FR2849598A1 - Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé possédant une activité inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase, pour la préparation d'un médicament pour augmenter le nombre de cellules des îlots de Langerhans, destiné notamment à la prévention et/ou au traitement du diabète.

Description

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La présente invention concerne des composés ayant une activité inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase et en particulier leur utilisation comme produits à usage pharmaceutique par augmentation du nombre de cellules des îlots de Langerhans chez les patients qui en ont besoin, notamment pour la prévention et le traitement du diabète et de ses complications et/ou des pathologies associées (obésité, hypertension, etc...)
Le diabète sucré représente un groupe très hétérogène de maladies ayant toutes en commun un certain nombre de caractéristiques : de la glycémie et risque accru de développer à long terme des complications cardiovasculaires.
En 1985, selon les critères de l'OMS, on distingue deux grands types de diabètes, le diabète insulinodépendant (DID) qui implique la mise en évidence de phénomènes immunologiques et le diabète non-insulinodépendant (DNID) anciennement appelés type 1 et type 2 respectivement (Word Health Organization, 1985). Le diabète est dit insulinodépendant si ses symptômes (soif, polyurie, coma ...) s'associent à une hyperglycémie et une cétose : l'administration d'insuline est alors vitale dès les premiers stades de la maladie.
Dans la majorité des autres cas, même si la persistance de l'hyperglycémie nécessite secondairement l'administration d'insuline, le diabète est considéré comme non insulinodépendant et se traite en général à l'aide d'antidiabétiques oraux. Le diabète non insulinodépendant affecte aujourd'hui 110 millions de personnes dans le monde. Ce nombre ne va cesser de croître puisque l'on prévoit 216 millions de personnes atteintes en 2010.
Le maintien de l'équilibre glycémique dépend d'une étroite coordination entre les organes impliqués (cerveau, foie, pancréas, muscles et tissus adipeux principalement) dans le métabolisme énergétique.
Dans le diabète non-insulinodépendant, le foie et le pancréas constituent des acteurs clés. En effet, il est clairement démontré qu'une production hépatique de glucose excessive est responsable de l'hyperglycémie à jeun chez le patient diabétique (Consoli et al, Diabètes, Vol. 38, (1989), 550-557).
De la même façon, une altération de la fonction pancréatique (nombre de
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cellules des îlots de Langerhans, sécrétion d'insuline et de glucagon en réponse au glucose) contribue au développement de l'hyperglycémie à l'état post prandial (Polonsky et al., N. Engl. J. Med., 318, (1988), 1231-39).
Le diabète insulinodépendant est une maladie auto-immune détruisant les cellules de type bêta du pancréas. Il existe des facteurs génétiques impliqués dans cette maladie (gènes du système HLA (Human Leucocyte Antigen) et de l'insuline elle-même) mais aussi des facteurs environnementaux d'origine nutritionnelle et/ou virale.
Les deux types de diabète ont en commun, outre les symptômes d'hyperglycémie et les complications qui en découlent, un défaut de la fonction pancréatique.
Le pancréas est un organe mixte comportant du tissu exocrine dont le rôle est la synthèse et la sécrétion des enzymes nécessaires à la digestion et un tissu endocrine composé de plusieurs types cellulaires dont le rôle est de synthétiser et de sécréter les hormones intervenant dans le maintien de l'homéostasie glucidique. Les cellules endocrines sont regroupées au sein du pancréas exocrine sous forme de petites structures d'organisation cellulaire complexe appelées îlots de Langerhans. Ces îlots sont composés de 4 types cellulaires majeurs :
Les cellules bêta sécrétant l'insuline
Les cellules alpha sécrétant de glucagon
Les cellules delta sécrétant la somatostatine
Les cellules PP sécrétant le polypeptide pancréatique
La quantité d'insuline circulante est contrôlée par des modifications rapides du taux d'hormone libérée par des cellules bêta individuelles en fonction des variations du glucose plasmatique. Mais il existe également une régulation à plus long terme qui permet d'adapter la production d'insuline par des changements de la masse totale de cellules bêta. Le pancréas est capable d'adapter sa masse de cellules bêta lorsque la demande en insuline augmente.
L'accroissement de cette demande s'observe dans des situations physiologiques et physiopathologiques où il existe une diminution de l'efficacité biologique de l'insuline (insulino-résistance). Outre une anomalie de la sécrétion
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des hormones pancréatiques (glucagon et insuline), une insuffisance du nombre de cellules des îlots de Langerhans et plus particulièrement des cellules bêta, peut également contribuer au défaut sécrétoire et donc à l'installation de l'hyperglycémie chez les patients diabétiques de type # et Il (Klôppel G. et al., Surv. Synth. Path. Res. (1985), 4 : 110125). Plusieurs études réalisées sur des modèles animaux de diabète montrent que le terrain génétique est un paramètre important de la croissance des cellules bêta (Andersson A., Diabetologia (1983) ; 25 : 269-272 ; Swenne I., Diabètes, (1984), 32 : 14-19).
Au cours du diabète, trois stades sont distingués dans l'évolution : - ne nécessitant pas d'insuline - nécessitant de l'insuline - insuline nécessaire pour la survie
La séparation de la description des types de diabètes et de leurs stades évolutifs présente l'intérêt d'éviter d'assimiler diabète insulinodépendant et diabète traité à l'insuline. Toutefois, on distingue classiquement, pour le diabète non-insulinodépendant, un stade précoce et un stade tardif relatif à la durée et la gravité de l'état diabétique.
Le principal traitement du diabète de type # consiste en l'injection d'insuline par voie sous-cutanée. La manifestation clinique du diabète est toujours précédée par une période asymptomatique plus ou moins longue et appelée prédiabète pendant laquelle des organes peuvent toutefois être atteints bien avant que le diabète ne soit diagnostiqué.
En 2002, l'American Diabètes Association a suggéré une nouvelle définition du prédiabète, à savoir un état caractérisé par des concentrations de glucose sanguins plus élevés que la normale, mais inférieurs à celles correspondant aux critères pré-définis du diabète. Un équilibre glycémique normal se caractérise par une glycémie à jeun inférieure à 1,10 g/l et une glycémie après les repas inférieure à 1,40 g/l. Si la glycémie à jeun est de 1,26 g/l ou plus et/ou augmente jusqu'à plus de 2 g/l après les repas, le diabète est diagnostiqué.
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Plus spécifiquement, l'état prédiabétique correspondant au diabète de type # peut être identifié par la présence de marqueurs immunologiques, tels que ceux décrits par Buysschaert et al., Louvain Méd. 119, S251-S258, 2000, incluant notamment les auto-anticorps anti-îlots (ICA), anti-décarboxylase de l'acide glutamique (GAD), anti-tyrosine phosphatase (IA-2), anti-(pro)insuline (AIA), ou encore les anticorps anti-carboxypeptidase H, anti-64kD, anti-protéine de choc thermique.
L'état de prédiabète de type II, se caractérise principalement par une disparition du pic précoce de la sécrétion d'insuline ayant pour conséquence une intolérance au glucose (aussi appelée IGT, pour impaired glucose tolérance ) ou une glycémie à jeun altérée (aussi appelée IFG pour impaired fasting glucose ).
Il n'existe pas de médicament permettant de prévenir efficacement le diabète. Il est donc souhaitable de mettre à disposition de nouvelles voies de prévention et/ou traitement du prédiabète ou du diabète. Le principal traitement du diabète de type # consiste en l'injection d'insuline par voie sous-cutanée.
Pour le diabète de type II, il est légitime de proposer un traitement médicamenteux lorsque le taux d'hémoglobine glyquée (A1c) demeure supérieur à 7% après 3 à 6 mois des seules mesures hygiéno-diététiques. Il est nécessaire de le faire si l'A1c demeure supérieure à 8% (Nathan, N.E.J.M., (2002), 17 : Le diabète de type Il se traite généralement à l'aide de médicaments actifs par voie orale. Bien que de nombreux antidiabétiques oraux soient aujourd'hui disponibles, aucun d'entre eux ne permet d'atteindre une normalisation des paramètres du contrôle glycémique. Les complications diabétiques associées à l'hyperglycémie apparaissent inéluctablement. La principale faiblesse de ces médicaments est qu'ils ne s'adressent qu'à un seul défaut à la fois soit l'insulinorésistance (thiazolidinediones, biguanides) soit l'insulinosécrétion (sulfonylurées, glinides, etc. ). De plus, aucun médicament capable d'augmenter le nombre et la fonctionnalité des cellules des îlots de Langerhans n'est disponible à ce jour. Enfin, certains présentent des effets indésirables non négligeables. Les sulfonylurées en particulier présentent un risque d'hypoglycémie important imposant que la posologie (doses et rythme
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d'administration) de ces médicaments soit scrupuleusement définie et respectée en fonction de chaque patient. La correction simultanée des deux défauts cités ci-dessus sans risques d'hypoglycémie associée constituerait une avancée de tout premier ordre dans le traitement du diabète de type Il et de ses complications. La prévention du risque cardiovasculaire associé qui représente une des complications majeures apporterait également un bénéfice important pour le patient diabétique.
L'intégrité de la fonction pancréatique et hépatique étant au c#ur de la pathologie diabétique dans la présente invention, les inventeurs se sont intéressés à une voie métabolique, à savoir le métabolisme du tryptophane. Le tryptophane est un acide aminé dont l'implication dans le contrôle du métabolisme glucidique a été précédemment rapportée (Tsiolakis D. et V.
Marks, Horm. Metabol. Res., 16, (1964), 226-229). Sa métabolisation complexe par la voie de la kynurénine conduit à la production de NAD+. Certains des métabolites intermédiaires ont également été décrits comme pouvant intervenir dans le contrôle glycémique (Connick J. and Stone, Medical hypothesis, 18, (1985), 371-376) et en particulier dans les mécanismes de contrôle de la production hépatique de glucose ("Effect of Tryptophane and Its Métabolites On GNG In Mammalian Tissues", Pogson et al., 1975) et/ou de la sécrétion et la synthèse d'insuline (Noto Y. et Okamoto, Acta Diabet. Lat., 15, (1978), 273- 282 ; Rogers et Evangelista, Proc. Soc. Exp., 178, (1985), 275-278). Parmi les métabolites actifs de cette voie, on trouve le tryptophane lui même, la kynurénine et l'acide kynurénique. La concentration de ces métabolites est contrôlée par trois enzymes : la kynurénine-3-hydroxylase, la kynuréninase et la kynurénine-amino-transférase. L'implication de la kynurénine-amino-transférase a été également suspectée dans la physiopathologie de l'hypertension du rat
Figure img00050001

