ES2339108T3 - Formulaciones de nanoparticulas de budesonida filtradas de forma esteril que tienen tiloxapol como estabilizador superficial. - Google Patents
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Abstract
Una composición de nanopartículas que comprende: (a)nanopartículas de budesonida, que tienen un tamaño de partícula medio eficaz de menos de 150 nm; y (b)tiloxapol como estabilizador superficial adsorbido sobre la superficie de dichas partículas de budesonida, en la que la composición de nanopartículas se filtra de forma estéril.
Description
Formulaciones de nanopartículas de budesonida
filtradas de forma estéril que tienen tiloxapol como estabilizador
superficial.
Esta invención se refiere a composiciones de
nanopartículas de budesonida que tienen tiloxapol como estabilizador
superficial y a métodos para la preparación y uso de dichas
composiciones. Las formulaciones se filtran de forma estéril y
después son útiles en composiciones farmacéuticas.
Las composiciones de nanopartículas, descritas
por primera vez en la Patente de Estados Unidos Nº 5.145.684 ("la
patente `684") son partículas que consisten en un agente activo
poco soluble que tiene adsorbido sobre su superficie un
estabilizador superficial no reticulado. La patente `684 describe
también métodos de fabricación de dichas composiciones de
nanopartículas. Las composiciones de nanopartículas son deseables
porque con una disminución en el tamaño de partícula y un aumento
consecuente en el área superficial, una composición se disuelve
rápidamente y se absorbe después de la administración. Los métodos
de fabricación de dichas composiciones se describen, por ejemplo,
en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.518.187 y 5.862.999, ambas
para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances", Patente
de Estados Unidos Nº 5.718.388, para "Continuous Method of
Grinding Pharmaceutical Substances"; y Patente de Estados Unidos
Nº 5.510.118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions
Containing Nanoparticles".
Las composiciones de nanopartículas se describen
también, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº
5.298.262 para "Use of lonic Cloud Point Modifiers to Prevent
Particle Aggregation During Sterilization"; 5.302.401 para
"Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization";
5.318.767 para "X-Ray Contrast Compositions
Useful in Medical Imaging"; 5.326.552 para "Novel Formulation
For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast
Agents Using High Molecular Weight Non-ionic
Surfactants"; 5.328.404 para "Method of X-Ray
Imaging Using lodinated Aromatic Propanedioates"; 5.336.507 para
"Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle
Aggregation"; 5.340.564 para "Formulations Comprising Olin
10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase
Stability"; 5.346.702 para "Use of Non-Ionic
Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation
During Sterilization"; 5.349.957 para "Preparation and Magnetic
Properties of Very Small Magnetic-Dextran
Particles"; 5.352.459 para "Use of Purified Surface Modifiers
to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5.399.363
and 5.494.683, ambas para "Surface Modified Anticancer
Nanoparticles"; 5.401.492 para "Water Insoluble
Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic
Resonance Enhancement Agents"; 5.429.824 para "Use of Tyloxapol
as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5.447.710 para "Method for
Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast
Agents Using High Molecular Weight Non-ionic
Surfactants"; 5.451.393 para "X-Ray Contrast
Compositions Useful in Medical Imaging"; 5.466.440 para
"Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic
X-Ray Contrast Agents in Combination with
Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5.470.583 para "Method of
Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged
Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5.472.683 para
"Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as
X-Ray Contrast Agents for Blood Pool y Lymphatic
System Imaging"; 5.500.204 para "Nanoparticulate Diagnostic
Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and
Lymphatic System Imaging"; 5.518.187 para "Method of Grinding
Pharmaceutical Substances"; 5.518.738 para "Nanoparticulate
NSAID Formulations"; 5.521.218 para "Nanoparticulate
Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast
Agents"; 5.525.328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy
Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool y
Lymphatic System Imaging"; 5.543.133 para "Process of
Preparing X- Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles";
5.552.160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles";
5.560.931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate
Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5.565.188 para
"Poly-alkylene Block Copolymers as Surface
Modifiers for Nanoparticles"; 5.569.448 para "Sulfated
Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer
Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5.571.536 para
"Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in
Digestible Oils or Fatty Acids"; 5.573.749 para
"Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as
X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic
System Imaging"; 5.573.750 para "Diagnostic Imaging
X-Ray Contrast Agents"; 5.573.783 para
"Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective
Overcoats"; 5.580.579 para "Site-specific
Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High
Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers";
5.585.108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic
Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays";
5.587.143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide
Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for
Nanoparticulate Compositions"; 5.591.456 para "Milled Naproxen
with Hydropropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5.593.657
para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by
Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5.622.938
para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5.628.981 para
"Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic
X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal
Therapeutic Agents"; 5.643.552 para "Nanoparticulate
Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray
Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging";
5.718.388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical
Substances"; 5.718.919 para "Nanoparticles Containing the
R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5.747.001 para "Aerosols
Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5.834.025
para "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate
Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6.045.829
"Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus
(HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers";
6.068.858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of
Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using
Cellulosic Surface Stabilizers"; 6.153.225 para "Injectable
Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6.165.506 para "New
Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6.221.400 para
"Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of
Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors";
6.264.922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle
Dispersions"; 6.267.989 para "Methods for Preventing Crystal
Growth and Particle Aggregation en Nanoparticle Compositions";
and 6.270.806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids
as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions".
Las composiciones de partículas pequeñas amorfas
descritas por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº
4.783.484 para "Particulate Composition and Use Thereof as
Antimicrobial Agent." 4.826.689 para "Method for Making
Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble
Organic Compounds." 4.997.454 para "Method for Making
Uniformly-Sized Particles From Insoluble
Compounds." 5.741.522 para "Ultrasmall,
Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for
Entrapping Gas Bubbles Within and Methods" y 5.776.496. para
"Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back
Scatter".
Además, el documento WO 00/27363 describe
dispersiones acuosas de formulaciones en aerosol de nanopartículas,
formulación en aerosol de nanopartículas en polvo seco,
formulaciones en aerosol basadas en propulsor, procedimientos de
uso de las formulaciones en dispositivos de suministro de aerosol y
procedimientos de fabricación de dichas formulaciones.
Hay dos métodos generalmente aceptados para
esterilizar productos farmacéuticos: esterilización con calor y
filtración estéril.
Uno de los problemas que puede encontrarse con
la esterilización con calor de composiciones de nanopartículas es
la solubilización y posterior recristalización de las partículas que
constituyen el fármaco. Este proceso da como resultado un aumento
en la distribución del tamaño de las partículas de fármaco. Además,
algunas formulaciones de nanopartículas presentan también
agregación de partículas después de la exposición a temperaturas
elevadas para esterilización con calor.
El crecimiento cristalino y la agregación de
partículas en preparaciones de nanopartículas son altamente
indeseables por varias razones. La presencia de grandes cristales
en la composición de nanopartículas puede provocar efectos
secundarios indeseables, especialmente cuando la preparación es en
una formulación inyectable. Esto es también cierto para la
agregación de partículas, puesto que las formulaciones inyectables
preferiblemente tienen un tamaño de partícula medio eficaz no mayor
de 250 nm. Las partículas más grandes formadas mediante agregación
de partículas y recristalización pueden interferir con el flujo
sanguíneo, provocando una embolia pulmonar y muerte.
Además, con ambas formulaciones inyectables y
orales, la presencia de cristales grandes y, por lo tanto, los
tamaños de partícula variables y/o la agregación de partículas puede
cambiar el perfil farmacocinético del fármaco administrado. Para
formulaciones orales, la presencia de grandes cristales o agregados
crea un perfil de biodisponibilidad variable debido a que las
partículas más pequeñas se disuelven más rápido que los agregados
más grandes o partículas de cristales más grandes. Una velocidad más
rápida de disolución está asociada con una biodisponibilidad mayor
y una velocidad de disolución más lenta está asociada con una
biodisponibilidad menor. Esto se debe a que la biodisponibilidad es
proporcional al área superficial de un fármaco administrado y, por
lo tanto, la biodisponibilidad aumenta con una reducción en el
tamaño de partícula del agente dispersado (véase la Patente
de Estados Unidos Nº 5.662.833). Con una composición que tiene
tamaños de partícula ampliamente variables, la biodisponibilidad se
hace altamente variable e inconsistente y las determinaciones de
dosificación se hacen difíciles. Además, debido a que dicho
crecimiento cristalino y agregación de partículas son incontrolables
e impredecibles, la calidad de las composiciones de nanopartículas
es inconsistente. Para formulaciones de partículas inyectadas
intravenosamente, la presencia de grandes cristales o agregados
puede inducir una respuesta de los sistemas inmunes que provoca que
las partículas más grandes se transporten entre células macrófagas
al hígado o bazo y se metabolicen, además de los efectos embolíticos
descritos anteriormente.
