ES2339663T3 - Inhibidores de parp triciclicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I, II o III, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento citotóxico para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer está causado por un defecto genético en un gen que media la recombinación homóloga. **(Ver fórmula)**
Description
Inhibidores de PARP tricíclicos.
Compuestos terapéuticos.
Esta invención se refiere a una serie de
compuestos que son derivados de índoles de lactama tricíclicos y
benzimidazoles de lactama tricíclicos y que inhiben a la
poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) y a
su uso en el tratamiento del cáncer, en particular, el cáncer de
mama.
Se ha demostrado que la recombinación homóloga
(RH) desempeña un papel importante en la reparación del daño que se
da en horquillas de replicación del ADN en células de mamíferos (2).
Por eso, las células deficientes en RH muestran un crecimiento
retardado y exhiben unos niveles más altos de inestabilidad
genética. Se piensa que la inestabilidad genética debida a la
pérdida de la reparación de RH en cánceres humanos contribuye
considerablemente al desarrollo del cáncer en estas células
(1).
La modificación
post-transcripcional de proteínas nucleares por
poli(ADP-ribosil)ación como respuesta
a roturas en las cadenas de ADN desempeña un papel importante en la
reparación del ADN, la regulación de la apoptosis y el
mantenimiento de la estabilidad genómica.
La
poli(ADP-ribosa)polimerasa
(PARP-1) es un miembro principal de la familia de
enzimas PARP y es una proteína nuclear abundante en células de
mamíferos. La PARP-1 cataliza la formación de
polímeros de poli(ADP-ribosa) (PAR) usando
NAD^{+} como sustrato. Cuando se produce el daño del ADN, la
PARP-1 se une rápidamente a una rotura
monocatenaria del ADN (SSB) y cataliza la adición de cadenas de PAR
negativamente cargadas a sí misma (automodificación) y otras
proteínas [véase (3, 4) para revisiones]. Se piensa que la unión de
PARP-1 a las SSB protege las lesiones de ADN de un
procesamiento posterior hasta que la PARP-1 sea
disociada de la rotura por la carga negativa acumulada que resulta
de polímeros PAR (5, 6).
Aunque se haya implicado a
PARP-1 en varios procesos nucleares, tales como la
modulación de la estructura de cromatina, la replicación del ADN,
la reparación del ADN y la transcripción, los ratones genéticamente
modificados con PARP-1 se desarrollan normalmente
(7). Las células aisladas de estos ratones muestran un fenotipo de
hiper-recombinación y una inestabilidad genética en
la forma de mayores niveles de micronúcleos de intercambios de
cromátides hermanas (SCE) y tetraploidía (8, 10). También puede
darse inestabilidad genética en estos ratones genéticamente
modificados con PARP-1 por acortamiento del
telómero, mayor frecuencia de la fusión cromosómica y aneuploide
(11), aunque todos estos resultados no pudieran ser repetidos en
otro grupo de ratones genéticamente modificados con
PARP-1 (12). En el primer ratón genéticamente
modificado, la mutación nula de PARP-1 rescató la
recombinación V (D) J perjudicada en ratones SCID (13).
Estos resultados apoyan la opinión sugerida por
Lindahl y colaboradores de que PARP-1 tiene una
función protectora frente a la recombinación (5). Se propuso que la
unión de PARP-1 a roturas de ssDNA impide el
reconocimiento y el procesamiento de las lesiones de ADN por la
maquinaria de recombinación o, por otro lado que las cargas
negativas acumuladas después de la
poli(ADP-ribosil)ación repelen las
secuencias de ADN recombinogénicas adyacentes. Sólo el último
modelo es consecuente con la inhibición de la propia
PARP-1 y la expresión de un mutante negativo
dominante PARP-1, incluyendo SCE, la amplificación
de genes y la recombinación homóloga (14-18).
Los estudios basados en el tratamiento de
células con inhibidores de PARP-1 o células
derivadas de ratones genéticamente modificados con
PARP-1 indican que la supresión de la actividad de
PARP-1 aumenta la susceptibilidad de las células
frente a agentes perjudiciales del ADN e inhibe la reincorporación
de la rotura de la cadena (3, 4, 8-11, 19, 20).
