléter da fórmula 10
O O
3
em que R1 tem o significado descrito acima, para produzir o composto da fórmula 11
Ri preferivelmente representa nitro, amino, NH(CO)R3, NHR4, mais preferivelmente nitro ou amino;
R2 preferivelmente representa metila, etila, ou isopropila;
R3 preferivelmente representa 4-(clorometil)fenila, ou 4-[(4-metil- 1-piperazinil)metil]fenila;
R4 preferivelmente representa uma carboxamida, uma sulfona- mida, ou um carbamato, mais preferivelmente ele representa um grupo CO- CH3, (CO)OBn, (CO)O-t-Bu, (SO2)Ph1 (S02)(4-Me-Ph);
5
10
em que R2 e R7 têm o significado descrito acima,
b) reagir o enoléter da fórmula 10 com uma aril guanidina da
fórmula 3
10
11
em que R1 e R2 têm 0 significado descrito acima,
c) remover o grupo COOR2.
R7 preferivelmente representa metila, etila, ou fenila. Um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compos- tos da fórmula 10
10
em que R2 e R7 têm o significado apresentado acima. Um outro aspecto da
presente invenção refere-se aos compostos da fórmula 11
Ri
R2OC
V 11
em que Ri tem o significado descrito acima, e R2 representa hidrogênio, al- quila Ci-C4, benzila, ou fenila, ou um metal alcalino ou um alcalino terroso.
R2 preferivelmente representa hidrogênio, metila, etila, isopropi- la, sódio, ou potássio.
Uma modalidade da invenção particularmente preferida é um processo para a preparação de N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)-2-pirimi- dina amina da fórmula 13
13
compreendendo as etapas de:
a) reagir o β-οχο-3-piridina propionato de etila 5
o o
com ortoformiato de trietila da fórmula HC(OEt)3 para produzir o a-(eto- ximetileno)- β-οχο-3-piridina propionato de etila da fórmula 12 O O
12
b) reagir o composto da fórmula 12 com uma aril guanidina da
fórmula 6
6
para produzir o 2-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]-4-(3-piridinil)pirimidina-5-carbo- xilato de etila da fórmula 14
NO2
V
lê
c) remover o grupo COOEt.
No caso em que o composto da fórmula 2 é o ácido β-οχο-3- piridina propiônico (R2 = H), por reação com o ortoformiato da fórmula HC(OR7)3 um composto da fórmula 10 será obtido em que R2 é igual a R7.
A etapa a) é preferivelmente, mas não necessariamente, reali- 10 zada na presença de um anidrido ou um ácido. O anidrido é preferivelmente anidrido acético, e o ácido é preferivelmente selecionado do grupo consistin- do em p-toluenossulfonato de piridínio, ácido clorídrico seco, ácido bromídri- co seco, ácido sulfórico, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossul- fônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, mais preferivel- 15 mente ele é p-toluenossulfonato de piridínio. O anidrido é preferivelmente utilizado em uma quantidade variando entre 1 e 3 equivalentes, enquanto o ácido é preferivelmente utilizado em quantidades variando entre 0,001 e 0,1 equivalentes em relação ao composto da fórmula 2.
Etooc. O ortoformiato é preferivelmente utilizado como um solvente, com um excesso entre 1 e 6 volumes em relação ao composto da fórmula 2, e o excesso pode ser recuperado no final da reação por destilação.
A reação é preferivelmente realizada em uma temperatura entre 100° C e 140° C e em um período de tempo entre 1 e 5 horas, destilando-se o álcool R7OH que desenvolve durante a condensação.
O composto de a-(etoximetileno)- β-οχο-3-piridina propionato de etila da fórmula 12 é geralmente obtido em rendimento quantitativo e com pureza acima de 80%. Tal qualidade de produto é utilizada na etapa b).
A etapa b) é preferivelmente realizada em um solvente orgânico
de ebulição alta, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em tolue- no, xileno, clorobenzeno, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidona, acetato de isopropila, ainda mais preferivelmente em tolueno. A reação é preferivelmen- te realizada em uma temperatura variando entre 100° C e 150° C em um 15 período de tempo entre 30 minutos e 5 horas, por separação por destilação do álcool e água que se formam durante a reação.
O composto da fórmula 10 é preferivelmente utilizado em exces- so molar em relação à aril guanidina da fórmula 3.
O composto da fórmula 11 pode ser isolado no final da reação resfriando-se a mistura de reação e filtrando-se o produto cristalizado. O 2- [(2-metil-5-nitrofenil)amino]-4-piridina-3-il-pirimidina-5-carboxilato de etila 14 é obtido em rendimento acima de 85% e pureza acima de 97% (HPLC).
A etapa c) preferivelmente compreende as etapas de c1) hidrolisar os compostos da fórmula 11 para produzir os compostos da fórmula 15
Ri
HOOC.
15
c2) remover o grupo COOH por descarboxilação.
Uma modalidade particularmente preferida da invenção é um processo para a preparação de N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)-2-pirimi- dina amina da fórmula 13 compreendendo as etapas de:
c1) hidrolisar o 2-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]-4-(3-piridinil) pirimi- dina-5-carboxilato de etila da fórmula 14 para produzir o ácido 2-[(2-metil-5- nitrofenil)amino]-4-(3-piridinil)pirimidina-5-carboxílico da fórmula 16
HQOC- Pn ϊ NO2 Λ I Ϊ H I I 16
c2) remover o grupo COOH por descarboxilação.