La agregación de composiciones de nanopartículas
tras el calentamiento está directamente relacionada con la
precipitación del estabilizador superficial a temperaturas por
encima del punto de enturbiamiento del estabilizador superficial.
En este punto, es probable que las moléculas del estabilizador
superficial unidas se disocien de las nanopartículas y precipiten,
dejando las nanopartículas desprotegidas. Las nanopartículas
desprotegidas se agregan entonces en agrupaciones de
partículas.
Se han sugerido diversos métodos en la técnica
anterior para evitar dicho crecimiento cristalino y agregación de
partículas después de la esterilización con calor, incluyendo la
adición de un modificador del punto de enturbiamiento o un
modificador del crecimiento cristalino a la composición de
nanopartículas y purificar el estabilizador superficial. Por
ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.298.262 describe el uso
de un modificador del punto de enturbiamiento aniónico o catiónico
en composiciones de nanopartículas y la Patente de Estados Unidos
Nº 5.346.702 describe composiciones de nanopartículas que tienen un
estabilizador superficial no iónico y un modificador del punto de
enturbiamiento no iónico. El modificador del punto de enturbiamiento
posibilita la esterilización con calor de las composiciones de
nanopartículas con una agregación de partículas resultante baja. La
Patente de Estados Unidos Nº 5.470.583 describe composiciones de
nanopartículas que tienen un estabilizador superficial no iónico y
un fosfolípido cargado como un modificador del punto de
enturbiamiento.
La técnica anterior describe también métodos
para limitar el crecimiento cristalino en una composición de
nanopartículas añadiendo un modificador del crecimiento cristalino
(véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº
5.662.883 y 5.665.331). Además, la Patente de Estados Unidos Nº
5.302.401 describe composiciones de nanopartículas que tienen
polivinilpirrolidona (PVP) como un estabilizador superficial y
sacarosa como un crioprotector (que permite que las nanopartículas
se liofilicen). Las composiciones presentan una agregación de
partículas mínima después de la liofilización.
Todos estos diversos métodos de la técnica
anterior comparten una característica común: requieren añadir una
sustancia adicional a la formulación de nanopartículas para inhibir
o prevenir la formación del crecimiento cristalino y la agregación
de partículas de la composición de nanopartículas. La adición de
dicha sustancia puede ser perjudicial puesto que puede inducir
efectos adversos, particularmente para formulaciones inyectables.
De esta manera, esto minimiza la utilidad de dichas sustancias en
composiciones farmacéuticas. Además, el requerimiento de una
sustancia adicional para obtener una composición estable aumenta los
costes de producción.
Otro método para limitar la agregación de
partículas o el crecimiento cristalino de composiciones de
nanopartículas durante la esterilización conocida antes de la
presente invención era el uso de estabilizadores superficiales
purificados. La Patente de Estados Unidos Nº 5.352.459 describe
composiciones de nanopartículas que tienen un estabilizador
superficial purificado (que tiene menos del 15% de impurezas) y un
modificador del punto de enturbiamiento. La purificación de los
estabilizadores superficiales puede ser cara y consumir tiempo,
elevando de esta manera significativamente los costes de producción
de las composiciones que requieren dichos estabilizadores para
producir una composición de nanopartículas estable.
La filtración es un método eficaz para
esterilizar soluciones homogéneas cuando el tamaño de poro del
filtro de membrana es menor de o igual a aproximadamente 0,2
micrómetros (200 nm) debido a que un filtro de 0,2 micrómetros es
suficiente para retirar básicamente todas las bacterias. La
filtración estéril normalmente no se usa para esterilizar
suspensiones convencionales de partículas de fármaco de tamaño
micrométrico por que las partículas de la sustancia farmacéutica
son demasiado grandes para pasar a través de los poros de la
membrana. En principio, una filtración de 0,2 \mum puede usarse
para esterilizar composiciones de nanopartículas. Sin embargo,
debido a que las composiciones de nanopartículas tienen un
intervalo de tamaño, muchas de las partículas de una
composición de nanopartículas típica que tienen un tamaño de
partícula medio de 200 nm pueden tener un tamaño mayor de 100 nm.
Dichas partículas más grandes tienden a atascar el filtro estéril.
De esta manera, sólo las composiciones de nanopartículas que tengan
tamaños de partícula medios muy pequeños pueden filtrarse de forma
estéril.
La budesonida y la beclometasona son
glucocorticoides antiinflamatorios útiles en el tratamiento de
enfermedades tales como asma. Véase William E. Serafin,
"Therapeutic compounds Used in the Treatment of Asthma",
Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutic,
Novena Edición 659-682 (J. G. Hardman et al.,
eds., McGraw Hill 1996). La técnica anterior describe la
preparación de formulaciones de aerosol de nanopartículas de
dipropionato de beclometasona en la Patente de Estados Unidos Nº
5.747.001.
El dipropionato de beclometasona tiene la
siguiente fórmula estructural:
Es un polvo blanco con un peso molecular de
521,25 y es muy poco soluble en agua.
La budesonida tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La budesonida se designa químicamente como
(RS)-11,16,
17,21-Tetrahidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona
16,17-acetal cíclico con butiraldehído. La
budesonida se proporciona como la mezcla de dos epímeros (22R y
22S). La fórmula empírica de budesonida es C_{25}H_{34}O_{6}
y su peso molecular es 430,5.
La budesonida es un polvo inodoro de blanco a
blanquecino que es prácticamente insoluble en agua y en heptano,
apenas soluble en etanol y totalmente soluble en cloroformo.
Se ha demostrado que los glucocorticoesteroides
tienen un amplio intervalo de actividades inhibidoras contra
múltiples tipos celulares (por ejemplo, mastocitos, eosinófilos,
neutrófilos, macrófagos y linfocitos) y mediadores (por ejemplo,
histamina, eicosanoides, leucotrienos y citoquinas) implicados en
inflamación alérgica y no alérgica mediada por irritantes. Los
corticoides afectan a la respuesta retrasada (6 horas) a un estímulo
con alergeno más que a la respuesta inmediata asociada con
histamina (20 minutos).
La administración por inhalación de
glucocorticoides, comparada con la administración oral, reduce el
riesgo de efectos secundarios sistémicos. El riesgo reducido de
efectos secundarios surge del modo de administración debido a que
los glucocorticoides son altamente activos por vía tópica y sólo
débilmente activos por vía sistémica, minimizando de esta manera
los efectos sobre el eje pituitario-adrenal, la piel
y los ojos. Los efectos secundarios asociados con la terapia de
inhalación son principalmente candidiasis orofaríngea y disfonía
(debido a atrofia de los músculos de la laringe). Los
glucocorticoides orales provocan atrofia de la dermis con la piel,
estrías y equimosis pero los glucocorticoides inhalados no provocan
cambios similares en el tracto respiratorio.
Otras ventajas de la administración inhalada
sobre la oral incluyen deposición directa del esteroide en las vías
respiratorias que generalmente proporciona una administración más
predecible. Las dosis orales requeridas para un control adecuado
varían sustancialmente mientras que los glucocorticoides inhalados
normalmente son eficaces dentro de un intervalo más estrecho. Sin
embargo, hay un número de factores que influyen en la disponibilidad
de los glucocorticoides inhalados: la extensión de la inflamación
de las vías respiratorias; el grado de metabolismo pulmonar; la
cantidad de fármaco tragado y metabolizado en el tracto GI; la
capacidad del paciente para coordinar la liberación e inspiración
del medicamento; el tipo de glucocorticoide y el sistema de
suministro.
Sin embargo, la Administración de Fármacos y
Alimentos de Estados Unidos ha presentado recientemente unas
directrices que requieren que los productos inhalados sean
estériles. Esto es problemático para formulaciones en aerosol de
fármacos nanoparticulados, puesto que la esterilización con calor
puede dar como resultado el crecimiento cristalino y la agregación
de partículas, y la filtración estéril puede ser difícil debido al
pequeño tamaño de partícula requerido de la composición.
