ES2340361T3

ES2340361T3 - Nueva sintesis de compuestos intermediarios heteroarilamina.

Info

Publication number: ES2340361T3
Application number: ES01937398T
Authority: ES
Inventors: Jinhua J. Song; Nathan K. Yee; Suresh R. Kapadia
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-05-23
Filing date: 2001-05-15
Publication date: 2010-06-02
Anticipated expiration: 2021-05-15
Also published as: CA2424916C; US6593471B2; ATE461917T1; US20020045754A1; EP1409460A1; US20020077475A1; EP1409460B1; CA2424916A1; DE60141654D1; US6635767B2; AU2001263139A1; US20020049333A1; US6613909B2; WO2001090072A1; US6590099B2; US20020068826A1; US20010053850A1

Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (A): **(Ver fórmula)** en la que: W es CR3 o N, en donde R3 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, aril-C0-5-alquilo y -COR4, en el que R4 se selecciona de entre alquilo C1-5, alcoxi C1-5, aril-C0-5-alquilo y amino que opcionalmente se monosustituye o disustituye con alquilo C1-5 y aril-C0-5-alquilo, Ar se selecciona de entre: fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indanilo, indenilo e indolilo, opcionalmente sustituyendo cada uno con uno o más R1 o R2, Y se selecciona de entre: un enlace, una cadena de carbonos C1-4 saturada o insaturada ramificada o no ramificada opcionalmente halogenada parcial o totalmente, en la que uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente con O, N o S(O)m, y en en la que Y opcionalmente se sustituye independientemente con uno a dos grupos oxo, fenilo o uno o más alquilos C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, en el que, en el caso de que Y sea la cadena de carbonos, el átomo terminal del lado izquierdo de Y es un carbono, Z se selecciona de entre: arilo, heteroarilo seleccionado de entre piridinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo y piranilo, y heterociclo seleccionado de entre tetrahidropirimidonilo, ciclohexanolilo, 2-oxo ó 2-tio-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, sulfidilo de pentametileno, sulfoxidilo de pentametileno, sulfonilo de pentametileno, sulfidilo de tetrametileno, sulfoxidilo de tetrametileno o sulfonilo de tetrametileno, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanonilo, 1,3-dioxanonilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfoxidilo, tiomorfolinilsulfonilo, piperidinilo, piperidinonilo, pirrolidinilo y dioxolanilo, cada una de las Z anteriormente indicadas se sustituye opcionalmente con uno a tres halógenos, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-6, aroilo, acilo C1-3, oxo, piridinilalquilo C1-3, imidazolilalquilo C1-3, tetrahidrofuranilalquilo C1-3, nitrilo-alquilo C1-3, nitrilo, fenilo en el que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alcoxi C1-6 o monoalquilamino C1-3 o dialquilamino C1-3, alquilo-S(O)m C1-6 o fenilo-S(O)m, en el que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alcoxi C1-6, halógeno o monoalquilamino C1-3 o dialquilamino C1-3, o Z se sustituye opcionalmente con uno a tres aminos o aminoalquilos C1-3, en los que el átomo de N opcionalmente se monosustituye o disustituye independientemente con aminoalquilo C1-6, alquilo C1-3, arilalquilo C0-3, alcoxi C1-5-alquilo C1-3, alcoxi C1-5, aroilo, acilo C1-3, alquilo-S(O)m C1-3- o arilalquilo-S(O)m-C0-3, en los que cada uno de los alquilo y arilo anteriormente indicados que se encuentran unidos al grupo amino se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, o Z se sustituye opcionalmente con uno a tres arilos, heterociclo o heteroarilo tal como se ha indicado anteriormente en el presente párrafo, opcionalmente sustituyendo cada uno, a su vez, con halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, o Z es nitrilo, amino en el que el átomo de N opcionalmente se monosustituye o disustituye independientemente con alquilo C1-6 o alcoxi C1-3-alquilo C1-3, alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, alcoxi C1-6, nitrilalquilo C1-4, alquilo-S(O)m C1-6, arilo seleccionado de entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo y piranilo, sustituyendo opcionalmente cada arilo con uno a tres halógenos, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, dialquilamino C1-3, alquilo-S(O)m C1-6 o nitrilo y fenil-S(O)m, en los que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alcoxi C1-6 o monoalquilamino C1-3 o dialquilamino C1-3, R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre: un alquilo C1-6 ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado parcial o totalmente, acetilo, aroilo, alcoxi C1-4 ramificado o no ramificado, opcionalmente estando cada uno parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo, alquilo-S(O)m C1-3 opcionalmente halogenado parcial o totalmente, o fenilsulfonilo, m=0, 1 ó 2, comprendiendo dicho procedimiento: i) en un procedimiento de una etapa, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (C) con un reactivo de Grignard, R-Mg-Bb, seguido de la adición de un compuesto E-Y-Z, en el que Y-Z es tal como se ha indicado anteriormente, estando adicionalmente caracterizado dicho componente E-Y-Z por ser un derivado electrofílico de Y-Z, teniendo lugar dicha reacción en un solvente aprótico adecuado a una temperatura de entre -78ºC y rt, durante un tiempo de reacción entre 1/2 hora y 2 horas, y aislando el compuesto de fórmula (D): **(Ver fórmula)** en la que: Xa se selecciona de entre Br y Cl, y se encuentra unido al anillo en la posición 4 ó 5, Xb se selecciona de entre Br, Cl e I, Xc es I, R se selecciona de entre arilo, alquilo C1-6 y cicloalquilo C5-7, ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (D) de la etapa a) con un ácido arilborónico de fórmula (E) en presencia de un catalizador seleccionado de entre níquel, paladio y una combinación de una fuente de paladio y un ligando apropiado, en un solvente adecuado a una temperatura de entre 0ºC y 150ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas: **(Ver fórmula)** en donde P en la fórmula (E) es un grupo protector de amino, y posteriormente eliminar dicho grupo protector bajo condiciones adecuadas para producir un compuesto de fórmula (A).

Description

Nueva síntesis de compuestos intermediarios heteroarilamina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la síntesis de compuestos intermediarios heteroarilamina.

Antecedentes de la invención

Se han descrito ureas sustituidas con arilo o con heteroarilo las cuales inhiben la producción de citoquinas. Estos inhibidores se han descrito como compuestos terapéuticos eficaces en enfermedades mediadas por citoquinas, entre ellas las enfermedades inflamatorias y las autoinmunológicas. Se informa de ejemplos de este tipo de compuestos en las patentes WO nº 99/23091 y nº 98/52558.

Una etapa crucial en la síntesis de dichos compuestos es la formación del enlace de urea. Se ha informado de diversos métodos para conseguirlo. Por ejemplo, tal como se informa en las referencias anteriormente indicadas, puede hacerse reaccionar una amina aromática o heteroaromática, II, con un isocianato aromático o heteroaromático, III, generando la urea, IV (Esquema I).

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Esquema I

1

En el caso de que no se encuentre disponible comercialmente, puede prepararse el isocianato III mediante reacción de una arilamina o heteroarilamina, Ar_{2}NH_{2}, con fosgeno o con un equivalente de fosgeno, tal como carbonato de bis-triclorometilo (trifosgeno) (P. Majer y R.S. Randad, J. Org. Chem. 59:1937, 1994) o cloroformato de triclorometilo (difosgeno) (K. Kurita, T. Matsumura y Y. Iwakura, J. Org. Chem. 41:2070, 1976), formando el isocianato, III, seguido de la reacción con Ar_{1}NH_{2} para proporcionar la urea. Entre otros enfoques para formar la urea que se han informado en la literatura química se incluyen la reacción de un carbamato con una arilamina o heteroarilamina (ver, por ejemplo, B. Thavonekham, Synthesis 1189, 1997, y T. Patonay et al., Synthetic Communications 26:4253, 1996), tal como se muestra en el Esquema II, a continuación, para un carbamato de fenilo. La solicitud de patente US nº 09/611.109 también da a conocer un procedimiento para preparar heteroarilureas mediante la reacción de intermediarios carbamato particulares con la arilamina deseada.