A etapa de hidrólise c1) pode ser realizada tanto na presença de um ácido, quanto na presença de uma base.
O ácido é preferivelmente um ácido mineral, preferivelmente se- lecionado do grupo consistindo em ácido sulfórico, clorídrico, bromídrico, e perclórico, preferivelmente ele é ácido clorídrico.
A base é preferivelmente uma base inorgânica, preferivelmente selecionada de carbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potás- sio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, hidróxido de lítio, mais preferi- velmente carbonato de sódio, e ela é preferivelmente utilizada em uma razão molar entre 1:1 e 3:1 em relação ao éster da fórmula 11.
A etapa c1) é preferivelmente realizada em água ou um álcool, ou misturas destes. O álcool é preferivelmente selecionado do grupo consis- tindo em metanol, etanol, isopropanol, mais preferivelmente ele é etanol.
A reação é preferivelmente realizada em uma temperatura entre
80 e 100°C, em um período de tempo entre 1 e 18 horas, e em condições de destilação adequadas para completar a conversão.
Os compostos da fórmula 15 podem ser isolados resfriando-se a mistura de reação e, no caso de usar uma base de modo a realizar a hidróli- se, acidificando-se a mistura de reação com um ácido, obtendo a precipita- ção de produto como um sólido cristalino que pode ser regenerado por filtra- ção. Alternativamente, acima de tudo no caso de uma hidrólise básica, é possível isolar os compostos da fórmula 15 como os sais relativos.
O ácido 2-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]-4-(3-piridinil)pirimidina-5- carboxílico da fórmula 16 é obtido em um rendimento acima de 95% e pure- 5 za acima de 95%. A etapa de descarboxilação c2) é preferivelmente realiza- da em temperatura alta e na presença de um ácido, como para a etapa c1), ou na presença de um catalisador com base em cobre, preferivelmente sele- cionado do grupo consistindo em cobre metálico e óxido de cobre(ll), mais preferivelmente óxido de cobre(ll). O catalisador é preferivelmente utilizado 10 em quantidades entre 0,01 e 0,1 mol em relação ao reagente da fórmula 15. A utilização do cobre considera um melhor progresso da reação, minimizan- do a reação lateral de degradação.
A descarboxilação é preferivelmente realizada em um solvente selecionado do grupo consistindo em quinolina, N-metilpirrolidona, e sulfola- no, ainda mais preferivelmente em N-metilpirrolidona. A reação é preferivel- mente realizada em uma temperatura entre 160 e 200° C e em um período de tempo entre 0,5 e 4 horas.
As etapas c1) e c2) podem ser realizadas nas mesmas condi- ções de reação processando-se os compostos da fórmula 11 com um ácido, preferivelmente com ácido clorídrico.
A N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidina amina da fórmu- la 13 é obtida, a seguir da basificação e filtração, em rendimento quantitativo e pureza acima de 95%. Tal qualidade de produto é utilizada na síntese do Imatinib e dos análogos deste descrita na EP 564409.
A partir dos compostos da fórmula 1, em que Ri representa um
grupo nitro, é possível obter os compostos da fórmula 1, em que Ri repre- senta um grupo amino, e em particular a 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2- pirimidinil]-1,3-benzenodiamina da fórmula 8 de acordo com o processo de redução descrito acima.
Finalmente, a presente invenção fornece um método simples
para a produção de 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzenodia- mina e os análogos deste, tendo as vantagens seguintes: 1) ao contrário da EP 564409, ela não usa dimetilacetato de Ν,Ν-dimetilformamida, um material de partida caro;
2) os procedimentos descritos são fáceis e podem ser facil- mente transferidos a uma instalação produtiva;
5 3) a recuperação e reciclagem de muitos dos reagentes usa-
dos em excesso são possíveis, assim permitindo aumentar o rendimento sem afetar os custos de produção;
4) a síntese de 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3- benzenodiamina da fórmula 8 partindo do sal do β-οχο-3-piridinapropanal 21 10 tem um rendimento integral igual a ou acima de 80%, a síntese de N-(2- metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidina amina da fórmula 13 partindo de a- (etoximetileno)- β-οχο-3-piridina propionato de etila 12 tem um rendimento integral igual a ou acima de 70%, e a síntese de 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2- pirimidinil]-1,3-benzenodiamina da fórmula 8 partindo de β-οχο-3-piridina 15 propionato de etila 5 tem um rendimento integral igual a ou acima de 60%, assim tornando estes processos entre os mais economicamente vantajosos entre aqueles descritos na literatura.
Outras características e vantagens do processo da invenção es- tarão claras a partir da descrição apresentada abaixo de formas de realiza- ção exemplares preferidas, que são dadas por via de exemplo não-limitante. Exemplos
Exemplo 1: 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzenodiamina 8
Sob atmosfera inerte, 16 g de sal de sódio de β-οχο-3-piridina- propanal, com pureza de HPLC de 99% (A%) e 25% de teor de sal (resíduo 25 por calcinação), e 11,7 g de (2-metil-5-aminofenil)guanidina em 115 ml_ de n- butanol são colocados em suspensão. 9 ml_ de ácido acético é adicionado, e a mistura é agitada na temperatura ambiente durante uma hora. 6 g de hi- dróxido de potássio é adicionado às porções, e a mistura é submetida ao refluxo durante 18 horas, removendo a água com um aparelho Dean Stark. 30 Uma vez concluída a conversão, a suspensão é esfriada e a camada orgâni- ca é lavada com água. A camada orgânica é concentrada a um volume pe- queno, e tolueno é adicionado. O precipitado é filtrado, produzindo, sob se- cagem, 15,5 g do produto com pureza de HPLC de 99,2% (A%), identificado através de LC-MS e 1H-RMN.
