ES2339656T3 - Inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa para el tratamiento de la diabetes. - Google Patents
Inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa para el tratamiento de la diabetes. Download PDFInfo
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Abstract
Empleo de, al menos, un compuesto que inhibe la quinurenina 3-hidroxilasa, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de la diabetes y de sus complicaciones, mediante la inhibición de la quinurenina 3-hidroxilasa, en el que el compuesto es elegido entre: - el ácido 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(2''-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico; - el 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-(4''-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-(4''-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-(4''-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-(4''-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-(2''-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el ácido 2-feniltio-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-flúorfeniltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-clorofeniltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-metilfeniltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-metoxifeniltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(2''-naftiltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-ciclohexiltio-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-benciltio-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-feniltio-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-flúorfeniltio)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-clorofenil)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-metilfeniltio)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-metoxifeniltio)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(2''-naftiltio)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico; y así mismo sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautómeras; los solvatos y los hidratos de estos compuestos; y así mismo sus posibles sales con un ácido o con una base farmacéuticamente aceptable.
Description
Inhibidores de la quinurenina
3-hidroxilasa para el tratamiento de la
diabetes.
La presente invención se refiere a compuestos
con actividad inhibidora sobre la quinurenina
3-hidroxilasa y, en particular, a su empleo como
productos farmacéuticos para la prevención y para el tratamiento de
la diabetes y de las patologías emparentadas.
La Diabetes mellitus representa un grupo de
enfermedades muy heterogéneas, teniendo todas ellas un cierto
número de características en común: elevación de la glicemia e
incremento a largo plazo del riesgo de desarrollar complicaciones
cardiovasculares.
En 1985, de conformidad con los criterios de la
organización mundial de la salud WHO, se llevó a cabo la distinción
entre dos tipos principales de diabetes: diabetes
insulinodependiente (IDD), que envuelve la manifestación de
fenómenos inmunológicos, y diabetes no insulinodependiente (NIDD),
que se conocían previamente como diabetes de tipo 1 y diabetes de
tipo 2, respectivamente (World Health Organization, 1985). Se dice
que la diabetes es insulinodependiente cuando sus síntomas (sed,
poliuria, coma, etc.) están asociados con la hiperglicemia y con la
cetosis: la administración de insulina es entonces vital a partir
del primer estadio de la enfermedad. En la mayoría de los otros
casos, incluso cuando la persistencia de la hiperglicemia secundaria
necesite la administración de insulina, se considera que la
diabetes es no insulinodependiente y es tratada, en general,
empleándose agentes antidiabéticos orales. La diabetes no
insulinodependiente afecta actualmente a 110 millones de personas a
nivel mundial. Este número no muestra signos de disminución, puesto
que se ha previsto que 216 millones de personas estarán afectadas
en
2010.
2010.
El mantenimiento de un balance de azúcar
requiere una estricta coordinación entre los órganos que intervienen
en el metabolismo energético. En particular, el hígado y el
páncreas son los participantes principales. De manera específica,
se ha demostrado claramente que una producción excesiva de glucosa
por parte del hígado es responsable de la hiperglicemia en ayunas
de los diabéticos (Consoli et al., Diabetes, Vol. 38 (1989),
550-557). De manera similar, una disminución en la
respuesta de secreción de insulina a la glucosa contribuye al
desarrollo de hiperglicemia postprandial (Polonsky et al., N.
Engl. J. Med., 318 (1988), 1231-39). Aún cuando un
gran número de agentes antidiabéticos orales están actualmente
disponibles, ninguno de ellos hace que sea posible alcanzar una
normalización de los parámetros para el control de la glicemia.
Inevitablemente aparecen las complicaciones diabéticas asociadas con
la hiperglicemia. El mayor punto débil de estos medicamentos reside
en que los mismos están dirigidos únicamente a un defecto a la vez,
bien a la resistencia a la insulina (tiazolidinedionas o biguanidas)
o a la secreción de insulina (sulfonilureas, glinidas, etc.). Por
otra parte, algunos de estos medicamentos tienen efectos adversos no
despreciables. Las sulfonilureas en particular presentan un elevado
riesgo de hipoglicemia, que requiere el que la dosificación de estos
medicamentos sea definida y respetada escrupulosamente de un
paciente a otro. La corrección simultánea de los dos defectos que
han sido citados precedentemente sin riesgo de hipoglicemia asociada
constituiría un avance fundamental en el tratamiento de la diabetes
de tipo II y de sus complicaciones. La prevención del riesgo
cardiovascular asociado, que representa una de las complicaciones
principales, sería por consiguiente un beneficio importante para los
pacientes diabéticos.