Los documentos WO 01/16136 A y WO 00/42040 A
describen una variedad de compuestos tricíclicos diferentes que
inhiben la actividad de PARP. Canon Koch et al. (Journal
of Medicinal Chemistry, Vol. 45, 2002, pps.
4961-4974) muestran la actividad quimiopotenciadora
anticáncer de inhibidores de PARP-1.
Se han usado inhibidores de la actividad de
PARP-1 junto con regímenes de tratamiento del cáncer
tradicionales tales como radioterapia y quimioterapia (21). Cuando
se usaron los inhibidores en combinación con agentes metilantes,
venenos de topoisomerasa y radiaciones ionizantes, se encontró que
se realzaba la eficacia de estas formas de tratamiento. Sin
embargo, tales tratamientos no son selectivos y como tal, causan
daños y muerte a las células no cancerosas o "sanas". Además,
se sabe que tales tratamientos dan ocasión a efectos secundarios
desagradables.
Por lo tanto, es muy deseable proporcionar un
tratamiento para el cáncer que sea tanto eficaz como selectivo en
la eliminación de células cancerígenas y que no tenga que ser
administrado en combinación con tratamientos quimioterapéuticos o
radioterapéuticos.
Sorprendentemente, se ha encontrado que células
deficientes en recombinación homóloga (RH) son hipersensibles a
inhibidores de PARP con relación a células tipo silvestres.
\newpage
Por lo tanto, según un primer aspecto de la
presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I, II o
III, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como
medicamento citotóxico para el tratamiento del cáncer, en el que el
cáncer está causado por un defecto genético en un gen que media la
recombinación homóloga.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Los compuestos descritos en este documento
pueden prepararse por rutas sintéticas basadas en las descritas en
los documentos WO 00/42040 y WO 01/16136.
Se sobrentenderá que cuando se haga referencia
en esta memoria descriptiva a compuestos de fórmulas I a III, la
referencia debería interpretarse como que se amplía también a sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Según se indica en este documento, las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen sales metálicas, fosfatos y
aminas cuaternarias. Las sales metálicas pueden estar formadas por
metales alcalinos tales como litio, sodio o
potasio.
potasio.
\newpage
Preferiblemente, la fórmula I, más arriba, se
administra en la forma de una sal de fosfato farmacéuticamente
aceptable que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a la utilidad
terapéutica de los compuestos descritos en este documento.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de una cantidad terapéutica de un
compuesto de fórmula I, II o III, o su sal farmacéuticamente
aceptable, en la fabricación de un medicamento citotóxico para el
tratamiento de un cáncer, en el que el cáncer está causado por un
defecto genético en un gen que media la recombinación homóloga.
El cáncer causado por un defecto genético en un
gen que media la recombinación homóloga incluye, en particular, el
cáncer de mama.
Según se describen en este documento,
"cáncer" o "tumor" incluyen, aunque no limitados, cáncer
de pulmón, colon, páncreas, estómago, ovario, cerviz, pecho,
próstata, hueso, cerebro o piel.
Los inhibidores de PARP se usan en el
tratamiento del cáncer que está causado por un defecto genético en
un gen en el que dicho gen media recombinaciones homólogas. Las
células cancerígenas de este tipo tienden a ser defectuosas en
RH.
La sensibilidad específica de los tumores
defectuosos en RH respecto a la inhibición de PARP significa que
las células "sanas" que se dividen normalmente en pacientes que
tienen cantidades adecuadas de RH no estarán, en gran parte,
afectadas por el tratamiento.
Una ventaja adicional del tratamiento que usa
inhibidores de PARP consiste en que los inhibidores de PARP no
tienen que ser administrados como una terapia de combinación junto
con tratamientos de radioterapia o quimioterapia convencionales,
evitándose así los efectos secundarios asociados a estas formas
convencionales de tratamiento.
Un defecto en un gen que media la recombinación
homóloga puede ser debido a una mutación en un gen que codifica una
proteína implicada en la RH, a su ausencia, o a su expresión
defectuosa.
Las células cancerígenas adecuadas para el
tratamiento con los compuestos descritos en este documento pueden
ser deficientes, parcialmente o totalmente, en la RH.
Preferiblemente, las células son totalmente deficientes en la
RH.
Los compuestos descritos en este documento
pueden usarse para tratar una forma heredada de cáncer en la que el
paciente que se trata tiene una predisposición familiar al cáncer.