LC-MS: [M+1]+ = 278.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 2,02 (s, 3H); 4,85 (s, 2H); 6,31 (d, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,84 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,50 (m, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,66 (bs, 1H); 9,22 (s, 1H).
Exemplo 2: 1 -(5-amino-2-metilfenil)-3-[(3-oxo-3-(3-piridinil)-1 -prop-1 -enil] gua- nidina 22
Sob atmosfera inerte, 10 g de sal de sódio de β-οχο-3- 10 piridinapropanal, com pureza de HPLC de 99% (A%) e teor de sal de 25% (resíduo por calcinação), em 80 mL de isopropanol é colocado em suspen- são. 24 mL de uma solução de 15% de ácido clorídrico em isopropanol é adicionada, e a mistura é agitada na temperatura ambiente durante uma ho- ra. 7 g de (2-metil-5-aminofenil)guanidina é adicionado às porções, e a mis- 15 tura é agitada na temperatura ambiente durante 12 horas. Uma vez concluí- da a conversão, o precipitado é filtrado, produzindo, sob secagem, 13,5 g do produto com pureza de HPLC de 98% (A%) e teor de sal de 30% (resíduo por calcinação), identificado através de LC-MS.
LC-MS: [M+1]+ = 296.
Exemplo 3: N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidina amina 1 (Ri = NO2)
Sob atmosfera inerte, 5 g de sal de sódio do β-οχο-3-piridi- napropanal, com pureza de HPLC de 99% (A%) e teor de sal de 25% (resí- duo por calcinação), e 8 mL de ácido clorídrico em isopropanol em 50 mL 25 tolueno são colocados em suspensão. 3,7 g de (2-metil-5-nitrofenil)guanidina são adicionados, e a mistura é agitada na temperatura ambiente durante uma hora. A mistura é submetida ao refluxo durante 18 horas, removendo a água com um aparelho Dean Stark. Uma vez concluída a conversão, a sus- pensão é esfriada até 10° C, e o precipitado é filtrado; este é triturado em 30 água quente, produzindo, na filtração e secagem, 2,5 g do produto com pu- reza de HPLC de 96% (A%), identificado através de GC-MS.
MS m/e (int. rei.): 307 (M+) (100); 292 (76); 260 (63); 246 (38). Exemplo 4: a-(etoximetileno)- β-οχο-3-piridina propionato de etila 12
Sob atmosfera inerte 20 g de β-οχο-3-piridina propionato de etila em 100 mL de ortoformiato de trietila são dissolvidos. 0,2 g de p- toluenossulfonato piridínio é adicionado, e a mistura é submetida ao refluxo 5 durante três horas, destilando cerca de 13 mL de subprodutos. Uma vez concluída a conversão, a mistura é esfriada na temperatura ambiente e o ortoformiato de trietila é separado por destilação em uma pressão reduzida. O resíduo é tomado novamente com 80 mL de tolueno, e a mistura é pro- cessada com carvão descolorante. A solução é concentrada em pressão 10 reduzida a um resíduo, produzindo 26 g do produto como um óleo escuro com 80% de título de HPLC (A%). O produto é identificado através de GC- MS.
MS m/e (int. rel.):249 (M+) (8); 204 (28); 192 (22); 174 (30); 159 (100); 115 (38); 106 (100).
Exemplo 5: 2-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]-4-(3-piridinil)pirimidina-5-carboxila- to de etila 14
Sob atmosfera inerte 19 g de a-(etoximetileno)- β-οχο-3-piridina propionato de etila e 14,8 g de (2-metil-5-nitrofenil)guanidina (obtido do res- pectivo sal de nitrato por tratamento com soda aquosa em THF) em 200 mL 20 de tolueno são dissolvidos, e a solução é submetida ao refluxo separando por destilação em torno de 25 mL das superfícies superiores. Uma vez con- cluída a conversão, a solução quente é processada com carvão descoloran- te, esfriada até 0°C, e o precipitado é filtrado. Sob secagem, 25,5 g do pro- duto com pureza de HPLC de 97% (A%) é obtido, identificado através de 25 GC-MSe1H-RMN.
MS m/e (int. rel.):379 (M+) (100); 364 (37); 350 (60); 332 (23) ;
304 (18).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,20 (t, J = 7,1, 3H); 2,47 (s, 3H); 4,25 (q, J = 7,1, 2H); 7,37 (sa, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,90 (dd, J = 8,4, J = 2,4, 2H); 8,05 (m, 1H); 8,71 (dd, J = 4,8, J = 1,6, 1H); 9,01 (s, 1H); 9,27 (d, J = 2,2, 1H).