En la presente invención, los inventores se han
concentrado en una vía metabólica, concretamente en el metabolismo
del triptofano. El triptofano es un aminoácido cuya intervención en
el control del metabolismo de los carbohidratos ha sido escrito con
anterioridad (Tsiolakis D. y V. Marks, Horm. Metabol. Res., 16
(1964), 226-229). Su metabolización compleja por
vía de la quinurenina conduce a la producción de NAD+. De la misma
manera se ha descrito que algunos de los metabolitos intermedios
pueden estar posiblemente relacionados en el control de la glicemia
(Connick J. y Stone, Medical hypothesis, 18 (1985),
371-376) y, en particular, que intervienen en los
mecanismos para controlar la producción de glucosa por el hígado
("Efecto del triptofano y de sus metabolitos en gluconeogénesis en
tejidos de mamíferos -Effect of tryptophan and its metaboliutes on
GNG in mammalian tussues-", Pogson et al., 1975) y/o en la
secreción y en la síntesis de insulina (Noto Y. y Okamoto, Acta
Diabet. Lat., 15 (1978), 273-282; Rogers y
Evangelista, Proc. Soc. Exp., 178 (1985), 275-278).
Entre los metabolitos activos de esta vía se encuentran el propio
triptofano, la quinurenina y el ácido quinurénico. La concentración
de estos metabolitos está controlada por tres enzimas: la
quinurenina 3-hidroxilasa, la quinureninasa y la
quinurenina aminotransferasa. De la misma manera se sospecha que la
quinurenina aminotransferasa interviene en la fisiopatología de la
hipertensión de las ratas SHR (Rata Espontáneamente Hipertensa
-Spontaneously Hypertensive Rat-; Kwok et al., JBC,
35779-35782, septiembre 2002) que, por otra parte,
son insulinorresistentes. Independientemente de lo anterior, la
acción conjunta de estos metabolitos sobre la producción de la
glucosa por el hígado y sobre la secreción de la insulina como
respuesta a la glucosa no ha sido demostrada en el arte anterior. De
manera particular, no se ha demostrado que algunos de estos
metabolitos puedan restaurar una respuesta fisiológica a la glucosa,
la secreción de las hormonas pancreáticas (insulina y glucagon), en
animales que se han vuelto diabéticos mediante la inyección de
estreptozotocina, lo que posibilitaría corregir el defecto de la
secreción de la insulina sin dar lugar a cualquier tipo de riesgo
de hipoglicemia.
Se ha descrito en el estado de la técnica que
ciertos metabolitos de la vía de la quinurenina, tales como el
ácido quinolínico y el ácido quinurénico actúan como agentes
neurotóxicos y como agentes neuroprotectores, respectivamente,
sobre el sistema nervioso. Estos efectos están relacionados con su
capacidad para modular los receptores del glutamato y/o los
receptores nicotínicos (Schwarcz R. and Pellicciardi R., JPET 303
(2002), 1-10; Stone and Darlington, Nature Reviews,
1 (2002), 609- 620). La presencia de los receptores del glutamato en
el páncreas está descrita en el estado de la técnica, así como su
intervención en la secreción de la hormona pancreática (Weaver C.
et al., J. Biol. Chem., 271 (1996),
12977-12984), pero no se ha demostrado que estos
receptores del glutamato estén controlados por los metabolitos de
quinurenina en este órgano.
La investigación llevada a cabo con objeto de
alcanzar los objetivos de la presente invención ha hecho posible
demostrar, de manera sorprendente, que la modulación del metabolismo
del triptofano en la vía de quinurenina, a través de la inhibición
hepática, pancreática y cardíaca de la quinurenina
3-hidroxilasa juega un papel importante en la
prevención y en el tratamiento de las enfermedades diabéticas, en
particular de la diabetes no insulinodependiente y en sus
complicaciones.
Por consiguiente, uno de los objetivos de la
presente invención consiste en proporcionar nuevos medios
terapéuticos que tengan actividad curativa y/o preventiva sobre la
diabetes y sobre las patologías asociadas y que estén exentos del
riesgo de la hipoglicemia.
Por lo tanto, la presente invención proporciona,
como otro objetivo, un procedimiento para el tratamiento de la
diabetes que hace posible evitar dichos efectos y, de manera
especial, la hipoglicemia, empleando dicho procedimiento medios
terapéuticos cuyo mecanismo de acción para este tipo de patología no
ha sido descrito ni sugerido en el estado de la técnica.
De manera específica, se conocen ciertos
compuestos (véanse las patentes US 6 048 896 y US 6 323 240), que
tienen actividad inhibidora sobre la quinurenina
3-hidroxilasa y que son valiosos para el tratamiento
de las enfermedades neurodegenerativas, con inclusión de las
enfermedades del sistema nervioso central, la esclerosis y la
retinopatía relacionada con el glaucoma. Tales compuestos son ya
conocidos y tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias.
