JPH02196719A - 粉末状医薬組成物 - Google Patents
粉末状医薬組成物Info
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- JPH02196719A JPH02196719A JP1015626A JP1562689A JPH02196719A JP H02196719 A JPH02196719 A JP H02196719A JP 1015626 A JP1015626 A JP 1015626A JP 1562689 A JP1562689 A JP 1562689A JP H02196719 A JPH02196719 A JP H02196719A
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ベンゾイルウレア系化合物を主成分とする粉
末状医薬組成物に関するものである。
末状医薬組成物に関するものである。
一般式
〔式中、Ｘはハロゲン原子またはニトロ基を、Ｙは水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチ
ル基を、Ｚｌはハロゲン原子またはトリフルオロメチル
基を、ｚｔは水素原子またはハロゲン原子を、Ａは＝Ｃ
Ｈ−または窒素原子を示す〕で表わされるベンゾイルウ
レア系化合物（１）は、実質的に公知の化合物であり、
抗癌作用に優れた化合物であることが知られている（特
開開５７−１０９Ｌ２１号、特開昭６１−１６７０号お
よび、特開昭６１−９３１６３号の各公報）。
原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチ
ル基を、Ｚｌはハロゲン原子またはトリフルオロメチル
基を、ｚｔは水素原子またはハロゲン原子を、Ａは＝Ｃ
Ｈ−または窒素原子を示す〕で表わされるベンゾイルウ
レア系化合物（１）は、実質的に公知の化合物であり、
抗癌作用に優れた化合物であることが知られている（特
開開５７−１０９Ｌ２１号、特開昭６１−１６７０号お
よび、特開昭６１−９３１６３号の各公報）。
この化合物は水に対して難溶性であるところから、たと
えば消化管等からの吸収効率が悪い、従って、十分なる
抗癌作用を発揮させるためには、その投与量を多くする
必要があり、大量投与による有害反応が危惧されている
。
えば消化管等からの吸収効率が悪い、従って、十分なる
抗癌作用を発揮させるためには、その投与量を多くする
必要があり、大量投与による有害反応が危惧されている
。
そこで、ベンゾイルウレア系化合物（１）の消化管から
の吸収性に優れた医薬組成物が提案されている（特開昭
６２−１８５０１３号公報、ヨーロッパ特許出願公開第
２６４９０４号明細書）。
の吸収性に優れた医薬組成物が提案されている（特開昭
６２−１８５０１３号公報、ヨーロッパ特許出願公開第
２６４９０４号明細書）。
ところが、上記吸収性に優れた医薬組成物においても、
製剤工学的な見地からすれば、粉末状とした場合に流動
性が良好であること、ブロック化しないことなどの特性
を有していれば、処方時、分包・小分時にその操作が容
易であり、また患者の服用も容易であり、巨つベンゾイ
ルウレア系化合物（１）の、消化管などからの吸収性も
改善される。
製剤工学的な見地からすれば、粉末状とした場合に流動
性が良好であること、ブロック化しないことなどの特性
を有していれば、処方時、分包・小分時にその操作が容
易であり、また患者の服用も容易であり、巨つベンゾイ
ルウレア系化合物（１）の、消化管などからの吸収性も
改善される。
従って、本発明の目的は粉末状の製剤とした場合に流動
性が良好であり、かつブロック化の極めて少ないベンゾ
イルウレア系化合物（Ｉ）含有医薬組成物を提供するこ
とである。
性が良好であり、かつブロック化の極めて少ないベンゾ
イルウレア系化合物（Ｉ）含有医薬組成物を提供するこ
とである。
本発明者らは上記課題に鑑みて、種々研究を重ねてきた
ところ、ベンゾイルウレア系化合物（１）に特定の崩壊
剤、特定の分散剤、および特定の流動化剤を、好ましく
は特定の順序で配合することによって、流動性が改善さ
れ、かつブロック化の極めて少ない粉末状医薬組成物が
得られることを見出して本発明を完成した。
ところ、ベンゾイルウレア系化合物（１）に特定の崩壊
剤、特定の分散剤、および特定の流動化剤を、好ましく
は特定の順序で配合することによって、流動性が改善さ
れ、かつブロック化の極めて少ない粉末状医薬組成物が
得られることを見出して本発明を完成した。
即ち、本発明はベンゾイルウレア系化合物（１）、分散
剤として非イオン系界面活性剤、崩壊剤として糖、糖ア
ルコールおよび非イオン系界面性剤から選ばれる少な（
とも一種、流動化剤として無水珪酸を含んでなる粉末状
医薬組成物である。
