ES2339308T3 - Composiciones inmunogenas de lhlr y procedimiento que se refieren a las mismas. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende un conjugado de LHRH-toxoide de difteria adsorbido en un polisacárido iónico, en la que dicha LHRH es el péptido representado por SEQ ID NO:2.
Description
Composiciones inmunógenas de LHLR y
procedimiento que se refieren a las mismas.
La presente invención se refiere, en general, a
una composición inmunógena de LHLR. La presente invención es útil,
entre otros, como agente profiláctico y/o terapéutico para la
modificación de la fertilidad y los patrones de comportamiento de
animales, la consecución de ganancias en la producción de ganado,
tales como aumento del crecimiento, disminución de las proporciones
de conversión de alimentos o el control de características
organolépticas no deseadas o el tratamiento de trastornos de los
órganos reproductores.
Detalles bibliográficos de las publicaciones a
las que se hace referencia por autores en esta memoria se recogen
al final de la descripción. Los Números de Identidad de Secuencia
(SEQ ID NOs.) para las secuencias de aminoácidos a las que se hace
referencia en la memoria se definen a continuación de la
bibliografía.
A lo largo de esta memoria y las
reivindicaciones que siguen, salvo que el contexto requiera otra
cosa, la palabra "comprenden", y variaciones tales como
"comprende" y "comprendiendo", se entenderá que implica la
inclusión de una unidad completa o etapa o grupo de unidades
completas o etapas declarados pero no la exclusión de cualquier
otra unidad completa o etapa o grupo de unidades completas o
etapas.
La vacunación contra la hormona hipotalámica
hormona liberadora de hormona luteinizante (a la que se hacer
referencia en este documento como "LHRH", también conocida como
GnRH) se ha demostrado que es un método inmunológico de controlar
la reproducción desde principio de los años 1970 (Faser 1975,
Jeffcoate y col. 1982). Suscitando una respuesta inmunitaria a LHRH
se previene la liberación desde la pituitaria anterior de las
hormonas LH y FSH, que se requieren para el desarrollo y
mantenimiento de las gónadas - los testículos en el macho y los
ovarios en la hembra -. De este modo, la reducción de los niveles de
LH y FSH conduce a la pérdida de la función reproductora.
Las operaciones de des-sexuación
(o castración) son las operaciones quirúrgicas más ampliamente
practicadas en medicina veterinaria y en gestión de explotación
ganadera. Una proporción significativa de ambos sexos de ganado
doméstico y animales de compañía se somete con regularidad a
extirpación quirúrgica del sexo para prevenir diversas
características no deseables que acompañan a la madurez sexual. Los
caracteres incluyen combatividad, inquietud, comportamiento sexual,
pérdida de salud, tumores de los órganos reproductores y preñez.
El control del comportamiento de apareamiento
mediante vacunación con vacunas de conjugado de LHRH en animales de
compañía tales como perros, gatos y caballos, y en el ganado
específicamente en cerdos machos y en reses de vacuno machos y
hembras, ha sido identificado por el inventor como una meta tan
significativa como el control de la fertilidad.
De modo similar, el control y tratamiento de
trastornos de las gónadas y otros órganos reproductores, tanto de
seres humanos como de animales, tales como cáncer testicular, cáncer
de mama, cáncer de próstata, cáncer ovárico, agrandamiento o
endometriosis de próstata son importantes.
El primer informe publicado sobre vacunación con
vacuna de conjugado de LHRH en conejos mostró que se logró un
efecto drástico en el desarrollo de los testículos. Los primeros
informes de la aplicación de una vacuna de LHRH en cerdos (Falvo y
col., 1986, Caraty and Bonneau 1986), mostraron que formulaciones
eficaces basadas en LHRH 1-10 conjugada con
globulina de suero humano o albúmina de suero bovino podían
controlar el desarrollo de los testículos y el olor a verraco.
Awonyl y col., (1988), mostraron que el efecto de la vacunación de
cerdos contra LHRH afectó principalmente al desarrollo de los
testículos. Todas estas pruebas se hicieron sobre un número pequeño
de animales, sin informes de eficacia.
Se ha intentado resolver los problemas de
variabilidad de vacunas de conjugados de LHRH para controlar el
olor a verraco incorporando genéticamente secuencias de aminoácidos
de LHRH en proteínas vehículo, que incluyen el gen pilin de E.
coli (Zee y col., 1995) y en un gen truncado de leucotoxina de
Pasteurella haemolytica (Potter y col., 1997). Estas
proteínas de fusión se producen como moléculas recombinantes y no
por acoplamiento bioquímico. Las pruebas han mostrado que estas
proteínas recombinantes funcionan como vacunas de inmunocastración.
Sin embargo, no han dado como resultado vacunas comercialmente
disponibles y los informes de las revistas especializadas dan a
entender menos eficacia de la deseada.
En consonancia con la naturaleza menos que
perfecta de las vacunas subunitarias altamente desarrolladas y
ampliamente aplicadas para la prevención de enfermedades, las
vacunas de inmunocastración basadas en conjugados específicos de
LHRH-proteína también se ha mostrado que son menos
que perfectas para inducir anticuerpo para LHRH o para reducir
hormonas u otros parámetros asociados con funciones reproductoras.
Ha habido un reconocimiento general de una amplia variación en la
inducción eficaz de anticuerpo para LHRH con una diversidad de
vacunas de conjugados de LHRH (Meloen y col., 1994).
La vacunación de reses con conjugado de péptido
LHRH 1-10 - albúmina de suero humano en adyuvante de
Freund (Robertson y col., 1982), dio buenas respuestas de
anticuerpo a LHRH después de 2 vacunaciones en sólo 5 de 10 reses
vacunadas. Incluso en vacunaciones de refuerzo, las que respondieron
de modo mediocre no mantuvieron concentraciones de anticuerpos o
han suprimido la testosterona. Una vacuna desarrollada
comercialmente para reses (Vaxstrate), solamente fue eficaz al 80%
(Hoskinson y col., 1990).
Experimentos en ratones (Sad y col., 1991) han
mostrado que las respuestas a conjugados de LHRH tienen base
genética. La vacuna fue un péptido de LHRH 1-10, con
la sustitución de D-lisina en lugar de
L-glicina en la posición 6, conjugado con toxoide
de difteria y adyuvado con alúmina. Algunas razas de ratones
respondieron bien, mientras que otras mostraron supresión de
anticuerpo de LHRH. Estos resultados condujeron a los expertos en
la técnica de formulación de vacunas a esperar que una proporción
significativa de una población no consanguínea fallaría en
responder o respondería mediocremente a la vacuna de tipo
subunitario de conjugado de LHRH.