SHR (Sponfaneously Hypertensive Rat ; Kwok et al., JBC, 35779-35782, septembre 2002) par ailleurs insulinorésistant. Pour autant, l'action conjointe sur la production hépatique de glucose et sur la sécrétion d'insuline en réponse au glucose de ces métabolites n'a pas été démontrée dans l'art antérieur. En particulier, il n'a pas été démontré que certains de ces métabolites pouvaient restaurer une réponse physiologique au glucose, de la sécrétion des hormones
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pancréatiques (insuline et glucagon) chez l'animal rendu diabétique par injection de streptozotocine, ni qu'ils pouvaient moduler le nombre de cellules des îlots de Langerhans ce qui permettrait de corriger le défaut d'insulinosécrétion sans engendrer de risque d'hypoglycémie.
Il est bien décrit dans l'art antérieur que certains métabolites de la voie de la kynurénine, tels l'acide quinolinique et l'acide kynurénique agissent comme neurotoxique et neuroprotectant respectivement au niveau du système nerveux.
Ces effets sont reliés à leur capacité de modulation des récepteurs et des transporteurs du glutamate et/ou des récepteurs nicotiniques (Schwarcz R. et Pellicciardi R., JPET, 303, (2002), 1-10 ; et Darlington, Nature Reviews, 1, (2002), 609-620). La présence de récepteurs et de transporteurs du glutamate est décrite dans l'art antérieur au niveau du pancréas ainsi que leur implication dans la sécrétion d'hormone pancréatique (Weaver C. et al., J. Biol.
Chem., 271, (1996), 12977-12984), mais il n'a pas été démontré que ces récepteurs du glutamate sont contrôlés par les métabolites de la kynurénine dans cet organe.
Les recherches conduites dans le but de répondre aux objectifs de la présente invention ont permis de mettre en évidence, et de manière surprenante, que la modulation du métabolisme du tryptophane dans la voie de la kynurénine par l'inhibition de la kynurénine-3-hydroxylase au niveau pancréatique, permet l'augmentation du nombre de cellules des îlots de Langerhans, et joue donc un rôle important, notamment dans la prévention et le traitement des maladies dans le domaine du diabète, de ses complications et/ou de ses pathologies associées (obésité, hypertension, etc.).
Un des objectifs de la présente invention consiste par conséquent à fournir de nouveaux moyens thérapeutiques possédant une activité curative et/ou préventive pour le diabète, ses complications et/ou les pathologies associées, par augmentation du nombre de cellules des îlots de Langerhans, et qui s'affranchissent du risque d'hypoglycémie.
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La présente invention propose également, comme autre objectif, un procédé de traitement du diabète permettant d'éviter les effets secondaires et notamment d'hypoglycémies, le dit procédé mettant en oeuvre des moyens thérapeutiques dont le mécanisme d'action, pour ce type de pathologie n'est pas décrit ni suggéré dans l'art antérieur.
On connaît (voir les brevets US 6,048,896 et US 6,323,240) certains composés possédant une activité inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase utiles dans le traitement de maladies neurodégénératives, dont des maladies du système nerveux central, des scléroses et des rétinopathies associées au glaucome. De tels composés étaient déjà connus comme ayant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires.
Les recherches conduites dans le but de répondre aux objectifs de la présente invention ont permis de mettre en évidence, et de manière surprenante, que l'inhibition de la kynurénine-3-hydroxylase joue un rôle important dans la prévention et le traitement des maladies dans le domaine du diabète, en particulier du diabète non insulinodépendant, de ses complications et/ou de ses pathologies associées.
Il a ainsi été découvert que les composés possédant une activité inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase augmentent le nombre de cellules des îlots de Langerhans et sont utiles notamment dans la prévention et le traitement du diabète, ses complications et/ou des pathologies associées.
Les présents inventeurs ont maintenant découvert de façon tout à fait inattendue, que les inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase présentent une activité vis-à-vis des cellules ss du pancréas.
En effet, selon la présente invention, les inhibiteurs de la kynurénine-3hydroxylase augmentent le nombre de cellules des îlots de Langerhans et en particulier les cellules bêta.
L'utilisation d'inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase devrait donc permettre de compenser la diminution du nombre de cellules des îlots du
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pancréas au cours de l'état diabétique en plus de leur effet sur la fonction des ces cellules.
Selon l'invention, les inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase permettent donc de prévenir le diabète et ses effets.
Selon l'invention, les inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase permettent donc de cibler spécifiquement le traitement de l'hyperglycémie en fonction du type de diabète, de son degré d'avancement et/ou de la population concernée.
Egalement, l'utilisation d'inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase permet d'agir sélectivement sur l'augmentation du nombre de cellules des îlots de Langerhans. Ceci permet donc de cibler sélectivement les patients présentant une anomalie de sécrétion d'insuline des cellules des îlots de Langerhans en réponse au glucose et/ou une altération de leur nombre.
En effet, l'utilisation d'inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase permet de traiter et/ou prévenir le diabète insulinodépendant, en augmentant la masse des cellules des îlots de Langerhans sécrétrices d'insuline.
Plus particulièrement, les inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase permettent de prévenir le diabète insulinodépendant en augmentant le nombre de cellules des îlots de Langerhans sécrétrices d'insuline, avant la déclaration de la maladie, plus particulièrement pendant le prédiabète.
Egalement, l'utilisation d'inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase permet de traiter et/ou de prévenir le diabète non-insulinodépendant précoce, en augmentant le nombre de cellules fonctionnelles. Ceci est particulièrement avantageux dans la mesure où cette utilisation permet d'éviter l'augmentation de cellules bêta non fonctionnelles et la diminution de la masse des cellules bêta respectivement au dessus et en dessous de la valeur normale, ce qui permet donc d'éviter avantageusement l'apparition du diabète, ses symptômes et/ou ses complications.
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Egalement, l'utilisation d'inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase permet de traiter et/ou de prévenir le diabète non-insulinodépendant à un stade avancé, dit tardif, en remplaçant les cellules bêta non fonctionnelles par des cellules bêta fonctionnelles.
Egalement, l'utilisation d'inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase permet de traiter et/ou de prévenir le diabète non-insulinodépendant tardif en régénérant le nombre des cellules bêta, à la suite de la défaillance et/ou diminution du nombre des cellules bêta.
Selon l'invention, les inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase peuvent être administrés par voie orale, en monothérapie pour prévenir et/ou traiter le diabète non-insulinodépendant.
Selon l'invention, les inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase peuvent être utilisés pour traiter in vitro des cellules souches du pancréas ; les dites cellules traitées pouvant être transplantées chez un patient pour prévenir et/ou traiter le diabète non-insulinodépendant.
Selon l'invention, les inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase peuvent être utilisés pour traiter in vitro des cellules souches du pancréas ; les dites cellules traitées pouvant être transplantées chez un patient pour prévenir et/ou traiter le diabète insulinodépendant.
Selon l'invention, les inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase peuvent être administrés en combinaison avec un ou plusieurs agents permettant de diminuer la réponse immunitaire de l'organisme, pour prévenir et/ou traiter le diabète insulinodépendant.
Selon un premier objet, la présente invention concerne donc l'utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase pour la fabrication d'un médicament pour augmenter le nombre de cellules des îlots de Langerhans.
Selon un second objet, la présente invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention du diabète insulinodépendant,
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Selon un autre objet, la présente invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase pour la fabrication d'un médicament pour la prévention et/ou le traitement du prédiabète insulinodépendant.
Selon un autre objet, la présente invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase pour la fabrication d'un médicament pour la prévention du diabète non-insulinodépendant.
Selon un autre objet, la présente invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du dabète non-insulinodépendant précoce.
Selon un autre objet, la présente invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du dabète non-insulinodépendant tardif.
Selon un autre objet, la présente invention concerne les compositions pharmaceutiques comprenant un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase en combinaison avec un ou plusieurs agents immunosuppresseurs.
Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase en combinaison avec un ou plusieurs agents immunosuppresseurs pour la fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter le diabète insulinodépendant.
Selon un aspect préféré, la présente invention concerne l'une quelconque des utilisations citées ci-dessus chez un patient présentant une altération du nombre de cellules des îlots de Langerhans. De préférence, l'altération du nombre de cellules des îlots de Langerhans représente une diminution d' au moins 40% de nombre de cellules, plus préférentiellement une diminution entre 50% et 90%, encore plus préférentiellement entre 60 et 85%.
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Selon un aspect préféré, la présente invention concerne l'une quelconque des utilisations citées ci-dessus chez un patient présentant des marqueurs immunologiques anti-cellules des îlots de Langerhans.
Selon un aspect préféré, la présente invention concerne l'une quelconque des utilisations citées ci-dessus chez un patient présentant tout facteur de risque de diabète.
Selon un aspect préféré, la présente invention concerne l'une quelconque des utilisations citées ci-dessus chez un patient présentant une insufinorésistance.
Selon un aspect préféré, la présente invention concerne l'une quelconque des utilisations citées ci-dessus chez un patient présentant des marqueurs tels que l'hémoglobine glyquée à des concentrations supérieures à 7%.
Selon un aspect préféré, la présente invention concerne l'une quelconque des utilisations citées ci-dessus chez un patient dont les cellules des îlots de Langerhans présentent une anomalie de sécrétion d'insuline en réponse au glucose.
Selon un aspect préféré, la présente invention concerne l'une quelconque des utilisations citées ci-dessus chez un patient présentant une hyperglycémie et une obésité associées.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne l'une quelconque des utilisations citées ci-dessus comprenant le traitement in vitro de cellules des îlots de Langerhans isolées par un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase.
Selon un autre objet, la présente invention concerne également la méthode de traitement in vitro de cellules des îlots de Langerhans isolées par un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase.
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La culture et la transplantation desdites cellules des îlots de Langerhans peut notamment être effectuée par application ou adaptation des méthodes décrites par Docherty et al., Current Opinion in Pharmacology 2001,1 : 641-650.
Selon la présente invention, on entend par prédiabète , un état caractérisé par un ou plusieurs des facteurs suivants : la présence de marqueurs immunologiques anti-cellules des îlots de Langerhans, une altération du nombre de cellules des îlots de Langerhans, la suppression du pic précoce de la sécrétion d'insuline, une intolérance au glucose, une altération de la glycémie à jeun et/ou tout facteur de risque de diabète.
Selon l'invention, on entend par altération de la glycémie à jeun et/ou intolérance au glucose, une glycémie à jeun comprise entre 1,10 g/l et 1,26 g/l et une glycémie après les repas comprise entre 1,40 g/l et 2 g/l après les repas.
Selon l'invention, on entend par marqueurs immunologiques anti-cellules des îlots de Langerhans , tout marqueur immunologique indiquant l'existence d'une réponse auto-immunitaire de l'organisme dirigée contre les marqueurs antigéniques des cellules des îlots de Langerhans de l'organisme. Ces marqueurs incluent les auto-anticorps tels que ceux décrits par Buysschaert et al, Louvain Méd. 119, S251-S258, 2000. Ces anticorps sont choisis parmi les auto-anticorps anti-îlots (ICA), anti-décarboxylase de l'acide glutamique (GAD), anti-tyrosine phosphatase (IA-2), anti-(pro)insuline (AIA), ou encore les anticorps anti-carboxypeptidase H, anti-64kD, anti-protéine de choc thermique.
Selon l'invention, on entend par altération du nombre de cellules des îlots de Langerhans, une diminution d'au moins 40% du nombre de cellules. De préférence, l'altération du nombre de cellules des îlots de Langerhans représente une diminution d'au moins 40% de nombre de cellules, plus préférentiellement une diminution entre 50% et 90%, encore plus préférentiellement entre 60 et 85%.
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Selon l'invention, on entend par anomalie de sécrétion d'insuline en réponse au glucose toute altération de la capacité normale des cellules des îlots de Langerhans à sécréter de l'insuline en réponse au glucose.
Selon l'invention, on entend par facteur de risque du diabète , tout affection fiée directement ou indirectement à l'apparition de diabète. Ceux-ci comprennent notamment l'historique familial, le diabète gestationnel, la surcharge pondérale, l'obésité, l'exercice physique insuffisant, la pression artérielle élevée, un taux de triglycérides élevé, l'inflammation, l'hyperlipidémie, etc.
Selon l'invention, on entend par agent immunosuppresseur tout agent physique (rayons X par exemple), chimique (azathioprine ou mercaptopurine par exemple) ou biologique (sérum anti-lymphocyte par exemple) permettant de diminuer ou inhiber la stimulation d'une réponse immunitaire de l'organisme par un antigène.
Selon l'invention, on entend par cellule des îlots de Langerhans les cellules alpha, bêta, delta, PP mentionnées plus haut ; plus préférentiellement, les cellules des îlots de Langerhans représentent les cellules bêta.
Il a été découvert, notamment, que les composés répondant à la formule générale (1) ou à la formule générale (II) décrits ci-après possèdent généralement une activité inhibitrice de la kynunérine-3-hydroxylase. Parmi les composés décrits dans les formules (1) et (II), des familles de composés sont connues pour avoir une activité utile dans le traitement du diabète, et notamment les familles de composés correspondant à la demande WO-A-98/07681 ainsi que des familles correspondant à la demande EP-A-0 885 869. On préfère notamment les composés présentant une activité inhibitrice de la kynunérine-3-hydroxylase sensible. Par "activité sensible", on entend toute activité d'inhibition de l'enzyme par le procédé de test in vitro ciaprès défini, et permettant ainsi d'obtenir une action thérapeutique efficace sur
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l'enzyme. Notamment, on préfère une activité enzymatique inférieure ou égale à 70% par rapport au contrôle ; inférieure ou égale à 50% ; et encore plus préférentiellement inférieure ou égale à 30%.
Il a ainsi été découvert que l'on peut utiliser, dans ces familles de composés, des composés qui se caractérisent par une activité inhibitrice de la kynunérine-3-hydroxylase pour obtenir un traitement ou des médicaments améliorés, ou ayant une visée différente, pour augmenter la masse des cellules bêta, notamment pour prévenir ou traiter le diabète, ainsi que les complications de ce diabète, par une voie nouvelle et présentant des avantages inattendus. Ils permettent aussi d'améliorer la prévention et le traitement du diabète, notamment non-insulinodépendant, par l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace à des patients ayant le besoin d'une inhibition de la 3-kynurénine-3-hydroxylase.
En particulier, les composés de la famille Ih s'avèrent être des inhibiteurs remarquables de la 3-kynurénine-3-hydroxylase et des agents permettant l'augmentation de la masse des cellules bêta, notamment à titre d'antidiabétiques.
La vérification de l'existence de l'activité inhibitrice de la kynunérine-3hydroxylase peut être effectuée par tout moyen connu, et notamment, et de façon particulièrement simple, en soumettant le composé à un test in vitro qui sera défini ci-après.
Plus spécifiquement, les composés possédant une activité inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase appartiennent à la formule générale (I) ou à la formule générale (II) suivantes :
Figure img00140001

dans lesquelles :
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# W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux suivants :
Figure img00150001

# R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ; # R2 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique ; # R3est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique ; # R2et R3 pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17 ; ou bien former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique ; # R4est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12), -N(R12)OR13, alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, hétéroaryle et radical hétérocyclique ; # R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, le radical nitro, cyano, hydroxy, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, cycloalkyle et aryle ; les radicaux R5 et R6 d'une part ou, R6 et R7d'autre part, peuvent également former ensemble et avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, un cycle benzénique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, le radical trifluorométhyle, cyano, nitro, un radical alkyle et un radical alkoxy ; # R9 représente l'hydrogène ou un radical alkyle ;
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# R10 est choisi parmi un radical alkyle, aryle et hétéroaryle ;
Figure img00160001