Hay una necesidad en la técnica de formas de
dosificación estériles de budesonida en nanopartículas. La presente
invención satisface esta necesidad.
La presente invención se refiere al
descubrimiento inesperado de que las composiciones de nanopartículas
de budesonida que tiene tiloxapol como estabilizador superficial
pueden esterilizarse fácilmente por filtración estéril. La
invención se refiere a composiciones y métodos como se define en las
reivindicaciones.
Las composiciones de la invención comprenden
nanopartículas de budesonida que tienen tiloxapol como estabilizador
superficial. Las composiciones pueden incluir también uno o más
estabilizadores superficiales secundarios adsorbidos sobre la
superficie de los fármacos.
Las composiciones de nanopartículas tienen un
tamaño de partícula medio eficaz óptimo de menos de 150 nm, menos
de 120 nm, menos de 100 nm, menos de 80 nm o menos de 50 nm. Debido
a que las composiciones tienen dicho tamaño de partícula medio
eficaz pequeño, pueden filtrarse de forma estéril fácilmente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un método de fabricación de composiciones de nanopartículas de la
invención. Dicho método comprende poner en contacto budesonida con
tiloxapol y, si se desea, uno o más estabilizadores superficiales
secundarios, durante un tiempo y en condiciones suficientes para
obtener una composición de nanopartículas que tenga el tamaño
\hbox{de partícula deseado. Las composiciones pueden filtrarse
después de forma estéril.}
Otro aspecto más de la invención se refiere a
una composición farmacéutica que comprende una composición de
nanopartículas filtradas de forma estéril de la invención. La
composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de una composición de nanopartículas de la invención mezclada
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de la presente invención se
refiere a una composición de nanopartículas para usar en un
procedimiento de tratamiento de un mamífero que padece una afección
para la que está indicada la budesonida, que comprende administrar
al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
farmacéutica de la presente invención.
Tanto la descripción general anterior como la
siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas y
pretenden proporcionar una explicación adicional de la invención
como se reivindica. Otros objetos, ventajas y características
nuevas resultarán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la
materia a partir de la siguiente descripción detallada de la
invención.
La presente invención se refiere composiciones
de nanopartículas de budesonida que tienen tiloxapol como un
estabilizador superficial y opcionalmente uno o más estabilizadores
superficiales. Sorprendentemente, las composiciones tienen tamaños
de partícula medios eficaces extremadamente pequeños que permiten
que las composiciones se filtren de forma estéril.
Como se muestra en la patente `684, no todas las
combinaciones de un estabilizador superficial y fármaco dan como
resultado una composición de nanopartícula estable. El
descubrimiento de la presente invención es sorprendente puesto que
se encontró que otros estabilizadores superficiales eran ineficaces
en los intentos de crear composiciones de nanopartículas de
beclometasona y budesonida. Dichos estabilizadores incluyen
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, Pluronic F108®,
polisorbatos 20 y 80 y polivinilpirrolidina.
Aún más sorprendente es que incluso cuando se
prepara una composición de nanopartículas de budesonida y
beclometasona que tiene uno o más estabilizadores superficiales que
no son tiloxapol, dicha composición de nanopartículas no podía
filtrarse de forma estéril de forma satisfactoria.
Finalmente, se descubrió sorprendentemente que
no todos los esteroides que tenían tiloxapol como un estabilizador
superficial podían reducirse a un tamaño de partícula
suficientemente pequeño para filtrarse de forma estéril, como se
demuestra mediante los experimentos con flunisolida y acetonida de
triamcinolona. De esta manera, el descubrimiento de la presente
invención no se extiende a una clase de compuestos, sino que en
lugar de ello se limita al esteroide budesonida.
Las composiciones de la invención comprenden
budesonida como agentes activos, que tienen tiroxapol adsorbido
sobre la superficie de los agentes activos como un estabilizador
superficial. Pueden adsorberse también uno o más estabilizadores
superficiales secundarios sobre las mismas. Dichos estabilizadores
superficiales se adhieren físicamente a la superficie del agente
activo nanoparticulado pero no reaccionan químicamente con el
agente activo o entre sí. Las moléculas adsorbidas individualmente
del estabilizador superficial están básicamente libres de
reticulaciones intermoleculares.
Como se usa en este documento, el término
beclometasona significa beclometasona libre y sus diversos mono- y
diésteres. Se incluye específicamente dipropionato de beclometasona
y su monohidrato. El término budesonida significa budesonida libre
y sus diversos mono- y diésteres.
La budesonida puede darse en una alta dosis
inhalada con efectos sistémicos muy bajos, posiblemente debido a su
rápido metabolismo. La eliminación sistémica muy rápida de la
budesonida se debe a un metabolismo hepático extensivo y rápido.
Los estudios clínicos a largo plazo han demostrado que la budesonida
inhalada es un fármaco farmacológicamente seguro. Las altas dosis
de budesonida inhalada son altamente eficaces y bien toleradas
cuando se usan en una terapia oral de sustitución de esteroides.
Además, la budesonida ha presentado beneficios de control a largo
plazo de asma.
La beclometasona y la budesonida tienen una alta
afinidad por los receptores de glucocorticoides intracelulares,
aunque se metabolizan rápidamente a compuestos biológicamente
inactivos. El asma puede controlarse normalmente con dosis
inhaladas diarias de beclometasona o budesonida en el intervalo de
200 a 800 microgramos. Las dosis de hasta 1000 microgramos diarias
tienen un pequeño efecto sobre la secreción
pituitaria-adrenal en adultos; las dosis mayores
pueden provocar alguna supresión dependiente de la dosis (variable)
de la secreción. Las dosis de 2000 microgramos/día en adultos se
han asociado con afinamiento de la piel, ligera intolerancia a
glucosa, alteraciones psiquiátricas (raramente) y cataratas (con una
terapia a largo plazo). La beclometasona en dosis de 1000 a 2000
microgramos/día (largo plazo) se ha asociado con una disminución en
la densidad ósea.
La presente invención incluye también
composiciones de nanopartículas de la invención formuladas en
composiciones farmacéuticas junto con uno o más vehículos,
adyuvantes o excipientes fisiológicamente aceptables no tóxicos,
denominados colectivamente vehículos, para inyección parenteral,
para administración oral en forma sólida o líquida, para
administración rectal o tópica, administración en aerosol inhalable
o nasal y similares.
Las nanopartículas de budesonida tienen
tiloxapol como un estabilizador superficial adsorbido sobre la
superficie de las partículas de fármaco. El tiloxapol es un
polímero de
(4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído, que es un polímero líquido no
iónico del tipo alcohol de alquilaril poliéter y conocido también
como superinona o triton. El tiloxapol está disponible en el mercado
y/o puede prepararse por procedimientos conocidos en la
técnica.
El tiloxapol se describe como un agente
superficialmente activo no iónico útil en una composición de
tensioactivo pulmonar en la Patente de Estados Unidos Nº 4.826.821
y un agente de estabilización para
2-dimetilaminoetil
4-n-butilaminobenzoato en la Patente
de Estados Unidos Nº 3.272.700. Además, el tiloxapol se indica que
es un estabilizador superficial útil para composiciones de
nanopartículas en la Patente de Estados Unidos Nº 5.429.824.
Además del tiloxapol como un estabilizador
superficial, se contemplan también los estabilizadores superficiales
secundarios opcionales. Los estabilizadores superficiales
secundarios útiles incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo
peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los
estabilizadores superficiales preferidos incluyen tensioactivos no
iónicos e iónicos. Pueden emplearse dos o más estabilizadores
superficiales en combinación.