La vacunación de cerdos macho ha dado resultados
variables de supresión de desarrollo de testículos y supresión de
olor a verraco. Bonneau y colaboradores han mostrado (Boneau y col.,
1994) que un conjugado de LHRH 1-10 -
\alpha
globulina administrado en emulsión oleosa para vacunación primaria y adyuvante de saponina para vacunación de refuerzo dio respuesta de anticuerpo solamente en 90% de 20 cerdos vacunados. Los niveles de testosterona se suprimieron solamente en 16/20 vacunados (75%). Así pues, la calidad tanto como la cantidad de anticuerpo es importante para determinar la eficacia de una vacuna basada en conjugado de LHRH. Hagen y col., (1988) reivindicaron que la vacunación de 6 verracos con un conjugado de LHRH-albúmina de suero bovino (BSA) en adyuvante de Freund podía reducir el olor a verraco. Sin embargo, 2/6 verracos tuvieron respuestas de anticuerpos bajas y tuvieron espermatogénesis y función testicular normales. Los niveles de escatol no fueron afectados por la vacunación contra LHRH. Por consiguiente, hay necesidad de desarrollar una vacuna de LHRH que sea sistemáticamente mucho más eficaz que las utilizadas hasta la fecha.
globulina administrado en emulsión oleosa para vacunación primaria y adyuvante de saponina para vacunación de refuerzo dio respuesta de anticuerpo solamente en 90% de 20 cerdos vacunados. Los niveles de testosterona se suprimieron solamente en 16/20 vacunados (75%). Así pues, la calidad tanto como la cantidad de anticuerpo es importante para determinar la eficacia de una vacuna basada en conjugado de LHRH. Hagen y col., (1988) reivindicaron que la vacunación de 6 verracos con un conjugado de LHRH-albúmina de suero bovino (BSA) en adyuvante de Freund podía reducir el olor a verraco. Sin embargo, 2/6 verracos tuvieron respuestas de anticuerpos bajas y tuvieron espermatogénesis y función testicular normales. Los niveles de escatol no fueron afectados por la vacunación contra LHRH. Por consiguiente, hay necesidad de desarrollar una vacuna de LHRH que sea sistemáticamente mucho más eficaz que las utilizadas hasta la fecha.
Finnerty y colaboradores (J. Reprod. Fertil.
101: 333-343 (1994)) han mostrado que un protocolo
para la inmunización de toros es 1,0 mg de conjugado de
LHRH-HSA en adyuvante de
DEAE-dextrano con un intervalo
primaria-refuerzo de 56 días.
En el trabajo que ha conducido hasta la presente
invención, el inventor ha determinado que la eficacia de la
vacunación contra LHRH se mejora significativamente cuando se
administra LHRH como conjugado con toxoide de difteria y un
polisacárido iónico.
Por consiguiente, la invención proporciona una
composición que comprende un conjugado de
LHRH-toxoide de difteria adsorbido en un
polisacárido iónico, en el que dicha LHRH es el péptido representado
por SEQ ID NO:2.
La referencia a un "polisacárido iónico"
debería entenderse como una referencia a cualquier polisacárido
cargado positiva o negativamente o derivado o equivalente químico
del mismo. La referencia a "derivado" y "equivalente
químico" debería entenderse que tiene el mismo significado que se
explica a continuación. Dicho polisacárido iónico puede estar en
forma soluble o insoluble. Preferiblemente, dicho polisacárido
iónico es un dextrano iónico. Incluso más preferiblemente dicho
dextrano iónico es DEAE-dextrano, sulfato de
dextrano o QAE-dextrano. Lo más preferiblemente,
dicho dextrano iónico es DEAE dextrano. Preferiblemente, el
componente dextrano de dicho dextrano exhibe un peso molecular en
el intervalo de 250.000 a 4.000.000 Da e incluso más preferiblemente
500.000 a 1.500.000 Da.
En una realización preferida, el conjugado de
LHRH-toxoide de difteria se adsorbe en
DEAE-dextrano.
La referencia a una respuesta inmunitaria
"eficaz" debería entenderse como una referencia a una respuesta
inmunitaria que conduce directa o indirectamente a la reducción o
al bloqueo completo de la función reproductora (es decir, reduce o
impide el funcionamiento de una o más de las actividades del órgano
reproductor o modula los niveles hormonales de un animal de tal
modo que una o más de reproducción o actividad reproductora se
reducen) al menos en un 90%, y preferiblemente al menos en un 95%,
de los animales tratados. Se debería entender que la eficacia es
una medida funcional y no se define mediante referencia a
concentración del anticuerpo anti-LHRH solo puesto
que la presencia de anticuerpo que circula solo no es necesariamente
indicativa de la capacidad de dicho anticuerpo que circula para
bloquear la función reproductora. La expresión "órgano
reproductor" debería entenderse en su sentido más amplio para
referirse a las gónadas de machos y hembras y órganos sexuales
accesorios. Los "órganos sexuales accesorios" también deberían
entenderse en su sentido más amplio e incluyen, por ejemplo, la
próstata, mamas, y el útero.
Los "derivados" incluyen fragmentos,
piezas, porciones, equivalentes químicos, mutantes, homólogos y
análogos de fuentes naturales, sintéticas o recombinantes,
incluyendo proteínas de fusión. Los equivalentes químicos se pueden
sintetizar químicamente o se pueden descartar, siguiendo, por
ejemplo, selección de productos naturales.
Los "derivados" también pueden derivarse a
partir de inserción, supresión o sustitución de aminoácidos.
Derivados por inserción de aminoácidos incluyen fusiones amino y/o
carboxílico terminales así como inserciones intrasecuencia de
aminoácidos sencillos o múltiples. Variantes por inserción de
secuencia de aminoácidos son aquellas en las que se introducen uno
o más aminoácidos o residuos de aminoácidos no naturales en un sitio
predeterminado en la proteína aun cuando también es posible la
inserción aleatoria con selección adecuada del producto resultante.