#R 12 et R'2, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1,2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1,2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle,
Figure img00160002

aryle, hétéroaryle, -N(R'2R'2), et -N(R 12)OR 13.
# R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique ; R14 peut également former avec R2une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2 ; ou bien R14 forme avec R2, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle comportant un total de 3,4, 5,6 ou 7 atomes de carbone, parmi lesquels 1,2 ou 3 peut être remplacé par un atome choisi parmi azote, oxygène et soufre, le dit cycle pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) liaison(s), et être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi oxo, alkoxy, alkoxycarbonyle et alkylcarbonyloxy ; # R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy, hétérocyclyloxy,
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alkylthio, alcénylthio, alcynylthio, arylthio, cycloalkylthio, hétéroarylthio, hétérocyclylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et radical hétérocyclique ;
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a R 14 et Ruz pouvant également former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique ; # R'6 et R 17 identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et un radical hétérocyclique ; ou bien # R'6 et R17 forment ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique ; et # R" est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, cycloalkyle, et cycloalkylalkyle, et par tout groupement protecteur de fonction amine ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Les définitions suivantes précisent les natures des différents groupes et radicaux définis ci-dessus. Sauf indication contraire, ces définitions s'appliquent pour tous les termes de la présente invention ainsi explicités.
Le terme atome d'halogène désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Le terme alkyle désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs
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groupes chimiques choisis parmi hydroxy, carboxy, cyano, nitro, -N(R'2R'2), -N(R12)OR13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, atome d'halogène,
Figure img00170003

trifluorométhyle, thiol, -SR13', -S(O)R13'et -S(02)R3, avec R 13' possédant la
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même définition que R13, l'hydrogène excepté. Les éventuels substituants du radical alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone peuvent être identiques à ceux décrits ci-dessus.
Le terme "alcényle désigne un radical alcényle ayant une ou plusieurs doubles liaisons, le dit radical étant linéaire ou ramifié, et contenant de 2 à 6 atomes de carbone, est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes
Figure img00180001

chimiques choisis parmi hydroxy, carboxy, cyano, nitro, -N(R'2R'2), -N(R12)OR13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, atome d'halogène,
Figure img00180002

trifluorométhyle, thiol, -SR13', -S(O)R3et -S(02)R'3, avec R13' possédant la même définition que R13,l'hydrogène excepté.
Le terme alcynyle désigne un radical alcynyle ayant une ou plusieurs triples liaisons, le dit radical étant linéaire ou ramifié, et contenant de 2 à 6 atomes de carbone, est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes
Figure img00180003

chimiques choisis parmi hydroxy, carboxy, cyano, nitro, -N(R'ZR'2), -N(R12)OR13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, atome d'halogène,
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trifluorométhyle, thiol, -SR13', -S(O)R13'et -S(02)R 13' , avec R 13 ' possédant la même définition que R13,l'hydrogène excepté.
Le terme alkoxy doit être compris comme alkyle + oxy , où le terme alkyle est tel que défini ci-dessus. Les substituants du radical alkoxy sont identiques à ceux définis pour le radical alkyle.
Le terme cycloalkyle , désigne un radical cycloalkyle, mono-, bi- ou tricyclique, ponté ou non, contenant de 3 à 13 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou
Figure img00180005

différents, choisis parmi hydroxy, carboxy, cyano, nitro, -N(R'2R2), -N(R12)OR13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, atome d'halogène,
Figure img00180006

trifluorométhyle, thiol, -SR13', -S(O)R'3et -S(02)R3, avec R 13' possédant la même définition que R13, l'hydrogène excepté.
Le terme cycloalcényle désigne un radical cycloalkyle tel que défini cidessus et comportant au moins une double liaison.
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Le terme radical hétérocyclique ou hétérocyclyle désigne un radical mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1,2, 3 ou 4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2,3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, carboxy, cyano, nitro, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle,
Figure img00190001

alkoxycarbonyle, atome d'halogène, trifluorométhyle, thiol, -SR13', -S(O)R3et -S(02)R'3, avec R 13' possédant la même définition que R'3, l'hydrogène excepté.
Le terme aryle désigne un radical aryle, mono-, bi- ou tricyclique, contenant de 6 à 14 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, carboxy, cyano, nitro, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, atome d'halogène, trifluorométhyle, thiol, -SR13', -S(O)R13'et
Figure img00190002

-S(02)R'3, avec R 13' possédant la même définition que R'3, l'hydrogène excepté.
Le terme hétéroaryle désigne un radical hétéroaryle, mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, carboxy, cyano, nitro, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, radical hétérocyclique, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylcarbonyle,
Figure img00190003

alkoxycarbonyle, atome d'halogène, trifluorométhyle, thiol, -SR13', -S(O)R'3et -S(02) R13' , avec R13' possédant la même définition que R'3, l'hydrogène excepté.
Un radical aryle préféré est le radical phényle, le radical 1-naphtyle, 2-naphtyle ou fluorényle.
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Parmi les radicaux alkyle et alkoxy substitués par un radical aryle, les radicaux benzyle, benzyloxy, phénéthyle, phényléthoxy, naphtylméthyle et naphtylméthoxy sont particulièrement préférés.
Parmi les radicaux cycloalkyle, le cyclopropyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le radical adamantyle, les radicaux dérivés de la tétraline et de la décaline sont préférés.
Par radical hétéroaryle et hétérocyclique, on entend de préférence un radical pyridyle, furyle, thiényle, 1-quinolyle, 2-quinolyle, tétrahydrofuryle, tétrahydropyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, morpholino, pipérazinyle, pipéridinyle, pyranyle, thiopyranyle, indanyle, benzothiényle ou benzofuryle.
Pour les composés de formule (I) et (II) présentées ci-dessus, le terme isomère géométrique signifie une isomérie cis / trans ou E / Z. Plus particulièrement, pour les composés de formule (I) et lorsque R14 forme avec R2 une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2,cette double liaison peut être de configuration E ou Z. Ces isomères géométriques, purs ou non, seuls ou en mélange, font partie intégrante des composés de formule (1).
Le terme isomère optique regroupe toutes les formes d'isomères, seuls ou en mélanges, dues à la présence d'un ou plusieurs axes et/ou centre de symétrie dans la molécule, et conduisant à la rotation d'un faisceau de lumière polarisée. Le terme isomère optique comprend plus particulièrement les énantiomères et les diastéréoisomères, sous forme pure ou en mélange.
En particulier, pour les composés de formule (1), et lorsque les substituants R2et R3d'une part, et/ou les substituants R16 et R17 d'autre part sont différents, les atomes de carbone portant ces paires de substituants sont asymétriques, et conduisent ainsi à des énantiomères et/ou des diastéréoisomères. Ces isomères optiques, purs ou non, seuls ou en mélange, font partie intégrante des composés de formule (I).
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Parmi les acides susceptibles de former des sels pharmaceutiquement acceptables avec les composés de formule (I) ou de formule (II) ci-dessus, on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les acides chlorhydrique, phosphorique, sulfurique, tartrique, citrique, maléique, acétique, fumarique, alkylsulfonique et camphorique.
Parmi les bases susceptibles de former des sels pharmaceutiquement acceptables avec les composés de formule (I) ou de formule (II), ci-dessus on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, la diéthylamine, la triéthylamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, l'arginine et la lysine.
Les composés de formules (1) et (II) ci-dessus comprennent également les pro-drogues de ces composés.
Par pro-drogues , on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement par l'organisme vivant, en composés de formules (1) ou (II).
Des exemples de pro-drogues de composés de formule (1) ci-dessus sont ceux pour lesquels R4 représente un radical-OP, où P est un groupe partant, par exemple un reste d'un sucre comme le saccharose, pouvant ainsi conduire à des composés dans lesquels R4 représente-OH. De telles pro-drogues sont incluses dans le champ de la présente invention.
Un grand nombre de composés de formules (1) et (II) définis ci-dessus sont connus, notamment par les publications de brevets et de demandes de brevets US 6,048,896, US 6,323,240, EP 0 885 869et US 5,877,193. Ces publications fournissent les procédés de préparation de ces différents composés, procédés auxquels l'homme du métier pourra se référer, ou qu'il pourra adapter, pour synthétiser l'ensemble des composés de formules (1) et (II).
Selon une variante de la présente invention, on préfère les composés de formule (I) possédant les caractéristiques suivantes prises séparément ou en combinaison :
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# W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux suivants :
Figure img00220001

# R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ; # R2est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle et aryle ; # R3est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, alcényle, alkoxy, alkylthio et aryle ; # R2 et R3pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17 .
# R4est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy,
Figure img00220002

hétéroaryloxy, -N(R'2R2), -N(R12)OR13, alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, hétéroaryle et radical hétérocyclique ;
Figure img00220003

#R 12 et R'2, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle,
Figure img00220004

aryle, -N(R'2R'2), et -N(R12)OR13 ; # R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle et arylalkyle ; R14 peut également former avec R2une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2 ; ou bien R14 forme avec R2,et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle comportant un total de 3,4, 5 ou 6 atomes de carbone, parmi lesquels 1,
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2 ou 3 peut être remplacé par un atome choisi parmi azote et oxygène, le dit cycle pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) liaison(s), et être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi oxo, alkoxy, alkoxycarbonyle et alkylcarbonyloxy ; # R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, alkoxy, alkylthio et aryle ; # R16 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle et aryle ; # R17 représente l'atome d'hydrogène ; et # R" est choisi parmi l'hydrogène et par tout groupement protecteur de fonction amine ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; et leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Selon une autre variante de la présente invention, celle-ci concerne l'utilisation de composés de formule (la) à titre inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase dans l'une quelconque des utilisations selon l'invention précitées. Ces composés de formule (la) possèdent la structure générale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle : # W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux suivants :
Figure img00230001

# R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle,
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alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ; # R2 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique ; # R3 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique ; # R2 et R3 pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17, ou bien former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique ; # R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, hétéroaryle et radical hétérocyclique ; # R12 et R12', identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1,2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle,
Figure img00240001

aryle, hétéroaryle, -N(Ri2R2), et -N(R12)OR13 ; # R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical
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hétérocyclique ; R14 peut également former avec R2une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2 ; ou bien R14 forme avec R2,et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle comportant un total de 3,4, 5,6 ou 7 atomes de carbone, parmi lesquels 1,2 ou 3 peut être remplacé par un atome choisi parmi azote, oxygène et soufre, le dit cycle pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) liaison(s), et être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi oxo, alkoxy, alkoxycarbonyle et alkylcarbonyloxy ; # R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy, hétérocyclyloxy, alkylthio, alcénylthio, alcynylthio, arylthio, cycloalkylthio, hétéroarylthio, hétérocyclylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et radical hétérocyclique ;
Figure img00250001

#R 14 et R'5 pouvant également former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique ; # R16 et R 17 identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et un radical hétérocyclique ; ou bien R16 et R17 forment ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique ; et # R11 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, cycloalkyle, et cycloalkylalkyle, et par tout groupement protecteur de fonction amine ; avec la restriction que lorsque R3, R2et R14 représentent chacun l'hydrogène, alors R15 est différent d'un radical alkyle, éventuellement substitué par aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ;
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ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Parmi les composés (la) définis ci-dessus, on préférera en outre les composés de la famille (Ib) appartenant à la formule (1) dans laquelle : # W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux :
Figure img00260001

# R1 représente un radical phényle, éventuellement substitué par 1,2 ou 3 groupements choisis parmi cyano, nitro, phényle, benzyle, alkyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes
Figure img00260002

de carbone, alkoxy, thiol -SR13', -S(O)R13'et -S(02)R 13' , et atome d'halogène ; # R2 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle ; # R3 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle ; # R2 et R3 pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17 , # R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, éventuellement substitué, en particulier benzyloxy, alcényloxy comportant de 2 à 4 atomes de carbone,
Figure img00260003

alcynyloxy comportant de 2 à 4 atomes de carbone, phénoxy, -N(R2R'2) et -N(R12)OR13 ;
Figure img00260004

#R 12 et R'2, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone et phényle ;
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# R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone et phényle ; # R13' est choisi parmi un radical alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle
Figure img00270001

comportant de 2 à 4 atomes de carbone et phényle, et -N(R 12R12'); # R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle ; R14 peut également former avec R2une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2 ; # R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle ; # R'6 est choisi parmi l'hydrogène, l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle ; et # R17 représente l'atome d'hydrogène ; avec la restriction que lorsque R3, R2et R14 représentent chacun l'hydrogène, alors R15 est différent d'un radical alkyle, éventuellement substitué par aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Dans une grande majorité, les composés (Ib) définis ci-dessus présentent une activité inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase tout à fait intéressante.
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De ce fait, ces composés sont tout particulièrement préférés et simples à mettre en #uvre pour l'une quelconque des utilisations selon l'invention précitées.
Selon une autre variante de l'invention, celle-ci concerne l'utilisation de composés de la famille (le) à titre inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase jans l'une quelconque des utilisations selon l'invention précitées. Ces composés de la famille (le) possèdent la structure générale (I) telle que définie
Figure img00280001

,i-dessus, dans laquelle : # W représente le radical divalent :
Figure img00280002

# R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ; # R2 représente l'hydrogène ; # R3 représente l'hydrogène ; # R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, létéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13 ;
Figure img00280003

#R 12 et Ruz, identiques ou différents, sont choisis indépendamment 'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe létérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi esquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, 'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1,2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi lydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, létéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ;
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# R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle,
Figure img00290001

aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et-N(R2)OR3.
# R14 représente l'hydrogène ; # R15 représente l'hydrogène ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Selon une autre variante, l'invention concerne l'utilisation de composés de la famille (Id) à titre inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase dans l'une quelconque des utilisations selon l'invention précitées, lesdits composés (Id) possédant la structure générale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle : # W représente le radical divalent :
Figure img00290002