Sin embargo, dichos compuestos son, en particular, adecuados para
el tratamiento de un cáncer hereditario relacionado con un gen, y
más particularmente cáncer de mama hereditario relacionado con un
gen.
En un aspecto preferido, el inhibidor de PARP es
útil en el tratamiento de células cancerígenas defectuosas en la
expresión de un gen implicado en RH. Los genes con una función
sugerida en la RH incluyen XRCC1, ADPRT (PARP-1),
ADPRTL2, (PARP02) CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF,
MMS19, RAD51, RAD51\beta, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3,
BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLM KU70, KU80,
ATM, ATR CHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE,
FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1,
RAD9 [Véanse (2, 3, 5, 22-28) para revisiones].
Un gen implicado en la RH puede ser un gen
supresor de tumores. La invención proporciona, por lo tanto, el
tratamiento de células cancerígenas defectuosas en la expresión de
un gen supresor de tumores. Preferiblemente, el gen supresor de
tumores es BRCA1 o BRCA2.
El cáncer de mama es el tipo más común de cáncer
entre mujeres en el mundo occidental. Ciertas familias tienen una
fuerte predisposición a padecer el cáncer de mama, lo que a menudo
es debido a una mutación heredada en un alelo de BRCA1 o BRCA2. Sin
embargo, se mantiene un alelo funcional. Por lo tanto, los
individuos que poseen dicha mutación se desarrollan normalmente y
no tienen ninguna consecuencia fenotípica de esta mutación. Sin
embargo, en una célula, el alelo funcional podría perderse, haciendo
a esta célula cancerígena y al mismo tiempo deficiente en RH. Esta
etapa es crítica para el inicio de un tumor (1).
Las células cancerígenas que se tratan pueden
ser deficientes, parcialmente o totalmente, en la expresión de
BRCA1 o BRCA2. Tales deficiencias pueden ser identificadas usando
técnicas de dispositivos de técnicas PCR multiplexor (29, 30) o
usando otros rastreos conocidos por los expertos. Las técnicas
particularmente útiles incluyen RT-PCR cuantitativo
a tiempo real, transferencia Northern, inmunohistoquímica y
transferencia Western (31,
32).
32).
Los compuestos de fórmula I, II y III tienen
interés para el tratamiento de diversos tumores de cáncer
seleccionados, siendo útiles para el tratamiento de cualquier
paciente que padezca un cáncer causado por un defecto genético en
un gen que medie la RH.
Los compuestos descritos en este documento
pueden ser administrados en una cantidad no tóxica terapéuticamente
eficaz vía cualquier ruta adecuada para reconocer con eficacia
células cancerígenas. Las rutas de administración adecuadas
incluyen, aunque no están limitadas, a cualquiera de las siguientes:
oral, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intranasal o
tópica.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de los
compuestos descritos en este documento es típicamente una que sea
suficiente para conseguir el efecto deseado y puede variar según la
naturaleza y la severidad de la condición de la enfermedad, y la
potencia del compuesto. Será apreciado que pueden ser empleadas
diferentes concentraciones para la profilaxis que para el
tratamiento de una enfermedad activa.
Para la administración a mamíferos, y en
particular a seres humanos, se espera que el nivel de dosis diaria
del agente activo sea de 0,01 a 50 mg/kg en ratones y de 0,01
mg/m^{2} a 50 mg/m^{2} de área superficial corporal en seres
humanos. Por último, sin embargo, la cantidad del ingrediente activo
administrado y la frecuencia de administración serán elegidas a
discreción de un médico.
Ventajosamente, sólo son necesarias dosis muy
bajas de compuestos que inhiben PARP para tener un efecto
terapéutico en el tratamiento del cáncer, reduciéndose así la
acumulación sistémica de los compuestos y reduciéndose así, al
mínimo, cualquier efecto tóxico asociado.
Aunque pueda ser posible administrar solos los
compuestos descritos en este documento como compuestos
"crudos", es preferible presentar los compuestos en una
composición farmacéutica.