Las variantes por supresión se caracterizan por la retirada de uno o
más aminoácidos de la secuencia. Variantes por sustitución de
aminoácidos son aquellas en las que se ha retirado al menos un
residuo en la secuencia y se ha insertado en su lugar un residuo
diferente natural o no natural. Sustituciones típicas son aquellas
que se hacen en conformidad con la
Tabla 1:
Tabla 1:
Ejemplos de aminoácidos no naturales incluyen,
pero sin limitación los isómeros-D de dichos
aminoácidos. Las "adiciones" a secuencias de aminoácidos
incluyen fusión con otros péptidos, polipéptidos o proteínas.
La referencia a toxoide de difteria debería
entenderse como una referencia a todas las formas de toxoide de
difteria y derivados de las mismas. El término "derivados"
tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente. Los
derivados pueden incluir, por ejemplo, moléculas que comprenden
epítopos de células T de toxoide de difteria o dichos epítopos de
células T en aislamiento.
El autor describe LHRH que comprende la
secuencia de aminoácidos según se expone sustancialmente en SEQ ID
NO:2 y en la que el término carboxilo de dicha secuencia de
aminoácidos está amidado. Esta LHRH se denomina en este documento
"forma LHRH 2-10".
LHRH que comprende la secuencia de aminoácidos
según se expone sustancialmente en SEQ ID NO:4 se denomina en este
documento "forma modificada LHRH 2-10".
Aun cuando no se pretende limitar la invención a
un procedimiento, dicho péptido se puede sintetizar mediante
química de Fmoc y se puede acoplar el péptido resultante al toxoide
de difteria de proteína vehículo. Dicho acoplamiento se puede
realizar según se describe en Ladd y col., 1990, o en Bonneau
y col., 1994, y el conjugado de péptido y proteína vehículo
resultante (denominado en este documento "conjugado de
péptido") se procesa para que esté exento de péptido sin unir y
de otros subproductos de conjugación. Dicho procesamiento se puede
conseguir mediante diálisis convencional o mediante ultrafiltración.
El conjugado de péptido resultante se adsorbe en el adyuvante de
polisacárido iónico.
Sin limitar la presente invención a una teoría o
modo de acción, la administración de una cantidad eficaz de la
preparación de LHRH de la presente invención induce una respuesta
inmunitaria significativamente más eficaz contra LHRH que las
composiciones de
LHRH-vehículo-adyuvante que se
describen en la técnica anterior. Dicha eficacia mejorada se
observa cuando la composición inmunógena de LHRH comprende
específicamente el toxoide de difteria de vehículo y un adyuvante
de polisacárido iónico.
En otro aspecto de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende el conjugado
de LHRH-toxoide de difteria adsorbido en un
polisacárido iónico junto con uno o más vehículos y/o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente dicho polisacárido iónico es
DEAE dextrano.
Según se usa en este documento, el término
"farmacéutico" incluye "veterinario".
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen disoluciones acuosas estériles (en los casos
solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para preparación
improvisada de disoluciones o dispersiones estériles inyectables.
Tienen que ser estables en las condiciones de fabricación y
almacenamiento y tienen que conservarse contra la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que
contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas
adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Se puede mantener la
fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento
tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de
partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de
tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede
ser aportada por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos,
por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, tiomersal
y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes
isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico. Se puede
aportar absorción prolongada o liberación retrasada de las
composiciones inyectables mediante el uso en las composiciones de
agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de
aluminio y gelatina.
Se preparan disoluciones estériles inyectables
incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el
disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes
anteriormente enumerados, según se requiera, a lo que sigue
esterilización por filtración. En general, las dispersiones se
preparan incorporando los diversos ingredientes activos
esterilizados a un vehículo estéril que contiene el medio básico de
dispersión y los otros ingredientes requeridos de los anteriormente
enumerados.
En el caso de polvos estériles para la
preparación de disoluciones estériles inyectables, los métodos de
preparación preferidos son el secado al vacío, la técnica de secado
por congelación y la técnica de secado por pulverización que
producen un polvo de los ingredientes activos más cualquier
ingrediente adicional deseado a partir de la disolución del mismo
previamente esterilizada por filtración.
Cuando los ingredientes activos se protegen
adecuadamente, se pueden administrar oralmente, por ejemplo, con un
diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o se
pueden encerrar en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda,
o se pueden prensar en forma de comprimidos, o se pueden incorporar
directamente con la comida de la dieta. Para administración oral,
el compuesto activo se puede incorporar en excipientes y usar en
forma de comprimidos tragables, comprimidos bucales, pastillas para
chupar, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y
similares. Dichas composiciones y preparaciones deberían contener al
menos 1% en peso de compuesto activo. Evidentemente, el porcentaje
de las composiciones y preparaciones se puede variar y puede estar
convenientemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 80% del
peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas
composiciones útiles es tal que se obtenga una dosificación
adecuada. Se preparan composiciones o preparaciones preferidas
según la presente invención de tal manera que una forma
farmacéutica unitaria oral contenga entre aproximadamente 0,1 \mug
y 2000 \mug de compuesto activo.
Los comprimidos, pastillas para chupar,
píldoras, cápsulas y similares también pueden contener los
componentes que se relacionan a continuación: Un aglutinante tal
como goma, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes
tales como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante tal como
almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; y
un lubricante tal como estearato de magnesio. Cuando la forma
farmacéutica unitaria es una cápsula, puede contener, además de los
materiales de los tipos anteriores, un vehículo líquido. Otros
materiales diversos pueden estar presentes como revestimientos o
para modificar de alguna otra manera la forma física de la unidad
posológica. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo,
metil y propilparabenos como conservantes, y un colorante.
Evidentemente, cualquier material usado para preparar cualquier
forma farmacéutica unitaria debería ser puro desde el punto de
vista veterinario y sustancialmente no tóxico en las cantidades
empleadas. Además, el (los) compuesto(s) activo(s) se
puede(n) incorporar en preparaciones y formulaciones de
liberación retardada.
Vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente
aceptables incluyen todos y cada uno de disolventes, medios de
dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos,
agentes isotónicos y de retraso de absorción y similares. El uso de
medios y agentes de este tipo para sustancias activas desde el punto
de vista veterinario es muy conocido en la técnica. Excepto en el
caso en que un medio o agente convencional sea incompatible con el
ingrediente activo, se contempla el uso del mismo en las
composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar a las
composiciones ingredientes activos suplementarios.
