ES2339403T3 - Preparacion de (2r,3r)-3-(3-metoxifenil)-n,n,2-trimetilpentanamina. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina, o una sal de adición de ácido de la misma, que se caracteriza por los pasos de a) acilación de (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-3-pentanol **(Ver fórmula)** con un agente de acilación; b) hidrogenólisis del compuesto (III) así obtenido donde acilo representa CH3-CO-, CF3-CO-, CH2Cl-CO-, CHCl2-CO-, CCl3-CO-, CH3O-CO-, CH3CH2O-CO-, CH3O-CO-CO-, CH3CH2O-CO-CO, fenil-CO-, o meta-CH3COO-fenil-CO-, **(Ver fórmula)** utilizando un catalizador adecuado en un disolvente inerte en la reacción en presencia de hidrógeno; y c) opcionalmente, convertir la (2R,3R)-3-(3-metoxi-fenil)-N,N,2-trimetilpentanamina así obtenida **(Ver fórmula)** en una sal de adición de ácido.
Description
Preparación de
(2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina.
La presente invención se refiere a un proceso
mejorado para la preparación de
(2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina
que es un compuesto intermedio para la preparación del analgésico
tapentadol.
Tapentadol es el INN (Nombre Internacional No
patentado) de
3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metil-propil]fenol
monohidrocloruro, compuesto que se representa por la fórmula:
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La estructura química de tapentadol ha sido
descrita en EP-A 0.693.475 como compuesto (+21). La
síntesis de tapentadol se describe en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 24,
pasos 1 a 3, y se reseña a continuación utilizando los números de
los compuestos tal como se mencionan en dicho documento
EP-A-0.693.475.
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El precursor sintético de tapentadol en el
esquema anterior es
(2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetil-pentanamina
(compuesto intermedio (+23) en el esquema anterior) que puede
obtenerse por eliminación del grupo hidroxilo terciario de
(2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
por conversión consecutiva en el halogenuro correspondiente con
cloruro de tionilo y eliminación subsiguiente del Cl por tratamiento
con borohidruro de cinc, cianoborohidruro de cinc y/o
cianoborohidruro de estaño. Este procedimiento tiene la desventaja
de que el compuesto halogenuro se prepara utilizando una cantidad en
exceso de cloruro de tionilo que es un agente de cloración
agresivo. Además, los reactivos de hidrogenación tales como
borohidruro de cinc, cianoborohidruro de cinc y cianoborohidruro de
estaño presentan un riesgo considerable de fuego y riesgo para la
salud cuando se utilizan en escala industrial.
WO-2004/108658 describe un
proceso alternativo para la obtención de
(2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetil-pentanamina
por conversión de
(2S,3S)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
en una mezcla de (2R,3R) y
(2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-amina
como se reseña a continuación.
La mezcla resultante de (2R,3R) y
(2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina
tiene que separarse en sus estereoisómeros individuales a fin de
obtener la
(2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina
deseada, que puede convertirse luego en tapentadol mediante, v.g.,
calentamiento con ácido bromhídrico concentrado como se describe en
EP-A-0.693.475.
WO-2005/000788 describe un
proceso alternativo para la obtención de
(2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina
por conversión de
(2S,3S)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
en una mezcla de (2R,3R) y
(2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina
como se reseña a continuación.
La mezcla resultante de (2R,3R) y
(2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina
tiene que separarse en sus estereoisómeros individuales a fin de
obtener la
(2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina
deseada, que puede convertirse luego en tapentadol mediante, v.g.
calentamiento con ácido bromhídrico concentrado como se describe en
EP-A-0.693.475.
Ambos procesos alternativos de
WO-2004/108658 y WO-2005/00078
tienen la desventaja de que la
[3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina
se obtiene como una mezcla de los estereoisómeros (2R,3R) y (2R,3S)
que tienen que separarse a fin de obtener el estereoisómero (2R,3R)
deseado. El estereoisómero (2R,3S) no deseado no puede convertirse
en el estereoisómero (2R,3R) deseado y tiene que eliminarse como
producto químico de desecho, lo cual es económicamente indeseable
para cualquier producción en escala industrial.
