ES2340766T3 - Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina. - Google Patents

Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina. Download PDF

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Abstract

Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina de fórmula general I, **(Ver fórmula)** donde R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o los grupos R1 y R2 forman juntos un anillo y representan CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 o (CH2)3-6; siendo R6 igual a H; alquilo(C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R3 representa alquilo(C1-8) o cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1-4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; R5 representa cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CH2R12, -CH2-CH2R12, -CH2-CH2-CH2R12; siendo R12 igual a cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y, en relación con el concepto "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que uno o dos átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo, S, N u O; en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

Description

Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina.
La presente invención se refiere a derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina para la producción de medicamentos.
El heptadecapéptido nociceptina es un ligando endógeno del receptor ORL1 (Opioid-Receptor-Like- similar a receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535) que forma parte de la familia de los receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y la médula espinal, y que presenta una alta afinidad por el receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores opioides \mu, \kappa y \delta y la secuencia de aminoácidos del péptido nociceptina presenta una gran similitud con la de los péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por nociceptina conduce a una inhibición de la adenilato-ciclasa mediante el acoplamiento con las proteínas G_{i/o} (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535).
Después de una administración intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp. 792-794). Estos resultados se pueden explicar como inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col., Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En este contexto también se ha podido identificar una actividad ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).
Por otra parte, en diferentes modelos animales también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la nociceptina, en especial después de una administración intratecal. La nociceptina tiene un efecto antinociceptivo en diferentes modelos de dolor, por ejemplo en el ensayo Tail Flick en ratones (King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116). También se ha podido identificar un efecto antinociceptivo de la nociceptina en modelos de dolor neuropático, que es especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia de la nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos, cuya eficacia disminuye bajo estas condiciones (Abdulla y Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).
El receptor ORL1 interviene además en la regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col., Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864) y muchos otros procesos. En un artículo general de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) se muestra una sinopsis de las indicaciones o los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña o muy probablemente podría desempeñar un papel. Entre otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la conducta alimentaria, influencia en \mu-agonistas como la morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción a opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y, en consecuencia, enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, provocación de erecciones, diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos relajantes de las vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria). También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con opioides) o nootrópicos.
Así, las posibilidades de utilización de los compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son correspondientemente variadas. Junto a éstos, los receptores opioides, como el receptor \mu y también otros subtipos, desempeñan igualmente un papel importante precisamente en el campo de la terapia del dolor, pero también en otras de las indicaciones arriba mencionadas. Por consiguiente, resulta favorable que el compuesto también tenga efecto sobre estos receptores opioides.
La solicitud WO 99/36421 da a conocer derivados de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina y describe un efecto agonista de ORL1 sobre los mismos.
Un objetivo de la presente invención consistía en proponer principios activos que actuaran sobre el sistema nociceptina/receptor ORL1 y, en consecuencia, fueran adecuados para medicamentos, en particular para el tratamiento de las diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado actual de la técnica, o para utilizarlos en las indicaciones mencionadas en éste.
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Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina de fórmula general I,
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donde
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R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y representan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
siendo R^{6} igual a H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{3}
representa alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
R^{5}
representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
siendo R^{12} igual a cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Todos estos compuestos según la invención muestran una buena unión con el receptor ORL1, pero también con otros receptores opiáceos.
En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto, alquilo(C_{1-2})o representa C1- o C2-alquilo, alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3- o C4-alquilo, alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-, C4- o C5-alquilo, alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6-alquilo, alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7-alquilo, alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18-alquilo. Además, cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o C4-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o C6-cicloalquilo y cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6- o C7-cicloalquilo. En cuanto al término "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que 1 ó 2 átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo" también abarca en particular cicloalquilos insaturados de forma simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningún sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de al menos mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado varios grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por "sustituido de forma múltiple" o "sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales, de forma múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes especialmente preferentes en este contexto son F, Cl y OH. En cuanto al cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede estar sustituido por O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi o etoxi.
