JP2000355583A - ２−アミノ−５−ブロモピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
２−アミノ−５−ブロモピリジン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２−アミノ−５−ブロモピリジン誘導体
を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造する
方法を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、有機スルホニル
基、アルコキシカルボニル基、アシル基または置換され
ていてもよいアルキル基、アリール基もしくはアラルキ
ル基を表す。）で示される２−アミノピリジン誘導体を
臭素化して一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）
で示される２−アミノ−５−ブロモピリジン誘導体を製
造する方法において、臭素化剤として、含窒素芳香族化
合物ジブロミドヒドロブロミドおよび含窒素芳香族化合
物を含有する溶液を用いることを特徴とする製造方法。
を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造する
方法を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、有機スルホニル
基、アルコキシカルボニル基、アシル基または置換され
ていてもよいアルキル基、アリール基もしくはアラルキ
ル基を表す。）で示される２−アミノピリジン誘導体を
臭素化して一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）
で示される２−アミノ−５−ブロモピリジン誘導体を製
造する方法において、臭素化剤として、含窒素芳香族化
合物ジブロミドヒドロブロミドおよび含窒素芳香族化合
物を含有する溶液を用いることを特徴とする製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２−アミノ−５−
ブロモピリジン誘導体の製造方法に関する。本発明によ
り製造される２−アミノ−５−ブロモピリジン誘導体
は、例えば、殺虫剤の合成中間体として［ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第
２１巻、２３５頁（１９７８年）参照］、また、ＨＩＶ
および関連ウイルスによる感染症の治療または阻害のた
めの化合物の合成中間体として有用である［特開平５−
３２０１３８号公報参照］。
ブロモピリジン誘導体の製造方法に関する。本発明によ
り製造される２−アミノ−５−ブロモピリジン誘導体
は、例えば、殺虫剤の合成中間体として［ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第
２１巻、２３５頁（１９７８年）参照］、また、ＨＩＶ
および関連ウイルスによる感染症の治療または阻害のた
めの化合物の合成中間体として有用である［特開平５−
３２０１３８号公報参照］。
【０００２】
【従来の技術】従来、２−アミノ−５−ブロモピリジン
誘導体、例えば２−アミノ−５−ブロモピリジンの製造
方法としては、２−アミノピリジンまたはその酸化物
（Ｎ−オキシド体）を臭素と反応させる方法［ジャーナ
ル オブ オーガニックケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４
８巻、１０６４頁（１９８３年）参照］、２位のアミ
ノ基がアシル基で保護された２−アミノピリジンをＮ−
アシルアミノピリジニウムブロミドで臭素化し、次いで
該アシル基を脱保護する方法［特開平５−２０１９８１
号公報参照］、２−アミノピリジンをテトラブチルア
ンモニウムトリブロミドにより臭素化する方法［カナデ
ィアン ジャーナル オブ ケミストリー（Ｃａｎａｄ
ｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、第６７巻、２０６１頁、１９８９年参照］、２
−アミノピリジンをピリジンジブロミドヒドロブロミド
で臭素化する方法［シンセティック コミニュケーショ
ン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏ
ｎ）、第２３巻、８５５頁（１９９３年）参照］などが
知られている。
誘導体、例えば２−アミノ−５−ブロモピリジンの製造
方法としては、２−アミノピリジンまたはその酸化物
（Ｎ−オキシド体）を臭素と反応させる方法［ジャーナ
ル オブ オーガニックケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４
８巻、１０６４頁（１９８３年）参照］、２位のアミ
ノ基がアシル基で保護された２−アミノピリジンをＮ−
アシルアミノピリジニウムブロミドで臭素化し、次いで
該アシル基を脱保護する方法［特開平５−２０１９８１
号公報参照］、２−アミノピリジンをテトラブチルア
ンモニウムトリブロミドにより臭素化する方法［カナデ
ィアン ジャーナル オブ ケミストリー（Ｃａｎａｄ
ｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、第６７巻、２０６１頁、１９８９年参照］、２
−アミノピリジンをピリジンジブロミドヒドロブロミド
で臭素化する方法［シンセティック コミニュケーショ
ン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏ
ｎ）、第２３巻、８５５頁（１９９３年）参照］などが