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Esquema II

2

La solicitud de patente US nº 09/505.582 y la patente PCT nº US 00/03865 describen ureas inhibidoras de citoquinas, de fórmula (I).

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3

Una Ar_{2}NH_{2} necesaria para preparar los compuestos preferentes indicados en las mismas se ilustra en la fórmula (A):

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en la que W, Y y Z se definen posteriormente.

La síntesis de II, un intermediario preferente de fórmula (A), ha sido descrita en la solicitud de patente US nº 09/505.582 y en la patente PCT nº US 00/03865 y se ilustra en el Esquema III.

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Esquema III

5

La síntesis se inicia con una carbonilación catalizada por paladio de la 2,5-dibromopiridina (III), proporcionando el éster IV con un rendimiento de 55%. La reacción se lleva a cabo bajo presión (80 psi de CO) y debe realizarse un seguimiento de la misma para minimizar la formación del diéster, un producto secundario no deseado. La reducción de IV con hidruro de diisobutilaluminio a -78ºC proporciona el aldehído V. Seguidamente se realiza una aminación reductora, proporcionando VI.

A continuación, se convierte el intermediario VI en II mediante la reacción con t-BuLi a -78ºC, seguido de cloruro de tributilestaño, proporcionando tributilestanano VII, seguido de acoplamiento de Stille catalizado por paladio con el intermediario VIII, que proporciona II. La conversión de VI e intermediarios análogos en otros intermediarios de fórmula II mediante acoplamiento de Suzuki también se describe en la solicitud de patente US nº 09/505.582 y en la patente PCT nº US 00/03865 (Esquema IV). Según este método, el intermediario IX se trata con n-BuLi, seguido de trimetilborato, proporcionando ácido arilborónico, X. El acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio con VI proporciona XI, que se desprotege mediante tratamiento con ácido, proporcionando II.

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Esquema 4

6

Este procedimiento no resulta adecuado para la utilización a gran escala y a escala comercial, por varios motivos. Una reacción (Esquema III) se lleva a cabo bajo presión elevada (80 psi) y otra, a temperatura extrema (-78ºC). El rendimiento de IV sólo es moderado y la formación de producto secundario exige una etapa de purificación. Dichos factores, más el coste de los materiales iniciales y los reactivos implica que este procedimiento resulta excesivamente caro a escala comercial.

La preparación de 2-bromo-5-litiopiridina mediante la reacción de 2,5-dibromopiridina con n-BuLi a -100ºC ha sido descrita anteriormente (W.E Parham y R.M. Piccirilli, J. Org. Chem. 42:257, 1977). La formación selectiva de cloruro de 2-bromo-5-piridinmagnesio mediante la reacción con 2,5-dibrompiridina con ^{i}PrMgCl a una temperatura de entre 0ºC y la temperatura ambiente también ha sido informada anteriormente (F. Trecourt et al., Tetrahedron Let. 40:4339, 1999). En estos casos, el intercambio entre metal y halógeno se produce exclusivamente en la posición 5 del anillo piridina. Sin embargo, las síntesis de cloruro de 5-bromo-2-piridinmagnesio y de cloruro de 5-cloro-2-piridinmagnesio no han sido informadas anteriormente.

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La preparación de un intermediario de litio, 5-cloro-2-litiopiridina, a partir de 2-bromo-5-cloropiridina, ha sido informada anteriormente (U. Lehmann et al., Chem. Euro. J. 5:854, 1999). Si embargo, esta síntesis requiere la reacción con n-BuLi a -78ºC. La preparación de 5-bromo-2-litiopiridina a partir de 2,5-bromopiridina ha sido informada por X. Wang et al. (Tetrahedron Letters, 4335, 2000). Sin embargo, el método requiere condiciones criogénicas y de elevada dilución. La selectividad también depende del tiempo de reacción. No resulta adecuado para la síntesis a gran escala.

La síntesis del intermediario 5-bromo-2-yodopiridina mediante reflujo de 2,5-dibromopiridina en HI ha sido informada anteriormente (U. Lehmann, ibid.). Ya ha sido descrito un procedimiento en condiciones más suaves para la preparación de 2-yodopiridina a partir de 2-cloro o de 2-bromopiridina (R.C. Corcoran y S.H. Bang, Tetrahedron Lett. 31:6757, 1990).

Descripción resumida de la invención

Es un objetivo de la invención proporcionar: nuevos haluros de 2-(5-halopiridil)magnesio y de 2-(5-halopirimidinil)magnesio, nuevos métodos para la producción de los mismos, y un nuevo método de utilización de dichos haluros en la síntesis eficiente de sus piridinas y pirimidinas 5-halo-2-sustituidas.

También es un objetivo de la invención proporcionar un nuevo método de producción de heteroarilaminas de fórmula (A):

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en la que Ar, W, Y y Z se definen posteriormente; las heteroarilaminas resultan útiles en la producción de heteroarilureas, tal como se ha indicado anteriormente.

Descripción detallada de las realizaciones preferentes

La presente invención se refiere a una nueva estrategia para la síntesis de compuestos heteroarilamina de fórmula (A) que constituyen el componente crucial de compuestos farmacéuticamente activos que presentan un grupo heteroarilurea.

Por lo tanto, la invención proporciona procedimientos de preparación de un compuesto de fórmula (A):

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en la que:

W es CR^{3} o N, en donde R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, arilalquilo C_{0-5} y -COR^{4}, en donde R^{4} se selecciona de entre alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, arilalquilo C_{0-5} y amino, que opcionalmente se disustituye independientemente con alquilo C_{1-5} y arilalquilo C_{0-5}; W es preferentemente CH o N,

Ar se selecciona de entre:

fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinoinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indanilo, indenilo e indolilo, opcionalmente sustituyendo cada uno con uno o más de entre R^{1} y R^{2},

Y se selecciona de entre:

un enlace y una cadena de carbonos C_{1-4} ramificada o no ramificada saturada o insaturada, opcionalmente halogenada parcial o totalmente, en la que uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, N o S(O)_{m}, y en la que opcionalmente Y se sustituye independientemente con uno o dos grupos oxo, fenilo o con uno o más alquilos C_{1-4} opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno,

en la que Y es la cadena de carbonos, el átomo terminal del lado izquierdo de Y es un carbono (el átomo que se encuentra unido covalentemente al heterociclo que presenta W):