Por el concepto (CH_{2})_{3-6} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.
Por "grupo arilo" se entienden sistemas de anillo con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular grupos 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entienden sistemas de anillo heterocíclicos con al menos un anillo insaturado, que contienen uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de los heteroarilos se mencionan: furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, por el concepto "sustituido" se entiende la sustitución en el arilo o heteroarilo con R^{22}, OR^{22}, un halógeno, preferentemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NR^{23}R^{24}, un alquilo(C_{1-6}) (saturado), un alcoxi(C_{1-6}), un cicloalcoxi(C_{3-8}), un cicloalquilo(C_{3-8}) o un alquileno(C_{2-6}).
En este contexto, el grupo R^{22} representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
los grupos R^{23} y R^{24}, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente un radical grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
o los grupos R^{23} y R^{24} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{25}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; y
el grupo R^{25} representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo.
Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a través de interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto se entienden (y esto constituye también una forma de realización preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles, en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o un catión fisiológicamente compatible.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se entienden sales de al menos uno de los compuestos según la invención -en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en el nitrógeno- como catión, con al menos un anión, que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato y la sal citrato son especialmente preferentes.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato y el citrato son especialmente preferentes. Como ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionanlos ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se entienden sales de al menos uno de los compuestos según la invención -en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado)- como anión, con al menos un catión preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se entienden sales de al menos uno de los compuestos correspondientes, como anión, con al menos un catión inorgánico que sea fisiológicamente compatible, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
Son conforme a la invención los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina en los que
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y representan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
siendo R^{6} igual a H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H al mismo tiempo; o los grupos R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo y representan (CH_{2})_{4-5}.
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Son especialmente preferentes los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina en los que
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, metilo o etilo, o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y representan (CH_{2})_{5}; o R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, CH_{3} o H, no siendo R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo.
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En el sentido de esta invención también son preferentes los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina en los que
R^{3}
representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;
preferentemente
R^{3}
significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
en particular
R^{3}
significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
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Son especialmente preferentes los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina en los que R^{3} representa fenilo, tiofenilo, piridilo o bencilo, en cada caso sustituido o no sustituido, de forma especialmente preferente fenilo.
También son preferentes los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina en los que
R^{5}
representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
preferentemente
R^{5}
es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
en particular
R^{5}
es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
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De forma totalmente preferente, R^{5} se selecciona entre fenilo o indolilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, siendo particularmente preferente según la invención fenilo o indolilo no sustituidos, fenilo sustituido de forma simple en posición "para" con metilo, metoxi, cloro, flúor o CF_{3}, o indolilo sustituido en posición 5 con metilo, metoxi, cloro, flúor o CF_{3}.
También son preferentes los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina en los que
R^{5}
representa -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
\quad
preferentemente R^{5} representa -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12};
\quad
en particular R^{5} representa -CH_{2}R^{12};
\quad
siendo R^{12} igual a cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente R^{12} es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular R^{12} es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
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Son totalmente preferentes los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina de entre el grupo formado por:
clorhidrato de (4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina, diastereoisómero apolar;
clorhidrato de (4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina, diastereoisómero polar;
clorhidrato de [4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina, diastereoisómero apolar;
clorhidrato de [4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina, diastereoisómero polar;
en caso dado también en forma de mezclas de los mismos.
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Las sustancias según la invención actúan por ejemplo sobre el receptor ORL1, que es relevante en relación con diferentes enfermedades, de modo que son adecuadas como principios activos farmacéuticos en medicamentos. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen al menos un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina.
Además de al menos un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la invención, los medicamentos según la invención contienen en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados, es decir, materiales vehículo, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes, y se pueden administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones para inyección, gotas o jugos, como medicamentos semisólidos en forma de granulados, pastillas, pellets, parches, cápsulas, apósitos o aerosoles. La selección de los materiales auxiliares, etc. y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de la forma de administración del medicamento, es decir, por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes; y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un apósito, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la invención de forma retardada. En principio también se pueden añadir a los medicamentos según la invención otros principios activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente, del tipo de administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg, de al menos un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la invención.