Es especialmente ventajoso formular
composiciones parenterales en forma farmacéutica unitaria para
facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. Para
administración al ganado es particularmente ventajoso usar un
contenedor multidosis conectado a una pistola de vacunación
repetitiva. La forma farmacéutica unitaria según se usa en este
documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias para los sujetos que han de ser tratados;
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material
activo calculada para que produzca el efecto terapéutico deseado en
asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La
especificación para las nuevas formas farmacéuticas unitarias de la
presente invención viene dictada por, y es directamente dependiente
de, (a) las características únicas del material activo y el
particular efecto terapéutico que se ha de conseguir, y (b) las
limitaciones inherentes a la técnica para combinar en un compuesto
dicho material activo para el tratamiento de enfermedades en sujetos
vivientes que tienen una dolencia en que la salud corporal esté
perjudicada como se describe en este documento con detalle.
El ingrediente activo principal se combina en un
compuesto para administración conveniente y eficaz en cantidades
eficaces con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado en
forma farmacéutica unitaria como se ha descrito hasta aquí. Por
ejemplo, una forma farmacéutica unitaria puede contener el compuesto
activo principal en cantidades que oscilan desde 0,5 \mug hasta
aproximadamente 2000 \mug. Expresado en proporciones, el compuesto
activo está presente en general desde aproximadamente 0,5 \mug
hasta aproximadamente 2000 \mug/ml de vehículo. En el caso de
composiciones que contienen ingredientes activos suplementarios, las
dosificaciones se determinan mediante referencia a la dosis y
manera habituales de administración de dichos ingredientes.
Aun cuando no se pretende limitar la invención a
ninguna teoría o modo de acción, la inducción de una respuesta
inmunitaria eficaz contra LHRH da como resultado la prevención de la
liberación de las hormonas LH y FSH desde la pituitaria anterior.
Dado que se requieren estas hormonas para el desarrollo y
mantenimiento de las gónadas, la reducción de los niveles de estas
hormonas conduce a una disminución o pérdida de las funciones
reproductoras. Por lo tanto, los animales vacunados son castrados
eficazmente lo que da como resultado la pérdida de las
características asociadas con la madurez sexual tales como
combatividad, inquietud, comportamiento sexual, pérdida de salud,
características organolépticas, tumores de los órganos reproductores
y preñez.
Por consiguiente, otro aspecto de la presente
invención se refiere a un procedimiento de suscitar, en un animal
no humano, una respuesta inmunitaria eficaz a LHRH comprendiendo
dicho procedimiento administrar a dicho animal una cantidad eficaz
de conjugado de LHRH.
La referencia a "conjugado de LHRH" debería
entenderse como una referencia a la preparación de LHRH de la
presente invención.
La referencia a "animal" debería entenderse
como la referencia a todos los animales incluyendo primates (por
ejemplo, monos), animales de granja (por ejemplo, ovejas, vacas,
caballos, burros, cabras, cerdos), animales para pruebas de
laboratorio (por ejemplo, ratas, cobayas, conejos hámsteres),
animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos), animales
salvajes cautivos (por ejemplo emúes, canguros, ciervos, zorros),
aves (por ejemplo, pollos, patos, gallinitas de Bantam, faisanes
emúes, avestruces), reptiles (por ejemplo, lagartos, serpientes,
ranas) y peces (por ejemplo, trucha, salmón). Dichos animal puede
ser macho o hembra.
En una realización más preferida, la presente
invención se refiere a un procedimiento de suscitar, en un animal
no humano, una respuesta inmunitaria eficaz a LHRH comprendiendo
dicho procedimiento administrar a dicho animal una cantidad eficaz
de conjugado de LHRH en el que dicha respuesta inmunitaria inhibe la
capacidad reproductora de dicho animal.
La referencia a "inhibir la capacidad
reproductora de un animal no humano" debería entenderse como la
reducción parcial o completa del funcionamiento de una o más de las
actividades de los órganos reproductores o modulación de los
niveles hormonales de dicho animal de modo que la actividad
reproductora, tal como la actividad sexual, se reduce.
Inhibir la capacidad reproductora de un animal
no humano puede dar como resultado un cierto número de consecuencias
tales como, pero sin limitación, la castración de dicho animal o la
reducción o eliminación de características asociadas con la madurez
sexual (por ejemplo combatividad, inquietud, comportamiento sexual,
pérdida de salud, características organolépticas no deseadas,
tumores de los órganos reproductores y preñez. La "castración"
debería entenderse como una referencia a castración de animales
tanto machos como hembras. Inhibir la capacidad reproductora de un
animal también puede dar como resultado el cese de la proliferación
celular tumoral (por ejemplo, células de cáncer de próstata,
células de cáncer de mama, células de cáncer ovárico o células de
cáncer testicular), la inhibición o inversión de hiperplasia, tales
como agrandamiento de próstata, endometriosis o respuestas
inflama-
torias.
torias.
Por consiguiente, otro aspecto de la presente
invención se refiere a un procedimiento de castrar a un animal no
humano comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho animal
una cantidad eficaz de conjugado de LHRH.
Todavía otro aspecto de la presente invención se
refiere a un procedimiento para retrasar o inhibir el ciclo estral
en un animal no humano hembra comprendiendo dicho procedimiento
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de conjugado de
LHRH.
Todavía otro aspecto más de la presente
invención se refiere a un procedimiento para inhibir características
inducidas por la maduración sexual de un animal no humano
comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de conjugado de LHRH.
La referencia a "inhibir características
inducidas por la maduración sexual de un animal" debería
entenderse como una referencia a la reducción o completa
eliminación de una o más características físicas y/o de
comportamiento inducidas, directa o indirectamente, por la
maduración sexual. Dichas características físicas y/o de
comportamiento incluyen, por ejemplo, combatividad, inquietud,
comportamiento sexual, pérdida de salud, características
organolépticas no deseadas, ciclo estral, fertilidad, preñez,
tumores de los órganos reproductores. Por consiguiente, inhibir
dichas características incluye inhibir la actividad sexual (por
ejemplo prevenir que las reses hembra monten a otras reses hembra)
prevenir o retrasar la ovulación, reducir el comportamiento agresivo
o reducir las características organolépticas no deseadas tales como
el olor a verraco. En una realización particularmente preferida,
dichas características son agresividad y actividad sexual.