Z se selecciona de entre:

arilo, heteroarilo seleccionado de entre piridinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo y piranilo, y heterociclo seleccionado de entre tetrahidropirimidonilo, ciclohexanolilo, 2-oxo ó 2-tio-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, sulfidilo de pentametileno, sulfoxidilo de pentametileno, sulfonilo de pentametileno, sulfidilo de tetrametileno, sulfoxidilo de tetrametileno o sulfonilo de tetrametileno, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanonilo, 1,3-dioxanonilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfoxidilo, tiomorfolinilsulfonilo, piperidinilo, piperidinonilo, pirrolidinilo y dioxolanilo, cada una de las Z anteriormente indicadas se sustituye opcionalmente con uno a tres halógenos, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, aroilo, acilo C_{1-3}, oxo, piridinilalquilo C_{1-3}, imidazolilalquilo C_{1-3}, tetrahidrofuranilalquilo C_{1-3}, nitrilalquilo C_{1-3}, nitrilo, fenilo en el que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alcoxi C_{1-6} o monoalquilamino C_{1-3} o dialquilamino C_{1-3}, alquilo-S(O)_{m} C_{1-6} o fenilo-S(O)_{m}, en el que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alcoxi C_{1-6}, halógeno o monoalquilamino C_{1-3} o dialquilamino C_{1-3},

o Z se sustituye opcionalmente con uno a tres aminos o aminoalquilos C_{1-3}, en los que el átomo de N opcionalmente se monosustituye o disustituye independientemente con aminoalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-3}, arilalquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-5}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-5}, aroilo, acilo C_{1-3}, alquilo-S(O)_{m} C_{1-3}- o arilalquilo-S(O)_{m}- C_{0-3}, en los que cada uno de los alquilo y arilo anteriormente indicados que se encuentran unidos al grupo amino se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},

o Z se sustituye opcionalmente con uno a tres arilos, heterociclo o heteroarilo tal como se ha indicado anteriormente en el presente párrafo, opcionalmente sustituyendo cada uno, a su vez, con halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},

o Z es nitrilo, amino en el que el átomo de N opcionalmente se monosustituye o disustituye independientemente con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, alcoxi C_{1-6}, nitrilalquilo C_{1-4}, alquilo-S(O)_{m} C_{1-6}, arilo seleccionado de entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo y piranilo, sustituyendo opcionalmente cada arilo con uno a tres halógenos, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, dialquilamino C_{1-3}, alquilo-S(O)_{m} C_{1-6} o nitrilo y fenil-S(O)_{m}, en los que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alcoxi C_{1-6} o monoalquilamino C_{1-3} o dialquilamino C_{1-3},

R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre:

un alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado parcial o totalmente, acetilo, aroilo, alcoxi C_{1-4} ramificado o no ramificado, opcionalmente estando cada uno parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo, alquilo-S(O)_{m} C_{1-3} opcionalmente halogenado parcial o totalmente, o fenilsulfonilo,

m = 0, 1 ó 2.

Todos los términos tal como se utilizan en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, deben entenderse en su significado ordinario conocido de la técnica. Por ejemplo, "alcoxi C_{1-6}" es un alquilo C_{1-6} con un oxígeno terminal, tal como metoxi, etoxi, propoxi, pentoxi y hexoxi. Todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo debe interpretarse que se encuentran ramificados o no ramificados en donde resulte estructuralmente posible, y a menos que se indique lo contrario. A continuación se proporcionan otras definiciones más específicas:

Ac: - acetilo,

DBA: - dibenceildenacetona,

DPFP: - 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno,

DPPE: - 1,2-bis(difenilfosfino)etano,

DPPB: - 1,4-bis(difenilfosfino)butano,

DPPP: - 1,3-bis(difenilfosfino)propano,

BINAP: - 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,

DME: - etilenglicol dimetiléter,

DMSO: - dimetilsulfóxido,

DMF: - N,N-dimetilformamida,

EtO: - etóxido,

iPr: - isopropilo,

tBut: - tercbutilo,

THF: - tetrahidrofurano,

RT o rt: - temperatura ambiente.

El término "aroilo" tal como se utiliza en la presente memoria debe entenderse que se refiere a "benzoilo" o "naftoilo".

El término "arilo" tal como se utiliza en la presente memoria debe entenderse que se refiere a carbociclo aromático, preferentemente fenilo y naftilo, o heteroarilo.

El término "heterociclo", a menos que se indique lo contrario, se refiere a un radical heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros (aunque preferentemente de 5 ó 6 miembros) o bicíclico no aromático de 8 a 11 miembros, que puede encontrarse saturado o insaturado. Cada heterociclo consiste de átomos de carbono y uno o más, preferentemente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede encontrarse unido en cualquier átomo del ciclo, resultando en la creación de una estructura estable. A menos que se indique lo contrario, entre los heterociclos se incluyen, aunque sin limitación, por ejemplo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, terametilensulfonilo, tetrametilensulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo, ditianilo o 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo o 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo.

El término "heteroarilo", a menos que se indique lo contrario, debe entenderse que se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 a 8 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos, tales como N, O y S. A menos que se indique lo contrario, entre dichos heteroarilos se incluyen: piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolonilo, benzo[1,4]oxazín-3-onilo, benzodioxolilo, benzo[1,3]dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo y ftalimidilo.

Los términos que son análogos de los grupos cíclicos anteriormente indicados, tales como ariloxi o heteroarilamina, debe entenderse que se refieren a arilo, heteroarilo, heterociclo tal como se ha definido anteriormente, unido a su grupo funcional respectivo.

Tal como se utiliza en la presente memoria, "nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y de azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico.

El término "halogeno" tal como se utiliza en la presente memoria debe entenderse que se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo, excepto donde se indique lo contrario.

Los compuestos preparados mediante los nuevos procedimientos de la invención únicamente son aquellos que se contempla que son "químicamente estables" según aprecie el experto en la materia. Por ejemplo, un compuesto que presente una "valencia no saturada" o un "carbanión", no es un compuesto preparado mediante los procedimientos contemplados por la invención.

En una realización de la invención se proporciona un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (A), comprendiendo dicho procedimiento:

a) la síntesis de un compuesto de fórmula (C) a partir de un compuesto de fórmula (B) mediante sustitución con un haluro apropiado X_{c}. En el caso de que Xc sea Br, pueden utilizarse métodos conocidos de la técnica.

En el caso de que X_{c} sea I, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la sustitución del grupo saliente (L) con yoduro. Esto se llevó a cabo mediante la utilización de las condiciones de calentamiento (25ºC a 150ºC) de R_{x}COCl o (R_{x}CO)_{2}O/yoduro metálico/solvente, en donde R_{x} se selecciona de entre alquilo C_{1-7}, -CF_{1-3} y -CCl_{1-3}, seleccionando el metal de entre Na y K, y seleccionando el solvente de entre acetonitrilo, acetona, DMSO, DMF y THF. Son condiciones preferentes AcCl y NaI en acetonitrilo a una temperatura de entre 70ºC y 90ºC. El grupo saliente L es cualquier grupo saliente adecuado, tal como apreciará el experto en la materia, preferentemente L se selecciona de entre Cl, Br, -OCOR_{y} y -OS(O)_{m}R_{y}, en el que R_{y} es arilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} opcionalmente halogenado, tal como tolilo, o R_{y} es alquilo C_{1-4} opcionalmente halogenado, tal como CF_{3} y CCl_{3}, L más preferentemente se selecciona de entre Br y Cl.

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X_{a} se selecciona de entre Br y Cl, preferentemente es Br,

X_{c} es I,

X_{a} se une en la posición 4 ó 5 del anillo, preferentemente la posición 5.

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b) en un procedimiento de un solo reactor, la reacción de un compuesto de fórmula (C) con un reactivo de Grignard R-Mg-X_{b} seguido de la adición de un compuesto E-Y-Z, en el que Y-Z es tal como se ha definido anteriormente, dicho componente E-Y-Z se caracteriza además como siendo un derivado electrofílico de Y-Z y siendo apropiado para las reacciones con reactivo de Grignard, tal como resultará evidente para el experto en la materia, teniendo lugar dicha reacción en un solvente aprótico adecuado a una temperatura de entre -78ºC y rt, preferentemente de entre 0ºC y rt durante un tiempo de reacción de entre 1/2 hora y 2 horas, preferentemente de 1 hora, y aislando el compuesto de fórmula (D):

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en la que:

X_{b} se selecciona de entre Br, Cl e I,

R es arilo, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{5-7}.

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Tal como se observa en el Esquema V, posteriormente, esta etapa de un nuevo procedimiento de una sola etapa para la formación del compuesto reactivo de Grignard (F):

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en la que se observa una formación selectiva deseable. Por ejemplo, se consiguió por primera vez la síntesis de haluros de 2-(5-halopiridil)magnesio (por ejemplo 3 y 12).