Todos los métodos de formulación en la
preparación de tales composiciones farmacéuticas incluirán
generalmente la etapa de poner uno de los compuestos descritos en
este documento junto con un vehículo que constituya uno o varios
ingredientes accesorios. Por lo general, las formulaciones se
preparan juntando, uniformemente y próximamente, el compuesto de
fórmula I y un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente
dividido o con ambos y luego, si fuera necesario, formando el
producto en formulaciones deseadas.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales
como cápsulas, obleas, comprimidos o pastillas, conteniendo cada
uno una cantidad predeterminada de uno de los compuestos descritos
en este documento; como un polvo o gránulos; o una suspensión en un
líquido acuoso o líquido no acuoso tal como un jarabe, un elixir,
una emulsión o una pócima. Cualquiera de los compuestos descritos
en este documento también puede presentarse como un bolo, electuario
o pasta.
Los comprimidos pueden prepararse por compresión
o moldeo, opcionalmente con uno o varios ingredientes accesorios.
Las tablas comprimidas pueden prepararse comprimiendo, en una
máquina adecuada, cualquiera de los compuestos descritos en este
documento en una forma libre y suelta como polvos o gránulos,
opcionalmente mezclados con un aglomerante, lubricante, diluyente
inerte, agente tensioactivo o dispersante. Las tablas moldeadas
pueden prepararse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla de
cualquiera del compuesto pulverizado descrito en este documento con
cualquier vehículo adecuado.
Puede prepararse un jarabe añadiendo cualquiera
de los compuestos descritos en este documento a una solución acuosa
concentrada de un azúcar, por ejemplo sacarosa, a la cual puede
añadirse cualquier ingrediente accesorio deseado. Tal(es)
ingrediente(s) accesorio(s) puede(n) incluir
aromatizantes, un agente para retardar la cristalización del azúcar
o un agente para aumentar la solubilidad de cualquier otro
ingrediente, tal como un alcohol polihídrico, por ejemplo glicerol
o sorbitol.
Las formulaciones para la administración rectal
pueden presentarse como un supositorio con un vehículo habitual tal
como manteca de cacao.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral comprenden adecuadamente una preparación
acuosa estéril de cualquiera de los compuestos descritos en este
documento que sea preferiblemente isotónico en la sangre para el
receptor.
Además de los ingredientes anteriormente
mencionados, las formulaciones, por ejemplo ungüentos, cremas y
otros similares, pueden incluir uno o varios ingredientes
accesorios, por ejemplo un diluyente, tampón, agente aromatizante,
aglomerante, agente tensioactivo, espesante, lubricante y/o un
conservante (incluyendo un antioxidante) u otro excipiente
farmacéuticamente inerte.
Los compuestos también pueden ser constituirse
para su administración en formulaciones liposómicas que pueden
prepararse por métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden
prepararse comprendiendo un compuesto de fórmula I, II o III, o su
sal farmacéuticamente aceptable, como un agente activo.
La composición farmacéutica puede comprender
además al menos otro ingrediente que proporcione un aditivo
compatible farmacéuticamente aceptable, vehículo diluyente de
vehículo o excipiente y puede ser presentada en la forma de dosis
unitarias.
El(los) vehículo(s) debe(n)
ser farmacéuticamente aceptable(s) en el sentido de ser
compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y
no deletéreo(s) con el receptor de éste.
Las posibles formulaciones incluyen aquellas
adecuadas para su administración oral, rectal, tópica y parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa) o para la
administración al pulmón u otro sitio absorptivo, tales como las
fosas nasales.
Los compuestos mencionados en este documento
pueden administrarse en combinación con otros compuestos
anticáncer.
Los compuestos descritos en este documento, y
sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse en
métodos para tratar el cáncer en mamíferos.