Para todas las formas de los medicamentos según la invención arriba indicadas puede resultar ventajoso que el medicamento, además de al menos un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina, también contenga otro principio activo, principalmente un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
En una forma preferente del medicamento, éste contiene un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la invención en forma de enantiómero y/o diastereoisómero puro, en forma de racemato o en forma de mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Como se puede leer en la introducción, en la descripción del estado actual de la técnica el receptor ORL1 ha sido identificado principalmente en casos de dolor. En consecuencia, los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la invención se pueden utilizar para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la invención para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.
En consecuencia, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la invención para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción de opioides.
En una de las utilizaciones arriba indicadas puede ser preferible que el derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina utilizado se encuentre en forma de enantiómero y/o diastereoisómero puro, en forma de racemato o en forma de mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para el tratamiento, en especial en una de las indicaciones arriba mencionadas, de un mamífero no humano o un humano que requiera un tratamiento para el dolor, en particular dolor crónico, mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la invención, o de un medicamento según la invención.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para la preparación de los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la invención tal como se indica en la siguiente descripción y los ejemplos. En este contexto son particularmente adecuados los dos procedimientos designados en lo sucesivo como Procedimiento I y Procedimiento II para la preparación de un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina a partir de 4-aminociclohexanonas adecuadamente sustituidas, que incluye los pasos indicados más abajo,
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} el significado indicado para los compuestos de la fórmula I según la invención,
y
representando R^{01} y R^{02} un grupo protector o teniendo éstos el significado indicado para R^{1} y R^{2} en los compuestos de fórmula I según la invención:
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Procedimiento I
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento II
3
En los dos procedimientos se someten a reacción derivados de 4-aminociclohexanona con cloruro de metoxitrifosfonio y una base, por ejemplo hidruro de sodio, y a continuación con un ácido acuoso, por ejemplo HCl, para obtener los aldehídos correspondientes.
En el procedimiento I se reducen los derivados de 4-aminociclohexanocarbaldehído con un agente reductor, por ejemplo un hidruro tal como borohidruro de sodio o de litio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, tri(sec-butil)-borohidruro de litio (L-Selectride®) o hidruro de litio-aluminio, en caso dado en presencia de ácidos de Lewis, por ejemplo ZnCl_{2}, Ni(OAc)_{2} o CoCl_{2}, o mediante hidrogenación catalítica en metales nobles, por ejemplo paladio o platino, con hidrógeno; y a continuación se someten a reacción en presencia de una base, por ejemplo terc-butanolato de potasio, hidruro de litio o sodio, hidróxido de potasio o sodio, butil-litio u otros compuestos organometálicos básicos, por ejemplo reactivos de Grignard tales como cloruro o bromuro de etilmagnesio, con un agente de alquilación
R^{5}CH_{2}X
\hskip0.5cm
con X = Cl, Br
para obtener los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la invención.
En el procedimiento II se reducen los derivados de 4-aminociclohexanocarbaldehído mediante la adición de un agente reductor, por ejemplo un hidruro tal como borohidruro de sodio o litio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, tri(sec-butil)-borohidruro de litio (L-Selectride®) o hidruro de litio-aluminio, en caso dado en presencia de ácidos de Lewis, por ejemplo ZnCl_{2}, Ni(OAc)_{2} o CoCl_{2}, o mediante hidrogenación catalítica en metales nobles, por ejemplo paladio o platino, con hidrógeno, para obtener los alcoholes correspondientes; y acto seguido los alcoholes se someten a reacción con trimetilclorosilano, hexametildisilazano y a continuación con un aldehído R^{5}CHO, añadiendo triflato de trimetilsililo y trietilsilano, para obtener los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la invención.