# R représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ; # R2 représente l'hydrogène ; # R3 représente l'hydrogène ; # R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy,
Figure img00290003

hétéroaryloxy, -N(R 12R12' ), et -N(R'2)OR3 ; #R 12 et R'2, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe
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hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2,3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2,3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle,
Figure img00300001

aryle, hétéroaryle, -N(R'2R'2), et -N(R'2)OR'3.
# R14 représente l'hydrogène ; et # R15 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy et hétérocyclyloxy ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Un autre groupe préféré de composés est constitué par les composés de la famille (le), à titre inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase dans l'une quelconque des utilisations selon l'invention précitées, lesdits composés (le) appartenant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle : # W représente le radical divalent :
Figure img00300002

# R' représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ;
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# R2et R14 forment ensemble une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement R2et R14 ; # R3 représente l'hydrogène ; # R4est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy,
Figure img00310001

hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R'2)OR'3 ; a R 12 et R'2, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1,2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1,2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13 ; et # R15 représente l'hydrogène ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Selon une autre variante de la présente invention, celle-ci concerne l'utilisation de composés de la famille (If) à titre inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase dans l'une quelconque des utilisations selon l'invention précitées, lesdits composés (If) appartenant à la formule générale (1) telle que définie ci-dessus et dans laquelle :
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# W représente le radical divalent :
Figure img00320001

# R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ; # R2et R14 forment ensemble une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement R2et R14 ; # R3représente l'hydrogène ; # R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13 ;
Figure img00320002

#R 12 et R'2, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1,2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1,2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13 ; et # R15 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy et hétérocyclyloxy ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ;
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ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Parmi les composés de formule générale (1), et selon une autre variante de l'invention, les composés sont choisis parmi la famille des composés (Ig) constituée par : - l'acide 4-(4'-méthylcyclohexyl)-4-oxobutanoïque ;
Figure img00330001

l'acide 2-hydroxy-4-(3' ,4'-difluorophényl)-4-oxobutanoïque; l'acide 2-méthoxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoïque; l'acide 2-hydroxy-3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-hydroxy-3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-hydroxy-3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-méthyl-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoïque; l'acide 2-chloro-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-chloro-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-fluoro-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ;
Figure img00330002

l'acide 2-fluoro-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanôique ; l'acide 2-thiométhyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-méthylydène-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque; l'acide 3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; le (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoate de méthyle; le (R,S)-2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoate de méthyle; l'acide 4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 4-(3'-nitrophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 4-(3'-fluoro-4'-méthoxyphényl)-4-oxo-2-butènoïque;
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l'acide 2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 2,3-diméthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 2-hydroxy-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque; l'acide 2-hydroxy-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ;
Figure img00340001

l'acide 2-hydroxy-4-(3' ,4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; et de l'acide 2-hydroxy-4-(3'-chloro-4'-méthoxyphényl)-4-oxo-2-butènoïque; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Selon une autre variante de l'invention, on définit une famille de composés (Ih) possédant la structure générale (I) précitée et pour laquelle : # W représente le radical divalent :
Figure img00340002
Figure img00340003

R, R2, R3, R4, R2, R12', R 13 et R14 sont tels que définis précédemment ; et # R15 est choisi parmi un radical thiol, alkylthio, alcénylthio, alcynylthio, arylthio, cycloalkylthio, hétéroarylthio et hétérocyclylthio ; avec la restriction que lorsque R2, R3 et R14 représentent chacun l'hydrogène, alors R15 ne peut représenter un radical thiol ou alkythio ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ;
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les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Les composés de la famille (Ih) forment un aspect particulièrement préféré de la présente invention. Les composés de la famille (Ih) possèdent des propriétés hypoglycémiantes tout à fait remarquables et à ce titre sont utiles à titre inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase dans l'une quelconque des utilisations selon l'invention précitées.
En outre, les composés de la famille (Ih) présentent une inhibition de l'activité kynurénine-3-hydroxylase pouvant être reliée à l'effet sur l'augmentation de la masse des cellules bêta observée, notamment dans le diabète.
Une sous-famille préférée des composés de la famille (Ih) est constituée par les composés de la famille (li) appartenant à la formule générale (1) dans laquelle : # W représente le radical divalent :
Figure img00350001

# R1 représente un radical aryle ; # R2représente l'hydrogène, ou forme avec R14 une liaison ; # R3représente l'hydrogène ; # R4est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13 ;
Figure img00350002

#R 12 et Ruz, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe
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hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1,2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1,2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13.
# R14 représente l'hydrogène, ou forme avec R2une liaison ; et # R15 représente un radical arylthio ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Parmi les composés de la famille (li), on préfère en outre les composés de la famille (Ij) répondant à la formule générale (I) et dans laquelle : # W représente le radical divalent :
Figure img00360001

# R1 représente un radical phényle ; # R2 représente l'hydrogène ; # R3 représente l'hydrogène ; # R4est choisi parmi hydroxy et un radical alkoxy ; # R14 représente l'hydrogène ; et # R15 représente un radical phénylthio ;
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ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
À titre d'illustration, des exemples de composés de la famille (Ih) sont : # composé Ih-1 : l'acide 2-(2'-naphtylthio)-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # composé Ih-2 : l'acide 2-phénylthio-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # composé Ih-3 : l'acide 2-(4'-fluorophénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # composé lh-4 : l'acide 2-(4'-chlorophénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # composé Ih-5 :
Figure img00370001

l'acide 2-( 4'-méthylphénylthio )-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # composé Ih-6: l'acide 2-(4'-méthoxyphénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # composé Ih-7 : l'acide 2-cyclohexylthio-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # composé Ih-8 : l'acide 2-benzylthio-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # composé Ih-9 : 2-phénylthio-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle ; # composé lh-10 :
Figure img00370002

2-(4' -fluorophénylthio )-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle ; ' composé Ih-11 : 2-(4'-chlorophénylthio )-4-phényl-4-oxobutanotate d'éthyle ;
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# composé Ih-12 : 2-(4'-méthylphénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle ; # composé Ih-13 : 2-(4'-méthoxyphénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle ; # composé Ih-14 : 2-(2'-naphtylthio)-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle; # composé Ih-15 : 2-cyclohexylthio-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle ; # composé Ih-16 : 2-benzylthio-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle ; ' composé Ih-17 :
Figure img00380001

acide 2-phénylthio-4-( 4' -méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; #composé Ih-18 : acide 2-(4' -fluorophénylthio )-4-(4'-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; #composé Ih-19 : acide 2-(4'-chlorophénylthio )-4-(4'-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; * composé Ih-20 ; acide 2-(4'-méthylphénylthio )-4-(4'-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; #composé Ih-21 : acide 2-( 4'-méthoxyphénylthio )-4-(4'-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; #composé Ih-22 : acide 2-(2'-naphtylthio )-4-( 4'-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; * composé Ih-23 : acide 2-cyclohexylthio-4-(4'-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; # composé Ih-24 : acide 2-benzylthio-4-(4'-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; ' composé Ih-25 : acide 2-phénylthio-4-(4'-chlorophényl)-4-oxobutanoïque ; # composé lh-26 :
Figure img00380002

acide 2-(4' -fluorophénylthio )-4-(4' -chlorophényl)-4-oxobutanoïque ;
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# composé Ih-27 : acide 2-(4'-chlorophényl)-4-(4'-chlorophényl)-4-oxobutanoïque ; ' composé lh-28 : acide 2-(4'-méthylphénylthio)-4-(4'-chlorophényl)-4-oxobutanoïque ; # composé Ih-29 : acide 2-(4'-méthoxyphénylthio)-4-(4'-chlorophényl)-4-oxobutanoïque ; ' composé Ih-30 :
Figure img00390001

acide 2-(2'-naphtylthio)-4-(4'-chlorophényl)-4-oxobutano*(que, ainsi que l'acide 2-carboxyméthylthio-4-phényl-4-oxobutanoïque (f), ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
De façon inattendue, il a été découvert que les composés de formule (1) selon les variantes décrites ci-dessus présentent une activité particulièrement avantageuse lorsque R1 est aryle ou hétéroaryle ; ces groupes sont donc tout particulièrement préférés.
Selon un aspect particulier de l'invention, on préfère dans les différentes variantes de la formule (1) ci-avant, les composés pour lesquels, lorsque R2=R3=H, W est différent de-CH(CH2-X)- où X=alkyle, aryle, cycloalkyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle, thiényle, tétrahydrofuryle, tétrahydropyrranyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, éventuellement substitués.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (1) sont distincts de : - l'acide 2-benzyl-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque racémique et ses isomères R et S ; - l'acide 2-benzyl-4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque racémique et ses isomères R et S ;
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Figure img00400001

- l'acide 2-cyclohexylméthyi-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; - l'acide 2-benzyl-4-phényl-4-oxobutanoïque ; - l'acide 2-(,B-naphtylméthyl)-4-phényl-4-oxobutanoïque ; - l'acide 2-benzyl-4-(/?-naphtyl)-4-oxobutanoïque ; - l'acide 2-[( 4-chlorophényl)méthyl]-4-( 4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; - l'acide 2-benzyl-4-(4-méthylphényl)-4-oxobutanoïque ; - l'acide 4-(4-fluorophényl)-2-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4-oxobutanoïque ; - l'acide 2-benzyl-4-(3,4-méthylènedioxyphényl)-4-oxobutanoïque ; - l'acide 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoïque ; - l'acide 4-phényl-2-[(tétrahydrofur-2-yl)méthyl]-4oxobutanoïque .
Parmi les composés de formule (II) précédemment définis, on préfère les composés de la famille (lia) correspondant à la formule générale (II) dans laquelle : # R5, R6, R7et R8 sont tels que définis précédemment ; # R9 représente l'hydrogène ; et # R10 est choisi parmi un radical phényle, éventuellement substitué en position 3 et/ou 4 par un radical alkyl alkyle ou alkoxy, de préférence méthyle ou méthoxy, et un radical naphtyle ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Une autre famille (Ilb) de composés de formule (II) est représentée par les composés de formule générale (II) dans laquelle : # R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, le
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radical nitro et le radical trifluorométhyle ; les radicaux R6 et R7 pouvant également former ensemble et avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, un cycle benzénique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, nitro, et alkoxy ; et # R9 et R10 sont tels que définis précédemment ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Selon une variante préférée de l'invention, les composés de formule (II) sont choisis parmi la liste constituée par : - le 4-méthoxy-N-(4-naphthalén-2-ylthiazol-2-yl)benzènesulfonamide ; le 4-amino-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide ; le 4-méthyl-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzenèsuifonamide ; le 3,4-diméthoxy-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide ; le 4-méthoxy-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide ; l'acide [4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide naphthalène-2- sulfonique ; - le N-[4-(2-fluoro-5-trifluorométhylphényl)thiazol-2-yl]-4-méthyl- benzènesulfonamide ; - le N-[4-(3-fluoro-5-trifluorométhylphényl)thiazol-2-yl]-4-méthyl- benzènesulfonamide ; - le 4-méthyl-N-[4-(4-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide ; le 4-amino-N-[4-(2-fluoro-5-trifluorométhylphényl)thiazol-2- yl]benzènesulfonamide ; et - le 3,4-diméthoxy-N-[4-(2-fluoro-5-trifluorométhylphenyl)thiazol-2- yl]benzènesulfénamide ;
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ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Parmi les variantes des formules (I) et (II) décrites ci-avant, on préfère à titre de composés selon l'invention ceux présentant une activité inhibitrice sensible de la kynurénine-3-hydroxylase comme défini précédemment.
Les composés de formules (I) et (II) précédemment définies sont utiles à titre d'inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase pour une quelconque des utilisations selon l'invention définies plus haut.
Les utilisations ou les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent ainsi comme principe actif une quantité efficace sur le plan pharmacologique d'au moins un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase, de préférence un composé de formule (I) ou de formule (Il), seul ou en combinaison avec une ou plusieurs charges, véhicules, colorants, édulcorants, c'est-à-dire tous excipients inertes, non toxiques, appropriés et acceptables sur le plan pharmaceutique et utilisés de manière habituelle dans l'élaboration de compositions pharmaceutiques.
Lesdites compositions sont administrées aux patients qui en ont besoin, c'est-à-dire aux sujets dont la condition pourrait être prévenue ou améliorée par l'augmentation du nombre de cellules des îlots de Langerhans.
Selon l'invention, les inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase peuvent être utiles en combinaison avec un agent actif habituellement utilisé dans le traitement du diabète, à titre de principe actif principal ou à titre d'agent adjuvant et/ou potentialisateur dudit agent.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présenteront sous diverses formes, les plus avantageuses étant les gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, les patches, les comprimés simples,
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dragéifiés, pelliculés ou sublinguaux, les sachets, paquets, glossettes, tablettes, crèmes, pommades, gels dermiques, aérosols, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de la pathologie à traiter, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. De manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 5 mg et 2000 mg par jour, en une ou plusieurs prises, avantageusement entre 10 mg et 1000 mg, par exemple entre 50 mg et 800 mg.
Il a été découvert de manière surprenante que les inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase selon l'invention possédaient la double activité de contrôler à la fois la sécrétion de glucagon et d'insuline. En effet, en absence de glucose, la sécrétion de glucagon est stimulée alors que celle de l'insuline ne l'est pas. En présence de glucose, la sécrétion d'insuline est potentialisée alors que la sécrétion de glucagon reste normalement inhibée.
Une telle dualité d'activité apporte une amélioration considérable par rapport aux procédés de traitement du diabète actuellement utilisés. En effet, les risques d'hypoglycémie sont très fortement diminués, voire quasi inexistants, même lorsque les doses et/ou nombres d'administrations prescrites sont dépassées ou ont mal été contrôlées.
Les utilisations selon l'invention précitées permettent donc de minimiser ou annihiler le risque d'hypoglycémie.
Parmi les composés de formule (I) et qui présentent une activité inhibitrice de la kynurénine-3-hydroxylase, on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs :
Figure img00430001