P.f. = 125 a 130°C. Exemplo 6: Ácido 2-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]-4-(3-piridinil)pirimidina-5-car- boxílico 16
23 g de 2-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]-4-(3-piridinil)-pirimidina-5- carboxilato de etila e 19 g de carbonato de sódio em uma mistura composta 5 por 150 mL de água e 150 mL de etanol é colocada em suspensão. Ela é submetida ao refluxo durante três horas destilando o etanol, e compensando com água a perda de volume. Uma vez concluída a conversão, ela é esfria- da até 50° C e ajustada ao pH 6 com ácido acético. A suspensão é filtrada, produzindo, sob secagem, 20 g do produto com pureza de HPLC de 95% 10 (A%), que é identificada através de 1H-RMN.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 2,42 (s, 3H); 3,3 (sa, 2H) 7,49 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,98 (m, 2H); 8,57 (m, 1H); 8,65 (dd, J = 4,6, J = 1,5, 1H); 8,73 (d, J = 1,7, 1H) 8,96 (s, 1H).
P.f. = 299,5 a 302,00C com desenvolvimento de gás.
Exemplo 7: N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidina amina 13
A 25 mL de N-metilpirrolidona, 5,0 g de ácido 2-[(2-metil-5- nitrofenil)-amino]-4-(3-piridinil)pirimidina-5-carboxílico e 0,2 g de óxido cúpri- co é adicionado. A mistura é aquecida até 180° C durante 2 horas, depois esfriada até 60° C, e 30% de amônia aquosa 1 mL e 50 mL de água são adi- 20 cionados. Ela é esfriada até 25° C, e o precipitado é filtrado, produzindo, sob secagem, 4,3 g do produto com pureza de HPLC de 97% (A%), que é identi- ficado através de GC-MS.
MS m/e (int. rei.): 307 (M+) (100); 292 (76); 260 (63); 246 (38). Exemplo 8: N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridinil)-2 pirimidina amina 13 140 g de 2-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]-4-(3-piridinil)-pirimidina-5-
carboxilato de etila e 109 g de carbonato de potássio são colocados em sus- pensão em uma mistura composta por 1050 mL de água e 560 mL de etanol. A mistura é submetida ao refluxo durante 1 hora, depois 700 mL de solvente são destilados lentamente. Uma vez concluída a conversão, a mistura é es- 30 friada até 80°C e ela é ajustada ao pH 7 com 95 mL de ácido acético. 560 mL de N-metilpirrolidona e 0,9 g de CuO são adicionados. A água presente é distilada sob pressão reduzida, e a mistura é aquecida até 175 a 180° C du- rante 2 horas. Uma vez concluída a conversão, a mistura é esfriada até 80 a 90°C, 1000 mL de água e 5 g de EDTA são adicionados lentamente, a mistu- ra é agitada na temperatura ambiente, o produto é filtrado e lavado com á- gua. Sob secagem, 108 g do produto com pureza de HPLC de 95% (A%)
são obtidos. Este pode ser recristalizado a partir de 10 volumes de 95:5 xile- no/N-metilpirrolidona para produzir um produto com 98% de pureza (A%) em um rendimento de 80%.
Exemplo 9: 2-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]-4-(3-piridinil)pirimidina-5-carboxila- to de sódio
1,0 g de 2-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]-4-(3-piridinil)-pirimidina-5-
carboxilato de etila e 0,8 g de carbonato de sódio em 20 mL de etanol e 4 mL de água são colocados em suspensão. A mistura é submetida ao refluxo durante 4 horas destilando-se o etanol e compensando-se com água a perda de volume. A mistura é esfriada na temperatura ambiente, e o precipitado é filtrado, produzindo 0,84 g de produto.
P.f. = 363°C com decomposição.
Exemplo 10: a-(etoximetileno)- β-οχο-3-piridina propionato de etila 12
Sob atmosfera inerte, 100 g de β-οχο-3-piridina propionato de etila em 130 g de ortoformiato de trietila e 400 mL de xileno são dissolvidos. 20 A mistura é submetida ao refluxo e agitada durante cerca de 6 horas, desti- lando as superfícies superiores. Uma vez concluída a conversão, a mistura é esfriada até a temperatura ambiente e o excesso de ortoformiato de trietila é separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo é tomado nova- mente com 50 mL de xileno, e a mistura concentrada ao resíduo sob pres- 25 são reduzida, produzindo 129 g do produto como um óleo com 85% do título de HPLC (A%).
Exemplo 11: 6-hidróxi-N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidina amina 4 40 g de (2-metil-5-nitrofenil)guanidina em 160 mL de N-metil pir- rolidona são dissolvidos. A mistura é aquecida até 150° C e β-οχο-3-piridina propionato de etila é adicionado às porções, para 50 g do total em um perío- do de tempo de 5 horas, destilando cerca de 15 g de subprodutos sob um fluxo de nitrogênio. No final da reação, a mistura é esfriada e diluída com etanol. O precipitado é filtrado, produzindo, sob secagem, 46,4 g do produto com pureza de HPLC de 99% (A%), identificado através de LC-MS e 1H- RMN.
LC-MS: [M+1]+ 324.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2,37 (s, 3H) ; 6,59 (s,
1H); 7,47 (m, 2H); 7,85 (dd, 1H); 8,36 (dt, 1H); 8,40 (s, 1H) ; 8,63 (dd, 1H) ; 9,20 (d, 1H) ; 9,30 (s, 1H).