La literatura da a conocer la preparación de 4-aminociclohexanonas adecuadas (Lednicer y col., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; WO 0290317). El aislamiento de los compuestos según la invención mediante cromatografía en columna, con gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo, metanol, mezclas acetato de etilo y metanol o mezclas acetato de etilo y dietil éter como eluyentes, conduce a una separación de los diastereoisómeros de diferente polaridad. Éstos se caracterizaron conforme a su tiempo de recorrido durante la separación como "diastereoisómero con la mayor apolaridad" (tiempo de recorrido más corto) hasta "diastereoisómero con la mayor polaridad" (tiempo de recorrido más largo).
La invención se explica adicionalmente a continuación por medio de ejemplos, sin limitarla a los mismos.
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Ejemplos
Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación "éter" significa dietil éter, "EE" acetato de etilo, "DCM" diclorometano, "DMF" dimetilformamida, "DMSO" sulfóxido de dimetilo y "THF" tetrahidrofurano. La indicación "equivalentes" significa equivalentes de cantidades de sustancia, "p. f." punto de fusión o intervalo de fusión, "desc." descomposición, "TA" temperatura ambiente, "abs." absoluto (anhidro), "rac." racémico, "conc." concentrado, "min" minutos, "h" horas, "d" días, "% en volumen" por ciento en volumen, "% en masa" por ciento en masa, y "M" es una indicación de la concentración en mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas siempre en volumen/volumen.
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Ejemplo 1 Clorhidrato de (4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina, diastereoisómero apolar 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído-método A
Bajo atmósfera de argón se disolvió cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (6,3 g, 18,4 mmol) en DMF (25 ml) y se añadió hidruro de sodio (al 60 por ciento en masa en aceite mineral, 737 mg, 18,4 mmol). A lo largo de 30 minutos se añadió gota a gota 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (2,0 g, 9,2 mmol) disuelta en 25 ml de DMF y la suspensión se agitó durante 3 días a TA. Para la elaboración, la suspensión se vertió lentamente en HCl 2M (50 ml) enfriado con agua helada, se agitó a TA durante 2 horas y a continuación se extrajo con dietil éter (5 x 25 ml) y EE (6 x 20 ml). Después, la fase acuosa se ajustó a un pH 10-11 con NaOH 1M y se extrajo con EE (5 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo consistía en 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído (2,0 g de un aceite marrón) en una relación diastereoisomérica 55:45 (^{1}H-NMR).
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído-método B
Bajo atmósfera de argón se disolvió cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (2,7 g, 8 mmol) en DMSO abs. (5 ml) y THF (10 ml) y la solución se enfrió a < 0ºC. Después se añadió gota a gota terc-butanolato de potasio (900 mg, 8 mmol) disuelto en THF (10 ml) y se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Después de calentar la mezcla a TA, se añadió gota a gota 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (870 mg, 4 mmol) disuelta en THF (6 ml) y se agitó a lo largo de la noche. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con agua (5 ml) y HCl 5,5M (15 ml) bajo enfriamiento con agua helada y se agitó. Una hora después se extrajo a TA con éter (10 x 20 ml). La fase acuosa se ajustó a un pH 10 con NaOH 5M y se extrajo con EE (5 x 15 ml). Los extractos reunidos se secaron, filtraron y concentraron. Se obtuvo una mezcla 32:68 de los diastereoisómeros de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído (850 mg de un aceite marrón).
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído-método C
En THF abs. puro se obtuvo una mezcla de diastereoisómeros 60:40 análogamente al método B y con un tamaño de carga, una realización y un rendimiento análogos.
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)metanol
El 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído (2,35 g, 10,2 mmol) se agitó durante 30 minutos a TA en una mezcla de NaOH 1M (10,2 ml) y etanol/agua (2:1, 60 ml) bajo gas protector argón. A continuación se añadió gota a gota a lo largo de 60 minutos una solución de borohidruro de sodio (769 mg, 20,3 mmol) en agua (40 ml) a TA. Para la elaboración, el etanol se retiró en vacío y el residuo acuoso se extrajo con EE (6 x 20 ml). Los extractos reunidos se lavaron con una disolución saturada de NaCl (2 x 20 ml) se secaron y se concentraron. El residuo obtenido (2,2 g de aceite marrón) consistía en una mezcla de los dos diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)metanol.