El objeto de la presente invención es
proporcionar un método mejorado para la síntesis de
(2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina
que es más conveniente y más eficiente que los métodos previamente
conocidos.
La presente invención consigue este objetivo
proporcionando un proceso mejorado para la preparación de
(2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina,
o una sal de adición de ácido de la misma, que se caracteriza por
los pasos de
- a)
- acilación de (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-3-pentanol
- con un agente de acilación;
- b)
- hidrogenólisis estereoselectiva del compuesto (III) así obtenido
- utilizando un catalizador adecuado en un disolvente inerte en la reacción en presencia de hidrógeno; y
- c)
- opcionalmente, convertir la (2R,3R)-3-(3-metoxi-fenil)-N,N,2-trimetilpentanamina así obtenida
- en una sal de adición de ácido.
El agente de acilación del paso a) es un haluro
de acilo orgánico o anhídrido de ácido orgánico seleccionado de
anhídrido acético, cloruro de acetilo, anhídrido trifluoroacético,
anhídrido cloroacético, cloruro de cloro-acetilo,
anhídrido dicloroacético, anhídrido tricloroacético, anhídrido
benzoico, cloruro de benzoílo, anhídrido ftálico, dicloruro de
ftaloílo, dicloruro de tereftaloílo, anhídrido succínico, cloruro de
succinilo, cloruro de etil-oxalilo, cloruro de
metil-oxalilo, ácido de Meldrum, cloroformiato de
etilo, cloroformiato de metilo, cloruro de acetilsaliciloílo, o
cualquier otro agente de acilación adecuado.
La reacción de acilación del paso a) puede
efectuarse en presencia de una base adecuada, tal como v.g.
carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina, para
capturar el ácido liberado durante la reacción.
El catalizador del paso b) se selecciona de un
catalizador de paladio, o cualquier otro catalizador adecuado tal
como v.g. níquel Raney, platino, platino sobre carbono, rutenio o
rodio sobre carbono.
El catalizador de paladio (Pd) puede ser un
catalizador de Pd homogéneo, tal como por ejemplo
Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2},
Pd(PPh_{3})_{4},
Pd(PPh_{3})_{3}Cl_{2},
Pd_{2}(dba)_{3}
(tris(dibencilideno-acetona)dipaladio),
paladio-tiometilfenilglutaramida-metalaciclo
(sic) y análogos, o un catalizador de Pd heterogéneo, tal como por
ejemplo paladio sobre carbón vegetal, paladio sobre óxidos
metálicos, paladio sobre zeolitas. Preferiblemente, el catalizador
de paladio es un catalizador de Pd heterogéneo, más preferiblemente
paladio sobre carbón vegetal o paladio sobre carbono (Pd/C). Pd/C
es un catalizador recuperable, es estable y relativamente económico.
El mismo puede separarse fácilmente (filtración) de la mezcla de
reacción reduciendo con ello el riesgo de trazas de Pd en el
producto final. El uso de Pd/C evita también la necesidad de
ligandos, tales como por ejemplo ligandos fosfina, que son
costosos, tóxicos y contaminantes de los productos sintetizados.
El disolvente inerte en la reacción del paso b)
se selecciona de dietil-éter, tetrahidrofurano,
2-metiltetrahidrofurano o mezclas de los mismos.
En una realización de la presente invención, los
pasos a) y b) se ejecutan como un procedimiento de "síntesis en
una sola vasija".
La presente invención se refiere también a
nuevos compuestos de fórmula (III)
El grupo acilo en los compuestos de fórmula
(III) representa CH_{3}-CO-,
CF_{3}-CO-, CH_{2}Cl-CO-,
CHCl_{2}-CO-, CCl_{3}-CO-,
CH_{3}O-CO-CO-,
CH_{3}O-CO-,
CH_{3}CH_{2}O-CO-,
CH_{3}CH_{2}O-CO-CO,
fenil-CO-, o
meta-CH_{3}COO-fenil-CO-
cuando el agente de acilación utilizado para preparar los
compuestos de fórmula (III) como se ha expuesto anteriormente se
selecciona de anhídrido acético, cloruro de acetilo, anhídrido
trifluoroacético, anhídrido cloroacético, cloruro de
cloro-acetilo, anhídrido dicloroacético, anhídrido
tricloroacético, cloruro de metil-oxalilo, cloruro
de etil-oxalilo, cloroformiato de metilo,
cloroformiato de etilo, anhídrido benzoico, cloruro de benzoílo, o
cloruro de acetilsaliciloílo.