知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述し
たの方法は、２−アミノピリジンまたはそのＮ−オキ
シド体に対して約２．３モル倍と過剰量の臭素が必要で
あり、収率は２−アミノピリジンからは６８％、そのＮ
−オキシド体からは７６％と低い上、ピリジン環の５位
の他にさらに３位が臭素化されたジブロモ体が多量に副
生する（２−アミノピリジンを用いたとき２３％、Ｎ−
オキシド体を用いたとき１５％）。の方法は２−アミ
ノピリジンのアミノ基をアシル基で保護してから臭素化
を行い、次いで該アシル基を脱保護するため、多工程を
必要とする。およびの方法は、臭素化剤として用い
るテトラブチルアンモニウムトリブロミドおよびピリジ
ンジブロミドヒドロブロミドの有機溶媒への溶解度が低
いため、ではテトラブチルアンモニウムトリブロミド
を０．２モル／リットルのクロロホルム溶液として、
ではピリジンジブロミドヒドロブロミドを０．０４モル
／リットルのテトラヒドロフラン溶液として低濃度で使
用しており、低容積効率で生産性が低いという問題点を
有している。したがって、上記〜の方法は、２−ア
ミノ−５−ブロモピリジン誘導体の工業的に有利な製造
方法とは言い難い。一方、含窒素芳香族化合物ジブロミ
ドヒドロブロミドの有機溶媒への溶解度は、含窒素芳香
族化合物を添加することにより飛躍的に高まり、例えば
ピリジンジブロミドヒドロブロミドのジクロロメタンへ
の溶解度は、常温では０．０１モル／リットル以下であ
るが、ピリジンジブロミドヒドロブロミド１モルに対し
て１モルのピリジンを添加した場合には約１モル／リッ
トルとなり、工業的な使用に十分耐え得る濃度となるこ
とが示されている（特開平８−３１１０６０号公報参
照）。同公報では、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒド
ロブロミドおよび含窒素芳香族化合物を含有する溶液で
あり、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドの
濃度が０．５モル／リットル以上であることを特徴とす
る臭素化剤が開示され、該臭素化剤により３−メチルチ
オフェンの２位のみを選択的に臭素化して、２−ブロモ
−３−メチルチオフェンを高収率で得られることが述べ
られている。しかしながら、２−アミノピリジン誘導体
の５位の選択的な臭素化反応については何ら述べられて
いない。しかして、本発明の目的は、２−アミノ−５−
ブロモピリジン誘導体を、温和な条件下に収率よく、工
業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
たの方法は、２−アミノピリジンまたはそのＮ−オキ
シド体に対して約２．３モル倍と過剰量の臭素が必要で
あり、収率は２−アミノピリジンからは６８％、そのＮ
−オキシド体からは７６％と低い上、ピリジン環の５位
の他にさらに３位が臭素化されたジブロモ体が多量に副
生する（２−アミノピリジンを用いたとき２３％、Ｎ−
オキシド体を用いたとき１５％）。の方法は２−アミ
ノピリジンのアミノ基をアシル基で保護してから臭素化
を行い、次いで該アシル基を脱保護するため、多工程を
必要とする。およびの方法は、臭素化剤として用い
るテトラブチルアンモニウムトリブロミドおよびピリジ
ンジブロミドヒドロブロミドの有機溶媒への溶解度が低
いため、ではテトラブチルアンモニウムトリブロミド
を０．２モル／リットルのクロロホルム溶液として、
ではピリジンジブロミドヒドロブロミドを０．０４モル
／リットルのテトラヒドロフラン溶液として低濃度で使
用しており、低容積効率で生産性が低いという問題点を
有している。したがって、上記〜の方法は、２−ア
ミノ−５−ブロモピリジン誘導体の工業的に有利な製造
方法とは言い難い。一方、含窒素芳香族化合物ジブロミ
ドヒドロブロミドの有機溶媒への溶解度は、含窒素芳香
族化合物を添加することにより飛躍的に高まり、例えば
ピリジンジブロミドヒドロブロミドのジクロロメタンへ
の溶解度は、常温では０．０１モル／リットル以下であ
るが、ピリジンジブロミドヒドロブロミド１モルに対し
て１モルのピリジンを添加した場合には約１モル／リッ
トルとなり、工業的な使用に十分耐え得る濃度となるこ
とが示されている（特開平８−３１１０６０号公報参
照）。同公報では、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒド
ロブロミドおよび含窒素芳香族化合物を含有する溶液で
あり、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドの
濃度が０．５モル／リットル以上であることを特徴とす
る臭素化剤が開示され、該臭素化剤により３−メチルチ
オフェンの２位のみを選択的に臭素化して、２−ブロモ
−３−メチルチオフェンを高収率で得られることが述べ
られている。しかしながら、２−アミノピリジン誘導体
の５位の選択的な臭素化反応については何ら述べられて
いない。しかして、本発明の目的は、２−アミノ−５−
ブロモピリジン誘導体を、温和な条件下に収率よく、工
業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、一般式（Ｉ）
目的は、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、有機
スルホニル基、アルコキシカルボニル基、アシル基また
は置換されていてもよいアルキル基、アリール基もしく
はアラルキル基を表す。）で示される２−アミノピリジ
ン誘導体（以下、２−アミノピリジン（Ｉ）と略称す