- l'acide 4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide 4-(3' ,4' -difluorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - le 4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoate de méthyle; - l'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-butanoïque ;
Figure img00430002

- l'acide (f?,S)-2-hydroxy-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-butanoïque ;
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- l'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3'-nitrophényl)-4-oxo-butanoïque ;
Figure img00440001

- l'acide {R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl}-4-oxo-butano'ique ; - l'acide (S)-2-hydroxy-4-(3' ,4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R)-2-hydroxy-4-(3' ,4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - le (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoate de méthyle ; - l'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-2-méthoxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-butanoïque ;
Figure img00440002

- l'acide (R,S)-2-méthaxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanôique ; - l'acide (R,S)-3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényi)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide 2-hydroxy-3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide {R,S)-2-méthyl-4-(3',4'-difluorophényl}-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-2-chloro-4-(3\4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide 2-méthylidène-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-3-phényl-4-(3' A'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - le (R,S)-2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoate de méthyle ; - l'acide (R,S)-2-phényl-4-(3' ,4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-2-benzyl-4-(3' ,4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (E)-4-(3',4'-dichlorophényl}-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-4-(3'-fluorophényi)-4-oxo-2-buténoïque - l'acide (E)-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-4-(3'-nitrophényl)-4-oxo-2-buténoïque ;
Figure img00440003

- l'acide (E)-2-méthyl-4-(3',4' -dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide 3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide 3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ;
Figure img00440004

- l'acide (E)-2-hydroxy-4-(3' -chlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-2-hydroxy-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-2-hydroxy-4-(4'-chiorophény!)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ;
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- le (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoate de méthyle ; et
Figure img00450001

- le (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényi)-4-oxo-2-buténoate d'éthyle ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
L'invention a également pour objet un procédé d'augmentation du nombre de cellules des îlots de Langerhans comportant l'administration, à un patient qui en a besoin, d'une dose d'un ou plusieurs composés inhibiteurs de kynunérine- 3-hydroxylase de formule (1) ou de formule (II) définies précédemment, telle qu'elle produise une inhibition sensible de la kynunérine-3-hydroxylase chez le patient.
En particulier, le procédé précédemment défini, permet la prévention ou le traitement du diabète et/ou de ses complications, notamment chez les patients présentant les caractéristiques de la pathologie du diabète, sans que celle-ci ne soit encore déclarée. Les critères pour le diagnostic de cette pathologie ont par exemple été définis dans Diabètes Care, vol. 25, suppl. 1, Janvier 2002.
Parmi les complications on peut mentionner, notamment, l'hypertension artérielle, les processus inflammatoires liés au diabète, les macroangiopathies, microangiopathies et néphropathies diabétiques, les neuropathies diabétiques périphériques et les rétinopathies d'origine diabétique.
Comme indiqué précédemment, les composés de formule (1) et (II) définies ci-dessus se sont avérés utiles dans la prévention et/ou le traitement du diabète et de ses complications, par augmentation du nombre de cellules des îlots de Langerhans, selon un mode d'action jusqu'à présent inconnu dans ce domaine thérapeutique.
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L'invention a également trait à un procédé de fabrication de médicaments pour augmenter le nombre de cellules des îlots de Langerhans notamment pour le traitement et/ou la prévention du diabète et de ses complications, par inhibition de la kynurénine-3-hydroxylase, dans lequel on soumet au moins un composé de formule (1) ou (II) à un test d'inhibition de la kynunérine-3hydroxylase in vitro, puis on conditionne les molécules répondant positivement auxdits tests sous forme de composition pharmaceutique, éventuellement avec adjonction d'une charge ou d'un véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique.
Enfin, l'invention a également pour objet un procédé de criblage de composés candidats pour une activité d'augmentation du nombre de cellules des îlots de Langerhans, notamment pour la prévention ou le traitement du diabète ou de ses complications, par inhibition de la kynurénine-3-hydroxylase, les dits candidats ne répondant pas aux formules (1) ou (II), procédé dans lequel on soumet les composés candidats à un test in vitro d'inhibition de la kynunérine-3-hydroxylase et l'on retient le candidat ayant répondu positivement à ce test.
Parmi les candidats, on préférera les composés déjà connus pour avoir une activité anti-diabétique.
Les exemples suivant illustrent, sans apporter aucune limitation de quelque sorte à l'invention, quelques uns des objets de l'invention, en particulier les procédés de préparation et les activités de certains des composés décrits précédemment dans des tests d'activité anti-diabétique et d'inhibition de la kynurénine-3-hydroxylase,
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Exemple de préparation
Figure img00470001

Préparation de l'acide 2-(2'-naphtylthio)-4-phényl-4-oxobutanoïque (composé lh-1)
Dans un tricol sous argon, 7,04g (0,04 mole) d'acide 3-benzoylacrylique commercial sont dissous dans 90 mL de chlorure de méthylène. On ajoute alors le 2-naphtalènethiol (0,04 mole ; 1 équivalent). Le milieu réactionnel est laissé 20 heures à 20 C, puis concentré sous vide. Le produit solide brut isolé est ensuite trituré dans l'éther isopropylique, essoré et recristallisé dans l'éther isopropylique.
Poids isolé : 5,55 g ; rendement = 41%; Point de Fusion = 146-149 C (point de fusion capillaire).
RMN du proton (200Mhz , solvant DMSO deutérié) : 3,74 ppm, multiplet, 2H ; 4,43 ppm, singulet large, 1 H ; 7,9 ppm, multiplet, 12H arom. ; 12,9 ppm , COOH).
Spectrométrie infrarouge (cm-1) : 1702,8 ; 1680,7 ; 1595,0; 1435,2; 1326,6; 1217,6.
Analyse CCM : silice, éluant : méthylcyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique (50:45:5) : Rf : 0,53.
Les composés de la famille (Ih) telle que définie précédemment ont été préparés selon un procédé analogue.
Préparation du 2-(4-méthoxyphénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle (composé Ih-13)
Dans un ballon sous argon, 0,408g d'éthyl-3-benzoylacrylate commercial (0,002 mole) est dissous dans 6 ml de chlorure de méthylène. On ajoute alors 0,280g (1 équivalent) de 4-méthoxythiophénol.
Le milieu réactionnel est laissé 72h à 20 C puis concentré sous vide.
L'huile brute isolée est ensuite purifiée sur colonne de silice (éluant : cyclohexane : acétate d'éthyle ; 90/10)
<Desc/Clms Page number 48>
Poids isolé : 0,390g ; rendement = 56,6% ; huile.
RMN du proton (200Mhz , solvant chloroforme deutérié : 1,06 ppm, triplet, 3H ; 3,41 ppm, multiplet, 2H ; 3,66 ppm, singulet, 3H ; 4,01 ppm, multiplet, 3H ; 6,72 ppm, doublet, 2H arom. ; 7,32 ppm, multiplet, 5H arom. ; 7,78 ppm, doublet, 2H arom.
Spectrométrie infrarouge (cm-1): 1730,6 ; 1685,1 ; 1493,9 ; 1448,8; 1287,6; 1248,21 ; 1213,6.
Les composés ester éthylique de la famille Ih telle que définie précédemment ont été préparés selon un procédé analogue.
Les composés de la famille Ih sont regroupés dans les tableaux I 1-4 suivants. Les puretés ont été déterminées par HPLC / MS.
<Desc/Clms Page number 49>
Figure img00490001

o sur \ COOH Composés Ih R-SH Numéro Masse Pureté Rendement F (0 C); R-SH Numéro Masse (%) (%) (solvant*) ,< 146-149 fjj" lh-1 336,41 99 81,1 (éther #isopropylique lh-2 286,35 67,6 132-135 [fVH lh-2 286,35 99 67,6 (éthanol à 85) 114-116 0rH lh-3 304,34 99 68,4 (éther F iiJ isopropylique j0 Ih-4 320,8 99 72,5 140-142 (éthanol jTY"H lh-5 300,38 99 66 132-134 1-i;C Ih-5 300,38 (éthanol 95 ) 5)'-.. lh-6 316,38 99 77,2 116-118 IHe' o 1 H Ih-6 316'38 77,2 (éthanol 50 ) " h lh-7 292,4 99 6,8 117 7 Ih-7 292,4 6,8 (éthanol 50 ) 143-146 V H lh-8 300,38 99 52,7 143 - 146 @ * solvant recristallisation
Tableau I-1
<Desc/Clms Page number 50>
Figure img00500001

su a1 Composés Ih CH3 R-SH Numéro Masse Pureté Rendement F ( C) ; R-SH Numéro Masse (%) (%) (solvant) (Tj " lh-9 314,41 99 33 huile I Ih-10 332,4 97,4 24 huile ijj Ih-11 348,85 95,2 19,8 huile fV Ih-12 328,43 94,4 24,2 huile (Ys'H c jO" Ih-13 344,43 95,7 56,6 huile IJ Ih-14 364,47 94 9,6 huile /W>i Ih-15 320,42 99 75,8 huile V Ih-16 328,43 99 41,2 huile Tableau 1-2
<Desc/Clms Page number 51>
Figure img00510001

o S /R \ COOH Composés Ih HC 1 J 3 Q f!F". Pureté Rendement F ( C ) ; R-SH Numéro Masse (<y0) (solvant*) ss,, # 121-125 (j 1 h-17 316,38 99 70,4 (ethanol 50 ) Xïvu . 108-110 1= 1 h-18 334,37 98,2 51,3 (ethanoI50) lh-18 334'37 98'2 (ethanoISO) /V" 120-121 fi J lh-19 350,82 99 68 ( ethanol 50 ) i-sr H 330,41 23,2 137-141 3C M I h-20 330'41 99 23,2 (ethanoi70) a 3c u 137-140 i3C'o 1 h |h-21 346,4 99 68 ( ethanol 70 ) /VV8" 167-169 fi ! I h-22 366,44 99 87,4 ( ethanol 50 ) c, 120122 /H )h-23 322,43 96J 30,4 (ethanol 50) #' 105-109 1 )h-94 330,41 91,8 72,5 (Ether h H !!t-T isopropylique ) * solvant recnstallisation Tableau 1-3
<Desc/Clms Page number 52>
Figure img00520001

o sx COOH Composé Ih 11 Pureté Rendement F ( 0 C) ; R-SH Numéro Masse ( solvant* ) /sul oc 166-169 J1 Ih-25 320,8 98,5 78,5 (éthanol 85 ) 'tt th-26 338,79 98,6 81,2 140-141 f)'li 154-156 1 Ih-27 355,24 97,8 82,8 (éthano!85) rV >i 151-153 -I3C Jl) Ih-28 334,82 99 62,9 (éthanol 85 ) -I3C'o 1 h- Ih-29 350,82 99 54,2 (ethano!70) /wSv 141-145 j)] " )h-30 370,86 96,6 82,7 (Ether 1 Ih-30 370,86 96,6 Isoproyl1que * solvant recristallisation Tableau 1-4
<Desc/Clms Page number 53>
Figure img00530001

Étude de l'activité inhibitrice sur la kynurénine-3-hydroxylase dans le foie de rat
Protocole expérimental
Des foies de rats sont homogénéisés (1:8 poids/volume) dans une solution tampon comprenant : saccharose 0,25 M ; 50 mM pH 7,4 ; 1 mM ; et DTT 1 mM.
Les homogénats sont centrifugés pendant 10 minutes à 12 000 tours/minute. Les culots sont mis à nouveau en suspension dans la solution tampon décrite ci-dessus (1:2 poids/volume).
On détermine l'inhibition de la kynurénine hydroxylase par incubation de 10 !-IL de l'homogénat avec du NADPH (2 mM), de la kynurénine (100 M) et différentes concentrations des composés à tester dans un volume final de 100 L à 37 C pendant 5 minutes.
Les composés sont testés à des concentrations comprises entre 1 M et 300 M. Le 3,4-diméthoxy-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide est un composé de la société Hoffmann Laroche (Bâle, voir J. Med. Chem., 40, (1997), 4738). La 30H-kynurénine a été testée selon le protocole décrit par Carpendo et al. (Neuroscience, 61, (1994, 237-244).
Résultats
Chacune des expériences est répétée une fois et les valeurs de IC50 (en mol/L) sont calculées et sont données sous forme de moyenne de ces deux expériences.
Figure img00530002
À titre d'exemple, l'acide (R)-2-benzyt-4-(4-f)uorophény))-4-oxobu-tano'!'que (composé i) présente une IC50 de 1 0,2 umol/L, alors que le 3,4-diméthoxy-N- [4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide (composé k) présente une
Figure img00530003

IC5o de 10 2,1 pmoi/L.
Des résultats concernant des exemples représentatifs de la famille Ih sont donnés dans le tableau Il suivant où est indiquée la mesure du pourcentage de l'activité kynurénine-3-hydroxylase restante par rapport au contrôle (100%) :
<Desc/Clms Page number 54>
Figure img00540001