La investigación que ha sido llevada a cabo con
objeto de alcanzar los objetivos de la presente invención ha hecho
posible demostrar, de manera sorprendente, que la inhibición de la
quinurenina 3-hidroxilasa juega un papel importante
en la prevención y en el tratamiento de las enfermedades diabéticas,
en particular en la diabetes no insulinodependiente y en sus
complicaciones.
Por consiguiente, se ha descubierto que los
compuestos con actividad inhibidora sobre la quinurenina
3-hidroxilasa son activos para la prevención y el
tratamiento de la diabetes y de las patologías emparentadas.
Uno de los objetos de la presente invención
consiste, por consiguiente, en el empleo de, al menos, un compuesto
elegido entre:
el ácido
2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido
2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido
2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido
2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
el
2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
el
2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
el
2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
el
2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
el
2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
el
2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
el
2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
el
2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
el ácido
2-feniltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(4'-clorofeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(2'-naftiltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido
2-ciclohexiltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido
2-benciltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido
2-feniltio-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(4'-clorofenil)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
el ácido
2-(2'-naftiltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
y, así mismo, sus posibles isómeros geométricos
y/o isómeros ópticos, y sus posibles formas tautómeras;
los solvatos y los hidratos de estos
compuestos;
y, así mismo, sus posibles sales con ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables,
con actividad inhibidora sobre la quinurenina
3-hidroxilasa, para la preparación de un medicamento
destinado a la prevención y/o al tratamiento de la diabetes, de
manera especial de la diabetes no insulinodependiente, y de sus
complicaciones.
De manera especial, se ha descubierto que los
compuestos descritos más adelante tienen, en general, una actividad
inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa. Entre
los compuestos, algunas familias de compuestos son conocidas por
tener una actividad que es conveniente para el tratamiento de la
diabetes y, de manera especial, las familias de los compuestos que
corresponden a la solicitud de patente
WO-A-98/07681 y las familias que
corresponden a la solicitud de patente
EP-A-0 885 869.
- \quad
- Los autores Naoki et al., Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics, vol. 297, no. 3, 2001, páginas 953-960 y Ohta et al., European Journal of Pharmacology, vol. 367, \underline{1999}, páginas 91-99, describen que el ácido 4-(4-metilciclohexil)-4-oxobutírico es efectivo para el tratamiento de la NIDDM.
- \quad
- La publicación WO 01/90092 describe tiazol-sulfonamidas como inhibidores de la 11\betaHSD1 para el tratamiento de la diabetes.
- \quad
- Los autores M. Shimizu et al., Chemistry Letters (\underline{1984}), (9), 1531-1534, describen la síntesis de 1,4-dicetonas.
- \quad
- Los autores E. Kunkel et al., Liebigs Annalen der Chemie (\underline{1984}), (4), 802-819, describen la síntesis de derivados del ácido 4-oxo-alcanoico.
- \quad
- Los autores M. Miyashita et al., Journal of Organic Chemistry (\underline{1984}), 49(16), 2857-2863, describen la síntesis de \gamma-ceto ácidos y de \gamma-ceto ésteres.
- \quad
- Los autores N. J. Marchand et al., J. Org. Chem. (\underline{1996}), 61, 5063-5072 describen la síntesis y la reactividad de polienonas que presentan conjugación cruzada con una quiralidad planar.
- \quad
- El autor M. A. Tius describe la síntesis de la (\pm)-xantocidina en Tetrahedron, Vol. 52, No. 47, 14651-14660 (\underline{1996}).
- \quad
- Los autores R. Tschesche et al. describen la síntesis de un análogo de la urotiona con una cadena lateral metilo en Chem. Ber. (\underline{1956}), 89, 1054-1064.
- \quad
- Los autores H.-U. Reißig et al.: la selenenilación, la sulfenilación y la aminometilación de los 2-siloxiciclopropanocarboxilatos de metilo por escisión del anillo inducida por ácido de Lewis, Liebigs Ann. Chem. \underline{1986}, 1914-1923.
Son especialmente preferentes los compuestos con
actividad substancial sobre la quinurenina
3-hidroxilasa. El término "actividad
substancial" significa cualquier actividad inhibidora sobre el
enzima en el procedimiento de ensayo in vitro definido más
adelante, que posibilite la obtención de una acción terapéuticamente
efectiva sobre el enzima. De manera particular, es preferente una
actividad enzimática menor o igual que el 70%, de manera ventajosa
menor o igual que el 50% y de una manera más preferente menor o
igual que el 30% con relación al control.