剤として非イオン系界面活性剤、崩壊剤として糖、糖ア
ルコールおよび非イオン系界面性剤から選ばれる少な（
とも一種、流動化剤として無水珪酸を含んでなる粉末状
医薬組成物である。
特に、本発明はベンゾイルウレア系化合物（１）を、分
散剤を添加した水溶液中で粉砕した後に、崩壊剤を添加
し、これを凍結乾燥し、次に流動化剤を添加してなる凍
結乾燥製剤のＪＪ様である粉末状医薬組成物である。
散剤を添加した水溶液中で粉砕した後に、崩壊剤を添加
し、これを凍結乾燥し、次に流動化剤を添加してなる凍
結乾燥製剤のＪＪ様である粉末状医薬組成物である。
本発明の主成分であるベンゾイルウレア系化合物（１）
としては、具体的には、たとえば次式で示される化合物
が例示される。
としては、具体的には、たとえば次式で示される化合物
が例示される。
ベンゾイルウレア系化合物（１）は実質的に公知化合物
であり、たとえば特開昭５７−１０９７２１号公報に記
載の方法またはこれに準する方法によって製造される。
であり、たとえば特開昭５７−１０９７２１号公報に記
載の方法またはこれに準する方法によって製造される。
本発明の医薬組成物を調製する際、ベンゾイルウレア系
化合物（１）は可及的に微細なものとすることが好まし
く、本発明で使用される分散剤はベンゾイルウレア系化
合物（１）を水溶液化して微細化するに際しての分散剤
として機能するものである０本発明で使用する分散剤と
しての非イオン系界面活性剤は、本発明の目的を達成し
うる限り特に限定されるものではなく、医薬用の添加剤
として使用可能なものであればよい、特にそのＨＬＢ値
（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ Ｂａ１
ａｎｃｅ）が３以上のものが好ましい、かかるものの具
体例としては、たとえばポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコー
ル、シ！Ｉ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステ
ル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール
脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂１１［エステル、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂％Ｉｉｍエステル、ポリ
オキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリ
コール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油等
がザク１１示される。
化合物（１）は可及的に微細なものとすることが好まし
く、本発明で使用される分散剤はベンゾイルウレア系化
合物（１）を水溶液化して微細化するに際しての分散剤
として機能するものである０本発明で使用する分散剤と
しての非イオン系界面活性剤は、本発明の目的を達成し
うる限り特に限定されるものではなく、医薬用の添加剤
として使用可能なものであればよい、特にそのＨＬＢ値
（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ Ｂａ１
ａｎｃｅ）が３以上のものが好ましい、かかるものの具
体例としては、たとえばポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコー
ル、シ！Ｉ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステ
ル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール
脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂１１［エステル、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂％Ｉｉｍエステル、ポリ
オキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリ
コール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油等
がザク１１示される。
また、かかる非イオン系界面活性剤中、より好ましくは
、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレングリコール、ポリグリセリン脂
肪酸エステルが用いられる。
、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレングリコール、ポリグリセリン脂
肪酸エステルが用いられる。