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El procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (F) comprende:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (C):

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12

con un reactivo de magnesio de fórmula R-MgX_{b}, teniendo lugar dicha reacción en un solvente aprótico adecuado a una temperatura de entre -78ºC y rt durante un tiempo de reacción de entre 1/2 hora y 2 horas, produciendo el compuesto de Grignard de fórmula (F), y en la que:

X_{a} es un halógeno seleccionado de entre Br y Cl, y X_{a} se une en la posición 4 ó 5 del anillo,

X_{b} es un halógeno seleccionado de entre Br, Cl e I,

X_{c} es I,

W es CR^{3} o N, en la que R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, arilalquilo C_{0-5} y -COR^{4}, en donde R^{4} se selecciona de entre alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, arilalquilo C_{0-5} y amino, que opcionalmente se disustituye con alquilo C_{1-5} y arilalquilo C_{0-5}; W es preferentemente CH o N, y

R es arilo, alquilo C_{1-5} o cicloalquilo C_{5-7}.

En una realización preferente se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (F) tal como se ha indicado anteriormente, y en la que:

W es CH,

X_{a} es Br y se encuentra unido en la posición 5 del anillo,

la temperatura es de entre 0ºC y rt, y

el tiempo de reacción es de 1 hora.

Los ejemplos no limitativos de dicha reacción transcurrieron con selectividad completa en la posición 2 con excelente rendimiento:

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13

En etapas posteriores, el nuevo procedimiento de la invención comprende además:

c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (D) de la etapa b) con un ácido arilborónico de fórmula (E) en presencia de un catalizador seleccionado de entre níquel y paladio. Con respecto al catalizador de paladio (Pd), son ejemplos no limitativos los catalizadores de Pd seleccionados de entre Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(DPPE), PdCl_{2}(DPPB), PdCl_{2}(DPPP), PdCl_{2}(DPPF) y Pd/C, o la combinación de una fuente de paladio y un ligando apropiado, seleccionando la fuente de Pd, por ejemplo, de entre PdCl_{2}, Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(DBA)_{3}, Pd(DBA)_{2}, y seleccionando el ligando de entre PPh_{3}, DPPF, DPPP, DPPE, DPPB, P(o-tolilo)_{3}, P(2,4,6-trimetoxifenilo)_{3}, AsPh_{3}, P(tBu)_{3}, BINAP y aquellos unidos a soporte sólidos que son miméticos de los ligandos anteriormente indicados, preferentemente PdCl_{2} y PPh_{3}. Con respecto al catalizador de níquel (Ni), son ejemplos de catalizador de níquel (Ni) aquellos seleccionados de entre Ni(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Ni(PPh_{3})_{4}, NiCl_{2}(DPPE), NiCl_{2}(DPPB), NiCl_{2}(DPPP), NiCl_{2}(DPPF) y Ni/C, o la combinación de una fuente de Ni y un ligando apropiado, siendo la fuente de Ni, NiCl_{2}, y seleccionando el ligando de entre PPh_{3}, DPPF, DPPP, DPPE, DPPB, P(o-tolilo)3, P(2,4,6-trimetoxifenilo)_{3}, AsPh_{3}, P(tBu)_{3}, BINAP y aquellos unidos a soportes sólidos que son miméticos de los ligandos anteriormente indicados. Esta reacción tiene lugar en un solvente adecuado, tal como etilenglicol éter dimetílico (DME), THF, tolueno, cloruro de metileno o agua, preferentemente DME, a una temperatura de entre 0ºC y 150ºC, preferentemente de entre 25ºC y 100ºC, durante un periodo de entre 1 y 24 horas, preferentemente durante aproximadamente 15 horas,

14

en donde P en la fórmula (E) es un grupo protector de amino tal como Boc, y posteriormente eliminando dicho grupo protector bajo condiciones adecuadas para producir un compuesto de fórmula (A).

En una realización preferente de la invención se proporciona un nuevo procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (A) tal como se ha descrito anteriormente y en el que:

W es CH,

Ar se selecciona de entre naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, indenilo e indolilo, opcionalmente sustituyendo cada uno con uno o más grupos R^{1} o R^{2},

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Y se selecciona de entre:

un enlace y

una cadena de carbonos C_{1-4} saturada o insaturada en la que uno de los átomos de carbono se reemplaza opcionalmente con O, N o S(O)_{m}, y en la que Y opcionalmente se sustituye independientemente con uno a dos grupos oxo, fenilo o uno o más alquilos C_{1-4} opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, en donde Y es la cadena de carbonos, el átomo terminal del lado izquierdo de Y es un carbono (el átomo que se encuentra covalentemente unido al heterociclo que presenta W):

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Z se selecciona de entre:

fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, dihidrotiazolilo, dihidrotiazolilo, sulfoxidilo, piranilo, pirrolidinilo que se sustituyen opcionalmente con uno a tres nitrilos, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, amino o monoalquilamino C_{1-3} o dialquilamino C_{1-3},

tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanonilo, 1,3-dioxanonilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfoxidilo de tiomorfolinilo, sulfonilo de pentametileno, sulfidilo de tetrametileno, sulfoxidilo de tetrametileno o sulfonilo sw tetrametileno que se encuentran opcionalmente sustituidos con uno a tres nitrilos, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, amino o monoalquilamino C_{1-3} o dialquilamino C_{1-3}, nitrilo, alquilo-S(O)_{m}-C_{1-3}, halógeno, alcoxi C_{1-4}, amino, monoalquilamino C_{1-6} o dialquilamino C_{1-6} y dialquilaminocarbonilo C_{1-3}.

En una realización más preferente de la invención se proporciona un nuevo procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (A) tal como se ha descrito inmediatamente antes y en el que:

Ar es naftilo,

Y se selecciona de entre:

un enlace y

una cadena de carbonos C_{1-4} saturada en la que el átomo terminal del lado izquierdo de Y es un carbono (el átomo que se encuentra covalentemente unido al heterociclo que presenta W) y uno de los demás átomos de carbono opcionalmente se reemplaza por O, N o S, y en la que Y opcionalmente se sustituye independientemente con un grupo oxo,

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Z se selecciona de entre:

fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotiazolil-sulfóxido, pirazinilo y pirrolidinilo que se sustituyen opcionalmente con uno o dos alquilos C_{1-2} o alcoxi C_{1-2},

tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-sulfoxidilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo y tetrahidropirimidonilo que se han sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}, y alcoxi C_{1-3}.

En una realización todavía más preferente de la invención se proporciona un nuevo procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (A) tal como se ha descrito inmediatamente antes y en la que:

Ar es 1-naftilo, en el que NH_{2} se encuentra en la posición 4,

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Y se selecciona de entre:

un enlace, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y -C(O)-.

En una realización finalmente preferente de la invención se proporciona un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (A) tal como se ha descrito inmediatamente antes y en la que:

Y es

-CH_{2}-,

Z es morfolinilo.

La formación del intermediario de reacción (E) puede conseguirse en primer lugar protegiendo una arilamina, seguido de la formación de ácido borónico mediante una secuencia de intercambio de metal-bromo, refrescamiento con borato de trialquilo e hidrólisis, tal como puede observarse en el Esquema V en la conversión de 7 en 9. Los compuestos de fórmula (E) que presentan otros Ar deseados pueden conseguirse sin necesidad de experimentación indebida, mediante variaciones evidentes para el experto ordinario en la materia, en vista de las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria y del estado de la técnica.