Los ejemplos representativos de estabilizadores
superficiales secundarios incluyen cloruro de cetil piridinio,
gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), dextrano, glicerol, goma
arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de
benzalconio, estearato cálcico, monoestearato de glicerol, alcohol
cetoestealílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de
sorbitano, ésteres de polioxietilenalquilo, (por ejemplo, ésteres
de macrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de
ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de
polioxietilensorbitano (por ejemplo, los Tweens® disponibles en el
mercado tales como Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty
Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxs 3350® y
1450®, y Carbopol 934® (Union Carbide)), bromuro de dodeciltrimetil
amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal,
fosfatos, dodecilsuflato sódico, carboximetilcelulosa cálcica,
hidrosipropil celulosas (por ejemplo, HPC, HPC-SL,
y HPC-L), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC),
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa
no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina,
alcohol polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), poloxámeros
(por ejemplo, Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros de bloque
de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por
ejemplo, Tetronic 908®, conocido también como Poloxamine 908®, que
es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición
secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina
(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N. J.)); un fosfolípido
cargado tal como dimiristoil fofatidil glicerol;
dioctilsulfosuccinato (DOSS); Tetronic 1508®
(T-1508) (BASF Wyandotte Corporation);
dialquilésteres de ácido sulfosuccínico sódico (por ejemplo,
Aerosol OT®, que es un dioctil éster de ácido sulfosuccínico sódico
(American Cyanamid)); Duponol P®, que es un lauril sulfato sódico
(DuPont); Tritons X- 200®, que es un alquilaril poliéter sulfonato
(Rohm and Haas); Crodestas F-110®, que es una
mezcla de estearato de sacarosa y distearato de sacarosa (Croda
Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), conocido
también como Olin-10G® o Tensioactivo
10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas
SL-40® (Croda, Inc.); SA9OHCO, que es
C_{18}H_{37}CH_{2}(CON(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2}
(Eastman Kodak Co.);
decanoil-N-metilglucamida;
n-decil
\beta-D-glucopiranósido;
n-decil
\beta-D-maltopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-glucopiranósido;
n-dodecil \beta-D- maltósido;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranósido;
n-heptil \beta- D-tioglucósido;
n-hexil
\beta-D-glucopiranósido;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-nonil
\beta-D-glucopiranósido;
octanoil-N-metil-glucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranósido;
octil \beta-D-tioglucopiranósido;
copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona tal
como Plasdone® S630, y similares.
Los estabilizadores superficiales secundarios
particularmente preferidos son DOSS, lauril sulfato sódico,
hidroxipropilmetil celulosa, cloruro de benzalconio y
polivinilpirrolidina.
La mayoría de estos estabilizadores
superficiales son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen
en detalle en Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado
conjuntamente por American Pharmaceutical Association and The
Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press,
1990).
Los estabilizadores superficiales están
disponibles en el mercado y/o pueden prepararse por procedimientos
conocidos en la técnica.
Las composiciones de nanopartículas de la
invención comprenden nanopartículas de budesonida que tienen un
tamaño de partícula eficaz menor de 150 nm, menor de 120 nm, menor
de 100 nm, menor de 80 nm o menor de 50 nm, medido por técnicas de
medición del tamaño de partícula convencionales bien conocidas por
los expertos en la materia. Dichas técnicas incluyen, por ejemplo,
fraccionamiento de flujo de campo de sedimentación, espectroscopía
de correlación de fotones, dispersión de luz y centrifugación con
disco.
Por "tamaño de partícula medio eficaz menor de
150 mn" se entiende que al menos un 50% de las partículas del
agente activo tienen un tamaño de partícula medio en peso menor de
150 nm cuando se miden por las técnicas anteriores.
Preferiblemente, al menos el 70%, el 90% o el 95% de las partículas
de agente activo tienen un tamaño de partícula medio menor de 150
nm.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden comprender también uno o más agentes
aglutinantes, agentes de carga, agentes lubricantes, agentes de
suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes,
tampones, agentes humectantes, disgregantes, agentes efervescentes y
otros excipientes. Dichos excipientes se conocen en la técnica.
Los ejemplos de agentes de carga son lactosa
monohidrato, lactosa anhidra y diversos almidones. Los ejemplos de
agentes aglutinantes son diversas celulosas y polivinilpirrolidona
reticulada, celulosa microcristalina tal como Avicel® PH101 y
Avicel® PH102, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina
siliconada (SMCC).
Los ejemplos de edulcorantes son cualquier
edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, silitol,
sacarina sódica, ciclamato, aspartato o acesulfamo. Los ejemplos de
agentes aromatizantes son Magnasweet® (marca comercial de MAFCO),
aroma de chicle y aromas frutales y similares.
Los ejemplos de conservantes son sorbato
potásico, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales,
otros ésteres de ácido parahidroxibenzoico tales como
butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico,
compuestos fenólicos tales como fenol o compuestos cuaternarios
tales como cloruro de benzalconio.
Los diluyentes adecuados incluyen cargas inertes
farmacéuticamente aceptables tales como celulosa microcristalina,
lactosa, fosfato cálcico dibásico, sacáridos y/o mezclas de
cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluyentes incluyen
celulosa microcristalina tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102;
lactosa tal como lactosa monohidrato, lactosa anhidra y Pharmatose®
DCL21; fosfato cálcico dibásico tal como Emcompress®; manitol;
almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa.
La cantidad relativa de budesonida y tiloxapol
puede variar ampliamente. La cantidad óptima de fármaco y tiloxapol
puede depender, por ejemplo, de la presencia de estabilizadores
superficiales secundarios, la forma de dosificación particular
pretendida, etc.
La concentración de tiloxapol puede variar del
0,01 al 90%, del 1 al 75%, del 10 al 60% o del 10 al 30% en peso,
basado en el peso seco combinado total de budesonida y
tiloxapol.
La concentración de la budesonida puede variar
de aproximadamente el 99% al 1%, del 90% al 10%, del 80% al 30% o
del 80% al 40% en peso, basado en el peso seco combinado total de
budesonida y tiloxapol.
Las composiciones de partículas de budesonida de
la invención pueden prepararse usando, por ejemplo, técnicas de
molienda, precipitación o microfluidización. Los métodos ejemplares
de fabricación de composiciones de nanopartículas se describen en
la patente `684. Los métodos de fabricación de composiciones de
nanopartículas se describen también en las Patentes de Estados
Unidos Nº 5.518.187 y 5.862.999, ambas para "Method of Grinding
Pharmaceutical Substances"; Patente de Estados Unidos 5.718.388,
para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical
Substances"; Patente de Estados Unidos Nº 5.665.331, para
"Co-Microprecipitation of Nanoparticulate
Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente de
Estados Unidos Nº 5.662.883, para
"Co-Microprecipitation of Nanoparticulate
Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente de
Estados Unidos Nº 5.560.932, para "Microprecipitation of
Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; Patente de Estados Unidos
Nº 5.543.133, para "Process of Preparing X-Ray
Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; Patente de
Estados Unidos Nº 5.534.270, para "Method of Preparing Stable
Drug Nanoparticles"; Patente de Estados Unidos Nº 5.510.118,
para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparticles"; y Patente de Estados Unidos Nº 5.470.583, para
"Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged
Phospholipids to Reduce Aggregation".
La molienda de budesonida acuosa para obtener
una dispersión de nanopartículas comprende dispersar partículas de
budesonida en un medio de dispersión líquido, seguido de la
aplicación de medios mecánicos en presencia de medios de molienda
para reducir el tamaño de partícula de los agentes activos al tamaño
de partícula medio eficaz deseado.
El medio de dispersión líquido puede ser
cualquier medio en el que las partículas de agente activo sean poco
solubles. Por "poco solubles" se entiende que el fármaco tiene
una solubilidad en el medio de dispersión líquido de menos de
aproximadamente 10 mg/ml, y preferiblemente menor de aproximadamente
1 mg/ml. Un medio de dispersión líquido preferido es agua. Sin
embargo, la invención puede realizarse de forma práctica también con
otros medios líquidos en los que el fármaco sea poco soluble y
dispersable incluyendo, por ejemplo, soluciones salinas acuosas,
aceite de cártamo, y disolventes tales como etanol,
t-butanol, hexano y glicol.
Las partículas de agente activo pueden reducirse
de tamaño en presencia de tiloxapol y opcionalmente uno o más
estabilizadores superficiales secundarios. Como alternativa, las
partículas de agente activo pueden ponerse en contacto con
tiloxapol y opcionalmente uno o más estabilizadores superficiales
secundarios después de la molienda. Otros compuestos, tales como un
diluyente, pueden añadirse a la composición de agente
activo/estabilizador superficial durante el proceso de reducción de
tamaño. Las dispersiones pueden fabricarse continuamente o en un
modo discontinuo.