Por consiguiente, se ha descubierto que, dentro
de estas familias de compuestos, es posible el empleo de compuestos
que están caracterizados por una actividad inhibidora sobre la
quinurenina 3-hidroxilasa para obtener un
tratamiento mejorado o para obtener medicamentos mejorados, o para
una finalidad diferente, para prevenir o para tratar la diabetes y,
de manera especial, la diabetes no insulinodependiente, y así mismo
las complicaciones de esta diabetes a través de una nueva ruta que
ofrece ventajas inesperadas. Por lo tanto, estas familias
posibilitan mejorar la prevención y el tratamiento de la diabetes,
de manera especial de la diabetes no insulinodependiente, por medio
de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva a los
pacientes que necesiten la inhibición de la quinurenina
3-hidroxilasa.
Puede llevarse a cabo la confirmación de la
existencia de una actividad inhibidora sobre la quinurenina
3-hidroxilasa por cualquier medio conocido y, de
manera especial, de una manera particularmente sencilla,
sometiéndose al compuesto a un ensayo in vitro que es
definido más adelante.
El término "isómero óptico" incluye todas
las formas de los isómeros, solos o en forma de mezcla, que se
produzcan como consecuencia de la presencia de uno o de varios ejes
y/o de uno o de varios centros de simetría en la molécula y que
resultan de la rotación de un rayo de luz polarizada. El término
"isómero óptico" incluye de una manera más particular a los
enantiómeros y a los diastereoisómeros, en forma pura o en forma de
mezcla.
Entre los ácidos, que son capaces de formar
sales farmacéuticamente aceptables con los compuestos que han sido
citados precedentemente, ejemplos no limitativos que pueden ser
citados incluyen el ácido clorhídrico, el ácido fosfórico, el ácido
sulfúrico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido maleico,
el ácido acético, el ácido fumárico, los ácidos alquilsulfónicos y
el ácido canfórico.
Entre las bases, que son capaces de formar sales
farmacéuticamente aceptables con los compuestos que han sido
citados precedentemente, ejemplos no limitativos que pueden ser
citados incluyen el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, la
dietilamina, la trietilamina, la etanolamina, la dietanolamina, la
arginina y la lisina.
Las publicaciones de patente y las solicitudes
de patente US 6 048 896, US 6 323 240, EP 0 885 869 y US 5 877 193
proporcionan los procedimientos a los que puede referirse o puede
adaptar un técnico en la materia para sintetizar todos los
compuestos.
A título de ilustración, ejemplos de los
compuestos de la familia (Ih) son:
- \bullet
- compuesto Ih-1:
- el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-2:
- el ácido 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-3:
- el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-4:
- el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-5:
- el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-6:
- el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\newpage
- \bullet
- compuesto Ih-7:
- el ácido 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-8:
- el ácido 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-9:
- el 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
- \bullet
- compuesto Ih-10:
- el 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
- \bullet
- compuesto Ih-11:
- el 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
- \bullet
- compuesto Ih-12:
- el 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
- \bullet
- compuesto Ih-13:
- el 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
- \bullet
- compuesto Ih-14:
- el 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
- \bullet
- compuesto Ih-15:
- el 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
- \bullet
- compuesto Ih-16:
- el 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
- \bullet
- compuesto Ih-17:
- el ácido 2-feniltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-18:
- el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-19:
- el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-20:
- el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-21:
- el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-22:
- el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-23:
- el ácido 2-ciclohexiltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-24:
- el ácido 2-benciltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-25:
- el ácido 2-feniltio-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-26:
- el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-27:
- el ácido 2-(4'-clorofenil)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-28:
- el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-29:
- el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
- \bullet
- compuesto Ih-30:
- el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
y el ácido
2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico
(f);
y así mismo sus posibles isómeros geométricos
y/o isómeros ópticos, y sus posibles formas tautómeras;
los solvatos y los hidratos de estos
compuestos;
y, así mismo, sus posibles sales con ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos, que han sido definidos
precedentemente, son útiles para la preparación de medicamentos o de
composiciones farmacéuticas para la prevención y/o para el
tratamiento de la diabetes y de sus complicaciones.
Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas
comprenden, como principio activo, una cantidad farmacéuticamente
efectiva de, al menos, un compuesto, solo o en combinación con una o
varias cargas, vehículos, colorantes o edulcorantes, por ejemplo
cualquier excipiente adecuado y farmacéuticamente aceptable, no
tóxico, inerte, usualmente utilizado en la producción de
composiciones farmacéuticas.
Así pues, las composiciones farmacéuticas
obtenidas se presentan en diversas formas, siendo las más ventajosas
las cápsulas de gel, los supositorios, las soluciones inyectables o
bebibles, los parches, las tabletas planas, revestidas con azúcar,
revestidas con una película o sublinguales, las bolsitas, los
papelillos, las pastillas, las cremas, los ungüentos, los geles
para la piel, los aerosoles, etc.