本発明で使用される崩壊剤は、主としてベンゾイルウレ
ア系化合物（１）の凍結乾燥時に製剤の製粒性および崩
壊性を高めるために配合される。
ア系化合物（１）の凍結乾燥時に製剤の製粒性および崩
壊性を高めるために配合される。
この崩壊剤としては、糖、糖アルコール、非イオン系界
面活性剤等が挙げられる。
面活性剤等が挙げられる。
崩壊剤としての糖としては、単糖類（ぶどう糖、果糖な
ど）、二糖類（例、乳糖、蔗糖など）、多ＩＩｆｉ （
例、デンプン、デキストリン、セルロースなど）が挙げ
られる。
ど）、二糖類（例、乳糖、蔗糖など）、多ＩＩｆｉ （
例、デンプン、デキストリン、セルロースなど）が挙げ
られる。
崩壊剤としての糖アルコールとしては、たとえば、マン
ニトール、ソルビトールなどが挙げられる。
ニトール、ソルビトールなどが挙げられる。
崩壊剤としての非イオン系界面活性剤としては、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレングリコール、シｇ糖脂肪酸エステル、グ
リセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、
プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポ
リエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンヒマシ油等が例示される。
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレングリコール、シｇ糖脂肪酸エステル、グ
リセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、
プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポ
リエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンヒマシ油等が例示される。
崩壊剤としては好ましくは、非イオン系界面活性剤が用
いられ、特に好ましくは、シｇ糖脂肪酸エステルまたは
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが
用いられる。なお、分散剤としての非イオン系界面活性
剤と崩壊剤としての非イオン系界面活性剤とは同一のも
のを兼用してもよいが別個のものを使用することが好ま
しい。
いられ、特に好ましくは、シｇ糖脂肪酸エステルまたは
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが
用いられる。なお、分散剤としての非イオン系界面活性
剤と崩壊剤としての非イオン系界面活性剤とは同一のも
のを兼用してもよいが別個のものを使用することが好ま
しい。
たとえば、分散剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル
（たとえば、デカグリセリンモノラウレート）ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油（たとえば、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油６０）を使用した場合には、崩壊剤とし
てショ糖脂肪酸エステルを使用することが好ましい。
（たとえば、デカグリセリンモノラウレート）ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油（たとえば、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油６０）を使用した場合には、崩壊剤とし
てショ糖脂肪酸エステルを使用することが好ましい。
本発明で使用される流動化剤とは、医薬組成物を粉末状
とした場合に、流動性の改善および当該粉末のブロック
化を抑制するものである０本発明における流動化剤とし
ての無水珪酸としては、軽質無水珪酸などが挙げられる
。
とした場合に、流動性の改善および当該粉末のブロック
化を抑制するものである０本発明における流動化剤とし
ての無水珪酸としては、軽質無水珪酸などが挙げられる
。
本発明の医薬組成物、特に凍結乾燥製剤は、ベンゾイル
ウレア系化合物（１）を、分散剤を添加した水溶液中で
粉砕した後に崩壊剤を添加して凍結乾燥し、さらに流動
化剤を添加することにより好適に調製される。
ウレア系化合物（１）を、分散剤を添加した水溶液中で
粉砕した後に崩壊剤を添加して凍結乾燥し、さらに流動
化剤を添加することにより好適に調製される。
粉砕は湿式粉砕によって実施することが好ましい、湿式
粉砕とは、被粉砕物を分散剤を含む液中でビーズ（特に
、ガラスピーズ）と共に回転または振盪することにより