Otro método para formar la composición de
nanopartículas deseada es por microprecipitación. Este es un método
de preparación de dispersiones estables de budesonida o
beclometasona en presencia de tiloxapol, opcionalmente uno o más
estabilizadores superficiales secundarios y uno o más agentes
superficialmente activos potenciadores de la estabilidad coloidal
libres de cualquier traza de disolventes tóxicos o impurezas
solubilizadas de metales pesados. Dicho método comprende, por
ejemplo: (1) disolver el agente activo en un disolvente adecuado;
(2) añadir la formulación de la etapa (1) a una solución que
comprende tiloxapol y opcionalmente uno o más estabilizadores
superficiales secundarios para formar una solución transparente; y
(3) precipitar la formulación de la etapa (2) usando un no
disolvente apropiado. El método puede ir seguido de la retirada de
cualquier sal formada, si estuviera presente, por diálisis o
diafiltración y concentración de la dispersión por medios
convencionales. La dispersión de agente activo nanoparticulado
resultante puede utilizarse en formulaciones de dosificación
sólidas o líquidas.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.510.118, para
"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparticles", describe un método ejemplar de preparación de
composiciones de nanopartículas usando técnicas de
microfluidización.
La composición de agente activo nanoparticulado
puede filtrarse de forma estéril usando medios convencionales. Los
filtros estériles tienen tamaños de poro de aproximadamente 0,2
micrómetros o menor, que es suficientemente pequeño para filtrar
contaminantes biológicos. Los filtros adecuados están disponibles en
el mercado.
Después de la filtración estéril, la composición
de nanopartículas puede utilizarse en formulaciones de dosificación
sólida o líquida tal como formulaciones de dosificación de
liberación controlada, formulaciones de fusión rápida de dosis
sólida, formulaciones de aerosol, comprimidos, cápsulas, etc.
Las composiciones son particularmente útiles
para formas de dosificación en las que la esterilidad es de
primordial importancia, tal como aerosoles líquidos y formulaciones
inyectables.
Las composiciones de nanopartículas de la
presente invención pueden administrarse a seres humanos y animales
por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o
subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local
(polvos, pomadas o gotas) o en forma de pulverizador bucal,
inhalable o nasal. Las composiciones de nanopartículas de
budesonida pueden usarse en el tratamiento de mamíferos que padecen
enfermedades inflamatorias. Las composiciones de nanopartículas de
esta invención administradas en forma de aerosoles inhalables se
contemplan también y pueden ser particularmente útiles en el
tratamiento de enfermedades respiratorias tales como asma, fibrosis
quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), etc.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones,
suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles
fisiológicamente aceptables y polvos estériles para reconstitución
en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de
vehículos, diluyentes, disolventes o excipientes acuosos o no
acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol,
polietilenglicol, glicerol y similares), aceites vegetales (tales
como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables tales como
oleato de etilo y mezclas adecuadas de los mismos.
Las composiciones de nanopartículas pueden
contener también adyuvantes tales como agentes conservantes,
humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención del
crecimiento de microorganismos puede asegurarse mediante diversos
agentes antibacterianos y antifúngicos tales como parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Puede ser deseable
también incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro
sódico y similares. La absorción prolongada de la forma
farmacéutica inyectable puede conseguirse mediante el uso de agentes
de absorción retrasada tales como monoestearato de aluminio y
gelatina.
Las formas de dosificación sólida ejemplares
para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos y gránulos.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de las
composiciones de nanopartículas, las formas de dosificación
líquidas pueden comprender diluyentes inertes usados habitualmente
en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes de
solubilización y emulsionantes. Los emulsionantes ejemplares son
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites tales
como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de
germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de
sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico,
polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitano o mezclas de
estas sustancias y similares.
Los niveles de dosificación reales de los
ingredientes activos en las composiciones de nanopartículas de la
invención pueden variarse para obtener una cantidad de ingrediente
activo que sea eficaz para obtener una respuesta terapéutica
deseada para una composición y método de administración
particulares. El nivel de dosificación seleccionado depende, por lo
tanto, del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, la
potencia del compuesto terapéutico administrado, la duración
deseada del tratamiento, y otros factores. Las composiciones de
dosificación unitaria pueden contener dichas cantidades de dichos
submúltiplos de las mismas puesto que pueden usarse para constituir
la dosis diaria.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la
presente invención. Debe entenderse, sin embargo que la invención no
se limita a las condiciones o detalles específicos descritos en
estos ejemplos.
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Ejemplo
1
El propósito de este ejemplo era preparar una
composición de nanopartículas de budesonida filtradas de forma
estéril estabilizada con tiloxapol.
La budesonida (25 g) se dispersó en una solución
acuosa de tiloxapol (4,97 g) en agua desionizada (469,9 g). El pH
de la suspensión se ajustó a 4,1 con ácido acético 1 M. La
suspensión se procesó en un molino DYNO® (Willy A. Bachofen AG)
montado con una cámara de 300 cc para molienda continua y cargado
con 500 \mum de medio de molienda polimérico
Sdy-20 (Eastman Kodak). La cámara y el recipiente
del fluido de proceso se refrigeraron con un refrigerante a 10ºC.
La molienda se realizó a 4200 rpm.
Después de 8 horas la dispersión tenía un tamaño
de partícula medio de 161 nm y se recogió. Aproximadamente 95 g de
estas dispersión se combinaron después con 130 g de medio polimérico
Sdy-20 de 50 \mum, se cargaron en una cámara
discontinua de 150 cc de un molino DYNO® y se molieron a 4200 rpm.
Después de 2 horas de molienda el material se recogió y tenía un
tamaño de partícula medio de 80 nm.
La dispersión de nanopartículas de budesonida se
filtró a través de diversos filtros de jeringa Gelman Acrodisc PF
de 0,8/0,2 \mum. El tamaño de partícula medio de la dispersión
filtrada era 83 nm, indicando que el proceso de filtración no
cambiaba significativamente la distribución del tamaño de partícula
de la dispersión de nanopartículas de budesonida.
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Ejemplo
2
El propósito de este ejemplo era preparar una
composición de nanopartículas de budesonida filtradas de forma
estéril estabilizadas con tiloxapol y el estabilizador superficial
secundario hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
La budesonida (8,5 g) se dispersó en una
solución acuosa de tiloxapol (0,85 g) y HPMC (Pharmacoat® 603;
Shin-Etsu) en agua desionizada (74,8 g). La
suspensión se combinó con 130 ml de medio polimérico SDy20 de 500
\mum y se cargó en la cámara discontinua de 150 cc de un molino
DYNO®. La molienda se realizó a 4200 rpm. Después de 185 minutos la
dispersión se recogió y tenía un tamaño de partícula medio de 137
nm.
Aproximadamente 42,5 g de esta dispersión de
nanopartículas de budesonida se diluyó con 42,5 g de agua
desionizada y después se combinó con 130 ml de medio polimérico
SDy20 de 50 \mum. El material se cargó en la cámara discontinua
de 150 cc de un molino DYNO® y se molió a 4200 rpm. Después de 80
minutos de molienda la dispersión de nanopartículas de budesonida
tenía un tamaño de partícula medio de 90 nm y se recogió.
Una parte de la dispersión de nanopartículas de
budesonida recogidas se filtró a través de un filtro de jeringa de
0,2 \mum. El tamaño de partícula medio de la dispersión filtrada
era 87 nm, indicando que el proceso de filtración no cambiaba
significativamente la distribución del tamaño de partícula de la
dispersión de nanopartículas de budesonida.
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Ejemplo
3
El propósito de este ejemplo era preparar una
composición de nanopartículas de budesonida filtradas de forma
estéril estabilizadas con tiloxapol usando un dispersador de alta
velocidad.
La budesonida (210 g) se dispersó en una
solución acuosa de tiloxapol (21 g) en agua estéril para inyección,
USP (819 g) y la suspensión se cargó después en el recipiente de un
dispersador de alta velocidad Hockmeyer de 5 l (Hockmeyer Equip.
Corp., Harrison, NJ). El sistema se puso al vacío
(50,8-63,5 cm de Hg (20-25'' de
Hg)) y después se cargó con 1365 g de medio polimérico SDy20 de 50
\mum. La molienda se realizó a 7000 rpm usando una paleta Valynn
de 7,6 cm (3'') centrada. Después de 27 horas de molienda la
dispersión de nanopartículas de budesonida tenía un tamaño de
partícula medio de 80 nm.
La dispersión de nanopartículas de budesonida se
diluyó a una concentración de budesonida nominal del 5% p/p y se
descargó. Se añadieron cloruro de benzalconio y ácido acético a la
dispersión a concentraciones del 0,01% p/p y 0,02% respectivamente.
La dispersión de nanopartículas de budesonida recogida se filtró a
través de un filtro de cápsula de calidad para esterilización
Gelman SuporCap de 0,8/0,2 \mum y se ensayó para la concentración
de budesonida que se encontró que era del 5,0% p/p.