る）を臭素化して一般式（ＩＩ）
スルホニル基、アルコキシカルボニル基、アシル基また
は置換されていてもよいアルキル基、アリール基もしく
はアラルキル基を表す。）で示される２−アミノピリジ
ン誘導体（以下、２−アミノピリジン（Ｉ）と略称す
る）を臭素化して一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとお
りである。）で示される２−アミノ−５−ブロモピリジ
ン誘導体（以下、２−アミノ−５−ブロモピリジン（Ｉ
Ｉ）と略称する）を製造する方法において、臭素化剤と
して、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドお
よび含窒素芳香族化合物を含有する溶液を用いることを
特徴とする製造方法を提供することにより達成される。
りである。）で示される２−アミノ−５−ブロモピリジ
ン誘導体（以下、２−アミノ−５−ブロモピリジン（Ｉ
Ｉ）と略称する）を製造する方法において、臭素化剤と
して、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドお
よび含窒素芳香族化合物を含有する溶液を用いることを
特徴とする製造方法を提供することにより達成される。
【０００９】
【発明の実施の形態】上記一般式中、Ｒ１およびＲ２が
表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これ
らのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置
換基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの
ハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基などのアルコキシル基などが挙げられ
る。
表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これ
らのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置
換基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの
ハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基などのアルコキシル基などが挙げられ
る。
【００１０】Ｒ１およびＲ２が表すアリール基として
は、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かか
る置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアル
コキシル基；フェニル基、パラメトキシフェニル基など
のアリール基などが挙げられる。
は、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かか
る置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアル
コキシル基；フェニル基、パラメトキシフェニル基など
のアリール基などが挙げられる。
【００１１】Ｒ１およびＲ２が表すアラルキル基として
は、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられ
る。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアル
コキシル基；フェニル基、パラメトキシフェニル基など
のアリール基などが挙げられる。
は、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられ
る。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアル
コキシル基；フェニル基、パラメトキシフェニル基など
のアリール基などが挙げられる。
【００１２】Ｒ１またはＲ２が表す有機スルホニル基と
しては、例えばベンゼンスルホニル基、パラトルエンス
ルホニル基、パラメトキシフェニルスルホニル基などの
アリールスルホニル基；メタンスルホニル基、エタンス
ルホニル基、プロパンスルホニル基などのアルキルスル
ホニル基；ベンジルスルホニル基、ナフチルエチルスル
ホニル基などのアラルキルスルホニル基などが挙げられ
る。
しては、例えばベンゼンスルホニル基、パラトルエンス
ルホニル基、パラメトキシフェニルスルホニル基などの
アリールスルホニル基；メタンスルホニル基、エタンス
ルホニル基、プロパンスルホニル基などのアルキルスル
ホニル基；ベンジルスルホニル基、ナフチルエチルスル
ホニル基などのアラルキルスルホニル基などが挙げられ
る。
【００１３】Ｒ１またはＲ２が表すアルコキシカルボニ
ル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔｅ
ｒｔ−アミルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカル
ボニル基などが挙げられる。
ル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔｅ
ｒｔ−アミルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカル
ボニル基などが挙げられる。
【００１４】Ｒ１またはＲ２が表すアシル基としては、
例えばホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル
基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイ
ル基、オルトニトロフェニルアセチル基などが挙げられ
る。
例えばホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル
基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイ
ル基、オルトニトロフェニルアセチル基などが挙げられ
る。
【００１５】本発明の方法は、２−アミノピリジン
（Ｉ）を臭素化して２−アミノ−５−ブロモピリジン
（ＩＩ）を製造する際、臭素化剤として、含窒素芳香族
化合物ジブロミドヒドロブロミドおよび含窒素芳香族化
合物を含有する溶液（以下、単に「臭素化剤溶液」と略
称することがある）を用いる点に特徴を有する。なお、
本明細書では、臭素化剤溶液を構成する「含窒素芳香族
化合物」とは、環の構成原子に窒素を含み芳香族性を示
す化合物を意味し、例えばピリジン、ルチジン、ピコリ
ン、コリジン、クロロピリジン、キノリン、イソキノリ
ンなどが挙げられるが、許容される形態の塩、例えば、
ハロゲン化水素塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、りん酸塩
などは除外される。これらの含窒素芳香族化合物は、メ
チル基、エチル基などのアルキル基；塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などの置換基を有し
ていてもよい。また「含窒素芳香族化合物ジブロミドヒ
ドロブロミド」とは、上述の含窒素芳香族化合物の臭化
水素酸及び臭素から成る塩を意味し、例えばピリジンジ
ブロミドヒドロブロミド、ルチジンジブロミドヒドロブ
ロミド、ピコリンジブロミドヒドロブロミド、コリジン
ジブロミドヒドロブロミド、クロロピリジンジブロミド
ヒドロブロミド、キノリンジブロミドヒドロブロミド、
イソキノリンジブロミドヒドロブロミドなどが挙げられ
る。
（Ｉ）を臭素化して２−アミノ−５−ブロモピリジン
（ＩＩ）を製造する際、臭素化剤として、含窒素芳香族
化合物ジブロミドヒドロブロミドおよび含窒素芳香族化
合物を含有する溶液（以下、単に「臭素化剤溶液」と略
称することがある）を用いる点に特徴を有する。なお、
本明細書では、臭素化剤溶液を構成する「含窒素芳香族
化合物」とは、環の構成原子に窒素を含み芳香族性を示
す化合物を意味し、例えばピリジン、ルチジン、ピコリ
ン、コリジン、クロロピリジン、キノリン、イソキノリ
ンなどが挙げられるが、許容される形態の塩、例えば、
ハロゲン化水素塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、りん酸塩
などは除外される。これらの含窒素芳香族化合物は、メ
チル基、エチル基などのアルキル基；塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などの置換基を有し
ていてもよい。また「含窒素芳香族化合物ジブロミドヒ
ドロブロミド」とは、上述の含窒素芳香族化合物の臭化
水素酸及び臭素から成る塩を意味し、例えばピリジンジ
ブロミドヒドロブロミド、ルチジンジブロミドヒドロブ
ロミド、ピコリンジブロミドヒドロブロミド、コリジン
ジブロミドヒドロブロミド、クロロピリジンジブロミド
ヒドロブロミド、キノリンジブロミドヒドロブロミド、
イソキノリンジブロミドヒドロブロミドなどが挙げられ
る。
【００１６】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。使用する溶媒は反応に悪影響を与えない限り特に限
定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水
素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの
芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどの含ハ
ロゲン化炭化水素；水、またはこれらの混合溶媒などが
挙げられる。溶媒の使用量は２−アミノピリジン（Ｉ）
に対して通常１〜５０重量倍の範囲が好ましい。
い。使用する溶媒は反応に悪影響を与えない限り特に限
定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水
素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの
芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどの含ハ
ロゲン化炭化水素；水、またはこれらの混合溶媒などが
挙げられる。溶媒の使用量は２−アミノピリジン（Ｉ）
に対して通常１〜５０重量倍の範囲が好ましい。
【００１７】臭素化剤溶液の使用量は、該臭素化剤溶液
に含有される含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロ
ミドの量として、２−アミノピリジン（Ｉ）１モルに対
し０．５〜２モル倍の範囲が好ましく、０．８〜１．２
モル倍の範囲がより好ましく、０．９５〜１．０５モル
倍の範囲が特に好ましい。使用する臭素化剤溶液中の含
窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドが２−アミ
ノピリジン（Ｉ）に対して２モル倍より過剰に存在する
場合、生成した２−アミノ−５−ブロモピリジン（Ｉ
Ｉ）のピリジン環の３位がさらに臭素化され、目的とす
る２−アミノ−５−ブロモピリジン（ＩＩ）の選択率が