粉砕する方法であり、ダイノミル（Ｗｉｌｌｙ Ａ、
Ｂｏｃｈｏｆｅｎ社、ＫＤＬ型）等の＊Ｍが用いられる
。粉砕時のベンゾイルウレア系化合物の水溶液中におけ
る濃度は１〜７０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは２０
〜５０ｗ／ｖ％である。特に、ダイノミルを用いる湿式
粉砕時のベンゾイルウレア系化合物（１）の水溶液中に
おける濃度は上述の通りであることが好ましい。分散剤
としての非イオン系界面活性剤の濃度は、１〜３０ｗ／
ｖ％、より好ましい濃度は２〜２０ｗ／Ｖ％である。用
いるガラスピーズのビーズ径は通常０．１〜１．５ ｔ
ｍφであり、好ましくは０．２５〜０，５鵬φである。
粉砕とは、被粉砕物を分散剤を含む液中でビーズ（特に
、ガラスピーズ）と共に回転または振盪することにより
粉砕する方法であり、ダイノミル（Ｗｉｌｌｙ Ａ、
Ｂｏｃｈｏｆｅｎ社、ＫＤＬ型）等の＊Ｍが用いられる
。粉砕時のベンゾイルウレア系化合物の水溶液中におけ
る濃度は１〜７０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは２０
〜５０ｗ／ｖ％である。特に、ダイノミルを用いる湿式
粉砕時のベンゾイルウレア系化合物（１）の水溶液中に
おける濃度は上述の通りであることが好ましい。分散剤
としての非イオン系界面活性剤の濃度は、１〜３０ｗ／
ｖ％、より好ましい濃度は２〜２０ｗ／Ｖ％である。用
いるガラスピーズのビーズ径は通常０．１〜１．５ ｔ
ｍφであり、好ましくは０．２５〜０，５鵬φである。
粉砕時間は、通常５〜６０分間程度である。
上記条件により湿式粉砕された組成物は、通常平均粒子
径０．２〜１．０μｓ（光散乱法）を有する。
径０．２〜１．０μｓ（光散乱法）を有する。
湿式粉砕後に篩してガラスピーズを除去する。
次いで、このベンゾイルウレア系化合物（Ｉ）の粉砕物
溶液に崩壊剤を添加して凍結乾燥を行う。
溶液に崩壊剤を添加して凍結乾燥を行う。
崩壊剤の濃度は１〜９０ｗ／ｖ％、好ましくは１０〜７
０ｗ／ｖ％である。
０ｗ／ｖ％である。
凍結乾燥後の乾燥粉末に、更に流動化剤を均一に混和す
ることによって、特に好ましい凍結乾燥製剤の態様であ
る本発明医薬組成物が調製される。
ることによって、特に好ましい凍結乾燥製剤の態様であ
る本発明医薬組成物が調製される。
その際、流動化剤の配合量は上記乾燥粉末１００重量部
に対して、通常１〜２０重量部、好ましくは４〜２０重
量部である。
に対して、通常１〜２０重量部、好ましくは４〜２０重
量部である。
本発明の医薬組成物、就中乾燥製剤は、たとえばベンゾ
イルウレア系化合物（Ｉ）：分散剤：崩壊剤：流動化剤
＝１〜７０：ｌ〜３０：１〜９０：１〜２０（重量比）
、好ましくは２０〜５０：２〜１０：１０〜７０：４〜
２０（重量比）の組成比を有する。
イルウレア系化合物（Ｉ）：分散剤：崩壊剤：流動化剤
＝１〜７０：ｌ〜３０：１〜９０：１〜２０（重量比）
、好ましくは２０〜５０：２〜１０：１０〜７０：４〜
２０（重量比）の組成比を有する。
本発明の、医薬組成物、特に乾燥製剤は常套手段によっ
て医薬製剤に製剤化することができる。
て医薬製剤に製剤化することができる。
医薬製剤としては、たとえば散剤、細粒剤、顆粒剤、カ
プセル剤、錠剤などの経口用製剤が挙げられる。
プセル剤、錠剤などの経口用製剤が挙げられる。
その際、賦形剤としてデンプン、セルロース、乳糖、カ
ルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチル
セルロースナトリウムなどを使用してもよい。
ルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチル
セルロースナトリウムなどを使用してもよい。
本発明の医薬組成物、特に凍結乾燥製剤は、哺乳動物（
たとえば、ヒト、ウマ、ウシ、イヌ、マウス、ラットな
ど）に対して、通常経口的に投与される。投与量は症状
、性別、体重、剤形等によって変わりうるが、たとえば
ヒト悪性リンパ腫や肺癌に対して、本発明の組成物を経
口投与する場合、ベンゾイルウレア系化合物（１）とし
て、通常成人−日当たり５〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を、
１週間に１回〜３回程度投与される。
たとえば、ヒト、ウマ、ウシ、イヌ、マウス、ラットな
ど）に対して、通常経口的に投与される。投与量は症状
、性別、体重、剤形等によって変わりうるが、たとえば
ヒト悪性リンパ腫や肺癌に対して、本発明の組成物を経
口投与する場合、ベンゾイルウレア系化合物（１）とし
て、通常成人−日当たり５〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を、
１週間に１回〜３回程度投与される。