OS/R 0 cool CHg ~~~~~~~~~ Kynurenine Kynurenine R-SH th inhibition R-SH th inhibition 10% ~~~~~~~~########- 10, M % contra, rYY lh-1 23,2 [O"" lh-9 80-8 qh lh-2 70,4 Fxy>( Ih-10 66,7 jQf5 "H lh-3 50,4 UC ~~~~~~~~~-#### fTY5 ffj lh-12 63,3 j J lh-4 34,8 'H3C M lh-12 63,3 M Ih-5 45,4 1 lh-13 55,2 113C "~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ cd'H Ih-7 0 Ih-14 30,0 en lh-8 68,6 v Ih-15 95,0 V lh-16 84,4
<Desc/Clms Page number 55>
Figure img00550001

0 s' R SR (\1 COOH H3c, ff/ï;ï>i/C00H CI 1 COOH H3C'n).l) Kynurenine Kynurenine 3-hydroxylase 3-hydoxylase R-SH Ih inhibition R-SH Ih inhibition 10 M % contrai 90 M % contrai I I lh-17 16,0 U.", Ih-25 67,6 Fe lh-18 6,6 lh-26 55,5 )l) lh-19 4,1 1 lh-27 34,9 113C 13,3 H 1 Ih-28 50,5 9 lh-21 17,4 lh-30 24,3 III 'tt lh-22 8,5 /\Vn lh-23 38,1 #j (| T H J Ih-24 18,9 Étude de l'activité antidiabétique chez le rat NOSTZ
On a déterminé l'activité antidiabétique des composés de formules (I) et (II), par voie orale, sur un modèle expérimental de diabète non-insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine.
Le modèle de diabète, non-insulinodépendant, est obtenu chez le rat par une injection néonatale (le jour de la naissance) de Streptozotocine.
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Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 C à 22 C et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 à 19 heures) et d'obscurité (de 19 à 7 heures). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies ab libitum , à l'exception du jeûne de 2 heures précédent les tests où la nourriture est retirée (état postabsorptif).
Les rats sont traités par voie orale pendant un (J1 ) ou quatre (J4) jours avec le produit à tester. Deux heures après la dernière administration du produit et 30 minutes après anesthésie des animaux au Pentobarbital sodique (Nembutal), un prélèvement sanguin de 300 L est effectué à l'extrémité de la queue.
Parmi les composés de formule (I), les composés de la famille (Ih), notamment les composés de la sous-famille (li), en particulier le composé Ih-1 défini précédemment (acide 2-(2'-naphtylthio)-4-phényl-4-oxobutanoïque), ainsi que le composé Ih-3 de la sous-famille (Ij) (acide 2-(4'-fluorophénylthio)-4phényl-4-oxobutanoïque) ont été évalués selon le protocole expérimental décrit ci-dessus.
Les résultats présentés ci-dessous sont exprimés en pourcentage d'évolution de la glycémie à J1 et J4 (nombre de jours de traitement) par rapport à JO (avant le traitement).
Figure img00560001
<tb>
<tb>
Composé <SEP> J1 <SEP> (20mg) <SEP> J1 <SEP> (200mg) <SEP> J4 <SEP> (20mg) <SEP> J4 <SEP> (200mg)
<tb> Ih-3 <SEP> -3 <SEP> 7-19 <SEP> -12
<tb> Ih-1 <SEP> 7 <SEP> 10-12 <SEP> -21
<tb>
Ces résultats montrent l'efficacité des composés, notamment de formule (Ih), pour faire diminuer la glycémie chez les animaux diabétiques.
Cette activité antidiabétique est corrélée avec un effet inhibiteur sur la kynurénine-3-hydroxylase de cette famille de molécules.
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Étude de l'effet sur la production hépatique de glucose
Matériel et méthode :
Les hépatocytes sont isolés à partir de foie de rat Wistar à jeun depuis 24 heures par la méthode décrite dans : Methods Ce// Biol, 13, (1975), 29-83.
Les 2 méthodes suivantes ont été utilisées :
1) Les hépatocytes sont mis en culture pendant 16 à 18 heures dans un
Figure img00570001

milieu DMEM en présence de AMPCyciaselDexaméfhasone aux concentrations respectives de 5.10-5 M et 7.10-5 M avec préincubation des produits aux doses étudiées. Après un lavage dans un tampon PBS pH 7,4, les cellules sont incubées 3 heures à 37 C dans un tampon KREBS/AMPc/DEX aux concentrations précitées. L'insuline 0,1 M est utilisée comme substance de référence. Deux expériences identiques sont réalisées (Tableau 111-1).
2) Les hépatocytes sont mis en culture pendant 16 à 18 heures dans un milieu RPMI 1640 sans glucose mais supplémenté en glutamine 1%, pénicilline 100 U/mL, Streptomycine 100 mg/mL et hydrocortisone hémisuccinate 7.10-5 M.
Après un lavage dans un tampon PBS pH 7,4, les cellules sont incubées 2 heures à 37 C dans un tampon KREBS sans glucose ni insuline contenant du lactate/Pyruvate (10/1 mM) en présence ou en absence des composés à tester. Le MICA 10 pM (acide 5-méthoxy-indole-2-carboxylique) est utilisé comme substance de référence. Deux expériences identiques sont réalisées (Tableau III-2).
La quantification du glucose se fait par une méthode colorimétrique utilisant la glucose oxidase (IL testTM Glucose de MONARCH 181633-80). Le dosage des protéines se fait sur le reste du milieu d'incubation par la méthode de Lowry (BIO-RAD Dc dosage des protéines BIO-RAD 5000116).
Les résultats sont exprimés en nmoles de glucose produit par ng de protéines. Le test statistique utilisé est le test t.
Résultats
Il a ainsi été mis en évidence que le trypotophane et la kynurénine sont de puissants inhibiteurs de la production hépatique de glucose in vitro.
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Effet de deux inhibiteurs de kynurénine-3-hydroxylase À titre d'exemple, le composé Ih-1 (Tableau III 1-3) et l'acide (R)-2-benzyl- 4-(4-fluorophényl)-4-oxobutanoïque (composé i) et l'acide (R,S)-2-benzyl-4- (3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque (composé j) (Tableau IV), deux inhibiteurs de la kynurénine-3-hydroxylase, se sont révélés être de puissants inhibiteurs de la production hépatique de glucose in vitro, comme le montrent les résultats suivants :
Produits étudiés sur Hépatocytes primaires
Production Hépatique de Glucose stimulée par AMPc / DEX
Figure img00580001
<tb>
<tb> Concentration <SEP> HGP <SEP> Protéines
<tb> Produits <SEP> étudiée <SEP> % <SEP> du <SEP> contrôle <SEP> % <SEP> du <SEP> contrôle
<tb> 1 <SEP> M <SEP> 103 <SEP> 113
<tb> Ih-1 <SEP> 10 <SEP> <SEP> 83 <SEP> 117
<tb> 100 <SEP> M <SEP> 15 <SEP> 85
<tb>
Tableau 111-1
Produits étudiés sur Hépatocytes primaires
Production Hépatique de Glucose
Basale Lact/Pyr 2 heures
Figure img00580002
<tb>
<tb> Concentration <SEP> HGP <SEP> Protéines
<tb> Produits <SEP> étudiée <SEP> % <SEP> du <SEP> contrôle <SEP> % <SEP> du <SEP> contrôle
<tb> 1 <SEP> M <SEP> 110 <SEP> 94
<tb> Ih-1 <SEP> 10 <SEP> M <SEP> 127 <SEP> 101
<tb> 100 <SEP> M <SEP> 75 <SEP> 96
<tb>
<Desc/Clms Page number 59>
Tableau 111-2
Figure img00590001
<tb>
<tb> Composé <SEP> Concentration <SEP> Production <SEP> Hépatique <SEP> de <SEP> Glucose <SEP> Inhibition
<tb> Composé <SEP> ( M) <SEP> (mmolelmg <SEP> protéine) <SEP> (%)
<tb> MICA <SEP> 10 <SEP> 67**
<tb> 0 <SEP> 101 <SEP> ~ <SEP> 6 <SEP> -
<tb> 1 <SEP> 88 <SEP> ~ <SEP> 7 <SEP> 13
<tb>
Figure img00590002

Composé Composé 10 73 4 28**
Figure img00590003
<tb>
<tb> 100 <SEP> 39 <SEP> ~ <SEP> 3 <SEP> 62**
<tb> 0 <SEP> 101 <SEP> ~ <SEP> 6 <SEP> -
<tb> 1 <SEP> 71 <SEP> ~ <SEP> 3 <SEP> 30**
<tb> Composé <SEP> j <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> ~ <SEP> 3 <SEP> 51 <SEP> ** <SEP>
<tb> 100 <SEP> 35 <SEP> ~ <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 65**
<tb> 0 <SEP> 587 <SEP> ~ <SEP> 12 <SEP> Composé <SEP> k <SEP> 10 <SEP> 605 <SEP> ~ <SEP> 24 <SEP> 0
<tb> 100 <SEP> 460 <SEP> ~ <SEP> 12 <SEP> 22
<tb> 0 <SEP> 101 <SEP> ~ <SEP> 6 <SEP> -
<tb> 1 <SEP> 99 <SEP> ~ <SEP> 5 <SEP> 2
<tb> Kynurénine <SEP> 10 <SEP> 97 <SEP> ~ <SEP> 6 <SEP> 4
<tb> 100 <SEP> 66 <SEP> ~ <SEP> 4 <SEP> 25**
<tb> 1000 <SEP> 22 <SEP> ~ <SEP> 2 <SEP> 78**
<tb> 587 <SEP> ~ <SEP> 12 <SEP> Tryptophane <SEP> 10 <SEP> 518 <SEP> 8 <SEP> 12
<tb> 100 <SEP> 111 <SEP> ~ <SEP> 5 <SEP> 81 <SEP> ** <SEP>
<tb>
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Tableau IV Étude de l'effet sur la sécrétion des hormones pancréatiques, insuline et glucagon, chez le rat diabétique NOSTZ
Matériel et méthode :
Le pancréas est prélevé sur des animaux rendus diabétiques par injection de Streptozotocine le jour de la naissance (Portha et al., Diabetes, 23 : 889- 895 ; (1974)) et anesthésiés au pentobarbital (Nembutal : 45 mg/kg ; voie intrapéritonéale).
L'isolement et la perfusion du pancréas ont été réalisés selon une modification (Assan et al., Nature, 239, (1972), 125-126) du protocole décrit par Sussman et al. (Diabètes, 15, (1966), 466-472).
L'effet des composés ou des substances de référence est testé pendant 35 minutes (de t = 20 min. à t = 55 min. ) dans du tampon Krebs en absence de glucose, puis 30 minutes (de t = 55 min. à t = 85 min. ) en présence de glucose 16,5 mM.
La concentration des hormones, insuline et glucagon, sécrétées dans le milieu est mesurée par un dosage radio-immunologique par compétition à l'aide des kits - Insulin-CT Cis bio international, Schering et Glugagon -10904Biochem immuno system, respectivement.
* Les résultats sont exprimés comme la moyenne +/- ESM (écart standard moyen) de plusieurs expériences. Le test statistique utilisé est le test de Scheffé.
Résultats :
Effet du tryptophane et de ses métabolites sur la sécrétion d'insuline et de glucagon dans des pancréas isolés perfusés de rat diabétiques NO STZ
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La Figure 1 montre que le tryptophane stimule la sécrétion d'insuline de façon glucose-dépendante dans un pancréas de rat diabétique. De même, la Figure 2 montre que le tryptophane stimule la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante dans un pancréas de rat diabétique.
L'acide kynurénique, comme le tryptophane, stimule la sécrétion d'insuline (Figure 3) et de glucagon (Figure 4), de façon glucose dépendante dans un pancréas de rat diabétique.
La Figure 5 et la Figure 6 présentent le profil de sécrétion d'insuline et de glucagon, respectivement, stimulée par la kynurénine (à 10 M et 10-5 M) de façon glucose dépendante dans un pancréas de rat diabétique. Cette stimulation est similaire à celle obtenue par le tryptophane et l'acide kynurénique.
Effet des inhibiteurs de kynuréine-3-hydroxylase sur la sécrétion d'insuline et de glucagon dans des pancréas isolés perfusés de rat diabétiques NO STZ
Les inhibiteurs de kynurénine-3-hydroxylase présentent le même profil de sécrétion d'insuline et de glucagon que le tryptophane, la kynurénine et l'acide kynurénique. Cette constatation est visible sur les Figures 7 et 8 (stimulation d'insuline et de glucagon, respectivement, par le composé i) et sur les Figures 9 et 10 (stimulation d'insuline et de glucagon, respectivement, par le composé k).
ETUDE DE L'ACTIVITE SUR ILOTS ISOLES DE RAT
Effet des composés chimiques sur la sécrétion d'insuline en fonction de la concentration de glucose, in vitro, dans des îlots de Langerhans isolés en incubation statique :
Les îlots de Langerhans obtenus par digestion du tissu pancréatique exocrine par la collagénase, puis purifiés sur gradient de Ficoll, sont incubés
<Desc/Clms Page number 62>
90 minutes en présence de deux concentrations de glucose (2. 8 mM ou 8 mM), en présence ou en l'absence du composé chimique. La sécrétion d'insuline est dosée par RIA dans le milieu d'incubation.
La potentialité des différents composés chimiques à stimuler la sécrétion d'insuline est estimée par le calcul du facteur de stimulation*.
Un composé stimule la sécrétion d'insuline si ce facteur est supérieur ou égal à 130% pour une dose de glucose donnée.
*NB : Facteur de stimulation = (G + Pr oduit) * 100
G
Où: o G= Sécrétion d'insuline (pmol/min.îlot) en présence de glucose seul o G+Produit= Sécrétion d'insuline (pmol/min.îlot) en présence de la même concentration en glucose et du composé chimique testé.
La figure 11représente la sécrétion d'insuline des composés Ih-18 et (i) à 10-5 M à des concentrations de glucose de 2,8 mM et 8 mM.
Etude de l'effet sur l'augmentation de la masse des cellules bêta
Culture des pancréas foetaux de rat
Protocole expérimental
Les pancréas embryonnaires sont prélevés au jour 12,5 de gestation à partir de femelles gestantes de la souche Wistar ayant reçu une surdose de pentobarbital sodique. Les embryons sont extraits de l'utérus et placés dans du tampon phosphate salin (PBS). Le bourgeon pancréatique dorsal est disséqué sous un stéréomicroscope. La séparation du mésenchyme, inhibiteur du développement du pancréas endocrine, est effectuée par une réaction
<Desc/Clms Page number 63>
enzymatique à la collagénase A concentrée à 0,05 % dans le milieu de culture synthétique RPMI 1640.
Les épithéliums pancréatiques ainsi isolés sont insérés dans un gel de collagène qui permet de réaliser une culture tri-dimensionnelle. Les pancréas sont cultivés dans le milieu de culture RPMI 1640 supplémenté avec 10% de sérum de veau foetal, du glucose 5,5 mM et en l'absence (contrôle) ou en présence des composés à tester. Les cultures sont maintenues à 37 C en présence de 5% de CO2 pendant 7 jours. Le milieu de culture est renouvelé tous les jours.
A la fin des 7 jours de culture, les pancréas sont isolés des gels de collagène et dissociés en cellules individuelles à l'aide d'une digestion trypsique (0,05 % trypsine-EDTA) pendant 3 minutes à 37 C. La réaction enzymatique est arrêtée en ajoutant du milieu RPMI 1640 contenant 20 % de sérum de veau foetal. Les cellules sont lavées avec le même milieu puis fixées sur lames de verre à l'aide d'une cytocentrifugeuse pendant 5 minutes à 125g. Les cellules sont ensuite traitées au paraformaldéhyde 4% puis incubées la nuit à 4 C avec l'anticorps de cobaye anti-insuline (dilution 1:1500). Après plusieurs lavages dans du PBS, elles sont incubées avec les IgG de lapin anti-cobaye couplées à FITC (dilution 1:100) 75 minutes à température ambiante. Les cellules sont finalement montées dans un milieu qui protège la fluorescence et qui contient du DAPI marquant les noyaux cellulaires. Sur chaque lame, un minimum de 300 noyaux cellulaires sont comptés ainsi que la quantité de cellules exprimant l'insuline. Le calcul de la quantité de cellules ss représente la proportion de cellules exprimant l'insuline sur le nombre total de noyaux comptés. Une expérience est réalisée avec au minimum 4 pancréas par groupe et chaque expérience est répétée 3 fois.
Les figures 12,13, 14 et 15 représentent la quantité de cellules bêta exprimant l'insuline dans les bourgeons pancréatiques f#taux de rats cultivés pendant sept jours, avec ou sans composé testé. L'augmentation du nombre de cellules bêta est principalement du à la stimulation de la néogénèse de ces cellules à partir des cellules souches.