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Ejemplo
4
El propósito de este ejemplo era preparar una
composición de nanopartículas de budesonida filtradas de forma
estéril estabilizadas con tiloxapol usando un dispersador de alta
velocidad.
La budesonida (210 g) se dispersó en una
solución acuosa de tiloxapol (21 g) en agua estéril para inyección,
USP (798 g) y la suspensión se cargó después en el recipiente de un
dispersador de alta velocidad Hockmeyer de 5 l (Hockmeyer Equip.
Corp., Harrison, NJ). El sistema se puso al vacío
(50,8-63,5 cm de Hg (20-25'' de
Hg)) y después se cargó con 1365 g de medio polimérico SDy20 de 50
\mum. La molienda se realizó a 7000 rpm usando una paleta Valynn
de 7,6 cm (3'') centrada. Después de 27 horas de molienda la
dispersión de nanopartículas de budesonida tenía un tamaño de
partícula medio de 80 nm.
La dispersión de nanopartículas de budesonida se
diluyó a una concentración de budesonida nominal del 5% p/p y se
descargó. Se añadieron cloruro de benzalconio y ácido acético a la
dispersión a concentraciones del 0,01% p/p y 0,02%,
respectivamente. La dispersión de nanopartículas de budesonida
recogidas se filtró a través de un filtro de cápsula de calidad
para esterilización Gelman SuporCap 0,8/0,2 \mum y se ensayó para
la concentración de budesonida que se encontró que era del 5,0%
p/p.
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Ejemplo
5
(Ejemplo de
referencia)
El propósito de este ejemplo era demostrar la
incapacidad para filtrar de forma estéril una composición de
nanopartículas de budesonida estabilizadas con
hidroxipropilmetilcelulosa.
La budesonida (8,54 g) se dispersó en una
solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E3 Premium
LV; Dow Chemical) (1,72 g) de agua desionizada (74,83 g).
Aproximadamente 75 g de la suspensión se combinaron con 130 cc de
medio polimérico SDy20 de 500 \mum y se cargaron en una cámara
discontinua de 150 cc de un molino DYNO®. La molienda se realizó a
4200 rpm. Después de 4 horas la dispersión tenía un tamaño de
partícula medio de 128 nm.
La dispersión de nanopartículas de budesonida se
recogió y se diluyó con agua para producir 79 g de una dispersión
con una concentración nominal de budesonida del 5% p/p.
Aproximadamente 75 g de esta dispersión de
nanopartículas de budesonida se combinó después con 140 ml de medio
polimérico SDy20 de 50 \mum. Se añadieron 10 ml adicionales de
agua desionizada para reducir la viscosidad de la dispersión. El
material se cargó en una cámara discontinua de 150 cc de un molino
DYNO® y se molió a 4200 rpm. Después de 4 horas de molienda el
material se recogió y se diluyó con 36 ml adicionales de agua. La
dispersión de nanopartículas de budesonida resultante tenía un
tamaño de partícula medio de 89 nm aunque estaba un tanto
agregada.
Se realizó un intento de filtrar una pequeña
alícuota a través de un filtro de jeringa de poliéter sulfona
Gelman Supor 0,8/0,2 de 25 mm, sin embargo el efluente era
transparente, lo que indicaba que las partículas de compuesto
terapéutico eran incapaces de pasar a través de los poros del
filtro.
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Ejemplo
6
(Ejemplo de
referencia)
El propósito de este ejemplo era demostrar la
incapacidad para filtrar de forma estéril una composición de
nanopartículas de budesonida estabilizadas con metilcelulosa.
La budesonida (8,5 g) se dispersó en una
solución acuosa de metilcelulosa (Methocel A15 Premium LV; Dow
Chemical) (1,72 g) en agua desionizada (74,94 g). La suspensión se
combinó con 130 ml de medio polimérico SDy20 de 500 \mum y se
cargó en una cámara discontinua de 150 cc de un molino DYNO®. La
molienda se realizó a 4200 rpm. Después de 4 horas la dispersión de
nanopartículas de budesonida se recogió y se diluyó con
aproximadamente 30 ml de agua para producir una concentración
nominal de budesonida del 5% p/p.
La dispersión de nanopartículas de budesonida
tenía un tamaño de partícula medio de 170 nm. Aproximadamente 60 g
de esta dispersión se combinaron después con 120 ml de medio
polimérico SDy20 de 50 \mum. Se añadieron 10 ml adicionales de
agua desionizada para aumentar el volumen de la dispersión. El
material se cargó en una cámara discontinua de 150 cc de un molino
DYNO® y se molió a 4200 rpm. Después de 2 horas de molienda el
material se recogió y se diluyó con 40 ml adicionales de agua para
reducir la viscosidad.
La dispersión de nanopartículas de budesonida
resultante consistía en partículas de budesonida agregadas que
tenían un tamaño medio de aproximadamente 2 \mum y, por lo tanto,
no eran adecuadas para una filtración estéril a 0,2 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
(Ejemplo de
referencia)
El propósito de este ejemplo era demostrar la
incapacidad para filtrar de forma estéril una composición de
nanopartículas de budesonida estabilizadas con Pluronic® F 108.
La budesonida (8,51 g) se dispersó en una
solución acuosa de Pluronic® F108 (1,69 g) en agua desionizada
(74,84 g). La suspensión se combinó con 130 cc de medio polimérico
SDy20 de 500 \mum y se cargó en la cámara discontinua de 150 cc de
un molino DYNO®. La molienda se realizó a 4200 rpm. Después de 4
horas la dispersión de nanopartículas de budesonida tenía un tamaño
de partícula medio de 276 nanómetros.
La dispersión de nanopartículas de budesonida se
recogió inmediatamente y se encontró que tenía un tamaño de
partícula medio de 739 nm, indicando que había ocurrido un
crecimiento cristalino muy rápido. Debido a esta inestabilidad, la
dispersión de nanopartículas de budesonida se hizo inadecuada para
una filtración estéril a 0,2 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
(Ejemplo de
referencia)
El propósito de este ejemplo era demostrar la
incapacidad para filtrar de forma estéril una composición de
nanopartículas de budesonida estabilizada con polisorbato 80.
La budesonida (8,5 g) se dispersó en una
solución de polisorbato 80 (1,7 g) en diluyente acuoso (74,8 g). La
suspensión se combinó con 130 ml de medio polimérico SDy20 de 500
\mum y se cargó en una cámara discontinua de 150 cc de un molino
DYNO®. La molienda de realizó a 4200 rpm. Después de 2 horas la
dispersión de nanopartículas de budesonida se recogió y tenía un
tamaño de partícula medio de 221 nm.
Aproximadamente 42,5 g de esta dispersión se
diluyeron con 42,5 g de diluyente acuoso y después se combinaron
con 120 ml de medio polimérico SDy20 de 50 \mum. El material se
cargó en la cámara discontinua de 150 cc de un molino DYNO® y se
molió a 4200 rpm. Después de 1 hora de molienda la dispersión de
nanopartículas de budesonida tenía un tamaño de partícula medio de
216 nm y después de 2 horas el tamaño medio había disminuido a 216
nm, indicando que no había tenido lugar una reducción del tamaño de
partícula adicional significativa.
Debido al gran tamaño de partícula medio de la
dispersión de nanopartículas de budesonida, el material era
inadecuado para filtración estéril a 0,2 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
(Ejemplo de
referencia)
El propósito de este ejemplo era demostrar la
incapacidad para filtrar de forma estéril una composición de
nanopartículas de budesonida con polisorbato 80 y
polivinilpirrolidona.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
La budesonida (8,5 g) se dispersó en una
solución acuosa de polisorbato 80 (0,85 g) y polivinilpirrolidona
(0,85 g) en agua desionizada (74,8 g). La suspensión se combinó con
130 ml de medio polimérico SDy20 de 500 \mum y se cargó en la
cámara discontinua de 150 cc de un molino DYNO®. La molienda de
realizó a 4200 rpm. Después de 180 minutos la dispersión de
nanopartículas de budesonida se recogió y tenía un tamaño de
partícula medio de 232 nm.