低下する傾向にある。
に含有される含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロ
ミドの量として、２−アミノピリジン（Ｉ）１モルに対
し０．５〜２モル倍の範囲が好ましく、０．８〜１．２
モル倍の範囲がより好ましく、０．９５〜１．０５モル
倍の範囲が特に好ましい。使用する臭素化剤溶液中の含
窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドが２−アミ
ノピリジン（Ｉ）に対して２モル倍より過剰に存在する
場合、生成した２−アミノ−５−ブロモピリジン（Ｉ
Ｉ）のピリジン環の３位がさらに臭素化され、目的とす
る２−アミノ−５−ブロモピリジン（ＩＩ）の選択率が
低下する傾向にある。
【００１８】反応は、２−アミノピリジン（Ｉ）を溶媒
に溶解させ、この溶液に臭素化剤溶液を添加する方法で
行うのが好ましい。
に溶解させ、この溶液に臭素化剤溶液を添加する方法で
行うのが好ましい。
【００１９】反応温度は、−５０℃〜５０℃の範囲が好
ましく、−２０℃〜２０℃の範囲がより好ましい。
ましく、−２０℃〜２０℃の範囲がより好ましい。
【００２０】このようにして得られた２−アミノ−５−
ブロモピリジン（ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・
精製に用いられる方法により単離・精製することができ
る。例えば、反応混合物を水または炭酸ナトリウム水溶
液などで洗浄して水溶性成分を除去し、有機層を無水硫
酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物
を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィーなどにより
精製する。
ブロモピリジン（ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・
精製に用いられる方法により単離・精製することができ
る。例えば、反応混合物を水または炭酸ナトリウム水溶
液などで洗浄して水溶性成分を除去し、有機層を無水硫
酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物
を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィーなどにより
精製する。
【００２１】なお、臭素化剤溶液を構成する含窒素芳香
族化合物ジブロミドヒドロブロミドは、例えば、臭化水
素酸および含窒素芳香族化合物の混合物に臭素を滴下
し、得られた含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロ
ミドの固体を再結晶することにより製造することができ
る（ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソ
サエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第７
０巻、４１７頁（１９４８年）参照）。
族化合物ジブロミドヒドロブロミドは、例えば、臭化水
素酸および含窒素芳香族化合物の混合物に臭素を滴下
し、得られた含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロ
ミドの固体を再結晶することにより製造することができ
る（ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソ
サエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第７
０巻、４１７頁（１９４８年）参照）。
【００２２】含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロ
ミドを調製する反応の反応温度は−５０〜５０℃の範囲
が好ましく、−２０〜２０℃の範囲がより好ましい。使
用する含窒素芳香族化合物の量は臭素１モルに対して２
〜５モル倍が好ましく、２〜３モル倍の範囲がより好ま
しい。また、臭化水素酸の量は、臭素１モルに対して１
〜２モル倍の範囲が好ましい。
ミドを調製する反応の反応温度は−５０〜５０℃の範囲
が好ましく、−２０〜２０℃の範囲がより好ましい。使
用する含窒素芳香族化合物の量は臭素１モルに対して２
〜５モル倍が好ましく、２〜３モル倍の範囲がより好ま
しい。また、臭化水素酸の量は、臭素１モルに対して１
〜２モル倍の範囲が好ましい。
【００２３】上記の反応は、溶媒の存在下または不存在
下に行われる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素；ペンタン、ヘキサン、シ
クロヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素が使用される。
反応後、得られた２層の溶液から有機層を分離すること
により、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミド
の溶液を得ることができる。また得られた溶液から、再
結晶などにより含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブ
ロミドの結晶を単離することができる。
下に行われる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素；ペンタン、ヘキサン、シ
クロヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素が使用される。