La presente invención será descrita ahora por
medio de ejemplos, sólo en cuanto a las figuras que acompañan, en
las que:
La figura 1 es una gráfica que muestra la
supervivencia de células en presencia del inhibidor de PARP de
fórmula III en la línea celular AA8, línea celular IsrISF y línea
celular CxR3;
La figura 2 es una gráfica que muestra la
supervivencia de células en presencia del inhibidor de PARP de
fórmula III en la línea celular V79, línea celular VC8 y línea
celular VC8B2;
La figura 3 es una gráfica que muestra la
supervivencia de células en presencia del inhibidor de PARP de
fórmula I en la línea celular V79, línea celular VC8 y línea celular
VC8B2;
La figura 4 es un diagrama de barras que
muestra la actividad de PARP en las líneas celulares VC8, V79,
VC8#13 y VC8, VC8#13 y VC8+B2 en presencia del inhibidor de PARP de
fórmula III;
La figura 5 es un par de gráficas que muestran
la inhibición de la actividad de PARP celular en presencia del
inhibidor de PARP de fórmula I y III en células L1210
permeabilizadas (gráfica superior) e intactas (gráfica
inferior);
La figura 6 es un par de diagramas de barras
que muestran la farmacocinética y farmacodinamia de sangre y del
tumor con la fórmula I-fosfato a 1 mg/kg (superior)
y 10 mg/kg (inferior) en ratones que llevan xenoinjertos de
SW620;
SW620;
La figura 7 es un diagrama de barras que
muestra la farmacocinética y la farmacodinamia con la fórmula III
en ratones que llevan xenoinjertos de SW620;
La figura 8 es una gráfica que muestra el
crecimiento tumoral (volumen de tumor relativo promedio) en ratones
que llevan xenoinjertos de SW620 después del tratamiento con la
fórmula III en combinación con temozolomida (TMZ) y con TMZ
sola;
La figura 9 es una gráfica que muestra el
crecimiento tumoral (volumen de tumor relativo promedio) en ratones
que llevan xenoinjertos de SW620 después de tratamiento con la
fórmula I-fosfato en combinación con temozolomida
(TMZ) y con la fórmula I-fosfato y TMZ sola.
La figura 1 muestra el porcentaje de
supervivencia de las líneas celulares AA8, IrS ISF y CxR3 cuando se
tratan con varias concentraciones del compuesto de fórmula III. Se
encontró que la fórmula III era la más activa frente a IrS ISF, que
carece de XRCC3, teniendo un LC_{50} (concentración del componente
activo que elimina el 50% de las células) de 100 nM.
La figura 2 muestra el porcentaje de
supervivencia de las líneas celulares V79-Z, VC8 y
VC8B2 cuando se tratan con varias concentraciones del compuesto de
fórmula III. Se encontró que la fórmula III era la más eficaz
frente a la línea celular VC8, que carece de BRCA2, teniendo un
valor de LC_{50} de 43 nM y la LC_{90} (concentración del
componente activo que elimina el 90% de las células) era 1200
nM.
La figura 3 muestra el porcentaje de
supervivencia de las líneas celulares V79-Z, VC8 y
VC8B2 cuando se tratan con varias concentraciones del compuesto de
fórmula I. Se encontró que la fórmula I era la más eficaz frente a
la línea celular VC8, que carece de BRCA2, teniendo un valor de
LC_{50} de 12 nM, LC_{90} fue 27 nM.
La figura 4 muestra la actividad de PARP de
varias líneas celulares cuando se tratan con varias concentraciones
del compuesto de fórmula III. La gráfica de la Figura 3 se divide en
cuatro grupos de resultados para cada línea celular respectiva. La
primera barra de cada grupo muestra la actividad de PARP de fondo
(ningún oligo presente, entonces la actividad de PARP depende de
las roturas del ADN endógenas), la segunda barra es la actividad de
PARP estimulable total (por oligo) y la tercera y cuarta barras
muestran la actividad de PARP en presencia del compuesto de
fórmula
III.
III.
La figura 5 muestra el efecto de los compuestos
de Fórmula I y III en la actividad de PARP.
Las células usadas para obtener los resultados
mostrados en la Figura 5 fueron, o bien permeabilizadas con
digitonina y luego analizadas según el total de actividad de PARP
estimulable (por oligo) en presencia y ausencia del inhibidor de
PARP de fórmula I y fórmula III, o bien expuestas a uno de dichos
inhibidores de PARP durante 20 minutos antes de la permeabilización
y analizadas según su actividad de PARP total estimulable.
No hubo ninguna diferencia en la actividad
inhibitoria de PARP de los compuestos de fórmula I y fórmula III
cuando las células se permeabilizaron antes de añadir el compuesto
inhibidor, pero el compuesto de fórmula I fue más potente en
células intactas, posiblemente porque se acumulaba dentro de las
células en un grado más alto.