Aproximadamente 40 g de esta dispersión de
nanopartículas de budesonida se diluyeron con 40 g de agua
desionizada y después se combinaron con 120 ml de medio polimérico
SDy20 de 50 \mum. El material se cargó en la cámara discontinua
de 150 cc de un molino DYNO® y se molió a 4200 rpm. Después de 180
minutos de molienda la dispersión de nanopartículas de budesonida
se recogió y tenía un tamaño de partícula medio de 203 nm.
Debido al gran tamaño de partícula medio de la
dispersión de nanopartículas de budesonida, el material era
inadecuado para una filtración estéril a 0,2 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
(Ejemplo de
referencia)
El propósito de este ejemplo era demostrar la
incapacidad para filtrar de forma estéril una composición de
nanopartículas de beclometasona estabilizadas con polisorbato
80.
El dipropionato de beclometasona (4,50 g) se
dispersó en una solución acuosa de polisorbato 20 (0,90 g) en agua
desionizada (84,6 g). La suspensión se combinó con 130 ml de medio
polimérico SDy20 de 500 \mum y se cargó en la cámara discontinua
de 150 cc de un molino DYNO®. La molienda de realizó a 4200 rpm.
Después de 125 minutos la dispersión tiene un tamaño de partícula
medio de 241 nm.
La dispersión de nanopartículas de beclometasona
se recogió inmediatamente y el tamaño de partícula medio se
encontró que había aumentado a 375 nm, indicando que había ocurrido
un crecimiento cristalino muy rápido. Debido a esta inestabilidad,
la dispersión de nanopartículas de budesonida se consideró
inadecuada para la filtración estéril a 0,2 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
(Ejemplo de
referencia)
El propósito de este ejemplo era demostrar la
incapacidad para filtrar de forma estéril una composición de
nanopartículas de beclometasona estabilizadas con polisorbato
20.
El dipropionato de beclometasona (4,50 g) se
dispersó en una solución acuosa de polisorbato 20 (0,90 g) en agua
desionizada (84,61 g). La suspensión se combinó con 130 ml de medio
polimérico SDy20 de 500 \mum y se cargó en una cámara discontinua
de 150 cc de un molino DYNO®. La molienda de realizó a 4200 rpm.
Después de 1 hora la dispersión tenía un tamaño de partícula medio
de 212 nm y después de 2 horas el tamaño medio había disminuido a
193 nm indicando que no había tenido lugar una reducción
significativa en el tamaño de partícula adicional. Adicionalmente,
la dispersión estaba significativamente agregada.
Debido al gran tamaño de partícula medio de la
dispersión de nanopartículas de beclometasona y su grado de
agregación, el material era inadecuado para una filtración estéril
de 0,2 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
(Ejemplo de
referencia)
El propósito de este ejemplo era demostrar la
incapacidad para filtrar de forma estéril una composición de
nanopartículas de beclometasona estabilizadas con
polivinilpirrolidona.
El dipropionato de beclometasona (4,50 g) se
dispersó en una solución acuosa de polivinilpirrolidona (0,90 g) en
agua desionizada (84,6 g). La suspensión se combinó con 130 ml de
medio polimérico SDy20 de 500 \mum y se cargó en la cámara
discontinua de 150 cc de un molino DYNO®. La molienda de realizó a
4200 rpm. Después de 1 hora la dispersión tenía un tamaño de
partícula medio de 389 nm y después de 2 horas el tamaño de
partícula medio era 387 nm, lo que indicaba que no había tenido
lugar una reducción de tamaño adicional. La dispersión también
estaba agregada en gran medida.
Debido al gran tamaño de partícula y a la
extensión del agregado la dispersión de nanopartículas de
beclometasona se consideró inadecuada para la filtración estéril a
0,2 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
(Ejemplo de
referencia)
El propósito de este ejemplo era demostrar la
incapacidad para filtrar de forma estéril una composición de
nanopartículas de flunisolida estabilizada con tiloxapol.
La flunisolida es un esteroide antiinflamatorio
que tiene el nombre químico
6a-fluoro-11\beta,16\alpha,17,21-tetrahidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona-16,17-acetal
cíclico con acetona. Es prácticamente insoluble en agua.
La flunisolida (8,5 g) se dispersó en una
solución acuosa de tiloxapol (1,7 g) y cloruro sódico (1,53 g) en
agua desionizada (73,27 g). La suspensión se combinó con 130 ml de
medio polimérico SDy20 de 500 \mum y se cargó en la cámara
discontinua de 150 cc de un molino DYNO®. La molienda de realizó a
4200 rpm. Después de 1,5 horas la dispersión de nanopartículas de
flunisolida se recogió y tenía un tamaño de partícula medio de 115
nm.
Aproximadamente 42,5 g de esta dispersión de
nanopartículas de flunisolida se diluyó con 42,5 g de agua
desionizada y después se combinó con 120 ml de medio polimérico
SDy20 de 50 \mum. El material se cargó en la cámara discontinua
de 150 cc de un molino DYNO® y se molió a 4200 rpm. Después de 2
horas de molienda la dispersión de nanopartículas de flunisolida se
recogió y tenía un tamaño de partícula medio de 99 nm.
A pesar del tamaño de partícula relativamente
pequeño de la dispersión de nanopartículas de flunisolida, el
material no pudo filtrarse a través de los filtros de jeringa de
poliétersulfona Gelman Supor de 0,45 \mum o 0,8/0,2 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
(Ejemplo de
referencia)
El propósito de este ejemplo era demostrar la
incapacidad para filtrar de forma estéril una composición de
nanopartículas de acetonida de triamcinolona estabilizada con
tiloxapol.
La acetonida de triamcinolona es un
corticoesteroide con la denominación química
9-Fluoro-11\beta
16\alpha,17,21-tetrahidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona
16,17-acetal cíclico con acetona
(C_{14}H_{31}FO_{6}).
La acetonida de triamcinolona (4,25 g) se
dispersó en una solución acuosa de tiloxapol (0,85 g) en agua
desionizada (79,90 g). La suspensión se combinó con 130 cc de medio
polimérico SDy20 de 500 \mum y se cargó en la cámara discontinua
de 150 cc de un molino DYNO®. La molienda de realizó a 4200 rpm.
Después de 1 hora la dispersión tenía un tamaño de partícula
primaria medio de 164 nm aunque estaba altamente agregada y después
de 2 horas el tamaño de partícula primaria medio era de 157 nm,
indicando que no había tenido lugar una reducción adicional del
tamaño.
La dispersión de nanopartículas de acetonida de
triamcinolona permaneció ligeramente agregada siendo el tamaño
medio del agregado de aproximadamente 3 \mum. Debido al gran
tamaño de partícula ya la extensión del agregado la dispersión de
nanopartículas de acetonida de triamcinolona se consideró inadecuada
para la filtración estéril a 0,2
\mum.
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
(Ejemplo de
referencia)
El propósito de este ejemplo era demostrar la
incapacidad para filtrar de forma estéril una composición de
nanopartículas de acetonida de triamcinolona estabilizada con
tiloxapol.
La acetonida de triamcinolona (4,25 g) se
dispersó en una solución acuosa de tiloxapol (2,13 g) en agua
desionizada (78,62 g). La suspensión se combinó con 130 cc de medio
polimérico SDy20 de 500 \mum y se cargó en la cámara discontinua
de 150 cc de un molino DYNO®. La molienda de realizó a 4200 rpm.
Después de 1 hora la dispersión tenía un tamaño de partícula
primario medio de 171 nm pero estaba altamente agregado y después de
2 horas el tamaño de partícula primario medio era de 144 nm,
indicando que había tenido lugar una reducción de tamaño adicional
muy pequeña.
La dispersión de nanopartículas de acetonida de
triamcinolona permaneció altamente agregada siendo el tamaño del
agregado medio de aproximadamente 3,7 \mum. Debido al gran tamaño
de partícula y a la extensión del agregado la dispersión de
nanopartículas de acetonida de triamcinolona se consideró inadecuada
para la filtración estéril a
0,2 \mum.
0,2 \mum.
\newpage
Ejemplo
18
(Ejemplo de
referencia)
El propósito de este ejemplo era demostrar la
incapacidad para filtrar de forma estéril una composición de
nanopartículas de acetonida de triamcinolona estabilizada con
tiloxapol y el estabilizador superficial secundario
polivinilpirrolidona.