La dosis de trabajo puede ser adaptada de
conformidad con la naturaleza y la gravedad de la patología que
debe ser tratada, de la ruta de administración y, así mismo, de la
edad y del peso del paciente. En general, la dosis unitaria puede
estar comprendida entre 5 mg y 2.000 mg por día, en una o en varias
tomas diarias, de manera ventajosa la dosis está comprendida entre
10 mg y 1.000 mg, por ejemplo está comprendida entre 50 mg y 800
mg.
Se ha descubierto, de manera sorprendente, que
los inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa
tienen una actividad doble para controlar la secreción tanto del
glucagon como también de la insulina. De manera específica, en
ausencia de glucosa, es estimulada la secreción de glucagon mientras
que no es estimulada la secreción de insulina. En presencia de
glucosa, está potenciada la secreción de insulina mientras que
normalmente permanece inhibida la secreción de glucagon.
Dicha actividad dual proporcionada una mejora
considerable sobre los procedimientos para el tratamiento de la
diabetes que son empleados corrientemente. De manera específica se
reducen muy ampliamente los riesgos de la hipoglicemia o incluso
son virtualmente inexistentes, aún cuando se sobrepasen o hayan sido
controladas de manera poco exacta las dosis prescritas y/o el
número de administraciones.
Como consecuencia, la presente invención se
refiere así mismo a un procedimiento para el tratamiento de la
diabetes, que minimiza o que elimina el riesgo de la hipoglicemia,
consistiendo dicho procedimiento en la administración de una dosis
farmacéuticamente efectiva de uno o de varios compuestos que inhiben
a la quinurenina 3-hidroxilasa tal como se ha
definido.
De la misma manera, la invención se refiere a un
procedimiento para la prevención o para el tratamiento de la
diabetes y/o de sus complicaciones, que comprende la administración,
a un paciente que lo requiera, de una dosis de uno o varios
compuestos que inhiben la quinurenina 3-hidroxilasa,
que han sido definidos precedentemente, tal que produzca una
inhibición substancial de la quinurenina
3-hidroxilasa en el paciente.
De manera particular, el procedimiento definido
precedentemente permite la prevención de la diabetes, especialmente
en el caso de pacientes que presenten las características de la
patología de la diabetes, sin que esta patología haya sido ya
declarada. Los criterios para el diagnóstico de esta patología están
definidos, por ejemplo, en la publicación Diabetes Care, vol. 25,
suppl. 1, enero 2002.
Entre las complicaciones que pueden ser
mencionadas de manera especial se encuentran la hipertensión
arterial, los procesos inflamatorios relacionados con la diabetes,
la macroangiopatía, la microangiopatía, la nefropatía diabética, la
neuropatía diabética periférica y la retinopatía de origen
diabético.
Tal como se ha mencionado precedentemente, se ha
encontrado que los compuestos que han sido definido más arriba, son
útiles para la prevención y/o para el tratamiento de la diabetes y
de sus complicaciones, de conformidad con un modo de acción que es
desconocido hasta ahora en este campo terapéutico.
Los ejemplos que siguen ilustran, sin constituir
ningún tipo de limitación de la invención, algunos de los objetos
de la invención, en particular los procedimientos para la
preparación y las actividades de algunos de los compuestos
descritos precedentemente en ensayos de actividad antidiabética y en
ensayos para la inhibición de la quinurenina
3-hidroxilasa.
Se disolvieron 7,04 g (0,04 moles) del ácido
3-benzoilacrílico comercial en 90 ml de cloruro de
metileno. A continuación se añadió 2-naftalenotiol
(0,04 moles; 1 equivalente). El medio de la reacción se dejó durante
20 horas a 20ºC y a continuación se concentró bajo vacío. El
producto sólido en bruto se aisló y, a continuación, se trituró en
isopropiléter, se separó mediante filtración por succión y se
recristalizó en isopropiléter.
Peso aislado: 5,55 g; rendimiento = 41%; punto
de fusión = 146-149ºC (punto de fusión capilar).
Protón RMN (200 MHz, disolvente: DMSO
deuterizado): 3,74 ppm, multiplete, 2H; 4,43 ppm, singulete ancho,
1H; 7,9 ppm, multiplete, 12H aromático; 12,9 ppm, COOH).
Espectrometría infrarroja (cm^{-1}):
1702,8; 1680,7; 1595,0; 1435,2; 1326,6; 1217,6.
Análisis TLC:
sílice, eluyente: metilciclohexano, acetato de
etilo, ácido acético (50/45/5): Rf: 0,53.
Los compuestos de la familia (Ih), tal como se
ha definido precedentemente, se preparan de conformidad con un
procedimiento similar.