Según esta realización preferida se proporciona
un procedimiento para inhibir la agresividad en un animal no humano
comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho animal una
cantidad eficaz del conjugado de LHRH.
En otra realización más preferida se proporciona
un procedimiento para inhibir actividad sexual en un animal no
humano comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho animal
una cantidad eficaz del conjugado de LHRH.
La vacunación con conjugado de LHRH en perros y
gatos macho se puede usar para controlar el comportamiento no
deseado, particularmente agresividad y urgencia de escaparse. En
perros y gatos hembra, los efectos deseados son el control de la
fertilidad y del comportamiento no deseado en el momento del estro,
comúnmente denominado "que están calientes", o "en celo".
El comportamiento no deseado en hembras incluye aumento de
desobediencia, marcado de territorios, inquietud y otros
comportamientos asociados con el estro.
Según esta realización más preferida, se
proporciona un procedimiento para inhibir características inducidas
por la maduración sexual de gatos y/o perros comprendiendo dicho
procedimiento administrar a dicho gato y/o perro una cantidad
eficaz de conjugado de LHRH.
Lo más preferiblemente dichas características
son agresividad y tendencia a escaparse en los gatos y/o perros
macho y desobediencia, marcado de territorio, inquietud y
comportamiento estral en gatos y/o perros hembra.
En la industria de los caballos pura sangre, la
carrera de sementales está asociada con la dificultad en el manejo
y en la tranquilidad y coherencia del entrenamiento. Una gran
proporción de potros jóvenes son castrados y criados como castrados
para hacerlos más dóciles. Esto parece que no tiene
significativamente impacto sobre su potencial en la carrera. Una
vacuna para controlar los problemas de comportamiento no deseado
permitiría desarrollar el potencial completo en la carrera de los
caballos macho, con el beneficio añadido de reversibilidad y
obteniendo de este modo el beneficio genético como semental después
de que se termina su actividad en las carreras.
Las carreras de potras y yeguas (caballos
hembra) están en su apogeo en la primavera y en cierta medida en el
otoño en los climas templados del mundo. En estos períodos del año
es cuando las yeguas entran en celo. Esto causa dificultades en el
entrenamiento, manejo y un rendimiento en la carrera irregular y
mediocre. Una vacuna de LHRH para controlar el estro tendría un
mercado grande y preparado en la industria de las carreras de
caballos. Actualmente hay disponibles productos, basados en análogos
de hormonas, para controlar el estro en potras y yeguas de
carreras. Se ha reseñado que tienen un efecto duradero sobre la
capacidad para criar de las yeguas tratadas.
Por consiguiente, todavía en otra realización
preferida se proporciona un procedimiento para inhibir
características inducidas por la maduración sexual de caballos
comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho caballo una
cantidad eficaz de conjugado de LHRH.
Lo más preferiblemente, dichas características
son agresividad en potros y comportamiento estral y rendimiento
irregular en yeguas.
En reses de vacuno, el comportamiento indómito
de los toros es muy conocido. La agresividad de los toros se puede
dirigir hacia los cuidadores, objetos inanimados tales como vallados
y bebederos y puede dar como resultado graves peleas entre reses.
Así pues, en la mayoría de los países productores de carne de
vacuno, los toros destinados a producción cárnica son castrados
cuando son todavía terneros, y se crían los novillos castrados
resultantes. La cría de novillos castrados con preferencia a machos
enteros tiene un impacto negativo significativo sobre el
rendimiento de la producción, aunque se juzga que esto es un
compromiso aceptable, incluso necesario por la cría de novillos
castrados más dóciles.
Se crían terneras para producción cárnica de
vacuno en EE.UU. y Australia. El ciclo de las terneras en las
explotaciones ganaderas de engorde causa pérdidas de producción
significativas. La ternera en ciclo tiene un gran aumento en
niveles de actividad, lo que da como resultado crecimiento mediocre
o negativo durante los 5-7 días del ciclo. Los
niveles de actividad intensificada de las terneras en estro tienen
impacto sobre otras terneras en el mismo corral, de modo que
resulta afectado el rendimiento de la producción del corral entero
de 50-100 animales. En EE.UU. las terneras son
alimentadas con una dieta que contiene acetato de melengestrol
(MGA), un esteroide sintético, para controlar el estro. En
Australia, y otros países en los que están prohibidos los
suplementos hormonales en la alimentación, se crían las terneras en
las explotaciones ganaderas de engorde sin MGA en la alimentación
con rendimiento de producción mediocre.
Por consiguiente, la inmunocastración del
ganado, si bien reduce o elimina características asociadas con la
madurez sexual, en general da como resultado un impacto negativo
sobre las ganancias de producción en animales inmunocastrados
respecto a animales no castrados. Esta teoría se basa en el hecho
bien establecido de que los animales enteros crecen
considerablemente con más rapidez y más eficazmente que los animales
castrados. Sin embargo, el inventor ha determinado que administrar
la preparación de LHRH de la presente invención al ganado da como
resultado no obstante la consecución de ganancias de producción. La
referencia en este documento a "ganancias de producción"
incluye, pero sin limitación, un aumento en el peso final del ganado
en el sacrificio, rebaja de los requisitos de alimentos por
kilogramo de peso en canal que se gana, aumento de velocidad de
crecimiento de dicho ganado en comparación con el ganado sin
castrar, mejora de la calidad de la carne que se deriva de dicho
ganado (por ejemplo, controlando las características organolépticas
no deseadas de dicha carne) o disminución de los niveles de estrés
de ganado estabulado intensivamente, reduciendo las interacciones
agresivas de los animales estabulados intensivamente o, con respecto
a los cerdos, control del olor a verraco.
Por consiguiente, todavía otro aspecto de la
presente invención se refiere a un procedimiento para conseguir
ganancias de producción en ganado comprendiendo dicho procedimiento
administrar a dicho ganado una cantidad eficaz de conjugado de
LHRH.
Preferiblemente, dicha ganancia de producción es
la reducción o eliminación de características organolépticas no
deseadas de la carne procedente de ganado macho.
El conjugado de LHRH se puede administrar al
ganado en una dosis sencilla, por ejemplo una administración
sencilla de una vacuna de liberación lenta o pulsátil o en dosis
múltiple.
Por consiguiente, se proporciona un
procedimiento para conseguir ganancias de producción en ganado
comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho ganado una
cantidad eficaz del conjugado de LHRH.