本発明の粉末状医薬組成物、特に凍結乾燥製剤は、流動
性、抗ブロツキング性を有し、かっ製粒性、崩壊性、安
定性ともに良好である。また、ベンゾイルうレア系化合
物（１）の消化管からの吸収も顕著に改善されている。
性、抗ブロツキング性を有し、かっ製粒性、崩壊性、安
定性ともに良好である。また、ベンゾイルうレア系化合
物（１）の消化管からの吸収も顕著に改善されている。
従って、本発明の医薬組成物、特に凍結乾燥製剤を用い
ることにより、製剤の処方時、分包・小分時にその操作
が容易であり、かつ服用も容易である。しかもベンゾイ
ルウレア系化合物（１）の投与量の軽減が可能となり、
服用時の患者の苦痛の軽減、副作用の軽減がはかられる
。
ることにより、製剤の処方時、分包・小分時にその操作
が容易であり、かつ服用も容易である。しかもベンゾイ
ルウレア系化合物（１）の投与量の軽減が可能となり、
服用時の患者の苦痛の軽減、副作用の軽減がはかられる
。
〔実験例・実施例〕
実験例１
化合物３ （２０ｇ）を５ ｗ ／ ｖ％ポリオキシエ
チレン硬硬化ヒマ抽油ＨＣＯ−６０）水溶液５０ｄに懸
濁し、ガラスピーズ（０，２５〜０．５閣φ）５０ｇを
使用し、ダイノミルによる湿式粉砕（３０００ｒｐ＋ｍ
、４５分間）を行った。粉砕終了後、篩にてガラスピ
ーズを除去し、化合物３の湿式粉砕製剤を得た。
チレン硬硬化ヒマ抽油ＨＣＯ−６０）水溶液５０ｄに懸
濁し、ガラスピーズ（０，２５〜０．５閣φ）５０ｇを
使用し、ダイノミルによる湿式粉砕（３０００ｒｐ＋ｍ
、４５分間）を行った。粉砕終了後、篩にてガラスピ
ーズを除去し、化合物３の湿式粉砕製剤を得た。
この液状製剤５０１ｉにショ糖モノパルミチン酸エステ
ル（Ｐ１６７０、三菱化成社製）２０ｇを加え、ドライ
アイス・メタノールで凍結後、２４時間真空乾燥し、水
を除去した。さらに軽質無水ケイ酸４ｇを添加、混和し
て散剤とした。
ル（Ｐ１６７０、三菱化成社製）２０ｇを加え、ドライ
アイス・メタノールで凍結後、２４時間真空乾燥し、水
を除去した。さらに軽質無水ケイ酸４ｇを添加、混和し
て散剤とした。
実施例２
化合物３（１５ｇ）を５ ｗ ／ ｖ％ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレングリコール（プルロニックＦ
６８）水溶液５０ｍ１に懸濁し、ガラスピーズ（０，２
５〜０．５ ｍｍφ）５０ｇを使用し、ダイノミルによ
る湿式粉砕ＣＣ５０００ｒｐ、４５分間）を行った。粉
砕終了後、篩番こてガラスピーズを除去し、化合物３の
湿式わｌ砕製剤を得た。
レンポリオキシプロピレングリコール（プルロニックＦ
６８）水溶液５０ｍ１に懸濁し、ガラスピーズ（０，２
５〜０．５ ｍｍφ）５０ｇを使用し、ダイノミルによ
る湿式粉砕ＣＣ５０００ｒｐ、４５分間）を行った。粉
砕終了後、篩番こてガラスピーズを除去し、化合物３の
湿式わｌ砕製剤を得た。
この液状製剤５０−にショ糖モノパルミチン酸エステル
（Ｐ１６７０、三菱化成社製）３０ｇを加え、ドライア
イス・メタノールで凍結後、２４時間真空乾燥し、水を
除去した。さらに軽質無水ケイ酸４ｇを添加、混和して
散剤とした。
（Ｐ１６７０、三菱化成社製）３０ｇを加え、ドライア
イス・メタノールで凍結後、２４時間真空乾燥し、水を
除去した。さらに軽質無水ケイ酸４ｇを添加、混和して
散剤とした。
実施例３
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの
代わりに、デカグリセリンモノラウレート（デカグリン
ＩＬ、日光ケミカル社製）を使用する以外は実施例２と
同様に処理し、散剤を製造した。
代わりに、デカグリセリンモノラウレート（デカグリン
ＩＬ、日光ケミカル社製）を使用する以外は実施例２と
同様に処理し、散剤を製造した。
実施例４
実施例３に準じて、以下の組成からなる散剤を調製した
。
。
化合物３（主薬） ３１６■デカグ
リセリンモノラウレート ５３ｍｇ（デカグリセ
リン１ １．、分散剤） ショ糖モノパルミチン酸エステル ６３１ｍｇＰ−１
６７０”″ 全量 １０．００ｍｇ上記散剤１
００■に軽質無水珪酸８ｍｇおよびトウモロコシデンプ
ン１００ｍｇを加えて、イソプロピルアルコールを添加
練合後、乾燥し、３０メツシユの篩を通して顆粒を調製
した（湿式造粒法）。
リセリンモノラウレート ５３ｍｇ（デカグリセ
リン１ １．、分散剤） ショ糖モノパルミチン酸エステル ６３１ｍｇＰ−１
６７０”″ 全量 １０．００ｍｇ上記散剤１
００■に軽質無水珪酸８ｍｇおよびトウモロコシデンプ
ン１００ｍｇを加えて、イソプロピルアルコールを添加
練合後、乾燥し、３０メツシユの篩を通して顆粒を調製
した（湿式造粒法）。
また、トウモロコシデンプンの代わりに結晶セルロース
あるいは乳糖を用いて、同様に顆粒を調製した。
あるいは乳糖を用いて、同様に顆粒を調製した。
実施例５