Exemplo 12: 6-cloro-N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidina amina 7
Sob atmosfera inerte, 27 g de 6-hidróxi-N-(2-metil-5-nitrofenil)-4- (3-piridil)-2-pirimidina amina em 125 mL de oxicloreto fosforoso são coloca- dos em suspensão, e 11,5 g de carbonato de potássio são adicionados às porções. A mistura é aquecida até 50° C durante 6 horas sob agitação. No final da reação, a suspensão é concentrada ao resíduo, ela é diluída com água, esfriada, e o precipitado é filtrado. Sob secagem, 26,6 g do produto com pureza de HPLC de 80% (A%) é obtido, identificado através de LC-MS e 1H-RMN. Tal produto bruto também contém um subproduto, em uma quan- tidade de cerca de 15% (A%) que, durante a seguinte reação de redução, ainda produz o produto desejado (4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3- benzenodiamina). O material bruto, portanto, é utilizado como no exemplo 13.
LC-MS: [M+1]+ = 342; [M+2+1]+ = 344.
1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ (ppm) 2,37 (s, 3H) ; 7,49 (d, 1H); 7,83 (m, 2H); 7,92 (dd, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,84 (s, 1H); 9,36 (s, 1H); 9,80 (s, 1H).
Exemplo 13: 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzenodiamina 8
Em uma autoclave, 5 g de 6-cloro-N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3- piridil)-2-pirimidina amina, 0,5 g de paládio em carvão 5% de umidade com 50% de água, 50 mL de etanol e 5 mL de trietilamina são carregados. A mis- tura é hidrogenada em 0,5 Mpa (5 bar) e temperatura ambiente durante 40 30 horas. Uma vez concluída a conversão, o catalisador é separado por filtra- ção e os filtrados são concentrados a vácuo. O resíduo é tomado novamente com acetato de isopropila e uma solução de carbonato aquosa. As camadas são separadas, e a camada orgânica é concentrada, produzindo, sob seca- gem, 3 g do produto com 85% de pureza de HPLC (A%), que é identificado através de LC-MS e 1H-RMN.
LC-MS: [M+1]+ = 278.
1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ (ppm) 2,02 (s, 3H); 4,85 (s,
2H); 6,31 (d, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,84 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,50 (m, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,66 (bs, 1H); 9,22 (s, 1H).
Claims (67)
1. Processo para a preparação de compostos da fórmula 1 <formula>formula see original document page 29</formula> em que R1 representa amino, nitro, halógeno, hidróxi, NH(CO)R3, NHR4, R3 representa 4-(halo-metil)fenila, 4-(hidroximetil)fenila, 4-((4- metilpiperazinil)carbonil)fenila, 4-(alcoxicarbonil)fenila, ou 4-[(4-metil-1-pipe- razinil)metil]fenila, em que alcóxi significa alcóxi C1-C4, R4 representa um grupo de proteção para o grupo amina, com- preendendo as etapas de: a) reagir o β-οχο-3-piridinapropanal, um sal deste, ou um enolé- ter deste da fórmula 17 <formula>formula see original document page 29</formula> em que R2 representa hidrogênio, alquila Ci-C4, benzila, ou fenila, com uma aril guanidina da fórmula 3 <formula>formula see original document page 29</formula> em que Ri tem o significado descrito acima, para produzir o composto da fórmula 19 <formula>formula see original document page 29</formula> em que Ri tem o significado precedente, e b) ciclizar o intermediário da fórmula 19 na presença de uma ba- se.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Ri repre- senta amino, nitro, NH(CO)R3, NHR4, preferivelmente amino ou nitro.
3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que R2 representa hidrogênio, isopropila, ou n-butila.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R3 representa 4-(clorometil)fenila, ou 4-[(4-metil-1-piperazi- nil)metil]fenil.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R4 representa uma carboxamida, uma sulfonamida, ou um carba- mato, preferivelmente ele representa um grupo COCH3, (CO)OBn1 (CO)O-t- Bu, (SO2)Ph1 (S02)(4-Me-Ph).
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a base utilizada na etapa b) é selecionada do grupo consistindo em hidróxido de sódio, carbonato de sódio, alcoolatos Ci-C4 de sódio, hidró- xido de potássio, carbonato de potássio, alcoolatos Ci-C4 de potássio, hidró- xido de lítio, carbonato de lítio, alcoolatos C1-C4 de lítio, hidróxido de césio, carbonato de césio, amônia, e 4-dimetilaminopiridina, preferivelmente ela é hidróxido de potássio.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a dita base está presente também na etapa a).
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a dita base está ausente na etapa a), e compreendendo a etapa de isolamento do intermediário da fórmula 19.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a síntese é realizada em um solvente selecionado do grupo con- sistindo em metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, sulfóxido de dimetila, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tolueno, e misturas destes, preferivelmente isopropanol.
10. Processo para a preparação de 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2- pirimidinil]-1,3-benzenodiamina da fórmula 8 <formula>formula see original document page 31</formula> compreendendo as etapas de: a) reagir o sal de sódio do p-oxo-3-piridinapropanal da fórmula 20 (ou um tautômero deste)<formula>formula see original document page 31</formula> com a (2-metil-5-aminofenil)guanidina da fórmula 21 <formula>formula see original document page 31</formula> para produzir o composto da fórmula 22 e b) ciclizar o intermediário da fórmula 22 na presença de uma base.