Se disolvieron 0,408 g del benzoilacrilato de
etilo comercial (0,002 moles) en 6 ml de cloruro de metileno en un
matraz de fondo redondo bajo argón. A continuación se añadieron
0,280 g (1 equivalente) de 4-metoxitiofenol. Se dejó
el medio de la reacción a 20ºC durante 72 horas y a continuación se
concentró bajo vacío.
El aceite en bruto aislado se purificó, a
continuación, en una columna de sílice (eluyente: 90/10
ciclohexano/acetato de etilo). Peso aislado: 0,390 g; rendimiento =
56,6%; Aceite.
Protón RMN (200 MHz, disolvente:
cloroformo deuterizado):
1,06 ppm, triplete, 3H; 3.41 ppm, multiplete,
2H; 3,66 ppm, singulete, 3H; 4,01 ppm, multiplete, 3H; 6,72 ppm,
doblete, 2H aromático; 7,32 ppm, multiplete, 5H aromático; 7,78
ppm, doblete, 2H aromático
Espectrometría infrarroja (cm^{-1}):
1730,6; 1685,1; 1493,9; 1448,8; 1287,6; 1248,21; 1213,6.
Los compuestos correspondientes al éster de
etilo de la familia Ih, tal como se ha definido precedentemente, se
prepararon de conformidad con un procedimiento similar.
Los compuestos de la familia Ih están reunidos
en las tablas I 1-4 siguientes. Las purezas se
determinaron mediante HPLC/MS.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se homogeneizaron hígados de rata (1:8
peso/volumen) en una solución tampón que comprende:
- \bullet
- 0,25 M de sucrosa
- \bullet
- 50 mM de tris pH 7,4;
- \bullet
- 1 mM de EDTA; y
- \bullet
- 1 mM de DTT.
Los homogenatos se centrifugaron durante 10
minutos a 12.000 rpm. Los pellets se volvieron a suspender en la
solución tampón descrita precedentemente (1:2 peso/volumen).
Se determinó la inhibición de la quinurenina
3-hidroxilasa por incubación de 10 \mul del
homogenato con NADPH (2 mM), quinurenina (100 \muM) y diversas
concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de
100 \mul a 37ºC durante 5 minutos.
Los compuestos fueron ensayados a
concentraciones comprendidas entre 1 \muM y 300 \muM. La
3,4-dimetoxi-N-[4-(3-nitrofenil)tiazol-2-il]bencenosulfonamida
es un compuesto adquirido en la compañía
Hoffmann-LaRoche (Basilea, véase la publicación J.
Med. Chem., 40 (1997), 4738). Se ensayó la
30H-quinurenina de acuerdo con el protocolo descrito
en la publicación de Carpendo et al. (Neuroscience, 61
(1994), 237-244).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Cada uno de los experimentos se repitió una vez
y se calcularon los valores IC_{50} (en \mumol/l) y están dados
en forma de una media entre estos dos experimentos.
De manera ejemplificativa, el ácido
(R)-2-bencil-4-(4-flúorfenil)-4-oxobutanoico
(compuesto i) tiene un valor IC_{50} de 1 \pm 0,2 \mumol/l,
mientras que la
3,4-dimetoxi-N-[4-(3-nitrofenil)tiazol-2-il]bencenosulfonamida
(compuesto k) tiene un valor IC_{50} de 10 \pm 2,1
\mumol/l.
Los resultados correspondientes a los ejemplos
representativos de la familia Ih están dados en la tabla II
siguiente, en la que se ha indicado la medición del porcentaje de la
actividad remanente de la quinurenina 3-hidroxilasa
con relación al control (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó por vía oral la actividad
antidiabética de los compuestos en un modelo experimental de
diabetes no insulinodependiente, inducido en ratas con
esteptozotocina.
El modelo de diabetes no insulinodependiente se
obtiene en las ratas por medio de una inyección neonatal (el día del
nacimiento) de esteptozotocina.
Las ratas diabéticas empleadas tenían una edad
de ocho semanas. Los animales fueron enjaulados desde el día del
nacimiento hasta el día del experimento, en una jaula para animales
a una temperatura regulada entre 21 y 22ºC y sometida a un ciclo
fijado de luz (desde las 7 de la mañana hasta las 7 de la tarde) y
de obscuridad (desde las 7 de la tarde hasta las 7 de la mañana). Su
comida estaba constituida por una dieta de mantenimiento, y se
administraron agua y comida "ad libitum", con excepción
de dos horas de ayuno previas al ensayo, durante cuyo período se
retiró la comida (estado post-absortivo).