Preferiblemente, dicha ganancia de producción es
la reducción o eliminación de características organolépticas no
deseadas de la carne procedente de ganado macho.
El término "ganado" incluye, pero sin
limitación, mamíferos tales como cerdos, reses de vacuno, ovejas;
animales salvajes cautivos tales como ciervos; y aves tales como
emúes y avestruces. Lo más preferiblemente, dicho ganado son cerdos
y reses de vacuno.
Según esta realización más preferida, se
proporciona un procedimiento para conseguir ganancias de producción
en cerdos comprendiendo dicho procedimiento administrar a dichos
cerdos una cantidad eficaz del conjugado de LHRH.
Preferiblemente, dicha ganancia de producción es
la reducción o eliminación de olor a verraco.
En otra realización más preferida, se
proporciona un procedimiento para conseguir ganancias de producción
en reses de vacuno comprendiendo dicho procedimiento administrar a
dichas reses de vacuno una cantidad eficaz de conjugado de
LHRH.
En animales, y particularmente en seres humanos,
se puede usar la vacunación con conjugado de LHRH como tratamiento
profiláctico o terapéutico para trastornos que se modulan directa o
indirectamente por LHRH. Estros trastornos incluyen malignidades de
células que se regulan por LHRH o que se regulan por hormonas que
están ellas mismas reguladas por LHRH, por ejemplo, cáncer
testicular, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de próstata y
cánceres de células oncofetales o de células que son inducidas a
expresar antígenos oncofetales cuando ocurre la malignidad. Estos
trastornos también incluyen trastornos proliferativos no malignos
tales como hiperplasias, por ejemplo hiperplasia prostática o
hiperplasia endometrial. Sin limitar la presente invención a una
teoría o modo de acción, algunas células tumorales expresan
receptores para hormonas de la reproducción, cuya síntesis está
regulada por LHRH. Vacunando contra LHRH es posible prevenir la
liberación de estas hormonas. El conjugado de LHRH de la presente
invención también se puede usar para tratar o prevenir trastornos
tales como policistitis ovárica, endometriosis y dolencias
inflamatorias.
También los inventores describen un
procedimiento para inhibir el crecimiento de células que se regulan
directa o indirectamente por LHRH comprendiendo dicho procedimiento
administrar una cantidad eficaz de conjugado de LHRH.
Preferiblemente, dichas células son células
humanas.
La referencia a "crecimiento" celular es
una referencia a la proliferación, diferenciación o actividad
funcional de dichas células. La referencia a crecimiento celular
que se "regula directa o indirectamente por LHRH" debería
entenderse como una referencia al crecimiento celular que se regula
por la propia LHRH o crecimiento celular que se regula por hormonas
distintas de LHRH que se regulan ellas mismas directa o
indirectamente por LHRH.
La referencia a "inhibir" debería
entenderse como una referencia a la prevención de crecimiento
celular, el cese de crecimiento celular o la regulación a la baja
del crecimiento celular. Dichas células se pueden situar dentro del
órgano del que se derivan o en alguna otra situación dentro del
cuerpo del animal, tal como, por ejemplo, cuando una célula maligna
de mama se ha metastatizado en el hígado.
En una realización particularmente preferida,
dichas células son células malignas y lo más particularmente
células malignas testiculares, células malignas de mama, células
malignas ováricas o células malignas de próstata.
Todavía en otra realización preferida, dichas
células son células hiperplásticas tales como células prostáticas
hiperplásticas o células endometriales hiperplásticas.
Todavía en otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento de regular a la baja la
libido de un animal no humano comprendiendo dicho procedimiento
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de conjugado de
LHRH.
Rasgos adicionales de la presente invención se
describen más completamente en los siguientes Ejemplos. Sin
embargo, ha de entenderse que esta descripción detallada se incluye
solamente para los fines de ejemplificar la presente invención. No
debería entenderse de ninguna manera como restricción sobre la
descripción general de la invención como se ha expresado
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El conjugado de LHRH se basa en una forma
sintética 2-10 del péptido de hormona liberadora de
hormona luteinizante (LHRH) acoplado a una proteína vehículo. El
péptido por sí mismo es demasiado pequeño para ser antigénico, y se
requiere el acoplamiento a una proteína vehículo de modo que el
péptido actúa como un hapteno y se induce inmunidad a LHRH. La
proteína vehículo es toxoide de difteria.
El péptido se sintetiza mediante química de Fmoc
y el péptido de LHRH de forma 2-10 resultante se
acopla con toxoide de difteria. El acoplamiento se puede realizar
según se describe en Ladd y col., 1990 o en Bonneau y col., 1994, y
se procesa el conjugado de péptido y toxoide de difteria resultante
para que esté exento de péptido sin unir y de otros subproductos de
conjugación. Se puede conseguir el procesamiento de este tipo
mediante diálisis convencional o mediante ultrafiltración.
La preparación resultante de
LHRH-vehículo se puede usar para preparar una
composición para administración mediante formulación con, o en, un
adyuvante (denominados conjugado de LHRH). El adyuvante es un
polisacárido iónico tal como DEAE-dextrano, sulfato
de dextrano o QAE-dextrano. La formulación adyuvante
puede incluir una combinación de dos o más de los adyuvantes
listados. Estas listas no han de tomarse como exhaustivas. La
selección de adyuvante depende en parte de las especies que
constituyen el objetivo y se basa en el nivel y duración de la
respuesta inmunitaria requerida y en la ausencia de reactogenicidad
(es decir compatibilidad del tejido). Los niveles de componente
activo y adyuvante se eligen para conseguir el nivel y la duración
deseados de la respuesta
inmunitaria.
inmunitaria.
Formulaciones adecuadas de conjugado de LHRH
para uso en la presente invención están preferiblemente en el
intervalo de 5-500 \mug de
LHRH-toxoide de difteria en 5-500 mg
de DEAE-dextrano.
\vskip1.000000\baselineskip
La vacuna de LHRH (LHRH 2-10 con
toxoide de difteria y adyuvante de DEAE dextrano según se describe
en el Ejemplo 1) se dio a cerdos según:
- Grupo 1:
- 2 dosis a las 14 y 18 semanas de edad, 10 cerdos macho por grupo.
- Grupo 2:
- 3 dosis a las 14, 18 y 22 semanas de edad, 10 cerdos macho por grupo.