11. Compostos da fórmula 19 <formula>formula see original document page31</formula> em que Ri representa amino, nitro, halógeno, hidróxi, NH(CO)R3, NHR4, R3 representa 4-(halo-metil)fenila, 4-(hidroximetil)fenila, 4-((4- metilpiperazinil)carbonil)fenila, 4-(alcoxicarbonil)fenila, ou 4-[(4-metil-1-pipe- razinil)metil]fenila, em que alcóxi significa alcóxi CrC4, e
12.Compostos de acordo com a reivindicação 11, em que Ri representa amino, nitro, NH(CO)R3, NHR4, preferivelmente amino ou nitro, mais preferivelmente amino.
13. Compostos de acordo com as reivindicações 11 a 12, em que R3 representa 4-(clorometil)fenila, ou 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]fenila.
14. Compostos de acordo com as reivindicações 11 a 13, em que R4 representa uma carboxamida, uma sulfonamida, ou um carbamato, preferivelmente representa um grupo COCH3, (CO)OBn, (CO)O-t-Bu, (SO2)Ph, (S02)(4-Me-Ph).
15. Processo para a preparação de compostos da fórmula 1 ’ <formula>formula see original document page 32</formula> em que Ri representa nitro, amino, halógeno, hidróxi, NH(CO)R3, NHR4 X representa hidrogênio, cloro, bromo, iodo, hidróxi, ou OR5, R3 representa 4-(halo-metil)fenila, 4-(hidroximetil)fenila, 4-((4- metilpiperazinil)carbonil)fenila, 4-(alcoxicarbonil)fenila, ou 4-[(4-metil-1-pipe- razinil)metil]fenila, em que alcóxi significa alcóxi C1-C4l R4 representa um grupo de proteção para o grupo amina, R5 representa um grupo de ativação para o grupo hidroxila, compreendendo a reação do ácido β-οχο-3-piridinapropiônico ou um éster deste da fórmula 2 R4 representa um grupo de proteção para o grupo amina. em que R2 representa hidrogênio, alquila CrC4, benzila, ou fenila, com uma aril guanidina da fórmula 3 <formula>formula see original document page 33</formula> em que Ri tem o significado descrito acima.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que R5 re- presenta um éster carboxílico ou sulfônico, preferivelmente um grupo -CO- alquila Ci-C4, ou -SO2R6, em que R6 é selecionado de metila, trifluorometila, fenila, 4-metilfenila, 4-nitrofenila, 4-bromofenila.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que Ri representa nitro, amino, NH(C0)R3, NHR4, preferivelmente nitro ou ami- no.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 17, em que X representa hidrogênio, cloro, bromo, ou hidróxi.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 18, em que R2 representa metila, etila, ou isopropila.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 19, em que R3 representa 4-(clorometil)fenila, ou 4-[(4-metil-1- piperazinil)metil]fenila.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 20, em que R4 representa uma carboxamida, uma sulfonamida, ou um carbamato, preferivelmente ele representa um grupo COCH3l (CO)OBn1 (CO)O-t-Bu, (SO2)Ph1 (S02)(4-Me-Ph).
22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 21, compreendendo ainda uma etapa de halogenação de modo a preparar os compostos da fórmula 1’, onde X representa cloro, bromo, ou iodo, e Ri tem o significado da reivindicação 15, compreendendo a reação dos compostos da fórmula 1’, onde X representa hidroxila, ou OR5, e R5 tem o significado da reivindicação 15, com um agente halogenante.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, em que o dito agente halogenante é selecionado do grupo consistindo em oxicloreto fosfo- roso, tricloreto fosforoso, pentacloreto fosforoso, cloreto de tionila, oxibrome- to fosforoso, tribrometo fosforoso, pentabrometo fosforoso, e triiodeto fosfo- roso, preferivelmente ele é oxicloreto fosforoso.
24. Processo de acordo com a reivindicação 22 ou 23, em que a dita etapa de halogenação é realizada na presença de uma base seleciona- da do grupo consistindo em: hidróxido de sódio, carbonato de sódio, bicar- bonato de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, hidróxido de césio, carbonato de césio, bicarbonato de césio, preferivelmente carbonato de potássio.
25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 24, compreendendo ainda uma etapa de redução de modo a prepa- rar os compostos da fórmula 1’, onde X representa hidrogênio e Ri tem o significado da reivindicação 15, compreendendo a reação dos compostos da fórmula 1’, onde X representa cloro, bromo, ou iodo, ou -OSO2R6, onde R6 tem o significado da reivindicação 2, com um agente redutor.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que, quando Ri é um grupo nitro, a dita etapa de redução concorrentemente causa a re- moção do halógeno do anel de pirimidina e a redução do grupo nitro a amino do anel benzênico.
27. Processo de acordo com a reivindicação 25 ou 26, em que o dito agente redutor é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciclo- hexadieno, formiato de amônio, dicloreto de estanho, estanho, cloreto de níquel, níquel, hidreto de lítio alumínio, hidreto de alumínio sódico, hidrossul- fito de sódio, preferivelmente ele é hidrogênio.
28. Processo de acordo com a reivindicação 27, em que, no ca- so de usar hidrogênio, ciclo-hexadieno, e formiato de amônio, a reação é realizada na presença de um catalisador, preferivelmente com base em pa- ládio ou níquel, mais preferivelmente selecionado do grupo consistindo em paládio em carbono, paládio em sulfato de bário e paládio em carbonato de cálcio.
29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 25 a 28, em que a dita etapa de redução é realizada na presença de uma base selecionada do grupo consistindo em trietilamina, piridina, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio, car- bonato de potássio, bicarbonato de potássio, hidróxido de césio, carbonato de césio, bicarbonato de césio, preferivelmente ela é trietilamina.
30. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 25 a 29, em que o dito composto da fórmula 1’, utilizado como um rea- gente, em que X representa cloro, bromo, ou iodo, é usado como uma base livre, ou sob uma forma de sal.
31. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 30, compreendendo ainda a etapa de redução de modo a preparar os compostos da fórmula 1’, em que Ri representa um grupo amino, e X re- presenta hidróxi ou OR5, e R5 tem o significado da reivindicação 15, com- preendendo a reação dos compostos da fórmula 1’, em que Ri representa um grupo nitro, com um agente redutor.
32. Processo de acordo com a reivindicação 31, em que os compostos da fórmula 1’, onde Ri representa um grupo amino, e X represen- ta hidróxi ou OR5, e R5 tem o significado da reivindicação 15, passam por uma etapa de halogenação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 22 a 24 e, subsequentemente, uma outra etapa de redução, para produzir um composto da fórmula 1’ onde Ri é um grupo amino e X é hidrogênio.
33. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 32, em que, quando Ri representa um grupo NHR4, onde R4 repre- senta um grupo de proteção para o grupo amina, ou X representa um grupo OR5, em que R5 representa um grupo de ativação para o grupo hidroxila, ele compreende outras etapas de introdução e remoção dos grupos de proteção ou ativação de modo a obter o composto da fórmula 1’ onde Ri é um grupo amino e X é hidroxila.
34. Processo para a preparação de 6-hidróxi-N-(2-metil-5- nitrofenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidina amina da fórmula 4 <formula>formula see original document page 36</formula> compreendendo a reação do β-οχο-3-piridina propionato de etila 5 <formula>formula see original document page 36</formula> com (2-metil-5-nitrofenil)guanidina da fórmula 6.
35. Processo para a preparação de 6-cloro-N-(2-metil-5- nitrofenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidina amina da fórmula 7 compreendendo a reação de 6-hidróxi-N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidina amina da fórmula 4 com um agente halogenante.
36. Processo para a preparação de 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2- pirimidinil]-1,3-benzenodiamina da fórmula 8 <formula>formula see original document page 36</formula> compreendendo a reação da 6-cloro-N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidina amina da fórmula 7 com um agente redutor.
37.Compostos da fórmula Γ <formula>formula see original document page 37</formula> em que Ri representa nitro, amino, halógeno, hidróxi, NH(CO)R3, NHR4, X representa cloro, bromo, iodo, hidróxi, ou OR5, R3 representa 4-(halo-metil)fenila, 4-(hidroximetil)fenila, 4-((4- metilpiperazinil)carbonil)fenila, 4-(alcoxicarbonil)fenila, ou 4-[(4-metil-1-pipe- razinil)metil]fenila, em que alcóxi significa alcóxi Ci-C4, R4 representa um grupo de proteção para o grupo amina, R5 representa um grupo de ativação para 0 grupo hidroxila.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, em que R5 re- presenta um éster carboxílico ou sulfônico, preferivelmente um grupo -CO- alquila Ci-C4, ou -SO2R6, em que R6 é selecionado de metila, trifluorometila, fenila, 4-metilfenila, 4-nitrofenila, 4-bromofenila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 37 ou 38, em que Ri representa nitro, amino, NH(CO)R3, NHR4, preferivelmente nitro ou ami- no.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 37 a 39, em que X representa hidrogênio, cloro, bromo, ou hidróxi.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 37 a 40, em que R2 representa metila, etila, ou isopropila.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 37 a 41, em que R3 representa 4-(clorometil)fenila, ou 4-[(4-metil-1- piperazinil)metil]fenila.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 37 a 42, em que R4 representa uma carboxamida, uma sulfonamida, ou um carbamato, preferivelmente ele representa um grupo COCH3, (CO)OBn, (CO)O-t-Bu, (SO2)Ph, (S02)(4-Me-Ph).
44. Processo para a preparação de compostos da fórmula 1 <formula>formula see original document page 38</formula> em que Ri representa nitro, amino, halógeno, hidróxi, NH(CO)R3, NHR4, R3 representa 4-(halo-metil)fenila, 4-(hidroximetil)fenila, 4-((4- metilpiperazinil)carbonil)fenila, 4-(alcoxicarbonil)fenila, ou 4-[(4-metil-1-pipe- razinil)metil]fenila, em que alcóxi significa alcóxi CrC4. R4 representa um grupo de proteção para o grupo amina, com- preendendo as etapas de: a) reagir o ácido β-οχο-3-piridinapropiônico ou um éster deste da fórmula 2 <formula>formula see original document page 38</formula> em que R2 representa hidrogênio, alquíla CrC4, benzila, ou fenila, com um ortoformiato da fórmula HC(OR7)3, em que R7 represen- ta alquila CrC4, benzila, ou fenila, para produzir o enoléter da fórmula 10 em que R2 e R7 têm o significado descrito acima; b) reagir o enoléter da fórmula 10 com uma aril guanidina da fórmula 3<formula>formula see original document page 38</formula> em que Ri tem o significado descrito acima, para produzir o composto da fórmula 11<formula>formula see original document page 39</formula> em que Ri e R2 têm o significado descrito acima; c) remover o grupo COOR2.
45. Processo de acordo com a reivindicação 44, em que Ri re- presenta nitro, amino, NH(C0)R3, NHR4, preferivelmente nitro ou amino.