反応後、得られた２層の溶液から有機層を分離すること
により、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミド
の溶液を得ることができる。また得られた溶液から、再
結晶などにより含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブ
ロミドの結晶を単離することができる。
【００２４】溶媒を使用する上記の反応において、臭化
水素酸または含窒素芳香族化合物を過剰に用いた場合に
は、分離された水層中に含まれるこれらの化合物を含窒
素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドの調製に再使
用することができる。
水素酸または含窒素芳香族化合物を過剰に用いた場合に
は、分離された水層中に含まれるこれらの化合物を含窒
素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドの調製に再使
用することができる。
【００２５】このようにして得られた含窒素芳香族化合
物ジブロミドヒドロブロミドの結晶は、含窒素芳香族化
合物と共に有機溶媒に溶解して溶液として用いる。有機
溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ペ
ンタンなどの炭化水素などを使用するのが好ましい。含
窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドの濃度とし
ては、０．５〜３モル／リットルの範囲が好ましい。
０．５モル／リットルよりも低い濃度は、生産性が低下
する観点より好ましくない。また、含窒素芳香族化合物
の含有量は、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロ
ミド１モルに対して１モル以上であることが好ましく、
１〜１０モル倍の範囲であることがより好ましい。１モ
ルより低い濃度では、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒ
ドロブロミドの溶解度が低下する傾向にあり、１０モル
より高い濃度では含窒素芳香族化合物の回収コストが高
くなり好ましくない。
物ジブロミドヒドロブロミドの結晶は、含窒素芳香族化
合物と共に有機溶媒に溶解して溶液として用いる。有機
溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ペ
ンタンなどの炭化水素などを使用するのが好ましい。含
窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドの濃度とし
ては、０．５〜３モル／リットルの範囲が好ましい。
０．５モル／リットルよりも低い濃度は、生産性が低下
する観点より好ましくない。また、含窒素芳香族化合物
の含有量は、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロ
ミド１モルに対して１モル以上であることが好ましく、
１〜１０モル倍の範囲であることがより好ましい。１モ
ルより低い濃度では、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒ
ドロブロミドの溶解度が低下する傾向にあり、１０モル
より高い濃度では含窒素芳香族化合物の回収コストが高
くなり好ましくない。
【００２６】また、有機溶媒を用いて含窒素芳香族化合
物ジブロミドヒドロブロミドを調製する場合、得られた
含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドの溶液か
ら含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドの結晶
を分離することなく、該溶液に含窒素芳香族化合物を添
加して臭素化剤溶液を調製することも可能である。かか
る場合には、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロ
ミドの溶液に含窒素芳香族化合物を添加してもよいし、
または含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドの
調製工程で、臭素を滴下する前に含窒素芳香族化合物を
添加しておいてもよい。
物ジブロミドヒドロブロミドを調製する場合、得られた
含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドの溶液か
ら含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドの結晶
を分離することなく、該溶液に含窒素芳香族化合物を添
加して臭素化剤溶液を調製することも可能である。かか
る場合には、含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロ
ミドの溶液に含窒素芳香族化合物を添加してもよいし、
または含窒素芳香族化合物ジブロミドヒドロブロミドの
調製工程で、臭素を滴下する前に含窒素芳香族化合物を
添加しておいてもよい。
【００２７】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定され
るものではない。
明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定され
るものではない。
【００２８】実施例１ 窒素雰囲気下、温度計、マグネチックスターラおよび滴
下ロートを備えた容量１００ｍｌの３口フラスコに、４