- Grupo 3:
- los controles recibieron adyuvante de DEAE-dextrano solo, 10 cerdos macho por grupo.
Las dosis de vacuna de LHRH se dieron
subcutáneamente. La vacuna de LHRH está preferiblemente en el
intervalo de 50-500 \mug de
LHRH-toxoide de difteria en 5-500 mg
de DEAE-dextrano.
Los cerdos fueron sacrificados a las 22 semanas
de edad (grupos 1 y 3) o a las 24 semanas (grupo 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se midieron las concentraciones de
anti-LHRH a las 2 semanas después de la segunda
dosis. Se midieron los compuestos del olor a verraco escatol y
androstenona en muestras de grasa tomadas en el momento del
sacrificio.
Concentraciones de anti-LHRH 2
semanas después de vacunación de refuerzo. Se muestran las
concentraciones medias del grupo.
Se muestran los valores medios del grupo.
La vacuna de LHRH indujo altos niveles de
anticuerpo en todos los cerdos vacunados según se determinó a las
dos semanas después de la vacunación de refuerzo.
La vacuna de LHRH pudo controlar los compuestos
del olor a verraco en todos los cerdos vacunados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se vacunaron 10 ratones con formulaciones que
estaban constituidas por análogos de LHRH, conectados a toxoides de
difteria y adyuvados con DEAE dextrano. Se vacunaron ratones los
días 0 y 14 y fueron sometidos a extracción de sangre el día 21
para demostrar la inducción de anticuerpo de LHRH.
Análogos de LHRH que se probaron en ratones
incluyen:
| LHRH 2-10: | His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. | (SEQ ID NO:2) | |
| 2-10 modificada: | Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. | (SEQ ID NO:4) |
Se conectaron ambos constructos a toxoide de
difteria mediante procedimientos bioquímicos convencionales. Los
ratones recibieron entre 5-50 \mug de conjugado
por inyección en 5-50 mg de adyuvante de DEAE
dextrano.
Se indujeron concentraciones para LHRH en todos
los ratones vacunados con los constructos anteriores.
Se vacunaron reses enteras de vacuno machos y
hembras con una formulación que comprendía LHRH 2-10
conjugada con toxoide de difteria, y adyuvada con DEAE dextrano.
Las reses tenían 9-12 meses de edad en el momento de
la vacunación inicial. Cada dosis contenía entre 50 y 500 \mug de
conjugado formulado en DEAE-dextrano
(5-500 mg).
Las vacunaciones fueron a los 0 días con una
vacunación de refuerzo a los 28 días. Se tomaron muestras de sangre
a intervalos mensuales después de la vacunación de refuerzo, y se
midieron las concentraciones de anticuerpos mediante ELISA.
El comportamiento de las reses hembra (terneras)
fue vigilado mediante inspección diaria por personal entrenado de
la granja y veterinarios. También se vigiló el comportamiento 8
semanas después de la vacunación de refuerzo, mediante fijación de
almohadillas detectoras de celo (almohadillas liberadoras de
colorante, Kamar Marketing Group Inc., Steamboat Springs, Colorado,
EE.UU.) en los cuartos traseros de las terneras. El comportamiento
ante la monta o cubrición (también llamado celo) de las terneras en
ciclo romperá las cápsulas de colorante en las almohadillas, que se
pueden visualizar a distancia. Esto solamente ocurre habitualmente
cuando la ternera que está en pie es receptiva, es decir en estro,
y cuando la ternera que monta también está en estro. De este modo
las almohadillas proporcionan una vigilancia útil y continua del
estro en terneras vacunadas que están con terneras de control no
vacunadas.
\vskip1.000000\baselineskip
GMT = Media geométrica de la concentración del
grupo
Las terneras de control (reses hembra)
exhibieron comportamiento de monta en el momento de la vacunación
principal y la de refuerzo y durante las primeras 7 semanas después
de la vacunación de refuerzo. Ninguna de las reses vacunadas
exhibió los patrones de comportamiento asociados con la función
reproductora en terneras en ciclo. La puntuación de comportamiento
de ciclo por observaciones directas fue confirmada por las
almohadillas detectoras de celo, ninguna de las cuales se activó en
animales vacunados durante el período de 7 semanas después del
refuerzo.
Los resultados confirman la capacidad de la
vacuna de la formulación preferida para modificar el comportamiento
de animales vacunados, en este ejemplo el control del estro y
comportamientos asociados en reses hembra (terneras).
Se vacunaron perros y perras cruzados
beagle/foxhound con una formulación que comprendía LHRH
2-10 conjugada con toxoide de difteria, y adyuvada
con DEAE dextrano. Los perros tenían 6-10 meses de
edad en el momento de la vacunación inicial. Los perros de control
no se vacunaron.
Las vacunaciones fueron a los 0 días con una
vacunación de refuerzo a los 28 días. Se tomaron muestras de sangre
a intervalos mensuales después de la vacunación de refuerzo, y se
midieron las concentraciones de anticuerpos mediante ELISA.
La dosis de vacuna está preferiblemente en el
intervalo de 50-500 \mug de
LHRH-toxoide de difteria en 10-100
mg de DEAE-dextrano.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las concentraciones mostradas son medias
geométricas de concentraciones del grupo de 7-8
perros. Las concentraciones se midieron mediante ELISA. Los datos
muestran que la formulación favorita de LHRH 2-10
conjugada con toxoide de difteria en adyuvante de
DEAE-dextrano induce una fuerte respuesta de
anticuerpos en el 100% de los perros vacunados. En este ejemplo es
de importancia la demostración de que la formulación preferida
puede dar duración de la respuesta de anticuerpos.
\vskip1.000000\baselineskip
A las 16 semanas después del refuerzo, se
midieron los tamaños de los testículos en animales de control y
vacunados, mediante referencia a las cuentas de orquidómetro.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos demuestran que la formulación
preferida puede prevenir el desarrollo de órganos reproductores,
según se muestra en este ejemplo en la inhibición del crecimiento y
mantenimiento de los testículos en perros.
\vskip1.000000\baselineskip
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Hoekstra, W. and Die, I. Vaccine 13:
753-758 (1995).