Claims (57)

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase pour la fabrication d'un médicament pour augmenter le nombre de cellules des îlots de Langerhans.
2. Utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase selon la revendication 1, dans le cadre du traitement et/ou la prévention du diabète, de ses complications et/ou de ses pathologies associées.
3. Utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du prédiabète.
4. Utilisation selon la revendication 3, pour laquelle ledit prédiabète est un prédiabète insulinodépendant.
5. Utilisation selon la revendication 3, pour laquelle ledit prédiabète est un prédiabète non-insulinodépendant.
6. Utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention du diabète insulinodépendant.
7. Utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase pour la fabrication d'un médicament pour la prévention du diabète non insulinodépendant.
8. Utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du diabète noninsulinodépendant précoce.
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9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, pour laquelle ledit traitement ou la prévention est par augmentation du nombre des cellules des îlots de Langerhans.
10. Utilisation d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase en combinaison avec un ou plusieurs agents immunosuppresseurs pour la fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter le diabète insulinodépendant.
11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes convenant audit traitement et/ou ladite prévention chez un patient présentant une altération du nombre de cellules des îlots de Langerhans.
12. Utilisation selon la revendication 11, pour laquelle ledit patient présente une diminution du nombre de cellules des îlots de Langerhans d'au moins 40%.
13. Utilisation selon la revendication 11 ou 12 pour laquelle ledit patient présente une diminution du nombre de cellules des îlots de Langerhans comprise entre 50 et 90 %.
14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes convenant audit traitement et/ou ladite prévention chez un patient présentant une intolérance au glucose.
15. Utilisation selon la revendication 14 pour laquelle ledit patient présente une glycémie à jeun comprise entre 1,10 g/l et 1,26 g/l et une glycémie après les repas comprise entre 1,40 g/l et 2 g/l après les repas.
16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes convenant audit traitement et/ou ladite prévention chez un patient présentant un ou plusieurs marqueurs immunologiques anti-cellules des îlots de Langerhans.
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17. Utilisation selon la revendication 16, pour laquelle le ou lesdits marqueurs indiquent l'existence d'une réponse auto-immunitaire de l'organisme dirigée contre les marqueurs antigéniques des cellules des îlots de Langerhans de l'organisme.
18. Utilisation selon la revendication 16 ou 17, pour laquelle le ou lesdits marqueurs sont choisis parmi les auto-anticorps anti-îlots (ICA), antidécarboxylase de l'acide glutamique (GAD), anti-tyrosine phosphatase (IA-2), anti-(pro)insuline (AIA), ou encore les anticorps anti-carboxypeptidase H, anti- 64kD, anti-protéine de choc thermique.
19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes convenant audit traitement et/ou ladite prévention chez un patient présentant une insulinorésistance.
20. Utilisation selon la revendication 19, pour laquelle ledit patient répond partiellement ou pas du tout à l'insuline secrété par les cellules bêta ou injectée.
21. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour laquelle ledit patient présente un taux d'hémoglobine glyquée supérieur à 7%
22. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour laquelle ledit patient possède des cellules des îlots de Langerhans présentant une anomalie de sécrétion d'insuline en réponse au glucose..
23. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour laquelle ledit patient présente une suppression du pic précoce de la sécrétion d'insuline.
24. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour laquelle ledit patient présente une hyperglycémie et une obésité associées.
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25. Utilisation selon la revendication 24, pour laquelle ledit patient souffre d'obésité pédiatrique.
26. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes convenant audit traitement et/ou ladite prévention chez un patient présentant tout facteur de risque de diabète.
27. Utilisation selon la revendication 25 ou 26, pour laquelle ledit facteur de risque est choisi parmi l'historique familial, le diabète gestationnel, la surcharge pondérale, l'obésité, l'exercice physique insuffisant, la pression artérielle élevée, un taux de triglycérides élevé, une hyperlipidémie, l'inflammation.
28. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant le traitement in vitro de cellules des îlots de Langerhans isolées avec ledit inhibiteur de kynurénine-3-hydroxylase.
29. Utilisation selon la revendication 11 pour laquelle ledit agent immunosuppresseur est choisi parmi tout agent physique, chimique ou biologique permettant de diminuer ou inhiber la stimulation d'une réponse immunitaire de l'organisme par un antigène.
30. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel que les cellules des îlots de Langerhans représentent les cellules bêta.
31. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour laquelle ledit inhibiteur de kynurénine-3-hydroxylase est un composé de formule générale (1) ou (II) :
Figure img00670001
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# R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ; # R2 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique ; # R3 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique ; # R2 et R3 pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17 ; ou bien former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique ; # R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12), -N(R12)OR13, alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, hétéroaryle et radical hétérocyclique ; # R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, le radical nitro, cyano, hydroxy, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, cycloalkyle et aryle ; les radicaux R5 et R6 d'une part ou, R6et R7d'autre part, peuvent également former ensemble et avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, un cycle benzénique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, le radical trifluorométhyle, cyano, nitro, un radical alkyle et un radical alkoxy ; # R9 représente l'hydrogène ou un radical alkyle ; # R10 est choisi parmi un radical alkyle, aryle et hétéroaryle ;
Figure img00680001
dans lesquelles : # W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux suivants :
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# R12 et R12',identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1,2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1,2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12), et -N(R12)OR13.
# R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique ; R14 peut également former avec R2une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2 ; ou bien R14 forme avec R2,et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle comportant un total de 3,4, 5,6 ou 7 atomes de carbone, parmi lesquels 1,2 ou 3 peut être remplacé par un atome choisi parmi azote, oxygène et soufre, le dit cycle pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) liaison(s), et être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi oxo, alkoxy, alkoxycarbonyle et alkylcarbonyloxy ; # R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy, hétérocyclyloxy, alkylthio, alcénylthio, alcynylthio, arylthio, cycloalkylthio, hétéroarylthio, hétérocyclylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et radical hétérocyclique ; # R14 et R15 pouvant également former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique ;
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# R16 et R17, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et un radical hétérocyclique ; ou bien # R16 et R17 forment ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique ; et # R11 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, cycloalkyle, et cycloalkylalkyle, et par tout groupement protecteur de fonction amine ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
32. Utilisation selon la revendication 31, dans laquelle le composé appartient à la formule générale (1).
33. Utilisation selon la revendication 31 ou 32, dans laquelle le composé de formule (I) possède les caractéristiques suivantes prises séparément ou en combinaison : # W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux suivants : W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux suivants :
Figure img00700001
# R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ;
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aryle, -N(R 12R 12') , et -N(R12)OR13 ; # R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle et arylalkyle ; R14 peut également former avec R2une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2 ; ou bien R14 forme avec R2, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle comportant un total de 3,4, 5 ou 6 atomes de carbone, parmi lesquels 1, 2 ou 3 peut être remplacé par un atome choisi parmi azote et oxygène, le dit cycle pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) liaison(s), et être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi oxo, alkoxy, alkoxycarbonyle et alkylcarbonyloxy ; # R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, alkoxy, alkylthio et aryle ; # R16 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle et aryle ; # R17 représente l'atome d'hydrogène ; et
Figure img00710001
# R2est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle et aryle ; # R3est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, alcényle, alkoxy, alkylthio et aryle ; # R2et R3pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17 ; # R4est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12), -N(R12)OR13, alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, hétéroaryle et radical hétérocyclique ; # R12 et R12',identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle,
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# R11 est choisi parmi l'hydrogène et par tout groupement protecteur de fonction amine ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; et leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
34. Utilisation selon l'une des revendications 31 à 33, dans lesquelles le composé appartient à la famille (la) de formule générale (I) dans laquelle : # W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux suivants :
Figure img00720001
# R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ; # R2est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique ; # R3est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et un radical hétérocyclique ; # R2et R3 pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17, ou bien former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique ; # R4est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, hétéroaryle et radical hétérocyclique ;
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aryle, hétéroaryle, -N(R 12R12') , et -N(R2)OR3 ; # R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique ; R14 peut également former avec R2une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2 ; ou bien R14 forme avec R2, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle comportant un total de 3,4, 5,6 ou 7 atomes de carbone, parmi lesquels 1,2 ou 3 peut être remplacé par un atome choisi parmi azote, oxygène et soufre, le dit cycle pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sous forme de double(s) liaison(s), et être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi oxo, alkoxy, alkoxycarbonyle et alkylcarbonyloxy ; # R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, carboxy, alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy, hétérocyclyloxy, alkylthio, alcénylthio, alcynylthio, arylthio, cycloalkylthio, hétéroarylthio, hétérocyclylthio, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, et radical hétérocyclique ; # R14 et R15 pouvant également former ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique ;
Figure img00730001
# R12 et R12',identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2,3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, ledit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1,2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle,
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# R16 et R17,identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et un radical hétérocyclique ;ou bien R16 et R17 forment ensemble, et avec l'atome de carbone qui les porte, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocyclique ; et # R" est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, cycloalkyle, et cycloalkylalkyle, et par tout groupement protecteur de fonction amine ; avec la restriction que lorsque R3, R2et R14 représentent chacun l'hydrogène, alors R15 est différent d'un radical alkyle, éventuellement substitué par aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
35. Utilisation selon la revendication 34, dans laquelle le composé appartient à la famille (Ib) de formule générale (1) dans laquelle : # W représente un radical divalent choisi parmi les radicaux :
Figure img00740001
# R1 représente un radical phényle, éventuellement substitué par 1,2 ou 3 groupements choisis parmi cyano, nitro, phényle, benzyle, alkyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, thiol -SR13', -S(O)R13'et -S(O2)R13', et atome d'halogène ; # R2est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle ;
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# R3 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle ; # R2et R3 pouvant également former ensemble un groupement =CR16R17 .
# R4est choisi parmi hydroxy, alkoxy, éventuellement substitué, en particulier benzyloxy, alcényloxy comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyloxy comportant de 2 à 4 atomes de carbone, phénoxy, -N(R12R12) et -N(R12)OR13 ; # R12 et R12',identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone et phényle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone et phényle ; # R13' est choisi parmi un radical alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone et phényle, et -N(R12R12) ; # R14 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle ; R14 peut également former avec R2une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement les substituants R14 et R2 ; # R15 est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle ; # R'6 est choisi parmi l'hydrogène, l'hydrogène, un atome d'halogène, hydroxy, thiol, alkyle, éventuellement substitué, en particulier benzyle, alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkylthio et phényle ; et # R17 représente l'atome d'hydrogène ;
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avec la restriction que lorsque R3, R2 et R14 représentent chacun l'hydrogène, alors R15 est différent d'un radical alkyle, éventuellement substitué par aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et radical hétérocyclique ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
36. Utilisation selon l'une des revendications 31 ou 32, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (le) de formule générale (1), dans laquelle : # W représente le radical divalent :
Figure img00760001
# R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ; # R2représente l'hydrogène ; # R3représente l'hydrogène ; # R4est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13 ; # R12 et R12',identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ;ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1,2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2,3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi
<Desc/Clms Page number 77>
hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'),et -N(R12)OR13.
# R14 représente l'hydrogène ; # R15 représente l'hydrogène ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
37. Utilisation selon l'une des revendications 31 ou 32, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (Id) de formule générale (1), dans laquelle : # W représente le radical divalent :
Figure img00770001
@ # R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ; # R2représente l'hydrogène ; # R3 représente l'hydrogène ; # R4est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13 ; # R12 et R12',identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2,3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote,