Clorhidrato de (4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina, diastereoisómero homopolar
El (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)metanol (1,8 g, 7,7 mmol) se cargó en DMSO abs. (10 ml) y a lo largo de 15 minutos se añadió gota a gota una solución de terc-butanolato de potasio (1,73 g, 15,4 mmol) en DMSO (20 ml). La mezcla se calentó a 50ºC y se agitó durante 30 minutos antes de añadir gota a gota a lo largo de 15 minutos cloruro de bencilo (1,46 g, 11,6 mmol) en DMSO (10 ml). Después de agitar la mezcla a lo largo de la noche a 50ºC, se añadió agua (20 ml) y se extrajo con éter (3 x 30 ml) seguido de DCM (3 x 30 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (20 ml) y se secaron, filtraron y concentraron. El residuo obtenido (2,85 g) se calentó a reflujo con EE (30 ml) y se filtró en caliente. El filtrado se guardó a 4ºC a lo largo de la noche. El sólido precipitado se aspiró y se secó (960 mg de una mezcla de los productos diastereoisoméricos buscados), la lejía madre se concentró hasta sequedad y el residuo obtenido (1,37 g) se cromatografió en gel de sílice con éter bajo adición creciente de metanol. Se obtuvieron 308 mg del diastereoisómero apolar de (4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina, que se disolvieron en 2-butanona (2 ml). Mediante la adición de clorotrimetilsilano (129 \mul) y agua (9 \mul) se obtuvo un residuo aceitoso que, después del secado, dio como resultado 258 mg del clorhidrato correspondiente.
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Ejemplo 2 Clorhidrato de (4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina, diastereoisómero polar
Tal como se ha descrito para el Ejemplo 1 también se obtuvieron 278 mg del diastereoisómero polar de (4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina, que se transformaron análogamente en 305 mg del clorhidrato correspondiente.
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Ejemplo 3 Clorhidrato de [4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil] dimetilamina, diastereoisómero homopolar
Tal como se describe para el Ejemplo 1 también se sometió a reacción cloruro de 4-fluorobencilo (1,67 g, 11,6 mmol) con (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)metanol (1,8 g, 7,7 mmol) y terc-butanolato de potasio (1,73 g, 15,4 mmol). Después de la purificación cromatográfica del producto crudo (2,78 g) se obtuvieron 480 mg del diastereoisómero apolar de [4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina, que se transformaron análogamente en 348 mg del clorhidrato correspondiente.
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Ejemplo 4 Clorhidrato de [4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil] dimetilamina, diastereoisómero polar
El (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)metanol (2,2 g, 9,4 mmol) se disolvió en THF abs. (25 ml) y se mezcló a TA con hexametildisilazano (10,3 ml, 49,8 mmol) y clorotrimetilsilano (2,35 ml, 25,1 mmol). Después de 18 h a TA, la mezcla se concentró por evaporación en vacío hasta sequedad. El residuo se recogió en éter (35 ml) y se lavó con una disolución de NaHCO_{3} 1,1M (2 x 5 ml). La fase orgánica se diluyó a 50 ml con éter, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La dimetil-(1-fenil-4-trimetilsilanoximetilciclohexil)-amina obtenida (2,4 g de un aceite marrón) se utilizó sin ninguna purificación adicional.