El material de partida para el proceso de la
presente invención, es decir
(2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
(compuesto 4), se preparó por reacción de
(2S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-1-propanona
(compuesto 3) con cloruro de etilmagnesio en THF en condiciones de
la reacción de Grignard.
La reacción del reactivo de Grignard con el
compuesto cetónico (3) introduce un segundo átomo de carbono
asimétrico. La reacción de Grignard de
(2S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-1-propanona
(compuesto 3) con un haluro de etilmagnesio es altamente
estereoespecífica. Se encontró que la pureza óptica del compuesto de
partida (3) es 98,0%. Se analizó el compuesto (4), encontrándose
que comprendía 96,8% del enantiómero (2S,3R) deseado,
menos de 0,4% del enantiómero (2S,3S) y 3,0% del
enantiómero (2R,3S). La Tabla 1 enumera la pureza
estereoespecífica del compuesto (4) cuando se prepara como se ha
indicado arriba.
El compuesto (4) puede convertirse en el
compuesto (5) por acilación del compuesto (4) con anhídrido
trifluoroacético e hidrogenólisis subsiguiente sobre un catalizador
de paladio, utilizando 2-metiltetrahidrofurano como
disolvente, en un procedimiento de "síntesis en una sola
vasija".
La pureza óptica del compuesto de partida (4)
era 96,8% del enantiómero (2S,3R). Se encontró que la
hidrogenólisis después de la acilación del compuesto (4) es
sumamente estereoespecífica para dar el enantiómero deseado
(2R,3R) del compuesto (5) con una pureza óptica de
96,3%.
La formación adicional de sal del compuesto (5)
mejora ulteriormente la pureza óptica del compuesto (5). Por
ejemplo, se alcanzó un exceso diastereomérico mayor que 99% por
conversión del compuesto (5) en su sal de ácido clorhídrico,
compuesto (6), utilizando 2-propanol como disolvente
de cristalización.
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Una mezcla de
1-(3-metoxifenil)-1-propanona
(240 g) en 2-propanol (584 ml) se agita a la
temperatura ambiente. Se añade hidrocloruro de dimetilamina (238,3
g), seguido por paraformaldehído (109,5 g) y una solución acuosa de
HCl (26,5 ml, 35% p/p). La mezcla de reacción se calienta a la
temperatura de reflujo, se agita y se mantiene a reflujo durante 5
horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a 20ºC, y se añaden
agua (730 ml) y tolueno (146 ml). La capa orgánica superior se
desecha y se añade una solución acuosa de NaOH (50% p/p, 175,2 ml)
a la capa acuosa mientras se agita durante 10 minutos y se mantiene
la temperatura por debajo de 25ºC. Después de 10 minutos, se deja
que se separen las capas, se aísla la capa orgánica superior y se
lava con agua (219 ml). Se aísla la capa orgánica y se concentra
para obtener
3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-1-propanona
como un residuo aceitoso (294,9 g).
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se añade el compuesto (1) (114,7
g) en etanol (50 ml) a una solución de ácido
L-(-)-dibenzoil-tartárico
monohidratado (188,2 g) en etanol (950 ml) y la mezcla de reacción
se calienta a 38ºC y se agita durante 48 horas a 38ºC. La mezcla de
reacción se deja enfriar luego a 22ºC y se agita durante 14 horas a
22ºC. El precipitado se separa por filtración, se lava dos veces
con etanol (50 ml) y se seca a vacío a una temperatura de 40ºC,
obteniéndose el compuesto (2) (207,5
g).
b) Se suspende el compuesto (2) (202,9 g) en
metil-terc-butiléter (1050 ml) y se añade dietilamina (72,4
ml). Se agita la suspensión durante 3 horas a la temperatura
ambiente y se elimina el precipitado por filtración. El filtrado se
concentra a presión reducida, obteniéndose
(2S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-1-propanona
(3) como un aceite (73,9 g).