La figura 6 muestra las concentraciones en
plasma y tumor del compuesto de fórmula I, y su efecto
farmacocinético en linfocitos de sangre periférica de ratón (pbl
parp) y xenoinjertos de SW620 (PARP de tumor), a varios tiempos
después de la administración intraperitoneal de la sal de fosfato
del compuesto de fórmula I. La sal de fosfato del compuesto de
fórmula I aumenta la solubilidad de fórmula I. Sin embargo, cuando
se administra a un animal (incluyendo un ser humano) las fosfatasas
en plasma rompen la sal de fosfato de fórmula I (fórmula
I-fosfato) en el compuesto parenteral, es decir, la
fórmula I.
Es evidente a partir de la figura 6 que, treinta
minutos después de la administración de la fórmula
I-fosfato, se detectaban altos niveles de 10 mg/kg
del compuesto parenteral tanto en plasma como en el tumor. La
concentración de la fórmula 1 disminuyó con el tiempo más
rápidamente en plasma que en el tumor y a las 24 horas después de
la administración fueron detectables niveles significativos en el
tumor, pero ninguno pudo ser detectado en el plasma. Hubo una
profunda y sostenida inhibición de la actividad de PARP tanto en
pbls como en el tumor: < 50% control hasta 24 horas.
Después de la administración de la fórmula
I-fosfato a 1 mg/kg pueden encontrarse niveles
inferiores del compuesto de fórmula I, tanto en plasma como en
tumor, y por consiguiente hubo un efecto menos pronunciado en la
actividad de PARP.
La figura 7 muestra las concentraciones en
plasma y tumor del compuesto de fórmula III, y su efecto
farmacocinético en xenoinjertos de SW620 (act. de PARP en tumor), a
varios tiempos después de la administración intraperitoneal de 10
mg/kg del compuesto de fórmula III. Este compuesto también se
distribuye bien en el tumor y preferiblemente se retiene en el
tiempo y de manera similar inhibe la actividad de PARP en el
tumor.
La figura 8 muestra que durante 20 días de
administración de temolozomida (68 mg/kg diariamente x5) el
xenoinjerto del tumor se había reducido cada vez más en tamaño. Sin
embargo, poco después de este tiempo el tamaño del tumor comienza a
aumentar. Cuando un compuesto de fórmula III (5 mg/kg diariamente x
5) es administrado junto con temozolomida el tumor se encoge
considerablemente durante alrededor de 15 días, a un tamaño no
detectable, el tamaño del tumor permanece no detectable durante
unos 50 días más a partir de entonces cuando comienza a aumentar en
tamaño. Cuando se administra una dosis más grande de fórmula III (15
mg/kg diariamente x 5) el tamaño del tumor permanece no detectable
durante unos 80 días más hasta el final del experimento cuando
ningún tumor era detectable en la autopsia, es decir, la regresión
del tumor era completa.
La figura 9 muestra un modelo similar al visto
en la figura 8 después de la administración de la fórmula
I-fosfato (a 0,1 mg/kg y 1,0 mg/kg) en combinación
con temolozomida.
Las líneas celulares AA8, irs1SF y CXR3 fueron
proporcionadas por Larry Thompson [41].
Las VC-8,
VC-8+B2, VC-8#13 fueron una donación
de Malgorzata Zdienicka [42]. Todas las líneas celulares en este
estudio fueron cultivadas en medio Eagle modificado de Dulbecco
(DMEM) con suero de bovino fetal al 10% y penicilina (100 U/ml) y
sulfato de estreptomicina (100 \mug/mL) a 37ºC bajo una atmósfera
que contenía CO_{2} al 5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron expuestas células exponencialmente
crecientes en placas de 6 pocillos al compuesto de fórmula III a
las concentraciones indicadas en la Figura 2 en DMSO al 1% o DMSO al
1% solo en medio durante 24 horas.
Las células fueron recolectadas por
tripsinización, se contaron y se sembraron a densidades variables en
placas de 10 cm en medio recién preparado en ausencia de fármaco
para la formación de la colonia.
7-10 días más tarde las placas
fueron fijadas con metanol:ácido acético 3:1 y se tiñeron con
violeta de cristal al 0,4%.