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aryle, hétéroaryle, -N(R 12R12') , et -N(R2)OR'3.
Figure img00780001
l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2,3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle,
# R14 représente l'hydrogène ; et # R15 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy et hétérocyclyloxy ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
38. Utilisation selon l'une des revendications 31 ou 32, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (le) de formule générale (1), dans laquelle : # W représente le radical divalent :
Figure img00780002
# R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ; # R2et R14 forment ensemble une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement R2et R14 ; # R3représente l'hydrogène ; # R4est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13 ;
<Desc/Clms Page number 79>
aryle, hétéroaryle, -N(R2R2), et -N(R 12)OR 13 ; et # R15 représente l'hydrogène ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Figure img00790001
# R12 et R12', identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1,2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1,2, 3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle,
39. Utilisation selon l'une des revendications 31 ou 32, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (If) de formule générale (1), dans laquelle : # W représente le radical divalent :
Figure img00790002
# R1 représente un radical choisi parmi alkyle, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 14 atomes de carbone et éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, un radical hétérocyclique, un radical aryle et un radical hétéroaryle ; # R2et R14 forment ensemble une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone portant respectivement R2et R14 ;
<Desc/Clms Page number 80>
# R3représente l'hydrogène ; # R4est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'),et -N(R12)OR13 ; # R12 et R12',identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1, 2,3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2,3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12), et -N(R12)OR13 ; et # R15 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hétéroaryloxy et hétérocyclyloxy ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
40. Utilisation selon l'une des revendications 31 ou 32, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (Ig) de formule générale (1), dans laquelle le composé est choisi parmi : - l'acide 4-(4'-méthylcyclohexyl)-4-oxobutanoïque ; - l'acide 2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoïque ; - l'acide 2-méthoxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoïque ; - l'acide 2-hydroxy-3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; - l'acide 2-hydroxy-3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ;
<Desc/Clms Page number 81>
l'acide 2-méthyl-4-(3',4-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque; l'acide 2-méthyl-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoïque; l'acide 2-chloro-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-chloro-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-fluoro-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-fluoro-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-thiométhyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-méthylydène-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; l'acide 3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ; le (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoate de méthyle - le (R,S)-2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoate de méthyle; l'acide 4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-butènoïque; l'acide 4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 4-(3'-nitrophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 4-(3'-fluoro-4'-méthoxyphényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 2,3-diméthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 2-hydroxy-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 2-hydroxy-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; l'acide 2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-2-butènoïque ; et de l'acide 2-hydroxy-4-(3'-chloro-4'-méthoxyphényl)-4-oxo-2-butènoïque ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ;
Figure img00810001
l'acide 2-hydroxy-3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxobutanoïque ;
<Desc/Clms Page number 82>
ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
41. Utilisation selon l'une des revendications 31 ou 32, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (Ih) de formule générale (1), dans laquelle : # W représente le radical divalent :
Figure img00820001
R', R2, R3, R4, R12, R12', Ruz et R14 sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 4 ; et # R15 est choisi parmi un radical thiol, alkylthio, alcénylthio, alcynylthio, arylthio, cycloalkylthio, hétéroarylthio et hétérocyclylthio ; avec la restriction que lorsque R2, R3 et R14 représentent chacun l'hydrogène, alors R15 ne peut représenter un radical thiol ou alkythio ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Figure img00820002
42. Utilisation selon la revendication 41, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (li) de formule générale (1), dans laquelle : # W représente le radical divalent :
Figure img00820003
# R' représente un radical aryle ; # R2 représente l'hydrogène, ou forme avec R14 une liaison ; # R3 représente l'hydrogène ;
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# R4 est choisi parmi hydroxy, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, aryloxy, hétéroaryloxy, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13 ; # R12 et R12',identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alkylcarbonyle, aryle et hétéroaryle ; ou bien R12 et R12' peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique mono ou bicyclique, contenant un total de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1,2, 3 ou 4 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement 1, 2,3 ou 4 doubles liaisons et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes chimiques, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, atome d'halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, hétéroaryle, radical hétérocyclique et trifluorométhyle ; # R13 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, -N(R12R12'), et -N(R12)OR13.
# R14 représente l'hydrogène, ou forme avec R2une liaison ; et # R15 représente un radical arylthio ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
43. Utilisation selon la revendication 42, dans laquelle le composé est choisi dans la famille (Ij) de formule générale (1), dans laquelle : # W représente le radical divalent :
Figure img00830001
# R1 représente un radical phényle ; # R2représente l'hydrogène ; # R3 représente l'hydrogène ;
<Desc/Clms Page number 84>
# R4est choisi parmi hydroxy et un radical alkoxy ; # R14 représente l'hydrogène ;et # R15 représente un radical phénylthio ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
44. Utilisation selon la revendication 41, dans laquelle le composé est choisi parmi : # l'acide 2-benzylthio-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-(4'-méthylphénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-(4'-chlorophénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-(4'-fluorophénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-(4'-méthoxyphénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-phénylthio-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-carboxyméthylthio-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-cyclohexylthio-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-(2'-naphtylthio)-4-phényl-4-oxobutanoïque ; # 2-phénylthio-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle ; # 2-(4'-fluorophénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle ; # 2-(4'-chlorophénylthio)-4-phényl-4-oxobutanotate d'éthyle ; # 2-(4'-méthylphénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle ; # 2-(4'-méthoxyphénylthio)-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle ; # 2-(2'-naphtylthio)-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle ; # 2-cyclohexylthio-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle ; # 2-benzylthio-4-phényl-4-oxobutanoate d'éthyle ; # l'acide 2-phénylthio-4-(4'-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-(4'-fluorophénylthio)-4-(4'-méthoxyphényl)-4- oxobutanoïque ;
<Desc/Clms Page number 85>
# l'acide 2-(4'-chlorophénylthio)-4-(4'-méthoxyphényl)-4- oxobutanoïque ; # l'acide 2-(4'-méthylphénylthio)-4-(4'-méthoxyphényl)-4- oxobutanoïque ; # l'acide 2-(4'-méthoxyphénylthio)-4-(4'-méthoxyphényl)-4- oxobutanoïque ; # l'acide 2-(2'-naphtylthio)-4-(4'-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-cyclohexylthio-4-(4'-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-benzylthio-4-(4'-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-phénylthio-4-(4'-chlorophényl)-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-(4'-fluorophénylthio)-4-(4'-chlorophényl)-4-oxobuta- noïque ; # l'acide 2-(4'-chlorophényl)-4-(4'-chlorophényl)-4-oxobutanoïque ; # l'acide 2-(4'-méthylphénylthio)-4-(4'-chlorophényl)-4- oxobutanoïque ; # l'acide 2-(4'-méthoxyphénylthio)-4-(4'-chlorophényl)-4- oxobutanoïque ; # l'acide 2-(2'-naphtylthio)-4-(4'-chlorophényl)-4-oxobutanoïque ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
45. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 31 ou 32, dans laquelle le composé est choisi parmi : - l'acide 4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide 4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - le 4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoate de méthyle ; - l'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3'-nitrophényl)-4-oxo-butanoïque ;
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- l'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - le (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoate de méthyle ; - l'acide (R,S)-2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-2-méthoxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-2-méthoxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide 2-hydroxy-3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-2-méthyl-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-2-chloro-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide 2-méthylidène-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-3-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - le (R,S)-2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoate de méthyle ; - l'acide (R,S)-2-phényl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (R,S)-2-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-butanoïque ; - l'acide (E)-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-4-(3'-nitrophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-2-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide 3-méthyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide 3-benzyl-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-2-hydroxy-4-(3'-chlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-2-hydroxy-4-(3'-fluorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-2-hydroxy-4-(4'-chlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - l'acide (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-difluorophényl)-4-oxo-2-buténoïque ; - le (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoate de méthyle ; et - le (E)-2-hydroxy-4-(3',4'-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoate d'éthyle ;
<Desc/Clms Page number 87>
ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
46. Utilisation selon la revendication 31, dans laquelle le composé appartient à la formule générale (II).
47. Utilisation selon la revendication 31 ou la revendication 38, dans laquelle le composé appartient à la famille (lia) de formule générale (II) dans laquelle : # R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis précédemment ; # R9 représente l'hydrogène ; et # R10 est choisi parmi un radical phényle, éventuellement substitué en position 3 et/ou 4 par un radical alkyl alkyle ou alkoxy, de préférence méthyle ou méthoxy, et un radical naphtyle ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
48. Utilisation selon la revendication 31 ou la revendication 46, dans laquelle le composé appartient à la famille (Ilb) de formule générale (II) dans laquelle : # R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, le radical nitro et le radical trifluorométhyle ; les radicaux R6et R7pouvant également former ensemble et avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, un cycle benzénique, éventuellement
<Desc/Clms Page number 88>
substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, nitro, et alkoxy ; et # R9 et R10 sont tels que définis précédemment ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
49. Utilisation selon l'une des revendications 31,46, 47 ou 48 dans lesquelles le composé est choisi parmi la liste constituée par : - le 4-méthoxy-N-(4-naphthalén-2-ylthiazol-2-yl)benzènesulfonamide ; le 4-amino-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide ; le 4-méthyl-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzenèsuifonamide ; le 3,4-diméthoxy-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide ; le 4-méthoxy-N-[4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide ; l'acide [4-(3-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide naphthalène-2- sulfonique ; - le N-[4-(2-fluoro-5-trifluorométhylphényl)thiazol-2-yl]-4-méthyl- benzènesulfonamide ; le N-[4-(3-fluoro-5-trifluorométhylphényl)thiazol-2-yl]-4-méthyl- benzènesulfonamide ; - le 4-méthyl-N-[4-(4-nitrophényl)thiazol-2-yl]benzènesulfonamide ; - le 4-amino-N-[4-(2-fluoro-5-trifluorométhylphényl)thiazol-2-yl]benzène- sulfonamide ; et - le 3,4-diméthoxy-N-[4-(2-fluoro-5-trifluorométhylphenyl)thiazol-2- yl]benzènesulfénamide ; ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, éventuelles formes tautomères ; les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, ou encore les pro-drogues pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
<Desc/Clms Page number 89>
50. Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 31 à 49, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement du diabète, de ses complications et/ou de ses pathologies associées, par augmentation du nombre de cellules des îlots de Langerhans et réduction du risque d'hypoglycémie.
51. Procédé pour augmenter le nombre ou la capacité de sécrétion d'insuline des cellules des îlots de Langerhans, comprenant l'application in vitro d'un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase auxdites cellules.
52. Procédé selon la revendication 51 pour lequel ledit inhibiteur est tel que défini selon l'une quelconque des revendications 31 à 49.
53. Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase en combinaison avec un ou plusieurs agents immunosuppresseurs.
54. Composition pharmaceutique selon la revendication 53 pour laquelle ledit agent immunosuppresseur est choisi parmi tout agent physique, chimique ou biologique permettant de diminuer ou inhiber la stimulation d'une réponse immunitaire de l'organisme par un antigène.
55. Composition selon la revendication 53 ou 54 pour laquelle ledit inhibiteur est tel que défini selon l'une quelconque des revendications 31 à 49.
56. Procédé de fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention du diabète, ses complications et/ou ses pathologies associées, par augmentation du nombre des cellules des îlots de Langerhans dans lequel on soumet au moins un composé de formule (1) ou (II) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 49, à un test d'inhibition de la kynunérine-3-hydroxylase in vitro, puis on conditionne les molécules répondant positivement auxdits tests sous forme de composition pharmaceutique, éventuellement avec adjonction d'une charge ou d'un véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique.
<Desc/Clms Page number 90>
57. Procédé de criblage de composés candidats pour une activité de prévention et/ou de traitement du diabète et/ou de ses complications et/ou de ses pathologies associées, par augmentation du nombre des cellules des îlots de Langerhans par inhibition de la kynurénine-3-hydroxylase, les dits candidats ne répondant pas aux formules (1) ou (II) telles que défini dans l'une des revendications 31 à 49, procédé dans lequel on soumet les composés candidats à un test in vitro d'inhibition de la kynunérine-3-hydroxylase et l'on retient le candidat ayant répondu positivement à ce test.
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