Un procedimiento alternativo al procedimiento
b:
c) Se suspende el compuesto (2) (312,8 g) en
2-metiltetrahidrofurano (405 ml) y agua (540 ml). Se
añade NH_{4}OH acuoso (93 ml, 51% p/p) y la mezcla se deja de
nuevo en agitación durante 30 minutos. Se separan las capas y la
capa orgánica superior aislada se lava con agua (100 ml), y se
concentra luego a presión reducida, obteniéndose
(2S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-1-propanona
(3) como un aceite amarillo (109,0 g).
El compuesto (3) preparado de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 2 tiene típicamente una pureza
enantiomérica de 97% o mayor.
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Una solución de EtMgCl en THF (242 ml, 2 M) se
agitó y se enfrió a 2ºC. Se añadió lentamente el compuesto (3)
(101,3 g, 0,44 moles) durante un periodo de 50 minutos mientras la
temperatura de la mezcla de reacción se mantenía por debajo de
25ºC. La mezcla se agitó durante 3 horas a 22ºC, y se extinguió
luego lentamente en una mezcla hielo-agua (352 ml)
y ácido acético (63,9 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a
la temperatura ambiente, y se añadió luego NH_{4}OH acuoso (98,8
ml, 51% p/p) y se dejó luego en agitación durante 10 minutos a la
temperatura ambiente.
Se separan las capas y la capa orgánica superior
aislada se lava luego con agua (44 ml), se concentra seguidamente a
presión reducida hasta sequedad, obteniéndose
(2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
(4) como un aceite amarillo que solidifica después de dejarlo en
reposo a la temperatura ambiente (112,0 g).
El compuesto (4) preparado de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 4 comprende 96,8% del enantiómero deseado
(2S,3R), menos de 0,4% del enantiómero
(2S,3S) y 3,0% del enantiómero
(2R,3S).
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una solución de compuesto (4)
(50,3 g) disuelto en 2-metiltetrahidrofurano (120
ml) se agitó y enfrió a 5ºC. Se añadió luego anhídrido
trifluoroacético (30,6 ml) lentamente durante un periodo de 10
minutos mientras la temperatura de la mezcla de reacción se
mantenía por debajo de 20ºC. Después de la adición, la mezcla de
reacción se dejó en agitación durante 1 hora a
20ºC.
b) Se añadió paladio al 10% sobre carbono
activado (con 50% de humedad) (2,52 g) y la mezcla de reacción se
agitó a 800 rpm y se presurizó a 2 atmósferas (202,65 kPa) con
hidrógeno gaseoso. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC y se
agitó durante 4 horas a 40ºC. Se dejó enfriar la mezcla a 20ºC y se
filtró en atmósfera de nitrógeno. El filtro se lavó con
2-metiltetrahidrofurano (10 ml). Se añadió agua (160
ml) al filtrado y la mezcla se agitó, después de lo cual se añadió
una solución acuosa de NaOH (28,6 ml, 50% p/p) durante un periodo
de 10 minutos mientras la temperatura se mantenía por debajo de
20ºC. Se dejó que se separan la capa orgánica y la acuosa, se aisló
la capa orgánica y se lavó con agua (50 ml), y se concentró a
presión reducida hasta sequedad, obteniéndose
(2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetil-pentan-amina
(5) como un aceite incoloro (46,10 g).
El compuesto (5) preparado de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 5 comprende 96,3% del enantiómero
(2R,3R) deseado, 2,5% del enantiómero
(2S,3S) y 1,2% del enantiómero
(2R,3S).