Una nueva característica deseable del procedimiento de la invención es la formación selectiva de un haluro de 2-(5-halopiridilo)magnesio o de 2-(5-halopirimidinil)magnesio, preferentemente haluros de 2-(5-halopiridil)magnesio (por ejemplo 3 y 12, vide infra) y sus reacciones posteriores con los electrófilos E-Y-Z generados in situ. Después del Esquema 1, se llevó a cabo la adición de haluro de 2-(5-halopiridil)magnesio 3 a la sal imonio 6 sin el aislamiento de la sal imonio.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Un ejemplo no limitativo de un compuesto de fórmula (A) es la amina 1 mostrada en el Esquema V.

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Esquema 5

15

Puede obtenerse el intermediario de reacción (2) con una fórmula genérica (B) tal como se ejemplifica en el Esquema VI, posteriormente. La adición de un catalizador de cobre puede resultar necesaria para las transformaciones que implican determinados tipos de electrófilos, por ejemplo la reacción de alquilación del intermediario de Grignard con diversos haluros de alquilo y epóxidos.

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Esquema VI

16

Se muestran ejemplos de electrófilos apropiados en la tabla, posteriormente. Los métodos de preparación de derivados electrofílicos Y-Z se encuentran comprendidos dentro de los conocimientos del experto en la materia. El componente Y en Y-Z es un derivado del Y de fórmula (A) del producto final tras la adición del electrófilo al intermediario de Grignard. Los productos pueden derivatizarse adicionalmente para conseguir el Y-Z deseado. Estas transformaciones adicionales se encuentran comprendidas dentro de los conocimientos del experto en la materia. Se muestra posteriormente un ejemplo no limitativo para una realización preferente de Y en la fórmula (A), es decir, la sal morfolino imonio 6. Puede hacerse referencia a este respecto a Heaney H., Papageorgiou G., Wilkins R.F., Tetrahedron 53:2941, 1997; Sliwa H., Blondeau D., Heterocycles 16:2159, 1981.

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17

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En el presente ejemplo, E-Y-Z es el compuesto 6, en el que morfolinilo representa Z e Y es -CH_{2}- en el producto final.

Tal como se ha indicado anteriormente, cualquier electrófilo representado por Y, que presente un componente Z y que resulte compatible con las reacciones de tipo Grignard, se encuentra contemplado que se encuentre comprendido dentro del alcance de la invención. Son ejemplos no limitativos adicionales de E-Y-Z:

: 1.

18

en donde E-Y es un aldehído, tal como Z-CHO, de esta manera Y en la fórmula (A) sería -CH(OH)-.

: 2.

19

en donde NRR representa cualquier de los grupos de amina Z indicados anteriormente o heterociclos que presentan un heteroátomo nitrógeno, e Y puede ser alquileno, tal como -CH_{2}-, X es un anión contravalente.

: 3.

20

en donde E-Y es un alcoxi ramificado o no ramificado que presenta un átomo de halógeno X y otros unido a Z, tal como ClCH_{2}-O-Z.

: 4.

21

en donde E-Y es un haluro de acilo C_{1-4}, tal como cloruro de formilo, NRR' representa cualquier de los grupos de amina Z anteriormente indicados, o heterociclos que presentan un heteroátomo nitrógeno. LG es un grupo saliente apropiado, tal como un halógeno (ver Katritzky et al., J. Chem. Res. 3:230, 1999).

: 5.

22

en donde E-Y es un grupo haloéster, tal como cloroformato. X es un grupo saliente apropiado, tal como un halógeno o un grupo alcoxi (ver Satyanarayana et al., Synth. Commun. 20(21):3273, 1990).

: 6.

Z-Y-X

en donde un Z-Y apropiado se sustituye con un halógeno X, preferentemente yodo, tal como CH_{3}I.

: 7.

23

La adición de un Z apropiado unido a un epóxido reactivo proporciona el intermediario hidroxi, que se derivatiza adicionalmente formando el componente Y deseado.

: 8.

24

La acilación en la que Y es un acilo unido a Z puede conseguirse mediante el reactivo de acilación apropiado, tal como el éster mostrado anteriormente, en el que -OR es un grupo saliente conocido.

En otra realización de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (A):

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25

en la que Ar y W son tal como se ha indicado anteriormente,

y en la que, en la fórmula A:

Y es -CH_{2}-, y

Z se selecciona de entre:

heterociclo seleccionado de entre morfolino, tiomorfolino, piperidinilo y pirrolidinilo, cada Z anteriormente indicada puede sustituirse opcionalmente con uno a tres halógenos, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, aroilo, acilo C_{1-3}, piridinilalquilo C_{1-3}, imidazolilalquilo C_{1-3}, tetrahidrofuranilalquilo C_{1-3}, nitrilalquilo C_{1-3}, nitrilo, fenilo en el que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alcoxi C_{1-6}, dialquilamino C_{1-3}, alquil-S(O)_{m}- C_{1-6} o fenil-S(O)_{m}-, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alcoxi C_{1-6} o dialquilamino C_{1-3},

o Z se sustituye opcionalmente con uno a tres aminos o aminoalquilo C_{1-3}, en el que el átomo de N opcionalmente se disustituye independientemente con aminoalquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-3}, arilalquilo C_{0-3}, alcoxi-C_{1-5}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-5}, aroilo, acilo C_{1-3}, alquil-S(O)_{m}- C_{1-3} o arilalquil-S(O)_{m}-C_{0-3}; cada uno de los alquilo y arilo anteriormente indicados unidos al grupo amino se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},

o Z se sustituye opcionalmente con uno a tres arilos o heterociclos, tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria en el presente párrafo, opcionalmente sustituyendo cada uno, a su vez, con halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},

o Z es amino, en el que el átomo de N opcionalmente se monosustituye o disustituye independientemente con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, alcoxi C_{1-6}, nitrilalquilo C_{1-4}, alquil-S(O)_{m}- C_{1-6}, arilo seleccionado de entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo y piranilo, opcionalmente sustituyendo cada arilo con uno a tres halógenos, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, dialquilamino C_{1-3}, alquil-S(O)_{m}- C_{1-6} o nitrilo, y fenil-S(O)_{m}-, en el que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alcoxi C_{1-6} o monoalquilamino C_{1-3} o dialquilamino C_{1-3},

comprendiendo dicha reacción:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (C):

26

con un reactivo de magnesio de fórmula R-MgX_{b}; teniendo lugar dicha reacción en un solvente aprótico adecuado a una temperatura de entre -78ºC y rt, durante un tiempo de reacción de entre 1/2 hora y 2 horas, produciendo el compuesto de Grignard (F):

27

en el que:

X_{a} es un halógeno seleccionado de entre Br y Cl, y X_{a} se une al anillo en la posición 4 ó 5,

X_{b} es un halógeno seleccionado de entre Br, Cl e I,

X_{c} es I,

W es CH, CCH_{3} o N, y

R es arilo, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{5-7},

haciendo reaccionar posteriormente el compuesto de Grignard de la etapa anterior con una N,N-dialquilformamida, tal como DMF, formando un aldehído:

28

y aislando el aldehído,

haciendo reaccionar el aldehído con un grupo Z apropiado bajo condiciones de adición nucleofílica, proporcionando el compuesto (D):

29

Dicha transformación se encuentra comprendida dentro de los conocimientos del experto en la materia e implica hacer reaccionar el aldehído y el componente Z apropiado bajo condiciones ácidas, tales como HCl, AcOH, H_{2}SO_{4}, etc., preferentemente AcOH, en un solvente adecuado, tal como THF, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, preferentemente 1,2-dicloroetano durante 0,5 a 5 horas (preferentemente 2 horas) a aproximadamente la temperatura ambiente, seguido de la reacción in situ durante 0,5 a 5 horas (preferentemente 2 horas), proporcionando el producto (D).

La adición posterior del compuesto NH_{2}-Ar puede realizarse tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, proporcionando el compuesto producto final de fórmula (A) tal como se ha indicado anteriormente en la presente realización de la invención. Se muestra en el Esquema VII un ejemplo no limitativo de la presente realización de la invención.