Bajo atmósfera de argón se disolvieron 4-fluorobenzaldehído (149 mg, 1,2 mmol) y dimetil-(1-fenil-4-trimetilsilanoximetilciclohexil)amina (306 mg, 1 mmol) en DCM abs. (20 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Después se añadió triflato de trimetilsililo (387 \mul, 2 mmol) gota a gota a 0ºC y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 60 minutos antes de añadir gota a gota trietilsilano (319 \mul, 2 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a lo largo de la noche bajo calentamiento lento a TA. Para la elaboración se añadió DCM (10 ml), la mezcla se combinó con NaOH 1M (5 ml) y se agitó enérgicamente durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con NaOH 1M (2 x 2 ml) y con agua (1 x 2 ml), y se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [40 g Kieselgel 60; eluyente: 600 ml EE/MeOH (1:1) y 600 ml de MeOH/NH_{3} conc. (400:1)]. Se aislaron los dos diastereoisómeros de [4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina (17 mg de diastereoisómero apolar (aceite amarillo) y 106 mg de diastereoisómero polar (aceite amarillo)). Después se disolvieron 75 mg del diastereoisómero polar en 2-butanona (2 ml) bajo calentamiento, se añadió clorotrimetilsilano (83,4 \mu) gota a gota a TA y se agitó durante 2 horas. El disolvente se eliminó por completo por destilación y el residuo se cubrió con éter seco y se separó mecánicamente de la pared del matraz. El sólido así obtenido se aspiró, se lavó con éter (4 x 2 ml) y se secó. Se obtuvieron 79 mg del clorhidrato del diastereoisómero polar de [4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina (sólido blanco grisáceo, p.f. 176-181ºC).
Análisis de la eficacia de los compuestos según la invención
Los datos recogidos en los siguientes ensayos y modelos están resumidos en la Tabla 1.
Medición de la unión a ORL1
Los derivados de ciclohexano de fórmula general I se analizaron en un ensayo de unión a receptor con ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ con membranas de células ORL1 CHO recombinantes. Este sistema de ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método presentado por Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824). La concentración de ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos era de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso con 20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de carga en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. La unión con el receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg), mediante una hora de incubación de la carga a TA y medición subsiguiente en un contador de escintilación Trilux (Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en la Tabla 1 en forma de valor K_{i} nanomolar o en % de inhibición con c = 1 \muM.
Medición de la unión a \mu
La afinidad de receptor por el receptor opiáceo-\mu humano se determinó en una carga homogénea en placas de microtitulación. Para ello, unas series de diluciones del derivado de ciclohexano espirocíclico sustituido a ensayar en cada caso se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con una preparación de membrana receptora (15-40 \mug proteína por 250 \mul de carga de incubación) de células K1 CHO, que expresan el receptor opiáceo-\mu humano (preparación de membrana receptora RB-HOM de la firma NEN, Zaventem, Bélgica), en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo [^{3}H]-naloxona (NET719, firma NEN, Zaventem, Bélgica) y 1 mg de perlas WGA-SPA (Wheat germ agglutinin SPA Beads de la firma Amesham/Pharmacia, Freiburg, Alemania), en un volumen total de 250 \mul. Como tampón de incubación se utilizaron 50 mmol/l de Tris-HCl complementados con un 0,05% en peso de azida sódica y un 0,06% en peso de seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no específica se añadieron además 25 \mumol/l de naloxona. Después de transcurrir noventa minutos de incubación, las placas de microtitulación se centrifugaron durante 20 minutos a 1.000 g y la radiactividad se midió en un ß-counter (Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del ligando radiactivo de su unión al receptor opiáceo-\mu humano con una concentración de las sustancias de prueba de 1 \mumol/l, y se indicó como la inhibición porcentual (% de inhibición) de la unión específica. Partiendo del desplazamiento porcentual, mediante diferentes concentraciones de los compuestos a ensayar de fórmula general I se calcularon en parte las concentraciones de inhibición IC_{50}, que provocan un desplazamiento de un 50 por ciento del ligando radiactivo. A través de una conversión mediante la relación de Cheng-Prusoff se obtuvieron los valores K_{i} para las sustancias de ensayo.