実施例４の散剤１００■にカルボキシメチルセルロース
ナトリウムｌＯ■、軽質無水珪酸４ｍｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム２■を加え、混合後にスラグ打錠し、
錠剤を乳鉢上で粉砕し、篩を用いて１２〜５０メツシユ
の顆粒を調製した（乾式造粒法）。
ナトリウムｌＯ■、軽質無水珪酸４ｍｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム２■を加え、混合後にスラグ打錠し、
錠剤を乳鉢上で粉砕し、篩を用いて１２〜５０メツシユ
の顆粒を調製した（乾式造粒法）。
また、カルボキンメチルセルロースナトリウム１０■の
代わりにトウモロコシデンプン５０ｍｇあるいはカルボ
キシメチルスターチナトリウム３０■を用いて、同様に
顆粒を調製した。
代わりにトウモロコシデンプン５０ｍｇあるいはカルボ
キシメチルスターチナトリウム３０■を用いて、同様に
顆粒を調製した。
実験例１
公知組成物：
化合物３（生薬） ３１６ｍｇデカグリ
ン１−Ｌ（分散剤） ５３■シヨ糖脂肪酸エステル
（崩壊剤）６３１■計
１０００■上記公知組成物を基礎として、服用のし易さ
、製造（特に分包）のし易さなどの改善を図るべく、粉
末状組成物の流動性の改善およびブロッキングの防止を
検討した。
ン１−Ｌ（分散剤） ５３■シヨ糖脂肪酸エステル
（崩壊剤）６３１■計
１０００■上記公知組成物を基礎として、服用のし易さ
、製造（特に分包）のし易さなどの改善を図るべく、粉
末状組成物の流動性の改善およびブロッキングの防止を
検討した。
上記公知組成物に対して、流動化剤としてステアリン酸
マグネシウム、軽質無水ケイ酸または再流動化剤の混合
物を下に示す濃度で添加混合後、流動性およびプロッキ
ンク具合を肉眼観察した。
マグネシウム、軽質無水ケイ酸または再流動化剤の混合
物を下に示す濃度で添加混合後、流動性およびプロッキ
ンク具合を肉眼観察した。
・ステアリン酸マグネシウムの添加Ｉ：１．２．４．６
または８％ ・軽質無水ケイ酸の添加量：ｌ、２．４または８％ ・ステアリン酸マグネシウム４％十軽質無水ケイ酸の添
加量＝２％ 公知組成物に対し流動化剤としてステアリン酸マグネシ
ウム、軽質無水ケイ酸または再流動化剤の混合物を添加
混合後の当該組成物の流動性およびブロッキンク具合は
次の通りである。
または８％ ・軽質無水ケイ酸の添加量：ｌ、２．４または８％ ・ステアリン酸マグネシウム４％十軽質無水ケイ酸の添
加量＝２％ 公知組成物に対し流動化剤としてステアリン酸マグネシ
ウム、軽質無水ケイ酸または再流動化剤の混合物を添加
混合後の当該組成物の流動性およびブロッキンク具合は
次の通りである。
即ち、ステアリン酸マグネシウムの４％以上の添加によ
って流動性の改善は認められたが、８％添加でも指で軽
く押さえるだけで少し固まり、ブロッキング現象が見ら
れた。軽質無水ケイ酸の２％以上の添加で流動性の改善
が認められ、またブロッキング現象は８％添加では充分
改善されている。ステアリン酸マグネシウム４％士軽質
無水ケイ酸２％の添加ではブロッキング現象が見られた
。
って流動性の改善は認められたが、８％添加でも指で軽
く押さえるだけで少し固まり、ブロッキング現象が見ら
れた。軽質無水ケイ酸の２％以上の添加で流動性の改善
が認められ、またブロッキング現象は８％添加では充分
改善されている。ステアリン酸マグネシウム４％士軽質
無水ケイ酸２％の添加ではブロッキング現象が見られた
。
実験例２
本発明よりなる散剤
化合物３ ２９２■デカグリンＩ−
Ｌ４９ｍｇ Ｐ−１６７０５８５１１１ｇ 宣旺 イ
７４０００ｍｇ の物理的特性値を以下に示す。各特性値はパウダーテス
ター（ホソカリミクロン製）により測定した。
Ｌ４９ｍｇ Ｐ−１６７０５８５１１１ｇ 宣旺 イ
７４０００ｍｇ の物理的特性値を以下に示す。各特性値はパウダーテス
ター（ホソカリミクロン製）により測定した。
１、流動特性値
安息角＝４０゜
スパチュラ角：５８＠
ゆるみ見掛比重：０．４３ｇ／ｍ
固め見掛比重７０．５１ｇ／１１１１
圧縮度： ２４．５％
均一度：２．９４
流動性の程度：かなり良好
２、噴流特性値
流動性指数ニア２．５
崩壊角＝２２゜
差角：１８゜
分散度＝７．２％
噴流性の程度：かなり強い
実験例３（ラットでの吸収性）
本発明の組成よりなる散剤および公知組成よりなる散剤
について、経口投与時に各ラットにおける血漿中の化合
物３の濃度およびＡＵＧを比較し、その結果を第１表に
示した。
について、経口投与時に各ラットにおける血漿中の化合
物３の濃度およびＡＵＧを比較し、その結果を第１表に
示した。
その条件は次の通りである。
投与量：５０ｍｇ（化合物３として）１５ｄ水／廟体重
を経口投与 動物：ＳＤ系雌雄性ラット体重１８０〜２００ ｇ ）
１群５匹 採血時間：１．３．６．８．１０及び２４時間定量？