Las colonias se contaron y se estimó la
supervivencia con relación a las células tratadas con el control de
DMSO al 1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se expusieron células exponencialmente
crecientes a DMSO al 1% en medio de cultivo (control) o un compuesto
de fórmula I o III en DMSO al 1% a las concentraciones indicadas en
la Figura 4 a células permeabilizadas con digitonina, o células
intactas durante 20 minutos antes del lavado y de la
permeabilización con digitonina. La actividad de PARP fue medida
según la incorporación a un sustrato de NAD^{+} marcado con
[^{32}P] en polímeros precipitables de TCA después de la
estimulación por la adición de un oligonucleótido de extremo romo y
se comparó con células no estimuladas con el oligonucleótido. La
actividad de PARP en los homogenados del tumor (1 en 40 en tampón
isotónico) de ratones tratados con la fórmula III fue medida del
mismo modo. La actividad de PARP en homogenados de pbls y de tumor
de ratones tratados con la fórmula I-fosfato fue
medida por detección inmunológica del polímero usando el anticuerpo
10H. Brevemente, se incubaron los homogenados del tumor diluidos
hasta 1:1000 en tampón isotónico con NAD 350 \muM durante 6
minutos y se corrieron en una membrana de nitrocelulosa. La
formación del polímero poli(ADP-ribosa) (PAR)
fue cuantificada por detección con quimioluminiscencia usando un
Iluminador UV LAS3000 de Fuji por referencia a diluciones
consecutivas de un estándar de PAR, después de una incubación con
el anticuerpo 10 H frente a PAR y un anticuerpo antiratón
secundario. Los resultados fueron estandarizados respecto al
contenido de proteína medido del homogenado.
\vskip1.000000\baselineskip
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Secuencia 1 - Secuencia de cADN humana de
PARP-1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Secuencia 2 - Secuencia de cADN humana de
PARP-2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Secuencia 3 - Secuencia de cADN humana de
PARP-3
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Secuencia 4 - Secuencia de gADN humana de
Tanquirasa 1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Secuencia 5 - Secuencia de mARN humana de
Tanquirasa 2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Secuencia 6 - Secuencia de mARN humana de
VPARP
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (18)
1. Un compuesto de Fórmula I, II o III, o su sal
farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento
citotóxico para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer está
causado por un defecto genético en un gen que media la
recombinación homóloga.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es el compuesto de Fórmula I.
3. Un compuesto según la reivindicación
2, en el que el compuesto de Fórmula I está en la forma de
una sal de fosfato.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el cáncer es cáncer de mama.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el defecto genético es la ausencia
de un gen que codifica una proteína implicada en la recombinación
homóloga.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el defecto genético está en la
expresión de un gen que codifica una proteína implicada en la
recombinación homóloga.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que el gen que media la recombinación homóloga se selecciona entre
el grupo que consiste en XRCC1, CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD,
ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51\beta, RAD51C, RAD51D, DMC1,
XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN,
BLM KU70, KU80, ATM, ATR CHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1,
FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 y RAD9.
8. Un compuesto según la reivindicación 6 o la
reivindicación 7, en el que el gen que media la recombinación
homóloga es un gen supresor de tumor.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que el gen supresor de tumor es BRCA1 y/o BRCA2.
10. El uso de una cantidad terapéutica de un
compuesto de Fórmula I, II o III, o su sal farmacéuticamente
aceptable, en la fabricación de un medicamento citotóxico para el
tratamiento del cáncer, en el que el cáncer está causado por un
defecto genético en un gen que media la recombinación homóloga.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que
el compuesto es el compuesto de Fórmula I.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que
el compuesto de Fórmula I está en la forma de una sal de
fosfato.
13. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, en el que el cáncer es cáncer de mama.
14. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, en el que el defecto genético es la
ausencia de un gen que codifica una proteína implicada en la
recombinación homóloga.
15. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14, en el que el defecto genético está en la
expresión de un gen que codifica una proteína implicada en la
recombinación homóloga.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que
el gen que media la recombinación homóloga se selecciona entre el
grupo que consiste en XRCC1, CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD,
ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51\beta, RAD51C, RAD51D, DMC1,
XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN,
BLM KU70, KU80, ATM, ATR CHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1,
FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 y RAD9.
17. El uso según la reivindicación 15 o la
reivindicación 16, en el que el gen que media la recombinación
homóloga es un gen supresor de tumor.
18. El uso según la reivindicación 17, en el que
el gen supresor de tumor es BRCA1 y/o BRCA2.
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