７％臭化水素水溶液８．６３ｇ（５０．１ｍｍｏｌ）お
よびジクロロメタン２５ｍｌを入れ、０℃に冷却した。
この溶液にピリジン７．９４ｇ（１００．５ｍｍｏｌ）
を内温５℃以下を保ちながら約１０分かけて滴下し、続
いて同温度で臭素７．８２ｇ（４８．９ｍｍｏｌ）を３
０分かけて滴下した後、さらに同温度で１時間攪拌し
た。得られた２層の反応混合物より有機層（ピリジンを
含有するピリジンジブロミドヒドロブロミドのジクロロ
メタン溶液）を分液した。一方、窒素雰囲気下、温度
計、マグネチックスターラおよび滴下ロートを備えた容
量２００ｍｌの３口フラスコに、２−アミノピリジン
４．７３ｇ（５０．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン
２５ｍｌを入れ、−２０℃に冷却した。この溶液に、先
に調製したピリジンを含有するピリジンジブロミドヒド
ロブロミドのジクロロメタン溶液を内温−１５℃以下を
保ちながら約９０分かけて滴下し、同温度で１時間攪拌
した。その後、反応混合液を０℃まで昇温し、０℃に冷
却した７％炭酸ナトリウム水溶液７０ｍｌを５℃以下を
保ちながら滴下した後、得られた反応混合液の有機層と
水層を分離した。水層をジクロロメタン１０ｍｌで２回
抽出し、抽出液と先の有機層を合わせて無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル＝２／１（容量比））にて精製し、淡黄色結晶と
して下記の物性を有する２−アミノ−５−ブロモピリジ
ン７．７５ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）を得た（純度９９
％、２−アミノピリジン基準の収率：９１．６％）。
下ロートを備えた容量１００ｍｌの３口フラスコに、４
７％臭化水素水溶液８．６３ｇ（５０．１ｍｍｏｌ）お
よびジクロロメタン２５ｍｌを入れ、０℃に冷却した。
この溶液にピリジン７．９４ｇ（１００．５ｍｍｏｌ）
を内温５℃以下を保ちながら約１０分かけて滴下し、続
いて同温度で臭素７．８２ｇ（４８．９ｍｍｏｌ）を３
０分かけて滴下した後、さらに同温度で１時間攪拌し
た。得られた２層の反応混合物より有機層（ピリジンを
含有するピリジンジブロミドヒドロブロミドのジクロロ
メタン溶液）を分液した。一方、窒素雰囲気下、温度
計、マグネチックスターラおよび滴下ロートを備えた容
量２００ｍｌの３口フラスコに、２−アミノピリジン
４．７３ｇ（５０．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン
２５ｍｌを入れ、−２０℃に冷却した。この溶液に、先
に調製したピリジンを含有するピリジンジブロミドヒド
ロブロミドのジクロロメタン溶液を内温−１５℃以下を
保ちながら約９０分かけて滴下し、同温度で１時間攪拌
した。その後、反応混合液を０℃まで昇温し、０℃に冷
却した７％炭酸ナトリウム水溶液７０ｍｌを５℃以下を
保ちながら滴下した後、得られた反応混合液の有機層と
水層を分離した。水層をジクロロメタン１０ｍｌで２回
抽出し、抽出液と先の有機層を合わせて無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル＝２／１（容量比））にて精製し、淡黄色結晶と
して下記の物性を有する２−アミノ−５−ブロモピリジ
ン７．７５ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）を得た（純度９９
％、２−アミノピリジン基準の収率：９１．６％）。
【００２９】融点：１３６〜１３８℃１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，
ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：４．２６（ｂｒ，２Ｈ）、６．
４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ）、８．１０（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：４．２６（ｂｒ，２Ｈ）、６．
４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ）、８．１０（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
【００３０】実施例２ 窒素雰囲気下、温度計、マグネチックスターラおよび滴
下ロートを備えた容量２００ｍｌの３口フラスコに、４
７％臭化水素水溶液１７．２ｇ（９９．８ｍｍｏｌ）お
よびジクロロメタン５０ｍｌを入れ、０℃に冷却した。
この溶液にピリジン１５．８ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）
を内温５℃以下を保ちながら約３０分かけて滴下し、続
いて同温度で臭素１５．９ｇ（９９．５ｍｍｏｌ）を４
５分かけて滴下した後、さらに同温度で１時間攪拌し
た。得られた２層の反応混合物より有機層（ピリジンを
含有するピリジンジブロミドヒドロブロミドのジクロロ
メタン溶液）を分液した。一方、窒素雰囲気下、温度
計、マグネチックスターラおよび滴下ロートを備えた容
量３００ｍｌの３口フラスコに、２−アミノピリジン
９．４０ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタ
ン５０ｍｌを入れ、０℃に冷却した。この溶液に、先に
調製したピリジンを含有するピリジンジブロミドヒドロ
ブロミドのジクロロメタン溶液を内温５℃以下を保ちな
がら約１２０分かけて滴下し、同温度で１時間攪拌し