Esquema VII

30

Con el fin de que la presente invención se entienda más completamente, se proporcionan los ejemplos siguientes. Estos ejemplos se proporcionan con el fin de ilustrar realizaciones preferentes de la presente invención, y no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención en modo alguno.

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Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 Síntesis de 5-bromo-2-yodopiridina a partir de 2,5-dibromopiridina

Se suspendió 2,5-dibromopiridina (100 gramos) en acetonitrilo (500 ml) a temperatura ambiente. Se añadió NaI (94 g) y AcCl (45 ml) y la reacción seguidamente se sometió a reflujo suave durante 3 horas. Se analizó una alícuota mediante RMN-^{1}H y MS y la reacción se había completado aproximadamente al 80%. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se refrescó con unos cuantos ml de agua y después solución acuosa de K_{2}CO_{3} hasta pH 8. Se añadió EtOAc (1,5 litros) para extraer los materiales orgánicos. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de NaHSO_{3}, solución hipersalina y después se secó sobre MgSO_{4}. La concentración proporcionó el material crudo, que se sometió a las mismas condiciones durante aproximadamente 3 horas, momento en el que la RMN-^{1}H mostró que la reacción se había completado en más del 97%. El mismo tratamiento proporcionó el material crudo. Los cristales crudos se lavaron dos veces con CH_{3}CN y se secaron en el horno. El rendimiento fue de 95 gramos.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,44 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,26 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,25 Hz, 1H).

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Ejemplo 2 Síntesis de 5-bromo-2-formilpiridina a partir de 5-bromo-2-yodopiridina mediante el intermediario de Grignard

En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 22 litros dotado de un agitador mecánico, se disolvió 1 kg (3,52 moles) de 2-yodo-5-bromopiridina en 5 litros de THF. La solución se enfrió hasta una temperatura de entre -15ºC y -10ºC. Se añadieron 1,9 litros (2 M, 380 moles, 1,08 eq.) de ^{i}PrMgCl a una velocidad suficiente para mantener la temperatura interna por debajo de 0ºC. La mezcla de reacción se convirtió en una suspensión marrón. Tras agitar la mezcla de reacción a una temperatura de entre -15ºC y 0ºC durante 1 hora, se añadieron 400 ml (5,16 moles, 1,5 eq.) de DMF a una velocidad suficiente para mantener la temperatura interna por debajo de 0ºC. Tras agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 4,0 litros (7,74 moles, 2,2 eq.) de HCl 2 N para mantener la temperatura interna por debajo de 25ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos, después se incrementó el pH de 1 a 6-7 mediante la adición de aproximadamente 150 ml de NaOH 2 N. Las capas se separaron y la capa de THF se concentró, proporcionando sólidos húmedos de color marrón oscuro. Se extrajo la capa acuosa con 3 litros de CH_{2}Cl_{2}. Se utilizó la capa de CH_{2}Cl_{2} para disolver el residuo obtenido a partir de la capa de THF, la solución resultante se lavó con agua (2x2 litros), se secó mediante agitación con MgSO_{4} (400 gramos) durante 30 minutos y se filtró. La concentración del filtrado hasta la sequedad proporcionó 583 gramos del aldehído deseado en forma de sólidos parduzco-amarillos (rendimiento de 89% tras el secado al aire).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 10,04 (d, J=0,68 Hz, 1H), 8,86 (t, J=0,52 Hz, 1H), 8,02 (dt, J=8,20, 0,68 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,48 Hz, 1H).

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Ejemplo 3 Síntesis de 5-bromo-2-(4-morfolinilmetil)piridina a partir de 5-bromo-2-yodopiridina mediante el intermediario de Grignard

A una solución de bis(1-morfolinil)metano (130 mg) en THF (3 ml) se añadió cloruro de acetilo (45 ml). La reacción se agitó durante 1 hora y se enfrió a 0ºC.

En otro matraz, se disolvió 5-bromo-2-yodopiridina (130 mg) en THF (3 ml) a -40ºC. La solución se trató con ^{i}PrMgCl (2 M en THF, 0,39 ml) a la misma temperatura durante 15 minutos. A continuación, se canuló la solución de Grignard en la suspensión de sal imonio generada anteriormente, a 0ºC. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y se refrescó con solución saturada de NH_{4}Cl. La extracción con CH_{2}Cl_{2}, el secado sobre MgSO_{4}, la filtración y la concentración proporcionaron un aceite crudo. Éste se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna, proporcionando el producto con un rendimiento de aproximadamente 50%.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,60 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,24 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,64 Hz, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 2,48 (m, 4H).

Ejemplo 4 Síntesis de 5-bromo-2-(4-morfolinil)metilpiridina a partir de 5-bromo-2-formilpiridina

A una solución de 500 gramos (2,688 moles) de aldehído en 5 litros de 1,2-dicloroetano a temperatura ambiente se añadió morfolina (1,15 eq., 3,09 moles, 269 ml) en una porción. La temperatura de reacción se incrementó hasta 29ºC. Tras agitar la mezcla de reacción durante 15 minutos, se añadió ácido acético (2,1 eq., 5,6 moles, 323 ml) en una porción. La temperatura se incrementó hasta 31ºC. Se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,06 eq., 2,85 moles, 604 g) en porciones de 100 g cada 10 minutos. La temperatura se mantuvo entre 35ºC y 46ºC mediante enfriamiento suave. Se agitó durante 2 horas más.

La mezcla de reacción se refrescó con HCl 4 N, manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Al final de la adición, el pH de la fase acuosa se encontraba comprendido entre 0 y 1 (\sim2.200 ml). Se separó la fase orgánica y se descartó. La fase acuosa se basificó con NaOH 9 N (\sim740 g de NaOH) hasta pH \sim9,5, manteniendo la temperatura interna inferior a 15ºC. Se extrajo el producto con cloruro de metileno. La evaporación del solvente proporcionó amina pura (660 g, 2,57 moles).

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Ejemplo 5 Síntesis de 5-bromo-3-metil-2-piridincarboxaldehído

Un ejemplo de la síntesis de un compuesto de fórmula (F) en el que W es CR^{3} (R^{3}=metilo) y la reacción posterior con un electrófilo se proporciona posteriormente y se ilustra en el Esquema VIII.

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Esquema VIII

31

La 2,5-dibromo-2-picolina se encuentra disponible comercialmente o puede prepararse a partir de 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina mediante diazotización estándar seguido de bromuración en Br_{2}/HBr. Se añadió cloruro de acetilo (0,68 moles, 52,7 ml) a una solución bajo agitación de 2,5-dibromo-3-picolina (0,45 moles, 113 gramos) en acetonitrilo (600 ml) seguido de yoduro sódico (1,66 moles, 250 g) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo suave durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo hasta ser incolora. Se suspendió en cloruro de metileno y se trató con Na_{2}CO_{3} acuoso hasta que el pH fue de entre 10 y 11. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, proporcionando un aceite marrón. Se sometió a yoduración una segunda vez, tal como anteriormente (tiempo de reflujo: 6 horas). Se obtuvo un aceite marrón oscuro utilizando el mismo tratamiento que el utilizado anteriormente. Una solución de este aceite en hexano se trató con carbono, se filtró y se concentró, proporcionando un aceite marrón pálido. Se solidificó lentamente en reposo, proporcionando 5-bromo-2-yodo-3-metilpiridina en forma de sólido marrón pálido (95,0 g, 0,32 moles). Rendimiento: 70%.