ＨＰＬＣ法〔カラム−Ｃ１ｌ逆相系、移動相−アセトニ
トリル・ 水系 検出−紫外吸光 （波長２６５ｎｍ）） 〔以下余白〕 第１表
を経口投与 動物：ＳＤ系雌雄性ラット体重１８０〜２００ ｇ ）
１群５匹 採血時間：１．３．６．８．１０及び２４時間定量？
ＨＰＬＣ法〔カラム−Ｃ１ｌ逆相系、移動相−アセトニ
トリル・ 水系 検出−紫外吸光 （波長２６５ｎｍ）） 〔以下余白〕 第１表
Claims (2)
- （１）主成分として一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはハロゲン原子またはニトロ基を、Ｙは水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチ
ル基を、Ｚ＿１はハロゲン原子またはトリフルオロメチ
ル基を、Ｚ＿２は水素原子またはハロゲン原子を、Ａは
＝ＣＨ−または窒素原子を示す〕で表されるベンゾイル
ウレア系化合物、分散剤として非イオン系界面活性剤、
崩壊剤として糖、糖アルコールおよび非イオン系界面性
剤から選ばれる少なくとも一種、流動化剤として無水珪
酸を含むことを特徴とする粉末状医薬組成物。 - （２）請求項１記載のベンゾイルウレア系化合物を、分
散剤を添加した水溶液中で粉砕した後に、崩壊剤を添加
し、これを凍結乾燥し、次に流動化剤を添加してなる乾
燥製剤の態様である請求項１記載の粉末状医薬組成物。
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| JP1015626A JPH02196719A (ja) | 1989-01-24 | 1989-01-24 | 粉末状医薬組成物 |
| US07/469,054 US5098907A (en) | 1989-01-24 | 1990-01-23 | Powdery pharmaceutical composition containing benzoyl urea, a dispersant and silicic acid |
| EP19900101295 EP0381987A1 (en) | 1989-01-24 | 1990-01-23 | Powdery pharmaceutical compositions containing a benzoyl urea derivative |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1015626A JPH02196719A (ja) | 1989-01-24 | 1989-01-24 | 粉末状医薬組成物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02196719A true JPH02196719A (ja) | 1990-08-03 |
Family
ID=11893922
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1015626A Pending JPH02196719A (ja) | 1989-01-24 | 1989-01-24 | 粉末状医薬組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5098907A (ja) |
| EP (1) | EP0381987A1 (ja) |
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| WO1996025918A1 (en) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Nanosystems L.L.C. | Aerosols containing nanoparticle dispersions |
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| US7329670B1 (en) | 1997-12-22 | 2008-02-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
| US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
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| US20080213378A1 (en) * | 1998-10-01 | 2008-09-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations |
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