La acetonida de triamcinolona (4,25 g) se
dispersó en una solución acuosa de tiloxapol (0,85 g) y
polivinilpirrolidona (0,85 g) en agua desionizada (79,05 g). La
suspensión se combinó con 130 cc de medio polimérico SDy20 de 500
\mum y se cargó en la cámara discontinua de 150 cc de un molino
DYNO®. La molienda de realizó a 4200 rpm. Después de 1 hora la
dispersión tenía un tamaño de partícula primaria medio de 152 nm
pero estaba altamente agregada y después de 2 horas el tamaño de
partícula primaria medio era de 117 nm, lo que indicaba que había
tenido lugar una reducción de tamaño adicional relativamente
pequeña.
La dispersión de nanopartículas de acetonida de
triamcinolona permaneció altamente agregada, siendo el tamaño medio
del agregado aproximadamente 1 \mum. Debido al gran tamaño de
partícula y a la extensión del agregado la dispersión de
nanopartículas de acetonida de triamcinolona se consideró inadecuada
para una filtración estéril a 0,2 \mum.
Claims (10)
1. Una composición de nanopartículas que
comprende:
- (a)
- nanopartículas de budesonida, que tienen un tamaño de partícula medio eficaz de menos de 150 nm; y
- (b)
- tiloxapol como estabilizador superficial adsorbido sobre la superficie de dichas partículas de budesonida,
en la que la composición de nanopartículas se
filtra de forma estéril.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que
- (i)
- las partículas de budesonida están presentes en una cantidad seleccionada entre el grupo que consiste en del 99% al 1% (p/p), del 90% al 10% (p/p), del 80% al 30% y del 80% al 40% (p/p), basado en el peso seco combinado total de budesonida y tiloxapol; o
- (ii)
- la concentración de tiloxapol se selecciona entre el grupo que consiste en del 0,01 al 90%, del 1 al 75%, del 10 al 60% y del 10 al 30% en peso basado en el peso seco combinado total de budesonida y tiloxapol; o
- (iii)
- las partículas de budesonida son cristalinas, semi-cristalinas, amorfas, semi-amorfas o una mezcla de las mismas; o
- (iv)
- la composición comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. La composición de la reivindicación 1 en la
que el tamaño de partícula medio eficaz de las partículas de
budesonida es menor de 120 nm, preferiblemente menor de 100 nm, más
preferiblemente menor de 80 nm y aún más preferiblemente menor de
50 nm.
4. La composición de la reivindicación 1 que
comprende adicionalmente al menos un estabilizador superficial
secundario, preferiblemente en la que el estabilizador superficial
secundario se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro de
cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol,
goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de
benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol,
alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres
de sorbitano, ésteres de polioxietilenalquilo, derivados de aceite
de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de
polioxietilensorbitano, polietilenglicoles, bromuro de
dodeciltrimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de
silicio coloidal, fosfatos, dodecilsuflato sódico,
carboximetilcelulosa cálcica, hidrosipropil celulosas, hidroxipropil
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa no cristalina,
silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol
polivinílicol, polivinilpirrolidona, poloxámeros poloxaminas,
fosfolípidos cargados, dioctilsulfosuccinato, Tetronic 1508®
dialquilésteres de ácido sulfosuccínico sódico, lauril sulfato
sódico, sulfonatos de alquilaril poliéter, mezclas de estearato de
sacarosa y distearato de sacarosa,
p-isononilfenoxipoli-(glicidol),
C_{18}H_{37}CH_{2}(CON(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2},
decanoil-N-metilglucamida;
n-decil \beta-D- glucopiranósido;
n-decil
\beta-D-maltopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-glucopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-maltósido;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranósido;
n-heptil
\beta-D-tioglucósido;
n-hexil
\beta-D-glucopiranósido;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-nonil
\beta-D-glucopiranósido;
octanoil-N-metil-glucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranósido;
octil \beta-D-tioglucopiranósido y
copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona o
seleccionados entre el grupo que consiste en dioctilsulfosuccinato,
lauril sulfato sódico, hidroxipropilmetilcelulosa, cloruro de
benzalconio y polivinilpirrolidina.
5. La composición de la reivindicación 1
formulada en un aerosol para administración nasal o pulmonar.
6. Un método para preparar una composición de
nanopartículas que comprende:
- (a)
- dispersar las partículas de budesonida en un medio de dispersión líquido; y
- (b)
- aplicar medios mecánicos en presencia de un medio de molienda para reducir el tamaño de partícula medio de budesonida en el medio de dispersión líquida a menos de 150 nm y
- (c)
- filtración estéril de la dispersión de nanopartículas resultante;
en el que se añade tiloxapol al medio de
dispersión líquido antes o después de la molienda.
7. Un método para fabricar una composición de
nanopartículas que comprende:
- (a)
- disolver budesonida en un disolvente;
- (b)
- añadir la budesonida solubilizada a una solución que comprende tiloxapol para formar una solución transparente;
- (c)
- precipitar la budesonida solubilizada que tiene tiloxapol adsorbido sobre la superficie de la misma usando un no disolvente; y
- (d)
- filtración estéril de la dispersión de nanopartículas resultante,
en el que la composición de resultante de
nanopartículas de budesonida tiene un tamaño de partícula medio
eficaz de menos de 150 nm.
8. El método de la reivindicación 6 ó 7, en el
que
- (i)
- las partículas de budesonida están presentes en una cantidad seleccionada entre el grupo que consiste en del 99% al 1% (p/p), del 90% al 10% (p/p), del 80% al 30% y del 80% al 40% (p/p), basado en el peso seco combinado total de budesonida y tiloxapol; o
- (ii)
- la concentración de tiloxapol se selecciona entre el grupo que consiste en del 0,01 al 90%, del 1 al 75%, del 10 al 60% y del 10 al 30% en peso basado en el peso seco combinado total de budesonida y tiloxapol; o
- (iii)
- el tamaño de partícula medio eficaz de las partículas de budesonida se selecciona entre el grupo que consiste en menos de 120 nm, menos de 100 nm, menos de 80 nm y menos de 50 nm; o
- (iv)
- las partículas de budesonida son cristalinas, semi-cristalinas, amorfas, semi-amorfas o una mezcla de las mismas.
9. El método de la reivindicación 6 ó 7 que
comprende adicionalmente añadir un estabilizador superficial
secundario al medio de dispersión líquido antes o después de la
molienda, preferiblemente en el que el estabilizador superficial
secundario se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro de
cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol,
goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de
benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol
cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de
sorbitano, ésteres de polioxietilenalquilo, derivados de aceite de
ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de
polioxietilensorbitano, polietilenglicoles, bromuro de
dodeciltrimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de
silicio coloidal, fosfatos, dodecilsuflato sódico,
carboximetilcelulosa cálcica, hidrosipropil celulosas,
hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa no cristalina, silicato
de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílicol,
polivinilpirrolidona, poloxámeros poloxaminas, fosfolípidos
cargados, dioctilsulfosuccinato, Tetronic 1508® dialquilésteres de
ácido sulfosuccínico sódico, lauril sulfato sódico, sulfonatos de
alquilaril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y distearato
de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol),
C_{18}H_{37}CH_{2}(CON(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)s,
decanoil-N-metilglucamida;
n-decil
\beta-D-glucopiranósido;
n-decil
\beta-D-maltopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-glucopiranósido;
n-dodecil
\beta-D-maltósido;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-
\beta-D-glucopiranósido;
n-heptil
\beta-D-tioglucósido;
n-hexil
\beta-D-glucopiranósido;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-nonil
\beta-D-glucopiranósido;
octanoil-N-metil-glucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranósido;
octil \beta-D-tioglucopiranósido y
copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona o
seleccionados entre el grupo que consiste en dioctilsulfosuccinato,
lauril sulfato sódico, hidroxipropilmetilcelulosa, cloruro de
benzalconio y polivinilpirrolidina.
10. Una composición de nanopartículas para usar
en un método de tratamiento de un paciente en necesidad que
comprende administrar a un paciente en necesidad una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición de nanopartículas de
budesonida, en el que dicha composición comprende:
- (a)
- budesonida que tiene un tamaño de partícula medio eficaz de menos de 150 nm; y
- (b)
- tiloxapol adsorbido sobre la superficie de la budesonida,
en el que la composición de nanopartículas se ha
filtrado de forma estéril, preferiblemente en el que dicho
tratamiento es para una enfermedad inflamatoria, asma, fibrosis
quística o enfermedad pulmonar obstructiva crónica o en el que
dicha composición se administra mediante un aerosol nasal o
pulmonar.
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