Se disolvió 2-yodo-5-bromo-3-metilpiridina (250 mg) en THF (4,0 ml). La solución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió ^{i}PrMgCl (2 M en THF, 0,5 ml) a una velocidad suficiente para mantener la temperatura interna por debajo de 5ºC. Tras agitar la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora, se añadió DMF (0,13 ml) a 0ºC. Tras agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se hidrolizó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. A continuación, la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, proporcionando el aldehído deseado en forma de un sólido parduzco-amarillo (rendimiento de 80%).

Claims

1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (A):

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32

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en la que:

W es CR^{3} o N, en donde R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, aril-C_{0-5}-alquilo y
-COR^{4}, en el que R^{4} se selecciona de entre alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, aril-C_{0-5}-alquilo y amino que opcionalmente se monosustituye o disustituye con alquilo C_{1-5} y aril-C_{0-5}-alquilo,

Ar se selecciona de entre:

fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indanilo, indenilo e indolilo, opcionalmente sustituyendo cada uno con uno o más R^{1} o R^{2},

Y se selecciona de entre:

un enlace, una cadena de carbonos C_{1-4} saturada o insaturada ramificada o no ramificada opcionalmente halogenada parcial o totalmente, en la que uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente con O, N o S(O)_{m}, y en en la que Y opcionalmente se sustituye independientemente con uno a dos grupos oxo, fenilo o uno o más alquilos C_{1-4} opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, en el que, en el caso de que Y sea la cadena de carbonos, el átomo terminal del lado izquierdo de Y es un carbono,

Z se selecciona de entre:

arilo, heteroarilo seleccionado de entre piridinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo y piranilo, y heterociclo seleccionado de entre tetrahidropirimidonilo, ciclohexanolilo, 2-oxo ó 2-tio-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, sulfidilo de pentametileno, sulfoxidilo de pentametileno, sulfonilo de pentametileno, sulfidilo de tetrametileno, sulfoxidilo de tetrametileno o sulfonilo de tetrametileno, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanonilo, 1,3-dioxanonilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfoxidilo, tiomorfolinilsulfonilo, piperidinilo, piperidinonilo, pirrolidinilo y dioxolanilo, cada una de las Z anteriormente indicadas se sustituye opcionalmente con uno a tres halógenos, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, aroilo, acilo C_{1-3}, oxo, piridinilalquilo C_{1-3}, imidazolilalquilo C_{1-3}, tetrahidrofuranilalquilo C_{1-3}, nitrilo-alquilo C_{1-3}, nitrilo, fenilo en el que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alcoxi C_{1-6} o monoalquilamino C_{1-3} o dialquilamino C_{1-3}, alquilo-S(O)_{m} C_{1-6} o fenilo-S(O)_{m}, en el que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alcoxi C_{1-6}, halógeno o monoalquilamino C_{1-3} o dialquilamino C_{1-3},

o Z se sustituye opcionalmente con uno a tres aminos o aminoalquilos C_{1-3}, en los que el átomo de N opcionalmente se monosustituye o disustituye independientemente con aminoalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-3}, arilalquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-5}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-5}, aroilo, acilo C_{1-3}, alquilo-S(O)_{m} C_{1-3}- o arilalquilo-S(O)_{m}-C_{0-3}, en los que cada uno de los alquilo y arilo anteriormente indicados que se encuentran unidos al grupo amino se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},

\newpage

R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre:

m=0, 1 ó 2,

comprendiendo dicho procedimiento:

i) en un procedimiento de una etapa, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (C) con un reactivo de Grignard, R-Mg-B_{b}, seguido de la adición de un compuesto E-Y-Z, en el que Y-Z es tal como se ha indicado anteriormente, estando adicionalmente caracterizado dicho componente E-Y-Z por ser un derivado electrofílico de Y-Z, teniendo lugar dicha reacción en un solvente aprótico adecuado a una temperatura de entre -78ºC y rt, durante un tiempo de reacción entre 1/2 hora y 2 horas, y aislando el compuesto de fórmula (D):

33

en la que:

X_{a} se selecciona de entre Br y Cl, y se encuentra unido al anillo en la posición 4 ó 5,

X_{b} se selecciona de entre Br, Cl e I,

X_{c} es I,

R se selecciona de entre arilo, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{5-7},

ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (D) de la etapa a) con un ácido arilborónico de fórmula (E) en presencia de un catalizador seleccionado de entre níquel, paladio y una combinación de una fuente de paladio y un ligando apropiado, en un solvente adecuado a una temperatura de entre 0ºC y 150ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas:

34

en donde P en la fórmula (E) es un grupo protector de amino, y posteriormente eliminar dicho grupo protector bajo condiciones adecuadas para producir un compuesto de fórmula (A).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que W es CH o N.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que:

en la etapa i):

X_{a} es Br unido en la posición 5 del anillo,

la temperatura de reacción es preferentemente de entre 0ºC y rt,

el tiempo de reacción es de 1 hora,

R es alquilo C_{1-6},

en la etapa ii):

el catalizador es un catalizador de paladio seleccionado de entre Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(DPPE), PdCl_{2}(DPPB), PdCl_{2}(DPPP), PdCl_{2}(DPPF) y Pd/C,

o el catalizador es una combinación de una fuente de paladio y un ligando apropiado, en donde la fuente de Pd se selecciona de entre PdCl_{2}, Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(DBA)_{3} y Pd(DBA)_{2}, y en donde

el ligando se selecciona de entre PPh_{3}, DPPF, DPPP, DPPE, DPPB, P(o-tolilo)_{3}, P(2,4,6-trimetoxifenilo)_{3}, AsPh_{3}, P(tBu)_{3} y BINAP,

la temperatura es de entre 25ºC y 100ºC,

el tiempo de reacción es de aproximadamente 15 horas,

el solvente se selecciona de entre DME, THF, tolueno, cloruro de metileno y agua.

4. Procedimiento según la reivindicación 3,

en la etapa i) R es isopropilo,

en la etapa ii):

el catalizador es una combinación de una fuente de paladio y un ligando apropiado, en donde la fuente de paladio es PdCl_{2} y el ligando es PPh_{3}, y

el solvente es DME.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que:

W es CH,

Ar se selecciona de entre naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronatilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, indenilo e indolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{1} o R^{2},

Y se selecciona de entre:

un enlace y

una cadena de carbonos C_{1-4} saturada o insaturada en la que uno de los átomos de carbono se reemplaza opcionalmente con O, N o S(O)_{m} y en la que Y opcionalmente se sustituye independientemente con uno a dos grupos oxo, fenilo o uno o más alquilos C_{1-4} opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, en donde Y es la cadena de carbonos, el átomo terminal del lado izquierdo de Y es un carbono (el átomo que se encuentra unido covalentemente al heterociclo que presenta W).

Z se selecciona de entre:

fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, dihidrotiazolilo, dihidrotiazolilo, sulfoxidilo, piranilo, pirrolidinilo que se sustituyen opcionalmente con uno a tres nitrilos, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, amino o monoalquilamino C_{1-3} o dialquilamino C_{1-3},

tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanonilo, 1,3-dioxanonilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-sulfoxidilo, pentametilensulfonilo, tetrametilen-sulfidilo, tetrametilen-sulfoxidilo o tetrametilen-sulfonilo que se encuentran opcionalmente sustituidos con uno a tres nitrilos, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, amino o monoalquilamino C_{1-3} o dialquilamino C_{1-3}, nitrilo, alquilo-S(O)_{m} C_{1-3}, halógeno, alcoxi C_{1-4}, amino, monoalquilamino C_{1-6} o dialquilamino C_{1-6} y dialquilaminocarbonilo C_{1-3}.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que:

Ar es naftilo,

Y se selecciona de entre:

un enlace y

\newpage

una cadena de carbonos C_{1-4} saturada en la que el átomo terminal del lado izquierdo de Y es un carbono (el átomo que se encuentra unido covalentemente al heterociclo que presenta W) y uno de los otros átomos de carbono opcionalmente se reemplaza por O, N o S, y en la que Y opcionalmente se sustituye independientemente con un grupo oxo,

Z se selecciona de entre:

fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, dihidrotiazolilo, sulfóxido de dihidrotiazolilo, piranilo y pirrolidinilo que opcionalmente se sustituyen con uno a dos alquilos C_{1-2} o alcoxi C_{1-2},

tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfoxidilo de tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo y tetrahidropirimidonilo que opcionalmente se sustituyen con uno a dos alquilos C_{1-2} o alcoxi C_{1-2},

y alcoxi C_{1-3}.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que:

Ar es 1-naftilo, en el que NH_{2} se encuentra en la posición 4, y

Y se selecciona de entre:

un enlace, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y -C(O)-.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que:

Y es -CH_{2}-, y

Z es morfolinilo.

9. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (C) a partir de un compuesto de fórmula (B):

comprendiendo dicho procedimiento:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B) con R_{x}COCl o (R_{x}CO)_{2}O y un yoduro metálico en un solvente adecuado a una temperatura de entre 25ºC y 150ºC, en donde R_{x} se selecciona de entre alquilo C_{1-7}, -CF_{1-3} y -CCl_{1-3},

35

X_{a} se selecciona de entre Br y Cl, y X_{a} se encuentra unido en la posición 4 ó 5 del anillo,

X_{oc} es I,

W es CR^{3} o N, en donde R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, arilalquilo C_{0-5} y -COR^{4}, en el que R^{4} se selecciona de entre alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, arilalquilo C_{0-5} y amino que opcionalmente se monosustituye o disustituye con alquilo C_{1-5} y arilalquilo C_{0-5}, y

L es un grupo saliente adecuado.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que W es CH, CCH_{3} o N.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que:

X_{3} es Br unido en la posición 5 del anillo,

L se selecciona de entre Cl, Br, -OCOR_{y} y -OS(O)_{m}R_{y}, en el que R_{y} es arilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} opcionalmente halogenado, o R_{y} es alquilo C_{1-4} opcionalmente halogenado; el metal se selecciona de entre Na y K,

y el solvente se selecciona de entre acetonitrilo, acetona, DMSO, DMF y THF.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en la que:

el compuesto de fórmula (B) se hace reaccionar con AcCl y NaI en acetonitrilo a una temperatura de entre 70ºC y 90ºC, y

L se selecciona de entre Br y Cl.

13. Procedimiento de preparación de un compuesto de Grignard de fórmula (F):

36

comprendiendo dicho procedimiento:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (C):

37

con un reactivo de magnesio de fórmula R-MgX_{b}, teniendo lugar dicha reacción en un solvente aprótico adecuado a una temperatura de entre -78ºC y rt, durante un tiempo de reacción de entre 1/2 hora y 2 horas, produciendo el compuesto de Grignard de fórmula (F),

y en donde:

X_{a} se selecciona de entre Br y Cl, y X_{a} se une en la posición 4 ó 5 del anillo,

X_{b} se selecciona de entre Br, Cl e I,

X_{c} es I,

W es CR^{3} o N, en el que R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, arilalquilo C_{0-5} y -COR^{4}, en el que R^{4} se selecciona de entre alquilo C_{1-5}, alcoxi C1-5, arilalquilo C_{0-5} y amino que opcionalmente se monosustituye o disustituye independientemente con alquilo C_{1-5} y arilalquilo C_{0-5}; W es preferentemente CH o N, y

R se selecciona de entre arilo, alquilo C_{1-5} y cicloalquilo C_{5-7}.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que W es CH, CCH_{3} o N.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que:

W es CH,

X_{a} es Br y se encuentra unido en la posición 5 del anillo,

X_{c} es I,

la temperatura es de entre 0ºC y rt, y

el tiempo de reacción es de 1 hora.

16. Compuesto de fórmula:

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38

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X_{b} se selecciona de entre Br, Cl e I, y

W es CR^{3} o N, en el que R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, arilalquilo C_{0-5} y -COR^{4}, en el que R^{4} se selecciona de entre alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y amino que opcionalmente se monosustituye o disustituye independientemente con alquilo C_{1-5} y arilalquilo C_{0-5}.

17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que W es CH, C-CH_{3} o N.

18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que el compuesto se selecciona de entre:

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39

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19. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (A) según la reivindicación 1,

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40

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y en la que, para la fórmula (A),

Y es -CH_{2}-, y

Z se selecciona de entre:

o Z se sustituye opcionalmente con uno a tres aminos o aminoalquilo C_{1-3}, en el que el átomo de N opcionalmente se disustituye independientemente con aminoalquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-3}, arilalquilo C_{0-3}, alcoxi-C_{1-5}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-5}, aroilo, acilo C_{1-3}, alquil-S(O)_{m}-C_{1-3} o arilalquil-S(O)_{m}-C_{0-3}; cada uno de los alquilo y arilo anteriormente indicados unidos al grupo amino se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},

o Z es amino, en el que el átomo de N opcionalmente se monosustituye o disustituye independientemente con alquilo C_{1-6} o alcoxi-C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, alcoxi C_{1-6}, nitrilalquilo C_{1-4}, alquil-S(O)_{m}- C_{1-6}, arilo seleccionado de entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo y piranilo, opcionalmente sustituyendo cada arilo con uno a tres halógenos, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, dialquilamino C_{1-3}, alquil-S(O)_{m}-C_{1-6} o nitrilo, y fenil-S(O)_{m}, en el que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno a dos halógenos, alcoxi C_{1-6} o monoalquilamino C_{1-3} o dialquilamino C_{1-3},

comprendiendo dicha reacción:

i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (C):

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con un reactivo de magnesio de fórmula R-MgX_{b}, teniendo lugar dicha reacción en un solvente aprótico adecuado a una temperatura de entre -78ºC y rt, durante un tiempo de reacción entre 1/2 hora y 2 horas, produciendo el compuesto de Grignard (F):

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en la que:

X_{a} se selecciona de entre Br y Cl, y X_{a} se une al anillo en la posición 4 ó 5,

X_{b} se selecciona de entre Br, Cl e I,

X_{c} es I, y

R se selecciona de entre arilo, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{5-7},

ii) hacer reaccionar seguidamente el compuesto de Grignard (F) de la etapa anterior con una N,N-dialquilformamida, formando un aldehído, y aislar el aldehído,

\newpage

iii) hacer reaccionar el aldehído de la etapa ii) con un grupo Z apropiado bajo condiciones ácidas en un solvente adecuado, proporcionando el compuesto (D):

43

haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (D) con un ácido arilborónico de fórmula (E) y un catalizador de paladio, en presencia de un ligando apropiado, en un solvente adecuado a una temperatura de entre 0ºC y 150ºC, durante aproximadamente 1 a 24 horas:

44

en la que P en la fórmula (E) es un grupo protector de amino, y posteriormente eliminar dicho grupo protector bajo condiciones adecuadas para producir un compuesto de fórmula (A).

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que W es CH o N.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que:

en la etapa i):

X_{a} es Br y unido en la posición 5 del anillo,

W es CH,

R es alquilo C_{1-6},

en la etapa ii):

la N,N-dialquilformamida es DMF,

el aldehído es:

45

en la etapa iii):

las condiciones ácidas utilizan un ácido seleccionado de entre HCl, AcOH y H_{2}SO_{4},

el solvente se selecciona de entre THF, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano; el tiempo es de aproximadamente 2 horas a aproximadamente la temperatura ambiente, seguido de la reacción in situ durante aproximadamente 2 horas.

22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que:

en la etapa i), R es isopropilo, y

en la etapa iii), el ácido es AcOH, y el solvente es 1,2-dicloroetano.

23. Compuesto de fórmula:

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