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE: CSL LIMITED
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE INVENCIÓN: COMPOSICIONES INMUNÓGENAS DE LHRH Y PROCEDIMIENTOS QUE SE REFIEREN A LAS MISMAS
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 4
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- DIRECCIÓN POSTAL:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- DESTINATARIO: DAVIES COLLISON CAVE
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: 1 LITTLE COLLINS STREET
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: MELBOURNE
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- ESTADO: VICTORIA
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: AUSTRALIA
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- ZIP: 3000
\vskip0.800000\baselineskip
- (v)
- FORMA LEGIBLE POR ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TIPO DE MEDIO: Disquete
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: PC COMPATIBLE CON IBM
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- PROGRAMA: PatentIn Release #1.0, Versión #1.25
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE SOLICITUD: SOLICITUD INTERNACIONAL
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- FECHA DE PRESENTACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CLASIFICACIÓN:
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- INFORMACIÓN DE ABOGADO/AGENTE:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: SLATTERY, JOHN M
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- REFERENCIA/NÚMERO DOCKET: TDO/JMS/LM
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- INFORMACIÓN DE TELECOMUNICACIÓN.
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TELÉFONO: +61 3 9254 2777
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TELEFAX: +61 3 9254 2770
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TELEX: AA 31787
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID NO:1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 10 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO:1:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID NO:2:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 9 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO:2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID NO:3:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 8 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO:3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID NO:4:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 9 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO:4:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (35)
1. Una composición que comprende un conjugado de
LHRH-toxoide de difteria adsorbido en un
polisacárido iónico, en la que dicha LHRH es el péptido
representado por SEQ ID NO:2.
2. Una composición según la reivindicación 1 en
la que el término carboxi de dicho péptido está amidado.
3. La composición según la reivindicación 1 ó la
2 en la que dicho polisacárido iónico es
DEAE-dextrano.
4. Una composición según una cualquiera de las
precedentes reivindicaciones que es una composición farmacéutica
que comprende (i) un conjugado de LHRH-toxoide de
difteria adsorbido en un polisacárido iónico según se define en la
reivindicación 1 ó la 3 junto con (ii) uno o más vehículos y/o
diluyentes farmacéuticamente aceptables.
5. Una composición según la reivindicación 3 que
comprende 5 a 500 microgramos de conjugado de
LHRH-toxoide de difteria en 5 a 500 miligramos de
DEAE-dextrano.
6. Una composición según la reivindicación 3 que
comprende 50 a 500 microgramos de conjugado de
LHRH-toxoide de difteria en 5 a 500 miligramos de
DEAE-dextrano.
7. Una composición según la reivindicación 3 que
comprende 50 a 500 microgramos de conjugado de
LHRH-toxoide de difteria en 10 a 100 miligramos de
DEAE-dextrano.
8. Un procedimiento para suscitar, en un animal
no humano, una respuesta inmunitaria eficaz no terapéutica a LHRH,
comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de la composición de una cualquiera de las
precedentes reivindicaciones.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en
el que dicha respuesta inmunitaria inhibe la capacidad reproductora
de dicho animal.
10. Un procedimiento según la reivindicación 8
que se lleva a cabo con el fin de castrar a un animal no humano.
11. Un procedimiento según la reivindicación 8
que se lleva a cabo con el fin de inhibir o retrasar el estro en un
animal no humano hembra.
12. Un procedimiento según la reivindicación 8
que se lleva a cabo con el fin de inhibir características que se
inducen por la maduración sexual de un animal no humano.
13. El procedimiento según la reivindicación 12
en el que dicha característica es la agresividad.
14. El procedimiento según la reivindicación 12
en el que dicha característica es la actividad sexual.
15. El procedimiento según la reivindicación 12
en el que dicho animal es un gato y/o un perro macho.
16. El procedimiento según la reivindicación 15
en el que dicha característica es la agresividad y/o tendencia al
vagabundeo.
17. El procedimiento según la reivindicación 12
en el que dicho animal es un gato y/o un perro hembra.
18. El procedimiento según la reivindicación 17
en el que dicha característica es la desobediencia, el marcado del
territorio, inquietud y/o comportamiento estral.
19. El procedimiento según la reivindicación 12
en el que dicho animal es un caballo macho.
20. El procedimiento según la reivindicación 19
en el que dicha característica es la agresividad.
21. El procedimiento según la reivindicación 12
en el que dicho animal es un caballo hembra.
22. El procedimiento según la reivindicación 21
en el que dicha característica es el comportamiento estral y/o el
rendimiento irregular.
23. Un procedimiento según la reivindicación 8
que se lleva a cabo con el fin de aumentar el peso final de un
animal de granja en el momento del sacrificio, rebajar la exigencia
de alimentos de un animal por cada kilogramo de peso en canal que
se gana, aumentar la velocidad de crecimiento de un animal de granja
en comparación con el ganado sin castrar, mejorar la calidad de la
carne que se deriva de un animal de granja o disminuir los niveles
de estrés de un animal de granja estabulado intensivamente
reduciendo las interacciones agresivas con otros animales
estabulados intensivamente.
24. El procedimiento según la reivindicación 23
en el que dicho procedimiento se lleva a cabo con el fin de reducir
o eliminar características organolépticas no deseadas de la carne de
un animal de granja.
25. El procedimiento según la reivindicación 24
en el que dicho animal de granja es una vaca, un cerdo, una cabra o
una oveja.
26. El procedimiento según la reivindicación 23
en el que dicho animal es un cerdo y el procedimiento se lleva a
cabo para reducir o eliminar el olor a verraco.
27. El procedimiento según la reivindicación 23
en el que dicho animal es un cerdo.
28. El procedimiento según la reivindicación 23
en el que dicho animal es una vaca.
29. Un procedimiento según la reivindicación 8
que se lleva a cabo con el fin de regular a la baja la libido de un
animal no humano.
30. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para uso en un procedimiento de tratamiento
mediante terapia del cuerpo humano o animal.
31. La composición según la reivindicación 30
para uso en terapia de un trastorno de células malignas o un
trastorno proliferativo de células no malignas.
32. La composición según la reivindicación 31 en
la que dicha terapia es de un ser humano.
33. La composición según la reivindicación 31 ó
la 32 en la que dicha terapia es de células malignas testiculares,
células malignas de mama, células malignas de próstata, células
malignas ováricas o células malignas oncofetales.
34. La composición según la reivindicación 31 en
la que dicha terapia es de células hiperplásticas.
35. La composición según la reivindicación 34 en
la que dichas células hiperplásticas son células de próstata o
células endometriales.
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