Las ratas fueron tratadas por vía oral desde el
día uno (D1) hasta el día cuatro (D4) con el producto de ensayo. Se
tomaron muestras de sangre de 300 \mul cada una del extremo de la
cola dos horas después de la administración final del producto y 30
minutos tras la anestesia de los animales con pentobarbital sódico
(Nembutal®).
Entre los compuestos, se evaluaron de
conformidad con el protocolo experimental que ha sido descrito
precedentemente, los compuestos de la familia (Ih), de manera
especial los compuestos de la subfamilia (Ii), en particular el
compuesto Ih-1 que ha sido definido precedentemente
(el ácido
2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico)
y el compuesto Ih-3 de la subfamilia (Ij) (el ácido
2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico).
\newpage
Los resultados indicados a continuación están
expresados como un cambio en porcentaje en la glicemia el D1 y el D4
(número de días del tratamiento) con relación al D0 (antes del
tratamiento).
Esto resultados muestran la eficacia de los
compuestos, especialmente de la fórmula (Ih), reduciendo la glicemia
en los animales diabéticos.
Esta actividad antidiabética está relacionada
con el efecto inhibidor de esta familia de moléculas sobre la
quinurenina 3-hidroxilasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aislaron los hepatocitos a partir de hígado
de ratas Wistar que habían estado 24 horas en ayunas, de conformidad
con el método describo en la publicación Methods Cell Biol., 13
(1975), 29-83.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron los dos métodos
siguientes:
- 1)
- Los hepatocitos fueron cultivados durante 16 a 18 horas en medio DMEM en presencia de AMP ciclasa/dexametasona a concentraciones respectivas de 5x10^{-5} M y de 5x 10^{-7} M, con incubación previa de los productos a las dosis de ensayo. Tras lavado en tampón PBS pH 7,4, las células fueron incubadas durante tres horas a 37ºC en un tampón de Krebs/AMPc/DEX a las concentraciones que han sido citadas precedentemente. Se utilizó 0,1 \muM de insulina como substancia de referencia. Se llevaron a cabo dos experimentos idénticos (tabla III-1).
- 2)
- Los hepatocitos fueron cultivados durante 16 a 18 horas en medio RPMI 1640 libre de glucosa pero suplementado con un 1% de glutamina, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y 7x10^{-5} M de hemisuccinato de hidrocortisona.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras lavado en tampón PBS pH 7,4, las células
fueron incubadas durante dos horas a 37ºC en tampón de Krebs, libre
de glucosa y de insulina, que contenía lactato/piruvato (10/1 mM)
en presencia o en ausencia de los compuestos de ensayo. Como
substancia de referencia se utilizó 10 \muM de MICA (ácido
5-metoxiindol-2-carboxílico).
Se llevaron a cabo dos experimentos idénticos (tabla
III-2).
La cuantificación de la glucosa se lleva a cabo
por vía de un método calorimétrico empleándose glucosa oxidasa (IL
test^{TM} Glucose, Monarch 181633-80). El ensayo
de proteínas se lleva a cabo sobre el resto del medio de incubación
por vía del método Lowry (BIO-RAD Dcprotein assay,
BIO-RAD 5000116).
Los resultados están expresados en nmoles de
glucosa producida por ng de proteínas. El ensayo estadístico usado
es el ensayo t.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados: de este modo se demostró que
el triptofano y la quinurenina son inhibidores potentes de la
producción de glucosa hepática in vitro. De manera
ejemplificativa, se encontró que el compuesto Ih-1
(tabla III 1-3) y que el ácido
(R)-2-bencil-4-(4-flúorfenil)-4-oxobutanoico
(compuesto i) y el ácido
(R,S)-2-bencil-4-(3',4'-diclorofenil)-4-oxobutanoico
(compuesto j, Tabla IV), que son dos inhibidores de la quinurenina
3-hidroxilasa, eran potentes inhibidores de la
producción de glucosa hepática in vitro, tal como se muestra
por los resultados siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Se toma el páncreas de animales que se han
vuelto diabéticos mediante la inyección de estreptozotocina el día
de su nacimiento (Portha et al., Diabetes, 23:
889-895; (1974)) y se anestesiaron con pentobarbital
(Nembutal: 45 mg/kg; vía intraperitoneal).
El aislamiento y la perfusión del páncreas se
llevaron a cabo de conformidad con una modificación del protocolo
(Assan et al., Nature, 239 (1972), 125-126)
descrito por Sussman et al. (Diabetes, 15 (1966),
466-472).
Se ha ensayado el efecto de los compuestos o de
las substancias de referencia durante 35 minutos (desde t = 20
minutos hasta t = 55 minutos) en tampón de Krebs en ausencia de
glucosa, y a continuación durante 30 minutos (desde t = 55 minutos
hasta t = 85 minutos) en presencia de 16,5 mM de glucosa.