46. Processo de acordo com a reivindicação 44 ou 45, em que R2 representa metila, etila, ou isopropila.
47. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 44 a 46, em que R3 representa 4-(clorometil)fenila, ou 4-[(4-metil-1- piperazinil)metil]fenila.
48. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 44 a 47, em que R4 representa uma carboxamida, uma sulfonamida, ou um carbamato, preferivelmente ele representa um grupo COCH3, (CO)OBn, (CO)O-t-Bu, (SO2)Ph, (S02)(4-Me-Ph).
49. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 44 a 48, em que R7 representa metila, etila, ou fenila.
50. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 44 a 49, em que a dita etapa a) é realizada na presença de um anidrido ou um ácido.
51. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 44 a 50, em que a dita etapa c) compreende as etapas de: c1) hidrolisar os compostos da fórmula 11 <formula>formula see original document page 40</formula> para produzir os compostos da fórmula 15 <formula>formula see original document page 40</formula> c2) remover o grupo COOH por descarboxilação.
52. Processo de acordo com a reivindicação 51, em que a dita etapa de hidrólise c1) pode ser realizada tanto na presença de um ácido, quanto na presença de uma base.
53. Processo de acordo com a reivindicação 52, em que o dito ácido é um ácido mineral selecionado do grupo consistindo em ácido sulfóri- co, clorídrico, bromídrico e perclórico, preferivelmente ele é ácido clorídrico; e a dita base é uma base inorgânica selecionada de carbonato de sódio, hi- dróxido de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, hidróxido de lítio, preferivelmente carbonato de sódio.
54. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 51 a 53, em que a dita etapa de descarboxilação c2) é realizada na pre- sença de um ácido ou um catalisador com base em cobre.
55. Processo de acordo com a reivindicação 54, em que o dito catalisador com base em cobre é selecionado do grupo consistindo em co- bre metálico e óxido de cobre(ll), preferivelmente óxido de cobre(ll).
56. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 51 a 55, em que as etapas c1) e c2) são realizadas nas mesmas condi- ções de reação processando-se os compostos da fórmula 11 com um ácido, preferivelmente com ácido clorídrico.
57. Processo para a preparação de N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(3- piridil)-2-pirimidina amina da fórmula 13 <formula>formula see original document page 41</formula> compreendendo as etapas de: a) reagir o β-οχο-3-piridina propionato de etila 5 <formula>formula see original document page 41</formula> com ortoformiato de trietila da fórmula HC(OEt)3 para produzir o a- (etoximetileno)- β-οχο-3-piridina propionato de etila da fórmula 12 <formula>formula see original document page 41</formula> b) reagir o composto da fórmula 12 com uma aril guanidina da fórmula 6 <formula>formula see original document page 41</formula> para produzir o 2-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]-4-(3-piridinil)pirimidina-5-carbo- xilato de etila da fórmula 14 <formula>formula see original document page 41</formula> c) remover o grupo COOEt.
58. Processo de acordo com a reivindicação 57, em que a etapa c) compreende as etapas de: c1) hidrolisar o 2-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]-4-(3-piridinil)piri- midina-5-carboxilato de etila da fórmula 14 para produzir o ácido 2-[(2-metil- 5-nitrofenil)amino]-4-(3-piridinil)pirimidina-5-carboxílico da fórmula 16 <formula>formula see original document page 42</formula> c2) remover o grupo COOH por descarboxilação.
59. Compostos da fórmula 10 <formula>formula see original document page 42</formula> em que R2 representa hidrogênio, alquila C1-C4, benzila, ou fenila, e R7 representa alquila C1-C4, benzila, ou fenila.
60. Composto de acordo com a reivindicação 59, em que R2 re- presenta metila, etila, ou isopropila.
61. Composto de acordo com a reivindicação 59 ou 60, em que R7 representa metila, etila, ou fenila. <formula>formula see original document page 42</formula>
62.Compostos da fórmula 11 em que Ri representa nitro, amino, halógeno, hidróxi, NH(C0)R3, NHR4, R3 representa 4-(halo-metil)fenila, 4-(hidroximetil)fenila, 4-((4- metilpiperazinil)carbonil)fenila, 4-(alcoxicarbonil)fenila, ou 4-[(4-metil-1-pipe- razinil)metil]fenila, em que alcóxi significa alcóxi CrC4. R4 representa um grupo de proteção para o grupo amina, R2 representa hidrogênio, alquila CrC4, benzila, ou fenila, ou um metal alcalino ou um alcalino terroso.
63. Compostos de acordo com a reivindicação 62, em que Ri representa nitro, amino, NH(C0)R3, NHR4, preferivelmente nitro ou amino.
64. Compostos de acordo com a reivindicação 62 ou 63, em que R2 representa hidrogênio, metila, etila, isopropila, sódio, ou potássio.
65. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 62 a 64, em que R3 representa 4-(clorometil)fenila, ou 4-[(4-metil-1- piperazinil)metil]fenila.
66. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 62 a 65, em que R4 representa uma carboxamida, uma sulfonamida, ou um carbamato, preferivelmente ele representa um grupo, (CO)OBn, (CO)O-t- Bu1 (SO2)Ph, (S02)(4-Me-Ph)C0CH3.
67. Processo para a síntese do Imatinib ou do mesilato de Imati- nib compreendendo as etapas de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 10, 15 a 36, ou 44 a 58.
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