Prueba de analgesia en el ensayo Tail-Flick (coletazo) en ratones
Los ratones se colocaron individualmente en una jaula de ensayo y la base de la cola se sometió a un rayo de calor enfocado desde una lámpara eléctrica (tipo tail-flick 55/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se ajustó de tal modo que el tiempo transcurrido desde el momento de encender la lámpara hasta la retirada repentina de la cola (latencia de dolor) fuera de 3 a 5 segundos en el caso de los animales no tratados. Antes de la administración de las soluciones que contenían el compuesto según la invención o de las soluciones comparativas correspondientes, los ratones se sometieron dos veces a un ensayo previo en un plazo de cinco minutos y se calculó el valor medio de estas mediciones como valor medio previo al ensayo.
Después se administraron vía intravenosa las soluciones del compuesto de fórmula general I según la invención y las soluciones comparativas. La medición del dolor se llevó a cabo en cada caso 10, 20, 40 y 60 minutos después de la administración intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento de la latencia del dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) de acuerdo con la siguiente fórmula:
[(T_{1} - T_{0})/(T_{2} - T_{0})] x 100
El tiempo T_{0} es el tiempo de latencia antes de la administración, el tiempo T_{1} es el tiempo de latencia después de la administración de la combinación de principios activos y el tiempo T_{2} es el tiempo de exposición máximo (12 segundos).
TABLA 1
4
Ejemplo 5 Solución parenteral de un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
1 g de uno de los derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la invención, en este caso del compuesto del Ejemplo 1, se disuelven en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación se ajusta a condiciones isotónicas mediante adición de glucosa anhidra para inyección.

Claims (15)

1. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina de fórmula general I,
5
donde
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y representan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
siendo R^{6} igual a H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{3} representa alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
R^{5} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
siendo R^{12} igual a cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
y, en relación con el concepto "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que uno o dos átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo, S, N u O;
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
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2. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H al mismo tiempo; o los grupos R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo y representan (CH_{2})_{4-5}.
en particular
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, metilo o etilo, o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y representan (CH_{2})_{5}.
3. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, CH_{3} o H, no siendo R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo.
4. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque
R^{3} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;
preferentemente
R^{3} significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
en particular
R^{3} significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
5. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R^{3} representa fenilo, tiofenilo, piridilo o bencilo, en cada caso sustituido o no sustituido, de forma especialmente preferente fenilo.
6. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque
R^{5} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
R^{5} es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
R^{5} es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
7. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque
R^{5} representa -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
preferentemente R^{5} representa -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12};
en particular R^{5} representa -CH_{2}R^{12};
siendo R^{12} cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
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8. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la reivindicación 7, caracterizados porque
R^{12} es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\newpage
en particular R^{12} es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
9. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1-8, que forman parte del siguiente grupo:
clorhidrato de (4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina, diastereoisómero apolar;
clorhidrato de (4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina, diastereoisómero polar;
clorhidrato de [4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina, diastereoisómero apolar;
clorhidrato de [4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina, diastereoisómero polar;
en caso dado también en forma de mezclas de los mismos.
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10. Medicamento que contiene al menos un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 9 y en caso dado también aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
11. Utilización de un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.
12. Utilización de un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 9 para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción de opioides.
13. Procedimiento para la preparación de derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se reducen derivados de 4-aminociclohexanocarbaldehído con un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio, y a continuación se someten a reacción con un agente de alquilación R^{5}CH_{2}X en presencia de una base, por ejemplo terc-butanolato de potasio.
14. Procedimiento para la preparación de derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se reducen derivados de 4-aminociclohexanocarbaldehído bajo adición de un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio, para obtener los alcoholes correspondientes, y acto seguido los alcoholes se someten a eterificación reductora con trimetilclorosilano y hexametildisilazano y a continuación con un aldehído R^{5}CHO bajo adición de triflato de trimetilsililo y trietilsilano.
15. Procedimiento para la preparación de derivados de 4-aminociclohexanocarbaldehído según una de las reivindicaciones 13 ó 14, caracterizado porque se someten a reacción derivados de aminociclohexanona con cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio y una base, por ejemplo hidruro de sodio, y a continuación con un ácido acuoso, por ejemplo HCl.
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