た。その後、０℃に冷却した７％炭酸ナトリウム水溶液
１５０ｍｌを５℃以下を保ちながら滴下し、得られた反
応混合液の有機層と水層を分離した。水層をジクロロメ
タン３０ｍｌで２回抽出し、抽出液と先の有機層を合わ
せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（容量比））にて精
製し、淡黄色結晶として２−アミノ−５−ブロモピリジ
ン１４．４ｇ（８３．３ｍｍｏｌ）を得た（純度９９
％、２−アミノピリジン基準の収率：８３．７％）。
下ロートを備えた容量２００ｍｌの３口フラスコに、４
７％臭化水素水溶液１７．２ｇ（９９．８ｍｍｏｌ）お
よびジクロロメタン５０ｍｌを入れ、０℃に冷却した。
この溶液にピリジン１５．８ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）
を内温５℃以下を保ちながら約３０分かけて滴下し、続
いて同温度で臭素１５．９ｇ（９９．５ｍｍｏｌ）を４
５分かけて滴下した後、さらに同温度で１時間攪拌し
た。得られた２層の反応混合物より有機層（ピリジンを
含有するピリジンジブロミドヒドロブロミドのジクロロ
メタン溶液）を分液した。一方、窒素雰囲気下、温度
計、マグネチックスターラおよび滴下ロートを備えた容
量３００ｍｌの３口フラスコに、２−アミノピリジン
９．４０ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタ
ン５０ｍｌを入れ、０℃に冷却した。この溶液に、先に
調製したピリジンを含有するピリジンジブロミドヒドロ
ブロミドのジクロロメタン溶液を内温５℃以下を保ちな
がら約１２０分かけて滴下し、同温度で１時間攪拌し
た。その後、０℃に冷却した７％炭酸ナトリウム水溶液
１５０ｍｌを５℃以下を保ちながら滴下し、得られた反
応混合液の有機層と水層を分離した。水層をジクロロメ
タン３０ｍｌで２回抽出し、抽出液と先の有機層を合わ
せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（容量比））にて精
製し、淡黄色結晶として２−アミノ−５−ブロモピリジ
ン１４．４ｇ（８３．３ｍｍｏｌ）を得た（純度９９
％、２−アミノピリジン基準の収率：８３．７％）。
【００３１】
【発明の効果】２−アミノ−５−ブロモピリジン誘導体
を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造する
方法が提供される。
を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造する
方法が提供される。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、有機スルホニル
基、アルコキシカルボニル基、アシル基または置換され
ていてもよいアルキル基、アリール基もしくはアラルキ
ル基を表す。）で示される２−アミノピリジン誘導体を
臭素化して一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）
で示される２−アミノ−５−ブロモピリジン誘導体を製
造する方法において、臭素化剤として、含窒素芳香族化
合物ジブロミドヒドロブロミドおよび含窒素芳香族化合
物を含有する溶液を用いることを特徴とする製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11163733A JP2000355583A (ja) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | ２−アミノ−５−ブロモピリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11163733A JP2000355583A (ja) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | ２−アミノ−５−ブロモピリジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000355583A true JP2000355583A (ja) | 2000-12-26 |
Family
ID=15779645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11163733A Pending JP2000355583A (ja) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | ２−アミノ−５−ブロモピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000355583A (ja) |
-
1999
- 1999-06-10 JP JP11163733A patent/JP2000355583A/ja active Pending
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|---|---|---|---|
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060320 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090610 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090728 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091124 |