Se mide la concentración de las hormonas,
constituidas por la insulina y por el glucagon, secretadas en el
medio a través del radioinmunoensayo competitivo empleándose los
estuches: Insulin-CT Cis
Bio-International, Schering y Glucagon - 10904-
Biochem immuno system, respectivamente.
Los resultados están expresados como la media
\pm SEM (error patrón de media -standard error of mean-) de varios
experimentos. El ensayo estadístico empleado es el ensayo de
Scheffé.
La figura 1 muestra que el triptofano estimula
la secreción de la insulina de una manera dependiente de la glucosa
en un páncreas de rata diabética. De manera similar, la figura 2
muestra que el triptofano estimula la secreción de glucagon de una
manera dependiente de la glucosa en un páncreas de rata
diabética.
El ácido quinurénico, igual que el triptofano,
estimula la secreción de insulina (figura 3) y de glucagon (figura
4) de una manera dependiente de la glucosa en un páncreas de rata
diabética.
La figura 5 y la figura 6 muestran el perfil de
secreción de insulina y de glucagon, respectivamente, estimulada con
quinurenina (a 10^{-4} M y a 10^{-5} M) de una manera
dependiente de la glucosa en un páncreas de rata diabética. Esta
estimulación es similar a la que se obtiene con el triptofano y con
el ácido quinurénico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de la quinurenina
3-hidroxilasa muestran el mismo perfil de secreción
de insulina y de glucagon que para el triptofano, la quinurenina y
el ácido quinurénico. Esta observación puede ser vista en las
figuras 7 y 8 (estimulación de insulina y de glucagon,
respectivamente, con el compuesto i) y en las figuras 9 y 10
(estimulación de insulina y de glucagon, respectivamente, con el
compuesto k).
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de los compuestos químicos sobre la
secreción de la insulina como una función de la concentración en
glucosa, in vitro, en isletas de Langerhans aisladas en
incubación estática:
Se incubaron durante 90 minutos las isletas de
Langerhans, obtenidas por digestión de tejido pancreático exocrino
con colagenasa y purificadas, a continuación, en gradiente Ficoll,
en presencia de dos concentraciones de glucosa (2,8 mM o 8 mM), en
presencia o en ausencia del compuesto químico. La secreción de
insulina se ensayó por ensayo radioinmune RIA en el medio de
incubación.
Se ha estimado el potencial de varios compuestos
químicos para estimular la secreción de la insulina por cálculo de
su factor de estimulación*.
Un compuesto estimula la secreción de insulina
si su factor es mayor o igual que el 130% para una dosis de insulina
dada.
donde:
o
\;G = secreción de insulina (pmol/min. isleta)
- \quad
- en presencia de glucosa sola
o
\;G + Producto = secreción de insulina (pmol/min. isleta)
- \quad
- en presencia de la misma concentración de glucosa y del compuesto químico de ensayo.
La figura 11 muestra la secreción de insulina
para los compuestos Ih-18 y (i) a 10^{-5} M a
concentraciones de glucosa de 2,8 mM y de 8 mM.
Claims (4)
1. Empleo de, al menos, un compuesto que inhibe
la quinurenina 3-hidroxilasa, para la preparación de
un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de la
diabetes y de sus complicaciones, mediante la inhibición de la
quinurenina 3-hidroxilasa,
en el que el compuesto es elegido entre:
\bullet el ácido
2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el
2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el ácido
2-feniltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-clorofeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(2'-naftiltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-ciclohexiltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-benciltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-feniltio-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-clorofenil)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(2'-naftiltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
y así mismo sus posibles isómeros geométricos
y/u ópticos, y sus posibles formas tautómeras;
los solvatos y los hidratos de estos
compuestos;
y así mismo sus posibles sales con un ácido o
con una base farmacéuticamente aceptable.
2. Empleo según la reivindicación 1, en el que
el medicamento está destinado a la prevención y/o al tratamiento de
la diabetes no insulinodependiente y de sus complicaciones.
3. Compuesto elegido entre:
\bullet el ácido
2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el
2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el
2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato
de etilo;
\bullet el ácido
2-feniltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-clorofeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(2'-naftiltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-ciclohexiltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-benciltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-feniltio-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-clorofenil)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido
2-(2'-naftiltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
Y, así mismo, sus posibles isómeros geométricos
y/u ópticos, y sus posibles formas tautómeras;
los solvatos y los hidratos de estos
compuestos;
y, así mismo, sus posibles sales con un ácido o
con una base farmacéuticamente aceptable.
4. Composición farmacéutica que comprende, como
principio activo, una cantidad farmacológicamente efectiva de, al
menos, un compuesto definido en la reivindicación 3, solo o en
combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente
aceptables, adecuados, no tóxicos, inertes.
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