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en a) pero reemplazando el anhídrido trifluoroacético con cloruro
de acetilo o cloruro de etil-oxalilo, y añadiendo
trietilamina a la mezcla de reacción, se obtuvieron respectivamente
los compuestos (7) y (8). Dichos compuestos (7) y (8) se
convirtieron en el compuesto (8) utilizando el procedimiento b)
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (5) (23,0 g) se disolvió en
2-propanol (50 ml) y se agitó a la temperatura
ambiente. Se añadió luego lentamente una solución de HCl en
2-propanol (20,3 g, 17,10% p/p) durante un periodo
de 5 minutos. La mezcla se sembró con el compuesto (6) (10 mg) y la
mezcla de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla se enfrió a una temperatura de 0ºC y se
agitó durante 4 horas. El precipitado se separó por filtración, se
lavó con 2-propanol (5 ml) y se secó a vacío,
obteniéndose
(2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina
monohidrocloruro (6) como un sólido blanco (22,9 g).
El compuesto (6) preparado de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 6 comprende 99,7% del enantiómero
(2R,3R) deseado, y 0,3% del enantiómero
(2R,3S).
Claims (13)
1. Un proceso para preparar
(2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina,
o una sal de adición de ácido de la misma, que se caracteriza
por los pasos de
- a)
- acilación de (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-3-pentanol
- con un agente de acilación;
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- hidrogenólisis del compuesto (III) así obtenido donde acilo representa CH_{3}-CO-, CF_{3}-CO-, CH_{2}Cl-CO-, CHCl_{2}-CO-, CCl_{3}-CO-, CH_{3}O-CO-, CH_{3}CH_{2}O-CO-, CH_{3}O-CO-CO-, CH_{3}CH_{2}O-CO-CO, fenil-CO-, o meta-CH_{3}COO-fenil-CO-,
- utilizando un catalizador adecuado en un disolvente inerte en la reacción en presencia de hidrógeno; y
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- opcionalmente, convertir la (2R,3R)-3-(3-metoxi-fenil)-N,N,2-trimetilpentanamina así obtenida
- en una sal de adición de ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el agente de acilación del paso a) es un haluro de
acilo orgánico o un anhídrido de ácido orgánico.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
2, en el cual el haluro de ácido orgánico o anhídrido de ácido
orgánico se selecciona de anhídrido acético, cloruro de acetilo,
anhídrido trifluoroacético, anhídrido cloroacético, cloruro de
cloro-acetilo, anhídrido dicloroacético, anhídrido
tricloroacético, anhídrido benzoico, cloruro de benzoílo, anhídrido
ftálico, dicloruro de ftaloílo, dicloruro de tereftaloílo, anhídrido
succínico, cloruro de succinilo, cloruro de
etil-oxalilo, cloruro de
metil-oxalilo, ácido de Meldrum, cloroformiato de
etilo, cloroformiato de metilo, o cloruro de acetilsaliciloílo.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
3, en el cual el anhídrido acético es anhídrido
trifluoroacético.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
3, en el cual el haluro de acilo orgánico es cloruro de acetilo o
cloruro de etil-oxalilo.
\newpage
6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el cual el catalizador del paso b) se
selecciona de níquel Raney, paladio, paladio sobre carbono, platino,
platino sobre carbono, rutenio o rodio sobre carbono, o cualquier
otro catalizador adecuado.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
6, en el cual el catalizador es paladio sobre carbono.
8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en el cual el disolvente inerte en la
reacción del paso b) se selecciona de dietil-éter, tetrahidrofurano,
2-metiltetrahidrofurano o mezclas de los mismos.
9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en el cual la
(2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina
se convierte en su sal de adición de ácido clorhídrico
correspondiente.
10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el cual los pasos a) y b) se llevan a
cabo en una reacción en una sola vasija.
11. Un compuesto de fórmula (III) en el cual
acilo representa CH_{3}-CO-,
CF_{3}-CO-, CH_{2}Cl-CO-,
CHCl_{2}-CO-, CCl_{3}-CO-,
CH_{3}O-CO-,
CH_{3}CH_{2}O-CO-,
CH_{3}O-CO-CO-,
CH_{3}CH_{2}O-CO-CO,
fenil-CO-, o
meta-CH_{3}COO-fenil-CO-.
12. Un compuesto de fórmula (III) de acuerdo con
la reivindicación 11 en el cual acilo representa
CF_{3}-CO-.
13. Un compuesto de fórmula (III) de acuerdo con
la reivindicación 11 en el cual acilo representa
CH_{3}-CO- o
CH_{3}CH_{2}O-CO-CO-.
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